CN113292593B - 一种醇衍生物导向的芳环远程碳氢的活化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醇衍生物导向的芳环远程碳氢的活化方法，该活化方法在惰性溶剂的条件下，通过二价钯的催化下，并在氨基酸配体的协助下，采用常见易得、易转化的醇类衍生的肟类化合物作为导向基，实现了芳环的区域选择性碳氢键的炔基化反应。该转化是一种氧化还原中性地反应，无需额外添加常见的化学剂量的一价银盐作为氧化剂，此外，该转化步骤经济性好，区域选择性高，且实现了易发生氧化或消除的醇类化合物促进的，经原位生成六、七、八元环钯中间体实现芳环的远程碳氢键炔基化反应。更为重要的是，该转化还应用于药物农药分子的后期修饰，考虑到炔烃作为易转化的合成子，该方法可以快速构建药物分子库，从而有望在新药开发中得到应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种醇衍生物导向的芳环远程碳氢的活化方法。
背景技术
开发催化手段实现对分子的选择性修饰，是现代有机合成化学的重要研究领域。其中，利用分子本身含有的，或者往催化体系内额外加入的配体，以促进其与催化剂之间的相互作用，从而拉近反应试剂与底物之间的距离和有效相互作用，从而实现高效、高选择性的化学转化，是现代有机合成化学中最重要的策略之一。在该背景下，基于膦配体促进的金属催化碳-卤键的交叉偶联反应，如Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应在构建药物、功能材料等分子中表现出的高效性和高选择性而被授予2010年诺贝尔化学奖。
然而上述反应往往要预先制备偶联反应中需要的芳基卤和金属试剂，这不仅导致这类转化对于一些敏感官能团的兼容性较差，且产生化学计量的酸和金属盐等废弃物。基于上述考虑，近些年来，人们在金属催化碳氢键活化反应领域取得了巨大的进展，特别是基于导向基协助的通过原位生成环状金属中间体来控制反应的区域选择性。如果能使用配体促进无需预先官能团化，如卤化，而直接使用碳氢键化合物的位点选择性修饰，包括远程控制位点选择性的碳氢键活化反应，则将大大提高反应的整体的步骤和原子经济性，进而提高其转化的实用性。
为了使反应更具实用性，目前金属催化碳氢键活化领域仍有以下亟待发展：1)使用常见的易得、易转化的导向基团来协助反应的活性和区域选择性，这也为催化过程得到多样化的产物提供基础；2)常见的控制反应过程的区域选择性往往经历五元或六元金属环状中间体，而实现相对更远端的远程控制的七元、八元环状金属中间体仍十分少见。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种醇衍生物导向芳环的远程碳氢的活化方法，以醇类衍生的肟类化合物作为易得、易转化的导向基，实现了氨基酸配体促进芳环的区域选择性碳氢键炔基化反应。该反应经济性好，区域选择性高，且实现了易发生氧化或消除的醇类化合物促进的，经氨基酸配体协助原位生成、并稳定的六、七、八元环钯中间体实现芳环远程碳氢键炔基化反应。
其具体技术方案如下：
本发明提供了一种醇衍生物导向的芳环远程碳氢的活化方法，包括以下步骤：
在惰性溶剂的存在下，在二价钯催化剂、银盐添加剂和氨基酸配体的作用下，将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行反应，得到式(I)所示化合物；
其中，Ar为苯环或芳杂环；
R1为硅基或硅烷基；
R2和R3各自独立地选自饱和的直链烷基或环烷基；
R4为氢、烷基、卤素、酯基、羰基、氨基、硝基、氰基、砜基或酰基；
R5为键或碳原子；
R6为氢、烷基或苯基；
X为溴或碘。
本发明中，Ar中所述芳杂环为含硫、氧和氮中的一种或两种以上杂原子的芳杂环；所述芳杂环的碳原子数为4～8；
R1中所述硅基为三异丙基硅基，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅烷基；
R2和R3中所述直链烷基的碳原子数为1～8；所述环烷基的碳原子数为3～8，优选为5～6；
R4中所述烷基的碳原子数为1～4；R4中所述烷氧基的碳原子数为1～3；R4中所述酰基的碳原子数为1～3；
R5的碳原子数优选为0～3；
R6中所述烷基的碳原子数为1～8，优选为1～6。
本发明中，所述二价钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、二氯二乙腈钯、二氯二苯甲腈钯和三氟甲磺酸钯中的一种或两种以上；
所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇和水中的一种或两种以上；
所述硝酸盐添加剂为硝酸银、硝酸钾、硝酸钠和硝酸铁中的一种或两种以上；
所述碱为碳酸锂、碳酸钠、醋酸锂、碳酸铯和碳酸钾中的一种或两种以上；
所述氨基酸配体为N-单取代氨基酸配体，优选为所述N-单取代氨基酸配体选自N-Boc-亮氨酸、N-Boc-丙氨酸、N-Ac-亮氨酸或N-Boc-缬氨酸。
本发明中，式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的摩尔比为1:1～1:5；
所述催化剂的用量是式(II)所示化合物的1～50mol％，优选为5～10mol％；
所述氨基酸配体的用量是式(II)所示化合物的5～50mol％，优选为20mol％。
所述硝酸盐添加剂的用量是式(II)所示化合物的20～100mol％，优选为30mol％；
所述碱的用量是式(II)所示化合物的100～300mol％，优选为150mol％；
本发明中，所述反应的温度为80℃～120℃，时间为12～24小时。
从以上技术方案可以看出，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种醇衍生物导向的芳环远程碳氢的活化方法，该活化方法在惰性溶剂的条件下，通过二价钯催化下，并在氨基酸配体的协助下，采用常见易得、易转化的醇类衍生的肟类化合物作为导向基，实现了芳环的区域选择性碳氢键的炔基化反应。该转化是一种氧化还原中性地反应，无需额外添加常见的化学剂量的一价银盐作为氧化剂；此外，该转化步骤经济性好，区域选择性高，且实现了易发生氧化或消除的醇类化合物促进的，经氨基酸配体协助原位生成、并稳定的六、七、八元环钯中间体实现芳环远程碳氢键炔基化反应。更为重要的是，该转化还应用于药物、农药分子的后期修饰，考虑到炔烃作为易转化的合成子，该方法可以快速构建药物分子库，从而有望在新药开发中得到应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例1制得的丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1a)的核磁共振1H谱图；
图2为本发明实施例1制得的丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1a)的核磁共振1C谱图；
图3为本发明实施例2制得的丙基-2-酮-O-(4-硝基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1b)的核磁共振1H谱图；
图4为本发明实施例2制得的丙基-2-酮-O-(4-硝基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1b)的核磁共振1C谱图；
图5为本发明实施例3制得的环己酮O-(5-甲氧基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1c)的核磁共振1H谱图；
图6为本发明实施例3制得的环己酮O-(5-甲氧基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1c)的核磁共振1C谱图；
图7为本发明实施例4制得的环己酮O-(4-氟-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1d)的核磁共振1H谱图；
图8为本发明实施例4制得的环己酮O-(4-氟-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1d)的核磁共振1C谱图；
图9为本发明实施例4制得的环己酮O-(4-氟-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1d)的核磁共振F谱图；
图10为本发明实施例5制得的环己酮O-(苯基(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基)甲基)肟醚(1e)的核磁共振1H谱图；
图11为本发明实施例5制得的环己酮O-(苯基(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基)甲基)肟醚(1e)的核磁共振1C谱图；
图12为本发明实施例6制得的环己酮O-((3-((三异丙基硅基)乙炔基)噻吩-2-基)甲基)肟醚(1f)的核磁共振1H谱图；
图13为本发明实施例6制得的环己酮O-((3-((三异丙基硅基)乙炔基)噻吩-2-基)甲基)肟醚(1f)的核磁共振1C谱图；
图14为本发明实施例7制得的环己酮O-(2-((1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)乙炔基)苄基)肟醚(1g)的核磁共振1H谱图；
图15为本发明实施例7制得的环己酮O-(2-((1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)乙炔基)苄基)肟醚(1g)的核磁共振1C谱图；
图16为本发明实施例8制得的丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯乙基)肟醚(1h)的核磁共振1H谱图；
图17为本发明实施例8制得的丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯乙基)肟醚(1h)的核磁共振1C谱图；
图18为本发明实施例9制得的丙基-2-酮O-(2-(4-异丁基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯基)丙基)肟醚(1i)的核磁共振1H谱图；
图19为本发明实施例9制得的丙基-2-酮O-(2-(4-异丁基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯基)丙基)肟醚(1i)的核磁共振1C谱图；
图20为本发明实施例10制得的4-((环己基亚氨基)氧基)甲基)-N，N-二丙基-3-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯磺酰胺(1j)的核磁共振1H谱图；
图21为本发明实施例10制得的4-((环己基亚氨基)氧基)甲基)-N，N-二丙基-3-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯磺酰胺(1j)的核磁共振1C谱图；
图22为本发明实施例11制得的环己酮O-(2-(4-(三异丙基硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)乙基肟醚(1k)的核磁共振1H谱图；
图23为本发明实施例11制得的环己酮O-(2-(4-(三异丙基硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)乙基肟醚(1k)的核磁共振1C谱图。
具体实施方式
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1a)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2a(48.2mg,0.2mmol)，炔基化试剂3a(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)，硝酸钾(6.0mg,0.06mmol),碳酸锂(22.2mg,0.30mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(即N-Boc-Ala-OH,下同，7.6mg,0.04mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比100：1，得到产物，丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚，产率：85％，71.6mg。
丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1a)的核磁共振测试结果，请参阅图1～2，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝4.8Hz,1H),5.22(s,2H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.16(s,21H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ115.7,139.8,135.2,131.5,129.3,124.2,120.7,102.9,97.4,73.0,22.0,18.8,15.9,11.4.
本实施例的化学转化提供了一种兼容芳基溴的碳氢键炔基化反应的方法，表现出与基于芳基溴或碘偶联反应的Sonogashira反应互补的化学选择性。实施例2丙基-2-酮-O-(4-硝基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1b)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2b(41.6mg,0.2mmol)，炔基化试剂3a(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂PdCl2(1.8mg,0.01mmol)，硝酸钾(6.0mg,0.06mmol),碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(7.6mg,0.04mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，得到产物，丙基-2-酮-O-(4-硝基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1b)，产率：73％，56.6mg。
丙基-2-酮-O-(4-硝基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1b)的核磁共振测试结果，请参阅图3～4，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),5.13(s,2H),1.96(s,3H),1.89(s,3H),1.15(s,21H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.4,148.4,146.9,127.9,127.4,123.1,123.0,101.7,99.6,72.8,22.0,18.8,16.0,11.4.
实施例3环己酮O-(5-甲氧基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1c)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2c(46.6mg,0.2mmol)，炔基化试剂3a(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂Pd(CH3CN)2Cl2(2.6mg,0.01mmol)，硝酸钾(6.0mg,0.06mmol),碳酸锂(22.2mg,0.3mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(7.6mg,0.04mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，得到产物,环己酮O-(5-甲氧基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1c)，产率：78％，64.4mg。
环己酮O-(5-甲氧基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1c)核磁共振测试结果，请参阅图5～6，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),5.24(s,1H),3.81(d,J＝0.8Hz,1H),2.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.23-2.20(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.61-1.59(m,4H),1.12(s,21H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.1,159.8,142.8,134.2,114.2,113.1,112.7,104.5,93.7,73.4,55.4,32.3,27.2,25.7,18.9,11.5.
本实施例的化学转化表现出位点专一性，即对于间位有取代基时，反应只在位阻较小的碳氢键处发生反应。
实施例4环己酮O-(4-氟-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1d)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2d(44.2mg,0.2mmol)，炔基化试剂3b(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)，硝酸银(6.0mg,0.06mmol)，碳酸锂(22.2mg,0.30mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(3.6mg,0.02mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，得到产物，环己酮O-(4-氟-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1d)，产率：86％，68.9mg。
环己酮O-(4-氟-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苄基)肟醚(1d)核磁共振测试结果，请参阅图7～9，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝6.0Hz,8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝2.4Hz,9.2Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),5.20(s,1H),2.51(t,J＝5.6Hz,2H),2.20(t,J＝6.0Hz,2H),1.67-1.63(m,2H),1.60(brs.4H),1.13(s,21H).13C
NMR(100MHz,CDCl3)δ160.7(d,J＝70.0Hz),136.7,129.7(d,J＝8.0
Hz),119.4(d,J＝23.0Hz),115.6(d,J＝21.0Hz),103.3,96.9,72.9,32.3,27.2,26.0,25.6,18.8,11.4.
19F NMR(300MHz,CDCl3)δ-115.7.
本实施例的化学转化可以兼容广泛应用于材料、医药领域的氟元素。
实施例5环己酮O-(苯基(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基)甲基)肟醚(1e)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2e(55.8mg,0.2mmol)，炔基化试剂3a(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)，硝酸钾(6.0mg,0.06mmol),碳酸锂(11.1mg,0.30mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(7.6mg,0.04mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，得到产物,环己酮O-(苯基(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基)甲基)肟醚(1e)，产率：59％，54.2mg。
环己酮O-(苯基(2-((三异丙基硅基)乙炔基)苯基)甲基)肟醚(1e)核磁共振测试结果，请参阅图10～11，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝0.8Hz,7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝1.6Hz,6.8Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.18(m,1H),6.71(s,1H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.18-2.15(m,2H),1.63-1.59(m,6H),1.11(s,21H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.1,144.1,141.4,133.3,128.6,128.2,127.6,127.4,127.0,126.9,122.5,105.3,96.0,83.3,32.2,27.2,26.0,25.9,18.8,11.5.
本实施例的化学转化可以实现二芳基甲醇衍生物的位点选择性修饰，为后续的通过不对称拆分策略实现不对称碳氢键炔基化提供准备。
实施例6环己酮O-((3-((三异丙基硅基)乙炔基)噻吩-2-基)甲基)肟醚(1f)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2f(41.8mg,0.2mmol)，炔基化试剂3a(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)，硝酸银(10.2mg,0.06mmol),碳酸锂(22.2mg,0.30mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(7.6mg,0.04mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，得到产物，环己酮O-((3-((三异丙基硅基)乙炔基)噻吩-2-基)甲基)肟醚(1f)，产率：57％，44.3mg。
环己酮O-((3-((三异丙基硅基)乙炔基)噻吩-2-基)甲基)肟醚(1f)的核磁共振测试结果，请参阅图12～13，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J＝3.6Hz,1H),6.85(d,J＝3.6Hz,1H),5.11(s,2H),2.46-2.44(m,2H),2.21(t,J＝6Hz,2H),1.67(m,2H),1.57(m,4H),1.11(s,21H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.7,142.9,132.2,126.0,124.1,99.8,95.5,69.8,32.3,27.1,25.9,25.6,18.8,11.4.
本实施例的化学转化可以兼容在材料、医药领域中广泛应用的噻吩骨架。实施例7环己酮O-(2-((1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)乙炔基)苄基)肟醚(1g)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2g(40.6mg,0.2mmol)，炔基化试剂3c(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)2(2.3mg,0.01mmol)，硝酸钾(6.0mg,0.06mmol),碳酸钾(41.4mg,0.30mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(7.6mg,0.04mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应18时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比100：1，得到产物，环己酮O-(2-((1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)乙炔基)苄基)肟醚(3g)，产率：51％，44.8mg。
环己酮O-(2-((1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)乙炔基)苄基)肟醚(3g)核磁共振测试结果，请参阅图14～15，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.40(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,1H),5.23(s,3H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),2.21(t,J＝6Hz,2H),1.68-1.66(m,2H),1.61-1.57(m,4H),0.90(s,9H),0.21(s,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.9,140.2,127.3,122.1,127.9,127.3,98.7,82.6,73.5,70.0,41.4,32.3,27.2,26.0,25.6,25.5,23.1,-2.61.
本实施例的化学转化可以适用于大位阻的脂肪族炔基化试剂。
实施例8丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯乙基)肟醚(1h)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2h(41.0mg,0.2mmol)，炔基化试剂3a(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂PdCl2(CH3CN)2(2.6mg,0.01mmol)，硝酸钾(3.0mg,0.03mmol),碳酸锂(22.2mg,0.30mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(3.8mg,0.02mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应18小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比50：1，得到产物，丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯乙基)肟醚(3g)，产率：53％，46.1mg。
丙基-2-酮-O-(4-溴-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯乙基)肟醚(3g)核磁共振测试结果，请参阅图16～17，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2Hz,1H),7.34(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8Hz,1H),4.23(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),1.87(s,3H),1.80(s,3H),1.13(s,21H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.0,140.4,135.2,131.4,125.4,119.5,103.9,96.3,72.4,34.3,22.0,18.8,15.7,11.4.
本实施例的化学转化实现了苯乙醇类衍生物协助的经七元环钯中间促进的碳氢键炔基化反应。
实施例9丙基-2-酮O-(2-(4-异丁基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯基)丙基)肟醚(1i)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2i(49.4mg,0.2mmol)，炔基化试剂3a(24μL,0.40mmol)，二价钯催化剂PdCl2(PhCN)2(7.7mg,0.02mmol)，硝酸钾(3.0mg,0.03mmol),碳酸锂(22.2mg,0.30mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(6.0mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应18小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比100：1，得到产物，丙基-2-酮O-(2-(4-异丁基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯基)丙基)肟醚(3g),产率：62％，52.9mg。
丙基-2-酮O-(2-(4-异丁基-2-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯基)丙基)肟醚(3g)核磁共振测试结果，请参阅图18～19，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.05(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),4.26(dd,J＝5.6Hz,10Hz,1H),4.11-4.07(m,1H),3.74(dd,J＝7.2Hz,13.2Hz,1H),2.41(d,J＝7.2Hz,2H),1.89-1.85(m,1H),1.83(s,3H),1.78(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,2H),1.14(s,21H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.6,143.8,139.3,133.5,129.6,125.9,122.8,105.9,94.0,77.6,44.9,36.8,30.2,22.5,21.9,18.8,18.1,15.6,11.5.
本实施例的化学转化可以实现药物分子布洛芬(Ibuprofen)的后期修饰，考虑到，为其在生物、材料领域内的应用提供基础。
实施例10 4-((环己基亚氨基)氧基)甲基)-N，N-二丙基-3-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯磺酰胺(1j)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2j(36.6mg,0.1mmol)，炔基化试剂3a(18μL,0.30mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)2(4.6mg,0.02mmol)，硝酸银(10.2mg,0.06mmol),碳酸锂(22.2mg,0.30mmol)，N-Boc-L-丙氨酸(11.4mg,0.06mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为120℃中反应18时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比30：1，得到产物，4-((环己基亚氨基)氧基)甲基)-N，N-二丙基-3-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯磺酰胺(1j)，产率：68％，37.1mg。
4-((环己基亚氨基)氧基)甲基)-N，N-二丙基-3-((三异丙基硅烷基)乙炔基)苯磺酰胺(1j)核磁共振测试结果，请参阅图20～21，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝1.60Hz,1H),7.70(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),5.28(s,2H),3.07(t,J＝7.6Hz,4H),2.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(t,J＝6.0Hz,2H),1.68-1.61(m,6H),1.57-1.54(m,4H),1.14(s,21H),0.88(t,J＝3.2Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.7,145.7,138.9,131.0,127.5,126.6,122.6,102.5,98.6,72.8,50.2,32.2,25.9,25.7,18.8,11.4,11.3.
本实施例的化学转化可以实现药物分子丙磺舒(Profenecid)的后期修饰，考虑到，为其在生物、材料领域内的应用提供基础。
实施例11环己酮O-(2-(4-(三异丙基硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)乙基肟醚(1k)
在一个大气压空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入醇衍生物肟2k(25.6mg,0.1mmol)，炔基化试剂3a(18μL,0.30mmol)，二价钯催化剂Pd(OAc)2(1.2mg,0.005mmol)，硝酸钾(3.0mg,0.03mmol),碳酸锂(11.1mg,0.15mmol)，N-Boc-L-亮氨酸(20mg,0.1mmol)，1,2-二氯乙烷(DCE,1mL)，在温度为100℃中反应24小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物。反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比30：1，得到产物环己酮O-(2-(4-(三异丙基硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)乙基肟醚(1k)，产率：62％，27.0mg。
环己酮O-(2-(4-(三异丙基硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)乙基肟醚(1k)核磁共振测试结果，请参阅图22～23，结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(brs,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),5.28(s,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),4.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.21(t,J＝6.0Hz,2H),1.67-1.66(m,2H),1.57-1.55(m,4H),1.16(s,21H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.2,135.7,127.7,12.6,120.4,119.9,119.8,117.5,110.8,98.2,97.7,73.0,32.3,27.1,26.0,25.7,18.8,18.7,17.8,11.4.
本实施例的化学转化可以经历极具挑战性的8元环钯中间体，实现远程调控位点选择性的碳氢键炔基化反应。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种醇衍生物导向的芳环远程碳氢的活化方法，其特征在于，包括以下步骤：
在惰性溶剂的存在下，在二价钯催化剂、氨基酸配体、硝酸盐添加剂以及碱的作用下，将式（II）所示化合物与式（III）所示化合物进行反应，得到式（I）所示化合物；
其中，Ar为苯环或芳杂环；
R1为硅基或硅烷基;
R2和R3各自独立地选自饱和的直链烷基或环烷基；
R4为氢、烷基、烷氧基、卤素、酯基、羰基、氨基、硝基、氰基、砜基、磺酰胺基或酰基；
R5为键；
R6为氢、烷基或苯基；
X为溴或碘；
所述硝酸盐添加剂为硝酸钾；
所述碱为碳酸锂、碳酸钠、醋酸锂、碳酸铯和碳酸钾中的一种或两种以上；
所述硝酸盐添加剂的用量是式（II）所示化合物的20 mol%~100 mol%；
所述二价钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、二氯二乙腈钯、二氯二苯甲腈钯和三氟甲磺酸钯中的一种或两种以上；
所述氨基酸配体为N-单取代氨基酸配体。
2.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇和水中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，所述氨基酸配体为N-单取代氨基酸配体。
4.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，式（II）所示化合物与式（III）所示化合物的摩尔比为1: 1～1: 5。
5.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，所述二价钯催化剂的用量是式（II）所示化合物的1～50 mol％。
6.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，
所述氨基酸配体的用量是式（II）所示化合物的5 mol%~50 mol%；
所述碱的用量是式（II）所示化合物的100 ~ 300 mol%。
7.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，所述反应的温度为80 ℃～120 ℃，时间为12～24小时。
8.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，所述芳杂环的碳原子数为4~8。
9.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，R2和R3中所述直链烷基的碳原子数为1~8；
所述环烷基的碳原子数为3~8。
10.根据权利要求1所述的活化方法，其特征在于，R4中所述烷基的碳原子数为1~4；
R4中所述烷氧基的碳原子数为1~3；
R4中所述酰基的碳原子数为1~3；
R6中所述烷基的碳原子数为1~8。
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