CN113278153A - 聚合物及其制备方法和解聚方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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Abstract
本申请涉及由通式1表示的聚合物和由通式3表示的蛋白质偶联物，及其制备方法和解聚方法。
Description
技术领域
本申请涉及高分子领域，更具体地，涉及聚合物及其制备方法和解聚方法。
背景技术
目前，在工业生产和日常生活应用中，高分子材料所占比重日益增加，这主要得益于其广泛的来源和低廉的成本。在当前的高分子材料中，石油基高分子占据了主导地位。以最广泛使用的塑料为例，其年产量从1950年的1.6亿吨上升至2014年的3.1亿吨，按照每年3％的速度逐年增加。然而，一方面石油资源面临着日益枯竭的困境，另一方面传统石油基高分子材料往往不可降解，其处置和回收存在着诸多问题，“白色污染”早已成为当今世界全球性的环境问题。有报道称到2050年海洋中塑料的质量会大于鱼类，被垃圾掩埋的土壤极大地破坏了野生动物的生存环境，塑料制品随洋流漂至罕无人迹的北冰洋，海洋生物与鸟类误食塑料制品导致死亡，这样的报道比比皆是。甚至近期也有报道称在人类大便中发现塑料微粒的存在。与塑料制品的广泛使用相对应的是塑料极低的回收率。2015年，全球一共有63亿吨塑料被生产出来，其中12％被焚烧处理，79％被填埋，而真正回收的只有9％。
传统塑料因其在降解、回收、再生等方面存在着一些不足，因而因此发展基于生物基或者可再生资源的可降解或可回收高分子材料成为迫在眉睫的问题。已经尝试使用生物基高分子材料或源自可再生资源的高分子材料来解决上述问题，但是发现这些材料在解聚过程中需要较为苛刻的反应条件，并且在再聚合过程中存在产率低、成本高、分子量不易控制等问题。
另一方面，很多蛋白质药物也亟需可降解高分子修饰用于提高其药学性质包括血液循环时间，稳定性，并通过高分子自身的体内降解避免合成高分子在体内积累所导致的器官损失及免疫原性。
对此，本申请提供了一种聚合物及其制备方法和解聚方法，由此尝试解决本领域现存的一个或多个问题。
发明内容
在本申请的第一方面，提供了由通式1表示的聚合物：
其中，
X表示氧、硫和硒；
R1表示亲核基团，所述亲核基团选自含巯端基的基团、含胺端基的基团、含酚羟端基的基团、含醇羟端基的基团；
R2和R3独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10链烷基；
n为选自1至10000的整数；
当基团被取代时，所述基团被选自卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇等取代基取代。
在一个或多个实施方案中，R1为取代或未取代的硫基、取代或未取代的胺基团、取代或未取代的羟基；
R2选自：
其中，
R4每次出现时独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C2-C30寡聚乙二醇；m为选自1至15的整数；
R3表示氢；
R5和R6独立地表示氢或C1-C3烷基。
在一个或多个实施方案中，
X表示氧或硫；
R1为苄硫基、丁硫基、己硫基、苯硫基、对甲基苯硫基、对甲氧基苯硫基、丙氨酸硫基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正己氧基、正辛氧基、苄氧基、mPEG-O-、HO-PEG-O-、苯氧基、对甲基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、萘氧基、正丙氨基、正己氨基、环己氨基、正辛氨基、乙二氨基、苄氨基、蒽甲氨基、mPEG-NH-或NH2-PEG-NH-；
R2选自：
R5和R6表示甲基。
在本申请的第二方面，提供了制备由通式1表示的聚合物的方法，包括：
将由通式2表示的单体在亲核性引发剂和碱的存在下进行开环聚合，得到所述由通式1表示的聚合物，
其中，
X表示氧、硫和硒；
所述亲核性引发剂为硫醇类引发剂，例如己硫醇、辛硫醇、十二硫醇、己二硫醇、苄硫醇、苯硫酚、苯硫酚钠、苯硫酚钾、对甲基苯硫酚、对甲氧基苯硫酚、4-三氟甲基苯硫酚、五氟苯硫酚、半胱氨酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、mPEG-SH；胺类引发剂，例如正丙胺、正己胺、环己胺、正辛胺、十二胺、乙二胺、二乙胺、金刚烷胺、苄胺、蒽甲胺、油胺、氨基酸、胱胺、mPEG-NH2、NH2-PEG-NH2；醇类引发剂，例如正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正己醇、正辛醇、十二醇、乙二醇、己二醇、丙三醇、季戊四醇、油醇、丝氨醇、苄醇、mPEG-OH、HO-PEG-OH；或酚类引发剂，例如苯酚、对甲基苯酚、对甲氧基苯酚、对硝基苯酚、五氟苯酚、苯酚钠，苯酚钾、萘酚；
所述碱选自DBU、TEA、tBup4和PhSNa；
R1表示由所述亲核性引发剂引入的亲核基团；
R2和R3独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10烷基；
n为选自1至10000的整数，
当基团被取代时，所述基团被选自卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇等取代基取代。
在一个或多个实施方案中，R1为取代或未取代的硫基、取代或未取代的胺基团、取代或未取代的羟基；
R2选自：
其中，
R4每次出现时独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C2-C30寡聚乙二醇；m为选自1至15的整数；
R5和R6独立地表示氢或C1-C3烷基；
反应温度为-50℃至40℃。
在一个或多个实施方案中，R1表示苄硫基、丁硫基、己硫基、苯硫基、对甲基苯硫基、对甲氧基苯硫基、丙氨酸硫基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正己氧基、正辛氧基、苄氧基、mPEG-O-、HO-PEG-O-、苯氧基、对甲基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、萘氧基、正丙氨基、正己氨基、环己氨基、正辛氨基、乙二氨基、苄氨基、蒽甲氨基、mPEG-NH-或NH2-PEG-NH-；
R2选自：
任选地其中，所述由通式2表示的单体与所述亲核性引发剂和碱的摩尔比为100/1/1至100/1/0.1。
在本申请的第三方面，提供了解聚由通式1表示的聚合物的方法，包括：
使所述由通式1表示的聚合物与碱接触，由此得到由通式2表示的单体，
其中，
X表示氧、硫和硒；
R1表示亲核基团，所述亲核基团选自含巯端基的基团、含胺端基的基团、含酚羟端基的基团、含醇羟端基的基团；
R2表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R3表示氢；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10烷基；
n为选自1至10000的整数；
碱选自DBU、TEA、tBup4和PhSNa；
解聚的温度为-25℃至40℃；
当基团被取代时，所述基团被选自卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇等取代基取代。
在一个或多个实施方案中，X表示氧或硫；
R1表示苄硫基、丁硫基、己硫基、苯硫基、对甲基苯硫基、对甲氧基苯硫基、丙氨酸硫基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正己氧基、正辛氧基、苄氧基、mPEG-O-、HO-PEG-O-、苯氧基、对甲基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、萘氧基、正丙氨基、正己氨基、环己氨基、正辛氨基、乙二氨基、苄氨基、蒽甲氨基、mPEG-NH-或NH2-PEG-NH-；
R2选自：
R5和R6表示甲基；
所述碱为DBU；
所述解聚的温度为-25℃至25℃。
在本申请的第四方面，提供了由通式3表示的蛋白质偶联物：
其中，
X表示氧、硫和硒；
POI表示具有活性硫基或活性氨基的蛋白质；
R2和R3独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10烷基；
n为选自1至10000的整数，
当基团被取代时，所述基团被选自卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇等取代基取代。
在一个或多个实施方案中，X表示硫；
POI表示含有巯基的天然蛋白质或人工合成的具有巯基的蛋白质，如含有半胱氨酸端基的蛋白酶；
R2选自：
其中，
R4每次出现时独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C2-C30寡聚乙二醇；m为选自1至15的整数；
R3表示氢；
R5和R6独立地表示氢或C1-C3烷基。
附图说明
在下文参考附图来进一步描述本文所例示的实施方案，但是所述附图仅仅是为了让本领域技术人员更好地理解本申请的公开内容，而不旨在限定该公开内容的范围。
图1是根据本申请的一个实施方案的聚合表征图示，其中图1A是SEC曲线，图1B是转化率与分子量的变化关系图；
图2是根据本申请的一个实施方案的MALDI-TOF质谱表征图；
图3是根据本申请的一个实施方案的解聚表征图示，图3A是GPC曲线，图3B是分子量与转化率的变化关系图；
图4是根据本申请的一个实施方案的解聚过程的核磁共振氢谱图；
图5是根据本申请的一个实施方案的不同pH下Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合表征图示，其中图5A是非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(Native PAGE)，图5B是非还原性的SDS-PAGE结果；
图6是根据本申请的一个实施方案的不同反应时间下Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合表征图示，其中图6A是非还原性SDS-PAGE，图6B是还原性SDS-PAGE结果；
图7是根据本申请的一个实施方案的不同反应温度下Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合表征图示，其中图7A是非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(Native PAGE)，图7B是非还原性SDS-PAGE结果；
图8是根据本申请的一个实施方案的不同单体浓度下Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合表征图示结果；
图9是根据本申请的一个实施方案的Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合偶联物的分离纯化，其中图9A是SEC图，图9B是水合动力学表征结果；
图10是根据本申请的一个实施方案的不同温度下Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的粒径表征图示。
具体实施方式
在下文中，将根据具体实施方案来进一步阐述本申请的公开内容。然而，所列举的具体实施方案仅出于例示目的，而并不旨在限制该公开内容。本领域技术人员会认识到，以下任一实施方案中的具体特征可以用于任何其他实施方案，只要其不背离本申请的主旨即可。
定义
在下文中，除非另外定义，否则本文使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)均具有如本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。术语，诸如在常用词典中定义的那些术语，应解释为具有与其在相关技术的上下文中的含义相符的含义，并且不会以理想化或过于正式的含义来解释，除非本文明确如此定义。
如本文所用，术语“C1-30”是指基团的主链中具有1至30的范围内的任意整数值的碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、20、30个碳原子。此外，本领域技术人员也知晓“C1-30”包括由1至30的范围内的数值所组成的任何子范围，例如C1-10、C2-30、C6-30、C1-20、C2-20、C6-20、C2-10、C6-18、C6-12等。
如本文所用，术语“烷基”是指具有直链或支链的饱和脂肪族烃基。其非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
如本文所用，术语“烯基”是指在沿着烷基的碳链的一个或多个位置处具有至少一个碳-碳双键的烃基。其非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指在沿着烷基的碳链的一个或多个位置处具有至少一个碳-碳叁键的烃基。其非限制性实例包括乙炔基、丙炔基等。
如本文所用，术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”分别是指包含至少一个选自N、O、Si、P和S的杂原子的烷基、烯基、炔基，优选地，包含1个至4个相同或不同的上述杂原子。在实施方案的杂烷基、杂烯基和杂炔基中，可以包含1个、2个、3个或4个各自选自N、O、Si、P和S的杂原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环饱和烃基。其非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。如本文所用，术语“杂环烷基”是指包含作为成环原子的至少一个选自N、O、Si、P和S的杂原子(优选1至4个相同或不同的上述杂原子)的单碳环基团。其非限制性实例包括四氢呋喃基和四氢噻吩基。
如本文所用，术语“环烯基”是指在其环中具有碳原子和至少一个双键的单环基团，而且其不是芳香族的。其非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。如本文所用，术语“杂环烯基”是指在其环中包括作为成环原子的至少一个选自N、O、Si、P和S的杂原子(优选1至4个相同或不同的上述杂原子)和至少一个双键的单碳环基团。其非限制性实例包括4,5-二氢-1,2,3,4-噁三唑基、2,3-二氢呋喃基和2,3-二氢噻吩基。
如本文所用，术语“烷氧基”和“环烷氧基”分别是指具有式R-O-的基团，其中R分别为上文所定义的烷基或环烷基，并且R具有1至30个碳原子，更优选1至18或1至12或1至10个碳原子。
如本文所用，术语“芳基”是指包含碳环芳香族体系的基团。其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基等。当芳基包括多个环时，各自的环可以彼此稠合。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有包含作为成环原子的至少一个选自N、O、Si、P和S的杂原子的碳环芳香族体系的基团。例如，在杂芳基基团中，可以存在1个、2个、3个或4个各自选自N、O、Si、P和S的杂原子。在杂芳基基团中，如果存在两个或更多个杂原子，所述杂原子可以是彼此相同的，也可以是彼此不同的。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基等。当杂芳基包括多个环时，各自的环可以彼此稠合。
如本文所用，术语“寡聚乙二醇”是指具有式(CH2CH2O)nR的基团，其中n是1至15的整数。其中R为氢或如上文所定义的(杂)烷基、(杂)烯基、(杂)炔基、(杂)环烷基、(杂)环烯基、(杂)芳基等，并且优选地，R具有1至30个碳原子，更优选1至18或1至12或1至10个碳原子，若存在杂原子，则优选包含1至4个选自N、O、Si、P和S的杂原子。
如本文所用，术语“酰基”是指具有式R(C＝O)-的基团，其中R为氢或如上文所定义的(杂)烷基、(杂)烯基、(杂)炔基、(杂)环烷基、(杂)环烯基、(杂)芳基、寡聚乙二醇等，并且优选地，R具有1至30个碳原子，更优选1至18或1至12或1至10个碳原子，若存在杂原子，则优选包含1至4个选自N、O、Si、P和S的杂原子。
如本文所用，术语“磺酰基”是指具有式R(O＝S＝O)-的基团，其中R为氢或如上文所定义的(杂)烷基、(杂)烯基、(杂)炔基、(杂)环烷基、(杂)环烯基、(杂)芳基、寡聚乙二醇等，并且优选地，R具有1至30个碳原子，更优选1至18或1至12或1至10个碳原子，若存在杂原子，则优选包含1至4个选自N、O、Si、P和S的杂原子。
如本文所用，术语“磺酸酯基”是指具有式R-O-(O＝S＝O)-的基团，其中R为氢或如上文所定义的(杂)烷基、(杂)烯基、(杂)炔基、(杂)环烷基、(杂)环烯基、(杂)芳基、寡聚乙二醇等，并且优选地，R具有1至30个碳原子，更优选1至18或1至12或1至10个碳原子，若存在杂原子，则优选包含1至4个选自N、O、Si、P和S的杂原子。
如本文所用，术语“酯基”是指具有式R-O-(C＝O)-的基团，其中R为氢或如上文所定义的(杂)烷基、(杂)烯基、(杂)炔基、(杂)环烷基、(杂)环烯基、(杂)芳基、寡聚乙二醇等，并且优选地，R具有1至30个碳原子，更优选1至18或1至12或1至10个碳原子，若存在杂原子，则优选包含1至4个选自N、O、Si、P和S的杂原子。
如本文所用，术语“酰胺基”是指具有式-NH-(C＝O)-R基团，其中R为氢或如上文所定义的(杂)烷基、(杂)烯基、(杂)炔基、(杂)环烷基、(杂)环烯基、(杂)芳基、寡聚乙二醇等，并且优选地，R具有1至30个碳原子，更优选1至18或1至12或1至10个碳原子，若存在杂原子，则优选包含1至4个选自N、O、Si、P和S的杂原子。
如本文所用，术语“巯基”是指具有式-SH基团，其中当巯基中的氢被如上文所定义的(杂)烷基、(杂)烯基、(杂)炔基、(杂)环烷基、(杂)环烯基、(杂)芳基、寡聚乙二醇等取代是，也可以称为“硫基”。
在本文中，在提及“取代或未取代”时，被修饰的基团可以是未取代的，或者该基团的氢原子可以被卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、羟基、氨基、酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇等取代基取代。另外，上述取代基也可以进一步被卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇等取代基取代。
如本文所用，术语“蛋白质”是指具有医疗用途的野生蛋白或基因工程蛋白。其非限制性实例包括各类抗体，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗，以及其他抗-PD-1/PD-L1、抗-CTLA-4、抗-EGFR、抗-HER2,抗-TNFα、抗-CD19、抗-CD33、抗-CD30、抗-CD20、抗-CD25的抗体；酶，如二氢叶酸还原酶、转肽酶、突变酶、偶氮还原酶、尿酸酶、精氨酸酶、羧肽酸、苯丙氨酸氨裂解酶；生长因子和细胞因子，如生长激素、G-CSF、细胞因子和趋化因子(IL-2、干扰素-α2a、干扰素-α2b、干扰素-2a、凝血因子VIII、凝血因子IX、干扰素-β1a、干扰素-γ)；牛血清白蛋白；基因编辑的绿色荧光蛋白等。
如本文使用，术语“和/或”包括相关的列出项中的一个或多个的任何组合和所有组合。
除非上下文另外明确指示，否则单数形式的术语可以包括复数形式。
聚合物
在一个实施方案中，提供了由通式1表示的聚合物：
其中，X、R1、R2和R3、R5和R6和n如上文所定义。
当X为氧时，上述由通式1表示的聚合物可以简称为聚酯。同理，当X为硫时，上述由通式1表示的聚合物可以简称为聚硫酯。
在实施方案中，R1为取代或未取代的硫基、取代或未取代的胺基团、取代或未取代的羟基，但不限于此。在一个实施方案中，R1可以包含胺基，例如C1-C10胺基。在一个或多个实施方案中，R1可以是酚羟基或醇羟基。
在一个实施方案中，通式1的结构可以被进一步修饰，例如可以被其他基团取代(如被封端剂修饰)，本领域技术人员可以根据常规手段对其进行后续修饰。
在实施方案中，R2可以选自：
其中，
R4每次出现时独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C2-C30寡聚乙二醇。m为选自1至15的整数。在实施方案中，m可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。例如，在实施方案中，m为3或4。另外，如上所述，R4可以进一步被卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇等取代基取代。例如，在实施方案中，R2可以选自：
在实施方案中，R3可以表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基。例如，R3可以表示氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷氧基、取代或未取代的C1-C10杂烷基、取代或未取代的C2-C10杂烯基、取代或未取代的C2-C10杂炔基、取代或未取代的C1-C10杂环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C10杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基。在一个或多个实施方案中，R3为氢。
在实施方案中，R5和R6独立地表示氢或C1-C10烷基。在一个或多个实施方案中，R5和R6可以是相同的或不同的。例如，在一个实施方案中，R5和R6可以同时表示甲基。在另一个实施方案中，R5可以表示氢而R6表示甲基。
在实施方案中，n为选自1至10000的整数，例如100、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000或9000，及其范围内的任何子范围。
蛋白质偶联物
在实施方案中，提供了通式3表示的蛋白质偶联物：
其中，
X、POI、R2和R3、R5和R6、n如上文所定义。
在一个或多个实施方案中，蛋白质可以是具有氨基的蛋白质或具有巯基的蛋白质。含有巯基的蛋白质可以是含有巯基的天然蛋白质或通过基因工程方法合成的含有巯基的工程化蛋白质，包括但不限于，具有半胱氨酸残基的蛋白酶、sortaseA、thiomab、通过点突变或化学修饰引入活性巯基的蛋白质等，即，能够通过半胱氨酸残基或活性巯基与通式3中的重复单元结合即可。在一个或多个实施方案中，蛋白酶可以是烟草蚀纹病毒(TobaccoEtch Virus,Tev)蛋白酶。具有活性氨基的蛋白质可以是指蛋白质N端的氨基能够参与本申请的开环反应的蛋白质，例如pH为5-6的具有氨端基的蛋白质；在pH 7.4或以上，也可以是赖氨酸残基。
如本文所用，蛋白质包括但不限于抗体，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗，以及其他抗-PD-1/PD-L1、抗-CTLA-4、抗-EGFR、抗-HER2、抗-TNFα、抗-CD19、抗-CD33、抗-CD30、抗-CD20、抗-CD25的抗体；酶，如二氢叶酸还原酶、转肽酶、突变酶、偶氮还原酶、尿酸酶、精氨酸酶、羧肽酸、苯丙氨酸氨裂解酶；生长因子和细胞因子，如生长激素、G-CSF、细胞因子和趋化因子(IL-2、干扰素-α2a、干扰素-α2b、干扰素-2a、凝血因子VIII、凝血因子IX、干扰素-β1a、干扰素-γ)等。
根据本申请的实施方案，可用于本申请的酶包括但不限于：二氢叶酸还原酶、转肽酶、突变酶、偶氮还原酶、蛋白水解酶、淀粉酶、脂肪酶、纤维素酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、链激酶、尿激酶、纤溶酶、凝血酶、谷氨酰胺酶、精氨酸酶、丝氨酸脱水酶、苯丙氨酸氨解酶、亮氨酸脱氢酶、青霉素酶、超氧化物歧化酶、葡聚糖酶和/或右旋糖酐酶，不受特别的限制，只要能通过引入的半胱氨酸残基与通式3的重复单元结合即可。
根据本申请的实施方案，可用于本申请的激素包括但不限于下丘脑激素、垂体激素、胃肠激素、胰岛素、降钙素，不受特别的限制，只要能通过引入的半胱氨酸残基与通式3的重复单元结合即可。
根据本申请的实施方案，可用于本申请的细胞因子包括但不限于白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、趋化因子和/或生长因子，不受特别的限制，只要能通过引入的半胱氨酸残基与通式3的重复单元结合即可。
根据本申请的实施方案，可用于本申请的白细胞介素包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31和/或IL-32，不受特别的限制，只要能通过引入的半胱氨酸残基与通式3的重复单元结合即可。
根据本申请的实施方案，可用于本申请的干扰素包括但不限于IFN-α、IFN-β、IFN-γα、IFN-λ及其亚型，不受特别的限制，只要能通过引入的半胱氨酸残基与通式3的重复单元结合即可。
根据本申请的实施方案，可用于本申请的集落刺激因子包括但不限于：粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、多能集落刺激因子、干细胞因子、白血病抑制因子和/或红细胞生成素，不受特别的限制，只要能通过引入的半胱氨酸残基与通式3的重复单元结合即可。
根据本申请的实施方案，可用于本申请的生长因子包括但不限于表皮细胞生长因子、转化生长因子、胰岛素样生长因子和/或神经生长因子，不受特别的限制，只要能通过引入的半胱氨酸残基与通式3的重复单元结合即可。
根据本申请的实施方案，可用于本申请的单克隆抗体包括但不限于：曲妥珠单抗、西妥昔单抗、达利珠单抗、他尼珠单抗、阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠单抗、阿仑单抗、培化阿珠单抗、阿麦妥昔单抗、阿泊珠单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、贝伐单抗、莫-比伐珠单抗、贝伦妥单抗-维多汀、莫-坎妥珠单抗、拉-坎妥珠单抗、卡罗单抗-喷地肽、卡妥索单抗、泊-西他珠单抗、西妥木单抗、可那木单抗、达西珠单抗、达洛珠单抗、地莫单抗、依美昔单抗、依决洛单抗、依洛珠单抗、恩司昔单抗、依帕珠单抗、厄马索单抗、埃达珠单抗、法勒珠单抗、芬妥木单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗、吉瑞昔单抗、格莱木单抗-维多汀、替-伊莫单抗、伊戈伏单抗、拉-英达西单抗、英妥木单抗、伊珠单抗-奥佐米星、伊匹木单抗、伊妥木单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、莫-洛伏珠单抗、鲁卡木单抗、鲁昔单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉珠单抗、米妥莫单抗、莫加珠单抗、他那可单抗、他那莫单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、奥法木单抗、奥纳珠单抗、莫-奥珠单抗、奥戈伏单抗、帕尼单抗、帕曲土单抗、培妥珠单抗、普立木单抗、雷妥莫单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、利妥昔单抗、罗妥木单抗、奥马珠单抗、西罗珠单抗、司妥昔单抗、帕-他莫单抗、替妥莫单抗、替妥木单抗、替西木单抗、曲美木单抗、替加珠单抗、托西莫单抗、西莫白介素单抗、乌瑞鲁单抗、维妥珠单抗、伏洛昔单抗、伏妥莫单抗和扎芦木单抗，包括其抗原结合片段，不受特别的限制，只要能通过引入的半胱氨酸残基与通式3的重复单元结合即可。
制备由通式1表示的聚合物的方法
在一个实施方案中，提供了制备由通式1表示的聚合物的方法，包括：
将由通式2表示的单体在亲核性引发剂和碱的存在下进行开环聚合，得到所述由通式1表示的聚合物，
其中，X、亲核性引发剂、碱、R1、R2和R3、R5和R6和n如上文所定义。
在实施方案中，R2选自：
在实施方案中，亲核性引发剂不受特别限制，只要其是亲核性引发剂即可。在实施方案中，亲核性引发剂可以是硫醇类引发剂、胺类引发剂、醇类引发剂、酚类引发剂。
硫醇类引发剂包括但不限于己硫醇、辛硫醇、十二硫醇、己二硫醇、苄硫醇、苯硫酚、苯硫酚钠、苯硫酚钾、对甲基苯硫酚、对甲氧基苯硫酚、4-三氟甲基苯硫酚、五氟苯硫酚、半胱氨酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、mPEG-SH。
醇类引发剂包括但不限于正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正己醇、正辛醇、十二醇、乙二醇、己二醇、丙三醇、季戊四醇、油醇、丝氨醇、苄醇、mPEG-OH、HO-PEG-OH。
酚类引发剂包括但不限于苯酚、对甲基苯酚、对甲氧基苯酚、对硝基苯酚、五氟苯酚、苯酚钠，苯酚钾、萘酚。
胺类引发剂包括但不限于正丙胺、正己胺、环己胺、正辛胺、十二胺、乙二胺、二乙胺、金刚烷胺、苄胺、蒽甲胺、油胺、氨基酸、胱胺、mPEG-NH2、NH2-PEG-NH2。
在实施方案中，R3通常是在开环聚合完成后加入能与巯基反应的试剂引入的。
在实施方案中，由通式2表示的单体与亲核性引发剂的摩尔比可以为30至350，例如30、50、75、100、250或350。在实施方案中，亲核性引发剂与碱的摩尔比为1至10，例如2、3、4、5、6、7、8或9。
在实施方案中，本申请的制备方法可以在-50℃至40℃的温度下进行。在一个实施方案中，本申请的制备方法可以在选自-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、25℃、30℃、40℃的温度下进行。
在实施方案中，本申请的聚合反应使用的碱可以为以下示出的碱，但不限于此：
对于本申请的聚合反应，除了亲核性引发剂和碱之外，也可以视情况加入催化剂。
当X为硫时，得到的聚硫酯可降解，具有良好的生物应用前景。
制备由通式3表示的蛋白质偶联物的方法
在实施方案中，提供了制备由通式3表示的蛋白质偶联物的方法，包括：
将由通式2表示的单体在亲核性引发剂和碱的存在下进行开环聚合，得到所述由通式3表示的蛋白质偶联物，
其中，
X、POI、R2和R3、R5和R6、n如上文所定义。
碱选自DBU、TEA、DMAP、TBD、tBup4和PhSNa，
在一个或多个实施方案中，反应温度为-50℃至40℃。在一个实施方案中，本申请的制备方法可以在选自-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、25℃、30℃、40℃的温度下进行。。
在一个或多个实施方案中，R2选自：
其中，R4如上文所定义；m为选自1至15的整数；R5和R6独立地表示氢或C1-C3烷基。
在一个或多个实施方案中，R2选自：
在一个或多个实施方案中，亲核性引发剂可以是含有氨基的蛋白质，也可以是含有巯基的蛋白质。当使用含有巯基的蛋白质作为引发剂时，适合于发生聚合反应的合适的pH范围为6.0-8.0；当使用含有氨基的蛋白质作为引发剂时，适合于发生聚合反应的合适的pH范围为大于或等于5.0。尽管本申请中仅使用含有巯基的蛋白质(Tev-Cys-EGFP)作为引发剂，但本领域普通技术人员应了解，含有氨基或其他蛋白质在适宜的条件下也可以引发由通式2表示的化合物的开环聚合，进而得到所需的由通式3表示的蛋白质偶联物，本申请的实施方案不限于此。
在一个或多个实施方案中，由通式2表示的单体与亲核性引发剂和碱的摩尔比为100/1/1至100/1/0.1。
解聚由通式1表示的聚合物的方法
解聚由通式1表示的聚合物的方法，包括：
使所述由通式1表示的聚合物与碱接触，由此得到由通式2表示的单体，
其中，X、R1、R2、R3、R5和R6和n、碱和解聚的温度如上文所定义。
在实施方案中，R2选自：
在实施方案中，解聚过程所用的碱可以为无亲核性的有机碱，例如以下所示的碱，但不限于此：
在另一个实施方案中，本申请所述的解聚过程在溶液中进行，优选在稀溶液(基于完全解聚后的单体浓度计算，浓度小于0.2mol/L)中进行。在进一步的实施方案中，本申请所述的解聚过程在稀溶液中、在无亲核性的有机碱的作用下、在适当温度下进行，其中适当温度为-25℃至40℃，例如-25℃、-15℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。解聚反应发生的具体温度取决于起始试剂当量与起始聚合物浓度。另外，发明人发现，当在-25℃至25℃解聚时，可以有效避免解聚过程中的单体消旋；而当在较高温度(例如，65℃)下解聚时，回收的单体一般为消旋的。在一个或多个实施方案中，解聚发生在-25℃或25℃的温度条件下。
在一个实施方案中，碱与由通式1表示的聚合物的摩尔比为1至20，优选为3至10，例如3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10，但不限于此。在另一个实施方案中，当采用某些碱或不追求快速解聚速率时，碱与由通式1表示的聚合物的摩尔比也可以小于1。
解聚由通式3表示的蛋白质偶联物的方法
在实施方案中，提供了解聚由通式3表示的蛋白质偶联物的方法，包括：
使所述由通式3表示的蛋白质偶联物与碱接触，由此得到由通式2表示的单体，
其中，
X表示氧、硫和硒；
POI表示具有活性硫基或活性氨基的蛋白质；
R2表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R3表示氢；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10烷基；
n为选自1至10000的整数；
所述碱选自DBU、TEA、tBup4和PhSNa；
解聚的温度为-25℃至40℃。
在一个或多个实施方案中，X表示氧或硫；POI表示含半胱氨酸的蛋白质；
R2选自：
R5和R6表示甲基。
在一个或多个实施方案中，碱为DBU，解聚的温度为-25℃至25℃。
实施例
以下的实施例便于更好的理解本申请的公开内容，而不旨在对其作出任何限定。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
在下文中，不同聚合单体对应的名称缩写如下：
实施例1：Nene-PenTL的开环聚合
在手套箱中，依次向Nene-PenTL(100mg,0.2mmol,50当量)中加入苄硫醇的四氢呋喃溶液(1.7μL x 2.0M,1.0当量)和TEA的四氢呋喃溶液(0.2μL x 2.0M,0.1当量)。反应混合物在室温放置12小时后用碘乙酰胺的四氢呋喃溶液(17.0μL x 1.0M,5.0当量)封端或用三氟乙酸(1.0当量)淬灭反应。将溶液倒入无水乙醚中(20mL)，离心得到沉淀物，再将沉淀物用1mL四氢呋喃溶解，并再用无水乙醚沉淀并离心。将沉淀物置于真空烘箱中烘干，最终得到53mg聚合物，产率53％。结果参见图1和图2。
聚Nene-PenTL的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(br,1H),6.00-5.84(m,1H),5.18(dd,J＝10.4,1.3Hz,1H),5.13(dt,J＝100.0,50.0Hz,1H),4.81(m,1H),4.22(m,2H),4.10-3.95(m,2H),3.82-3.50(m,10H),1.70-1.46(m,3H),1.45-1.35(m,3H).
实施例2-8：改变碱和投料比制备不同分子量的聚硫酯
以与实施例1类似的方法，采用不同四元环硫酯单体，在苄硫醇亲核性引发剂以及不同的碱和不同的投料比下进行聚合，实施例1-8的具体参数如下表1所示。
表1
聚NC8-PenTL的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(br,1H),4.50(m,1H),4.33-3.79(m,2H),1.75-1.44(m,6H),1.41-1.21(m,8H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例9：碱催化的聚合物解聚
按照与实施例1类似的方法制备聚合物：P(NC8-PenTL)150和P(Nene-PenTL)150。将制备的聚合物溶解于氘代氯仿(25mL)中，并按照表2中所示的当量向其中加入不同的催化剂(DBU或PhSNa)的氘代氯仿溶液。反应在表2所示的温度下进行，每隔一段时间，按照表2中记录的取5mL溶液用碘乙酰胺的氘代氯仿溶液(58.0μL x 0.01M,5当量)封端进行核磁表征，测量转化率,并通过SEC表征测量分子量。通过旋光仪表征回收单体的比旋光度。结果参见图3和图4以及下表2。
解聚产物的比旋光度与不同的反应条件(单体、催化剂、当量、时间和温度)有关，如下表2所示。
根据表2的结果可知，在65℃下进行的解聚反应中得到的单体是消旋的，而在-25℃和25℃下进行的解聚反应中得到的单体则不然。
实施例10：不同pH下Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合
将青霉胺内硫酯单体NEG4-PenTL(3.0mg,8.22μmol)，分别与不同pH(6.0、6.5、7.0、7.5、8.0)的TEV-Cys-EGFP(2.6mg/mL,17μL)的磷酸盐缓冲溶液(100mM)混合均匀，此时单体NEG4-PenTL的摩尔浓度约为400mM。室温条件下反应120分钟，用碘乙酰胺(0.6μL x 0.5M)在室温下淬灭反应约30分钟。分别用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(Native PAGE)和非还原性的SDS-PAGE来观察反应结果，对照组为Tev-Cys-EGFP，结果参见图5。
实施例11：不同时间Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合
将青霉胺内硫酯单体NEG4-PenTL(3.0mg,8.22μmol)，与pH为6.0的TEV-Cys-EGFP(2.6mg/mL,17μL)的磷酸盐缓冲溶液(100mM)混合均匀，此时单体NEG4-PenTL的摩尔浓度约为400mM。室温条件下分别反应5、10、15、30分钟，用碘乙酰胺(0.6μL x 0.5M)在室温下淬灭反应约30分钟。分别用还原性和非还原性的SDS-PAGE来观察反应结果，对照组为Tev-Cys-EGFP。结果参见图6。
实施例12：不同温度Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合
将青霉胺内硫酯单体NEG4-PenTL(3.0mg,8.22μmol)，与pH为8.0的TEV-Cys-EGFP(2.6mg/mL,17μL)的磷酸盐缓冲溶液(100mM)混合均匀，此时单体NEG4-PenTL的摩尔浓度约为400mM。分别在零下30摄氏度和室温条件下反应120分钟，用碘乙酰胺(0.6μL x 0.5M)淬灭反应约30分钟。采用快速蛋白液相色谱(FPLC)对反应后的体系进行纯化分离，分别用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(Native PAGE)和非还原性的SDS-PAGE来观察经纯化后的产物，对照组均为Tev-Cys-EGFP。结果参见图7。
实施例13：不同单体浓度下Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL的原位聚合
分别将不同质量的青霉胺内硫酯单体NEG4-PenTL(3.0mg,1.0mg和0.3mg)，与pH为8.0的TEV-Cys-EGFP(2.6mg/mL,17μL)的磷酸盐缓冲溶液(100mM)混合均匀，此时单体NEG4-PenTL的摩尔浓度分别约为400mM、150mM和50mM。在室温条件下反应10分钟，用碘乙酰胺(0.6μL x 0.5M)淬灭反应约30分钟。用非还原性SDS-PAGE来观察经纯化后的产物，对照组为Tev-Cys-EGFP。结果参见图8。
实施例14：Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL偶联物的分离
将青霉胺内硫酯单体NEG4-PenTL(3.0mg,8.22μmol)，与pH为8.0的TEV-Cys-EGFP(2.6mg/mL,17μL)的磷酸盐缓冲溶液(100mM)混合均匀，在室温条件下反应120分钟，用碘乙酰胺(0.6μL x 0.5M)淬灭反应约30分钟。采用快速蛋白液相色谱(FPLC)对反应后的体系进行纯化分离，采用型号为Superdex 200increase 10/300GL的分离柱，以PBS(10mM,pH 7.4)为流动相，以波长280nm为紫外吸收检测信号，整个样品纯化过程保持在4摄氏度的低温环境中。随后使用动态光散射仪对柱纯化得到的产物进行粒径表征，样品温度仍需保持在4摄氏度的低温环境中。对照组为Tev-Cys-EGFP。结果参见图9。
实施例15：Tev-Cys-EGFP原位聚合偶联物的LCST性质
使用动态光散射仪对Tev-Cys-EGFP引发NEG4-PenTL原位聚合得到的偶联物进行粒径表征，改变样品温度(4度低温、室温和介于低温和室温之间的任意温度)，以研究温度对偶联物粒径大小的影响。结果参见图10。
尽管参考具体实施例来描述本文所述的实施方案，但是应当理解，本领域技术人员会对其作出多种调整和改变，只要其不违背本申请的范围和主旨即可。
Claims (10)
1.由通式1表示的聚合物：
其中，
X表示氧、硫和硒；
R1表示亲核基团，所述亲核基团选自含巯端基的基团、含胺端基的基团、含酚羟端基的基团、含醇羟端基的基团；
R2和R3独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10链烷基；
n为选自1至10000的整数；
当基团被取代时，所述基团被选自卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇的取代基取代。
2.如权利要求1所述的聚合物，其中
R1为取代或未取代的硫基、取代或未取代的胺基团、取代或未取代的羟基；
R2选自：
其中，
R4每次出现时独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C2-C30寡聚乙二醇；m为选自1至15的整数；
R3表示氢；
R5和R6独立地表示氢或C1-C3烷基。
3.如权利要求2所述的聚合物，其中
X表示氧或硫；
R1为苄硫基、丁硫基、己硫基、苯硫基、对甲基苯硫基、对甲氧基苯硫基、丙氨酸硫基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正己氧基、正辛氧基、苄氧基、mPEG-O-、HO-PEG-O-、苯氧基、对甲基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、萘氧基、正丙氨基、正己氨基、环己氨基、正辛氨基、乙二氨基、苄氨基、蒽甲氨基、mPEG-NH-或NH2-PEG-NH-；
R2选自：
R5和R6表示甲基。
4.制备由通式1表示的聚合物的方法，包括：
将由通式2表示的单体在亲核性引发剂和碱的存在下进行开环聚合，得到所述由通式1表示的聚合物，
其中，
X表示氧、硫和硒；
所述亲核性引发剂为硫醇类引发剂，例如己硫醇、辛硫醇、十二硫醇、己二硫醇、苄硫醇、苯硫酚、苯硫酚钠、苯硫酚钾、对甲基苯硫酚、对甲氧基苯硫酚、4-三氟甲基苯硫酚、五氟苯硫酚、半胱氨酸、1H,1H,2H,2H-全氟癸硫醇、mPEG-SH；胺类引发剂，例如正丙胺、正己胺、环己胺、正辛胺、十二胺、乙二胺、二乙胺、金刚烷胺、苄胺、蒽甲胺、油胺、氨基酸、胱胺、mPEG-NH2、NH2-PEG-NH2；醇类引发剂，例如正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正己醇、正辛醇、十二醇、乙二醇、己二醇、丙三醇、季戊四醇、油醇、丝氨醇、苄醇、mPEG-OH、HO-PEG-OH；或酚类引发剂，例如苯酚、对甲基苯酚、对甲氧基苯酚、对硝基苯酚、五氟苯酚、苯酚钠，苯酚钾、萘酚；
所述碱选自DBU、TEA、tBup4和PhSNa；
R1表示由所述亲核性引发剂引入的亲核基团；
R2和R3独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10烷基；
n为选自1至10000的整数，
当基团被取代时，所述基团被选自卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇的取代基取代。
5.如权利要求4所述的方法，其中
R1为取代或未取代的硫基、取代或未取代的胺基团、取代或未取代的羟基；
R2选自：
其中，
R4每次出现时独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C2-C30寡聚乙二醇；m为选自1至15的整数；
R5和R6独立地表示氢或C1-C3烷基；
反应温度为-50℃至40℃。
6.如权利要求5所述的方法，其中
R1表示苄硫基、丁硫基、己硫基、苯硫基、对甲基苯硫基、对甲氧基苯硫基、丙氨酸硫基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正己氧基、正辛氧基、苄氧基、mPEG-O-、HO-PEG-O-、苯氧基、对甲基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、萘氧基、正丙氨基、正己氨基、环己氨基、正辛氨基、乙二氨基、苄氨基、蒽甲氨基、mPEG-NH-或NH2-PEG-NH-；
R2选自：
任选地其中，所述由通式2表示的单体与所述亲核性引发剂和碱的摩尔比为100/1/1至100/1/0.1。
7.解聚由通式1表示的聚合物的方法，包括：
使所述由通式1表示的聚合物与碱接触，由此得到由通式2表示的单体，
其中，
X表示氧、硫和硒；
R1表示亲核基团，所述亲核基团选自含巯端基的基团、含胺端基的基团、含酚羟端基的基团、含醇羟端基的基团；
R2表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R3表示氢；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10烷基；
n为选自1至10000的整数；
所述碱选自DBU、TEA、tBup4和PhSNa；
解聚的温度为-25℃至40℃；
当基团被取代时，所述基团被选自卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇的取代基取代。
8.根据权利要求7所述的方法，其中
X表示氧或硫；
R1表示苄硫基、丁硫基、己硫基、苯硫基、对甲基苯硫基、对甲氧基苯硫基、丙氨酸硫基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正己氧基、正辛氧基、苄氧基、mPEG-O-、HO-PEG-O-、苯氧基、对甲基苯氧基、对甲氧基苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、萘氧基、正丙氨基、正己氨基、环己氨基、正辛氨基、乙二氨基、苄氨基、蒽甲氨基、mPEG-NH-或NH2-PEG-NH-；
R2选自：
R5和R6表示甲基；
所述碱为DBU；
所述解聚的温度为-25℃至25℃。
9.由通式3表示的蛋白质偶联物：
其中，
X表示氧、硫和硒；
POI表示具有活性硫基或活性氨基的蛋白质；
R2和R3独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的磺酸酯基、取代或未取代的C1-C30酯基、取代或未取代的酰胺基；
R5和R6独立地表示氢或C1-C10烷基；
n为选自1至10000的整数，
当基团被取代时，所述基团被选自卤素、C1-10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12烷氧基、C3-C30环烷氧基、C1-C10杂烷基、C2-C10杂烯基、C2-C10杂炔基、C1-C10杂环烷基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C4-C20杂芳基、羟基、氨基、C1-C12酯基、巯基、羰基、羧基、C2-C30寡聚乙二醇等取代基取代。
10.如权利要求9所述的蛋白质偶联物，其中
X表示硫；
POI表示含有巯基的天然蛋白质或人工合成的具有巯基的蛋白质，如含有半胱氨酸端基的蛋白酶；
R2选自：
其中，
R4每次出现时独立地表示氢、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C30烯基、取代或未取代的C2-C30炔基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷氧基、取代或未取代的C1-C30杂烷基、取代或未取代的C2-C30杂烯基、取代或未取代的C2-C30杂炔基、取代或未取代的C1-C30杂环烷基、取代或未取代的C2-C30杂环烯基、取代或未取代的C6-C30芳基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C2-C30寡聚乙二醇；m为选自1至15的整数；
R3表示氢；
R5和R6独立地表示氢或C1-C3烷基。
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| FR1158590A (fr) * | 1955-09-20 | 1958-06-17 | Goodrich Co B F | Perfectionnements apportés aux thiolactones et à leur méthode de préparation |
| US3367921A (en) * | 1965-09-07 | 1968-02-06 | Du Pont | Propiothiolactone polymers |
| US3607841A (en) * | 1967-03-22 | 1971-09-21 | Kanegafuchi Spinning Co Ltd | Production of poly-2,2-disubstituted-beta-propiolactones |
| US3755268A (en) * | 1972-06-16 | 1973-08-28 | Union Carbide Corp | Thiolactone polymerization and catalysts |
| US20110004014A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | James Lupton Hedrick | Catalytic Depolymerization of Polymers Containing Electrophilic Linkages Using Nucleophilic Reagents |
| US20110003949A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | James Lupton Hedrick | Catalytic Polymerization of Polymers Containing Electrophilic Linkages Using Nucleophilic Reagents |
| US20180118880A1 (en) * | 2015-04-10 | 2018-05-03 | Colorado State University Research Foundation | Ring-opening polymerization methods and recyclable biorenewable polyesters |
-
2020
- 2020-02-20 CN CN202010103668.4A patent/CN113278153B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MASATO SUZUKI, ET AL.: "Thiol-Mediated Controlled Ring-Opening Polymerization of Cysteine-Derived β-Thiolactone and Unique Features of Product Polythioester", 《BIOMACROMOLECULES》, vol. 17, no. 3, pages 1135 - 1141 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113278153B (zh) | 2024-07-12 |
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