CN113271987A - 水凝胶伤口治疗 - Google Patents

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Abstract

本文描述了包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊提取物的水凝胶组合物。发现该组合物具有改善的伤口愈合效果。本文还描述了用于治疗伤口的方法，所述方法包括向有需要的患者局部施用治疗有效量的水凝胶组合物，所述水凝胶组合物包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物。

Description

水凝胶伤口治疗
相关申请的交叉参考
要求于2018年11月4日提交的以色列申请262744的权益；其内容通过全文引用整合于此。
技术领域
本文提供了用于治疗伤口(wound)和创伤性损伤(traumatic injuries)的组合物和使用所述组合物的治疗方法。
背景技术
伤口愈合是在其中皮肤在损伤后自身愈合的过程。哺乳动物患者的伤口可能由各种原因引起，包括尖锐物体的冲击、切割皮肤或烧伤。另外，伤口可包括溃疡，如压力性溃疡或糖尿病性溃疡(如糖尿病足或腿溃疡)。溃疡是皮肤上的疮(sore)，其中表面组织损失，而下层组织受到影响并经常发炎。
压迫性溃疡，也称为压疮或褥疮，是由长时间施加到身体局部区域中的软组织，主要是覆盖身体骨骼区域的皮肤上的压力引起的伤口。压力性溃疡通常在卧床不起的患者和施加恒定压力的皮肤区域中发现。源于患者体液的溃疡区域中的湿气可引起和/或恶化压力性溃疡。
糖尿病足溃疡是糖尿病的并发症。在患有糖尿病的患者中，伤口愈合的一些阶段减慢。如果不治疗，糖尿病足和腿溃疡可能被感染并导致截肢。
其它类型的伤口包括外伤性伤口和外科伤口。这些伤口中的一些由于许多原因不能适当愈合并且变成慢性的。
过度炎症还阻止伤口愈合，并且是口腔、肛门区域和身体其它区域中的非愈合性伤口的来源。
除了在患有伤口的患者中的身体不适和美学缺点之外，所有不愈合的伤口都处于感染的高风险中，这可导致潜在威胁生命的并发症。
发明内容
本文描述了包含西洋接骨木(Sambucus nigra)、积雪草(Centella asiatica)和紫锥菊(Echinacea purpurea)提取物的水凝胶组合物。发现该组合物具有协同效应以产生改善的伤口愈合效果。
本文还描述了用于治疗伤口的方法，所述方法包括向有需要的患者局部施用治疗有效量的水凝胶组合物，所述水凝胶组合物包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物。
通过参考附图进行的以下详细描述，前述和其它目的、特征和优点将变得更加显而易见。
附图说明
图1描述了显示在体外模型中，使用包含两种浓度的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊提取物活性植物成分(ABI)的提取物混合物的水凝胶，与单独的没有水凝胶的ABI和单独的没有ABI的水凝胶相比，抑制IL-1β转化酶(ICE)的柱状图；
图2描述了显示在体外模型中，使用包含两种浓度的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊提取物活性植物成分(ABI)的提取物混合物的水凝胶，与单独的没有水凝胶的ABI和单独的没有ABI的水凝胶相比，在试验中，抑制一氧化氮(NO)释放的柱状图；以及
图3描述了显示在施用包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊提取物的水凝胶组合物(命名为“Curasite”)或不含ABI提取物混合物的水凝胶(命名为“水凝胶”)后，在患有伤口的两个群体(a和b)的患者中，在4周盲法治疗期内伤口面积减少的图。
具体实施方式
除非另有说明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。单数术语“一”、“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。类似地，除非上下文另有明确说明，否则词语“或”旨在包括“和”。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。术语“包含”是指“包括”。缩写词“e.g.”源自拉丁语“exempli gratia”，并且在本文中用于指示非限制性示例。因此缩写“e.g.”与术语“例如(for example)”同义。
药物科学中的常用术语的定义可以在Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版，Troy等人所著的Remington:The Science and Practice of Pharmacy中找到。在冲突的情况下，以本说明书为准，包括术语的解释。此外，所有的材料、方法和实施例都是说明性的，而不是限制性的。
定义：
醇提取物：一种使用至少50％的醇生产的植物产品的提取物。示例性的醇可以是乙醇。
肛裂：肛门粘膜内有小裂痕。肛裂可以是急性的或慢性的。肛裂在两个月未愈合后可被认为是慢性的。
动脉性溃疡：通常在踝、足、脚跟或脚趾的外侧上形成的伤口，通常由腿中的动脉阻塞或堵塞引起，阻止了富营养的血液到达溃疡区域。
糖尿病溃疡：在糖尿病中，特别是在老年患者中，经常形成足上的糖尿病性溃疡。已经表明，糖尿病患者的代谢变化对肉芽组织形成有负面影响，并且糖尿病性溃疡中存在的促炎性细胞因子对伤口修复有负面影响。
肉芽：当在愈合过程中在伤口表面形成新的结缔组织和微小血管时，肉芽是明显的。
关节炎症：关节肿胀，其可能由创伤、感染或自身免疫性疾病引起。
混合病因的腿溃疡：源自静脉和动脉部分的腿部伤口。
口腔伤口：口腔的伤口。特别地，口腔伤口，例如慢性牙周病或牙周手术、种植牙或拔牙后的伤口。
颌骨坏死：一种在上颌骨和/或下颌骨中发生的骨病，其中受试者具有暴露骨的病变。
压迫溃疡：由对皮肤的长期压力引起的对皮肤和/或周围组织的损伤。
造口：由诸如结肠造口术的外科手术引起的身体中的开口。
外伤性伤口：穿透皮肤的切口或穿刺伤口。可能由切口、磨损、动物咬伤和其他皮肤被强力撞击的原因引起。
静脉淤滞溃疡：伤口通常沿着内侧或外侧小腿发生。它们是由静脉瓣膜功能失常导致的，其引起内部静脉压力增加，从而使体液渗入到皮下组织中。
本文提供了水凝胶组合物，其提供支持伤口愈合的环境。在局部施用于伤口时，水凝胶组合物可以帮助除去源自患者体液的过量体液，同时在伤口中和伤口周围保持潮湿环境。这使得水凝胶有效地保护伤口并在干燥坏死伤口中辅助清创和脱皮过程，同时保持湿润的伤口环境以实现最佳伤口愈合。
任选地，水凝胶可以用于内部伤口，例如关节炎症或通过造口术产生的造口。
根据一个实施方案，组合物包含含有高水含量和亲水性聚合物链的无菌、无定形水凝胶。不受理论束缚，建议所述组合物通过提供用于伤口愈合的潮湿环境来辅助部分和全部厚度伤口的处理。高含水量可以帮助调节来自伤口表面的体液交换。建议根据一些实施方案的水凝胶组合物通过提供促进伤口部位处的愈合过程的湿气来产生潮湿的愈合环境。水凝胶还吸收炎性渗出物以减少基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP’s)和其它促炎介质。这种潮湿的愈合环境和炎性介质的减少促进了肉芽形成、上皮形成、胶原形成和自溶清创。由于水凝胶敷料的高含水量，水凝胶还冷却伤口并提供疼痛缓解。这些凝胶还可以具有酸性环境，这可以帮助防止可能导致感染的微生物的生长。
根据一个实施方案，组合物包含约1％至约30％的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物混合物。根据一个实施方案，组合物包含约7％的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的混合提取物。根据一个实施方案，西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物混合物是水提取物。根据一个实施方案，西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的混合提取物是由上述植物成分的醇提取物形成的二级提取物。
根据一个实施方案，提取物西洋接骨木、积雪草和紫锥菊以约7:2:1的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的比率存在于组合物中。
根据一个实施方案，水凝胶组合物的水含量高于50％。根据一个实施例，水含量在60％和85％之间。
根据一个实施方案，所述组合物包含选自由丙二醇、瓜尔胶、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸钙、琼脂、角叉菜胶和明胶组成的组的胶凝剂。
根据一个实施方案，组合物包含载体。载体可以是麦芽糖糊精。
本文提供了使用本文所述的组合物进行治疗的方法。治疗方法可包括向有需要的患者施用用于治疗伤口的组合物。伤口可以选自由以下组成的组：糖尿病足溃疡、腿溃疡、压迫性溃疡/疮、以及1和2度局部厚度烧伤、外科伤口、创伤伤口、牙周病、肛裂和痔疮、造口术所致的人造口开口、以及关节炎症。腿部溃疡可以是静脉淤滞溃疡、动脉性溃疡或混合病因的腿部溃疡。压迫性溃疡可以是部分或全部厚度的溃疡。
伤口可以选自由急性创伤、轻微擦伤、轻微划伤、轻微割伤、轻微烫伤和轻微烧伤引起的伤口。
建议将包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊提取物的水凝胶组合物多次施用于创伤区域。任选地，对于慢性伤口，每周施用2至3次组合物，但如果需要，可以更频繁地施用。
在施用之前，清洁伤口和周围皮肤并吸干。施加足以覆盖伤口基底和任何坏死组织的薄层组合物，使在周围皮肤上的重叠最小化。任选地，薄层以约2mm的厚度施加。
然后，伤口可以用湿润的纱布绷带覆盖。组合物可以留在原位最多4天。敷料可以根据需要改变，这取决于诸如伤口类型和引流量的因素。在除去敷料时剩余的水凝胶可以根据需要用伤口清洁剂或无菌生理盐水冲洗掉。可以如所述再次施用组合物，直到实现完全的伤口闭合。
提供以下实施例以说明某些特定特征和/或实施方案。这些示例不应被解释为将本公开限制于所描述的特定特征或实施例。
实施例1
水凝胶的合成
使用表1中所列的组分制成水凝胶：
表1：
组分 量(％w/w) 功能
西洋接骨木提取物 4.90 抗微生物和pH调控
积雪草提取物 1.40 抗微生物和pH调控
紫锥菊提取物 0.70 抗微生物和pH调控
麦芽糊精 3.00 载体
RO水 74.00 溶剂/保湿剂
瓜尔胶 2.48 胶凝剂
丙二醇 13.49 胶凝剂
硼砂 0.01 交联剂
如下分别从(i)西洋接骨木花、(ii)积雪草和(iii)紫锥菊根中的每一种制备乙醇提取物并干燥：
通过水醇方法提取西洋接骨木(开花的顶部)。除去不溶性植物物质和干燥溶剂后，制成干燥的西洋接骨木提取物。对积雪草(地上部分)和紫锥菊(根茎和根)进行同样的操作。
将三种干燥的提取物(i:ii:iii)以7:2:1的比例充分混合。用水提取乙醇提取物的混合物。除去不溶于水的物质，并将水溶性物质干燥以制成活性生物成分(ABI)。将ABI溶解在水中。
将瓜尔胶、丙二醇和硼砂混合，并将混合物加入到水+ABI溶液中，混合直至胶凝。然后将凝胶分配到管中。将管密封并使用蒸汽灭菌法灭菌。
实施例2A：水凝胶的稳定性测试
将如实施例1中制备的水凝胶在40℃、75％相对湿度(RH)下储存6个月，在25℃、60％RH下储存42个月，发现了以下结果：
琥珀颜色和草本香味得以保持。pH保持低于6.0，并稳定在5.0。西洋接骨木、积雪草和紫锥菊中所含的化学标记物的浓度分别保持大于起始浓度的75％。粘度保持大于或等于100,000厘泊(cPs)。观察到总的存活需氧计数不超过100菌落形成单位(CFU)/g。观察到酵母和霉菌的总量不超过10CFU/g。不存在铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)。
另外，如实施例1中制备的组合物可以制备为无菌产品，例如通过加热。在这种密封组合物中，没有观察到微生物生长。
实施例2B：水凝胶的物理特性：流变学(Rheology)
根据实施例1制备的水凝胶和Flexigel-G水凝胶敷料的粘度特性和软-固体结构。Flexigel-GTM(ActivHeal)水凝胶伤口敷料是一种可商购的水凝胶(英国柴郡Winford的Advanced Medical Solutions)，其包含瓜尔胶、硼砂、丙二醇和水。其pH为6.2，并且在美国被批准用于伤口护理。
测试了实施例1的两批水凝胶的粘度，发现其在110,000和120,000厘泊(cps)之间，而测定的Flexigel-G水凝胶敷料的粘度超过120,000。
在工业流变学中心(英国汉普郡Warnford)进行进一步分析。将样品暴露于以下条件：
1.在25℃下，在0.1Pa至1000Pa范围内的振荡应力扫描，1Hz振荡频率。
2.通过在300s<1至10s<1的剪切速率向下扫描控制速率粘度曲线，对数缩放，在31℃下剪切速率为每十进位8点。
两个样品的数据都证明了结构化的类似液体的行为，其中软固体结构产生振荡应力扫描至非牛顿的剪切稀化粘性流(受控速率粘度曲线)。来自Flexigel-G水凝胶敷料实验的数据显示，它在所有剪切速率下具有较高的粘度，并且振荡应力扫描显示它具有更刚性的凝胶和较低的相角平台，表明更发达的弹性结构。
流变学分析表明，与Flexigel-G水凝胶敷料相比，根据实施例1的水凝胶具有较低的屈服应力和较低的粘度。与Flexigel-G水凝胶敷料相比，这些性质有助于本文所述水凝胶具有更易铺展的特性，并且更容易将其应用于皮肤。此外，不受理论束缚，建议较低的粘度让敷料更容易地施用而不干扰伤口的自然愈合过程。此外，伤口表面是不规则的，因此较低的粘度允许凝胶对伤口表面的改善的适应性，这被预期改善生理反应。
实施例2C：水凝胶的物理特性：pH
使用校准的电极测试两批根据实施例1制备的水凝胶组合物和两批Flexigel-G水凝胶敷料的pH。
根据实施例1制备的两批水凝胶组合物的pH测试结果分别为5.19和5.17。两批Flexigel-G水凝胶敷料的pH测试结果分别为6.05和6.09。
这些结果表明ABI对水凝胶具有潜在的pH降低作用，相对于不存在ABI的水凝胶而言，这有助于其伤口愈合。
实施例3A：水凝胶的体外特性的测试(抗微生物和炎症测定)
抗微生物试验：
使用根据实施例1制备的水凝胶组合物进行抗微生物试验。作为对照，使用了一种测试组合物水凝胶，即市售Flexigel-GTM(ActivHeal)水凝胶伤口敷料。
Flexigel-GTM(ActivHeal)水凝胶伤口敷料是一种可商购的水凝胶(英国柴郡Winford的Advanced Medical Solutions)，其包含瓜尔胶、硼砂、丙二醇和水。其pH为6.2，并且在美国被批准用于伤口护理。
根据美国药典第51部分进行抗微生物检测。该检测包括用表2中所列的微生物的量接种测试项目，然后在不同时间检测微生物的存在和量。表2显示了在接种各种微生物后，Flexigel-GTM(ActivHeal)水凝胶在1–4周的时间点的抗微生物效力的结果。
表2：
Figure BDA0003138523510000051
表3显示了在接种各种微生物后，根据实施例1制备的水凝胶组合物在1–4周的时间点的抗微生物效力的结果。
表3：
Figure BDA0003138523510000052
从表2和3中可以看出，一周后，根据实施例1制备的水凝胶组合物在完全消除5种测试微生物中的3种方面是有效的。这种作用在不含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊提取物的水凝胶中没有发现。抗微生物效果在整个4周的测试期间持续。这表明实施例1的组合物是令人惊讶的有利的抗微生物剂，其比市售的伤口敷料更大程度地防止微生物生长。
实施例3B：炎症试验：
Caspase-1，也称为IL-1转化酶(ICE)，是九种半胱氨酸蛋白酶家族的成员，所述半胱氨酸蛋白酶家族特异性识别其各自底物的P1位上的天冬氨酸残基。ICE是炎症反应中的关键酶，因为它裂解IL-1、IL-18和IL-33的前体，它们是众所周知的促炎介质。事实上，IL-1或IL-18引起的炎症中的限速步骤是ICE的激活。测量ICE活性的分析是基于荧光底物，该底物被ICE(也称为caspase-1)特异性裂解，释放7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)，其产生可在EX360，EM460检测的黄绿色荧光。在无细胞试验中测量植物提取物对ICE的直接抑制。
在ICE存在下，在30℃下将测试材料温育30分钟。随后，加入荧光底物，将样品在30℃再温育60分钟，然后使用GENios读板仪(Tecan，瑞士)在EX360，EM460读板。使用无任何试验材料的阳性对照孔来测量最大ICE活性。该值用于计算抑制百分比。
在该测定中，将如实施例1中制备的组合物(命名为“Curasite”)与不含ABI的水凝胶(命名为“仅水凝胶”)和水溶液中的ABI(命名为“植物提取物”)进行比较。在浓度为0.5和0.25mg/ml测试了两种浓度的水凝胶组合物，并测试了相应的水性植物提取物。
图1描述了显示从测试组合物获得的ICE抑制数据的柱状图。仅水凝胶的抑制效果低。两种浓度的ABI抑制也低。然而，与ABI(Curasite)组分结合的水凝胶具有协同作用，与预期的加和作用相比，对ICE的抑制作用显著增加。这在0.5mg/ml和0.25mg/ml浓度下都可以看到。
实施例3C：一氧化氮(NO)试验：
巨噬细胞具有可诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)形式，其通过两个连续的氧合步骤催化从L-精氨酸产生NO。在体外用促炎刺激物如LPS活化后，iNOS表达上调，巨噬细胞将NO释放到培养基中。我们用双重炎症信号，LPS与干扰素-γ(IFN-γ)混合刺激巨噬细胞。
将RAW 264.7细胞铺于96孔板中，并在37℃下，在5％CO2、加湿的培养箱中培养过夜。除去培养基，用无血清DMEM替换，将细胞再培养1小时。然后通过添加LPS+重组IFN-γ刺激细胞。通过同时添加刺激物和植物提取物/Curasite/水凝胶(Hydrogel)来测定抑制作用。在24小时，除去条件培养基，并根据生产商的说明书，通过顺序加入Griess试剂测试NO2 -。使用100微摩尔的亚硝酸盐溶液(美国威斯康星州麦迪逊的Promega)的稀释液建立参比曲线。使用Multiskan RC平板读数器(Thermo Labsystems，Finland)在540nm检测产生的颜色。颜色强度与产生的NO的量成正比。
图2描述了显示(i)Curasite、(ii)未添加植物性物质的水凝胶、和(iii)以及水溶液中的ABI(命名为“植物提取物”)获得的NO抑制数据的柱状图。可以看出，Curasite的组分(ABI+水凝胶)在组合时协同作用，与仅由加合作用所预期的相比，使Curasite对NO的抑制作用显著增加。这可以在线性范围内的两个浓度0.5mg/ml和0.25mg/ml中看到。
实施例3D：健康小鼠的伤口愈合效果测试
使用模型测定根据实施例1制备的组合物的伤口愈合潜力，在所述模型中在雄性小鼠上诱导两个全厚度皮肤伤口。如实施例1中制备的组合物1、组合物2(不含ABI的水凝胶敷料)和盐水(对照)用于处理伤口。然后用一种测试材料连续覆盖整个受伤的测试部位，并在受伤后3、7、11和15天进行评估。对于那些在7、11和15天已经预定终止的小鼠，在终止前评估伤口。对于所有其它小鼠，对伤口进行评估，并以与先前施加相同的方式施加相应测试材料的新敷料。评体包括临床体征(皮肤、皮毛、眼睛、粘膜等的变化)、体重的变化、伤口面积测量、愈合速率(％伤口闭合)，以及收集和固定伤口部位活检和用于赞助商测试(sponsor testing)的载玻片制备。
研究结果显示没有与任何测试制品相关的毒性证据。当与对照相比时，测试制品证明在研究期间伤口闭合百分比增加。该动物研究证明组合物1有助于健康小鼠急性伤口的伤口愈合。
表4：研究日的平均伤口闭合(％)
<u>试验材料</u> <u>剂量</u> <u>第3天</u> <u>第7天</u> <u>第11天</u> <u>第15天</u>
盐水 0.3ml 10.7±3.83(n＝12) 35.6±12.97(n＝9) 63.1±4.97(n＝6) 81.3±1.19(n＝3)
组合物2 0.3g 12.3±6.07(n＝12) 34.4±8.41(n＝9) 59.2±5.82(n＝6) 83.4±4.17(n＝3)
组合物1 0.3g 15.7±7.34(n＝12) 41.4±6.67(n＝9) 76.3*5.78(n＝6) 90.9*±1.98(n＝3)
*p<0.01相对于盐水对照(单因素ANOVA、Dunnett多重比对试验)
实施例3E：糖尿病小鼠的伤口愈合作用
使用模型测定根据实施例1制备的组合物的伤口愈合潜力，所述模型为雌性糖尿病小鼠上的两个全厚度皮肤伤口。十二只小鼠用组合物1、组合物2或组合物3处理以处理伤口。
通过使用实施例1的乙醇提取物的混合物制备组合物3，但不进行第二次水提取步骤，将乙醇提取物直接与水凝胶的其它组分混合。
然后用一种测试材料连续覆盖整个受伤的测试部位。组合物2在第23天的平均伤口闭合百分比为80.7％，组合物1为83.9％，组合物3为70.9％。此外，伤口尺寸从约30mm2显著降低至组合物2的平均5.8mm2、组合物1的平均4.8mm2和组合物3的平均8.8mm2。
表5：研究日的平均伤口闭合(％)
Figure BDA0003138523510000071
*P<0.05相对于参照项目(单因素ANOVA，Dunnett多重比较试验)
**P<0.01相对于参照项目(单因素ANOVA，Dunnett多重比较试验)
研究结果显示没有与任何测试制品相关的毒性证据。此外，该研究还令人惊奇地显示，组合物1比不含ABI的组合物2更大程度地促进糖尿病小鼠的显著愈合，并且比包含未经水提取的植物成分的组合物3更大程度地促进糖尿病小鼠的显著愈合。
组合物1提供快速的伤口愈合，尤其是相对于组合物2在愈合过程的早期(第4–16天)，表明组合物1在增强肉芽形成方面尤其有效。
实施例4A：水凝胶在人类受试者中的用途
进行观察研究以确定如实施例1中所述的含植物性物质的水凝胶在治疗糖尿病足溃疡(DFU)中的功效。登记十五位DFU患者。为了有资格参加，患者必须确认患有糖尿病，年龄在18–75岁之间，并且患有基于德克萨斯大学健康科学中心(UTHSC)的圣安东尼奥量表(San Antonio scale)分类为等于或严重于1A级的足部溃疡(非感染、非缺血性表面溃疡)。排除标准包括对水凝胶中的任何成分或植物成分的敏感性、不能将制剂施用至伤口部位、怀孕或怀孕的欲望、以及中度至重度外周血管疾病。用水凝胶处理的持续时间为21天。该研究由Shaare Zedek医学中心(Shaare Zedek Medical Center)的机构审查委员会审查和批准，并遵从世界医学组织制定的最新修订的赫尔辛基宣言。
水凝胶由研究医生以2mm薄层覆盖整个伤口床来施用。随后用无菌盐水浸泡的纱布覆盖水凝胶并固定就位。登记十五位DFU患者。该研究在Shaare Zedek医学中心和耶路撒冷创伤护理中心(Jerusalem Wound Care Center)进行。
第1天：在研究的第一天，对患者进行登记并获得基线统计，包括溃疡的位置、损伤的深度和宽度的测量和UTHSC分类。根据标准的足病程序清创伤口，并施用测试物质并用盐水敷料覆盖。
治疗期：随后，患者每3–4天返回，由医生评估，进一步清创，并应用新的测试物质。
治疗结束：在第21天进行综合评价。
随访：当可能时，对患者进行多至12周的追踪。
伤口评价：使用几种方法来评估伤口。用标准校准探针测量伤口的深度。使用伤口网格(Convatec)评估伤口的表面积。获得距伤口固定距离的数字照片(放大倍数1×、2×、3×的三个照片)。组织含量和愈合质量的定性评估由临床研究者进行，临床研究者视觉上估计由以下组织类型中的每一种组成的创伤面积的百分比：坏死、纤维化、肉芽形成和上皮化。数据记录在每个患者的病例报告表上，随后输入Microsoft Excel电子表格中。获得了关于可能与测试药物潜在相关的不良事件的额外数据。通过在预定的就诊期间监控出勤来评估依从性。不能维持其预定随访的患者从研究中释出。
在21天时评估该观察研究的几个结果变量，包括完全愈合的患者的数目、研究过程中伤口的表面积和深度的百分比变化、UTSHC等级的变化、在伤口表面积和深度随时间的减少方面的愈合速度、和基于肉芽组织的伤口愈合的主观评价。对于长期随访，主要的结果变量是闭合。在将患者在完全愈合之前失访被视为治疗失败的意义上使用了治疗标准意图。
在3周获得15名患者的完整数据集。没有记录到与药物治疗相关的严重不良事件。在所有患者中，水凝胶治疗耐受性良好，而与他们溃疡的程度或严重程度无关。用水凝胶与常规治疗联合治疗三周的结果总结于下表6中。所有受试者在减小他们溃疡的大小方面对治疗有反应。溃疡的平均表面积从6.08±6.54降低到3.01±5.08cm2(p<0.0001，双尾配对样品的t检验)。就伤口闭合而言，三周期间，27％显示完全闭合，而40％的受试者显示75％或更大的闭合。由于初始伤口大小变化，还分析了伤口减少百分比。溃疡大小的平均减少为67.7％。实施例1的水凝胶的功效的另一个指标是伤口组织向肉芽组织转化的程度。肉芽是愈合过程中的重要阶段，15名患者中的14名伤口肉芽完全形成。肉芽形成的影响也通过以下事实证明：在UTSHC分类中被分类为2期的所有4名患有深度溃疡的患者由于治疗而回复到1期。
表6：
Figure BDA0003138523510000081
在3周的治疗停止后，对患者进行持续长达12周的额外的追踪。以闭合作为终点，15名中的9名(60％)对水凝胶有响应。在6名基于治疗方案意图被认为治疗失败的患者中，一名患者不顺从治疗，两名患者在研究的第三周期间失去随访，而另外3名患者在接下来的9周期间失去随访。
这些结果显示，如实施例1中所述的含有植物性物质的水凝胶促进伤口愈合。
实施例4B：水凝胶在人类受试者中的另外用途
进行研究以评价如实施例1所述的含植物性物质的水凝胶(组合物1)与ActivHeal(市售的包含类似成分但不含ABI的水凝胶产品(下文称为组合物2)相比用于治疗糖尿病足溃疡的功效和安全性。
该研究是在以色列的7个研究地点根据良好的临床实践指南进行的随机、受控、多中心的研究。总共82名患有DFU的≥18岁患者参加并随机以1:1每周两次用组合物1或2治疗4周。研究人员、研究人员和患者对治疗任务是不知情。除了凝胶应用之外，所有患者每周两次经历标准伤口疗法(SWT)，包括DFU的任何必要清创术。在整个研究参与过程中，患者都配备并指导使用卸荷鞋，以避免研究溃疡承受重量。
在随机化之前，患者在2周筛选期期间经历SWT。只要符合其它合格标准，在2周的筛查中DFU伤口面积未愈合≥30％的患者可以参与。主要合格标准包括：1型或2型糖尿病、存在未感染的Wagner I级或II级DFU至少60天、HbA1c<10％、未改变的免疫性、在筛选前30天内没有骨或血管手术、筛选访视前14天内未用与研究溃疡相同的足部感染全身性抗生素。
在4周的随机治疗期间，每周两次在整个伤口床凝胶上施用约2–3mm厚的凝胶(组合物1或2)，并覆盖在纱布中，以保持伤口湿润，直到下一次伤口敷料。用于任何一种治疗的凝胶的最大量为25％的3.75gm管，其在研究访问时每周分配。在基线访问后4周的研究治疗期间，调查现场工作人员每周检查患者的伤口大小、伤口基底的转化和感染。在该研究的4周盲法部分之后，研究者自由选择SWT或包括公开标签组合物1的其它治疗，然后在8和12周就诊时或伤口闭合后随访患者，无论哪个较早发生。
组合物1与组合物2相比的安全性，根据不良事件(AE)、严重AE、治疗依从性、耐受性(例如，由于AE导致的放弃)、生命体征从基线的变化、体检和实验室评估来评价。在SWT加每周两次凝胶施用4周后，根据伤口闭合百分比和伤口床向肉芽组织转化的百分比评价功效。
在4周盲法治疗期完成后，用组合物1(公开标签)治疗DFU伤口尚未完全闭合的所有患者(一个患者除外)。在8和12周的就诊时，或在伤口闭合后，对患者进行随访，无论哪个较早发生。
安全性分析：包括接受至少一剂组合物1或2的所有患者。按照MedDRA(v18.1)字典对AE进行编码，按照系统器官类别、优选术语和研究组进行组织。如果判断异常实验室值具有临床意义和/或需要医疗干预，则在病例报告表上将异常实验室值记录为“AE”。卡方检验用于检验各组之间的AE发生率差异的统计学显著性。
对研究的DFU的感染的评估发生在每次访问时，并在伤口清洁和/或清创后进行。伤口感染的诊断留给现场研究人员，根据典型症状和体征(例如，脓性引流、红斑、温热、渗出、气味、疼痛、发热和白细胞增多)进行判断。
伤口评价：在每次研究访问时评估伤口的面积和深度(使用Opsite FlexigralSystem测面积，一次性计量器测深度)。研究人员对测量伤口大小的方法进行了专门训练，并对该过程进行了定期检查，以使评估者之间的差异最小化。从基线访问(第一次研究治疗)的日期到4周治疗期结束计算伤口愈合的进展，并持续评估直至最后一次随访或直至总体伤口闭合。为了确认伤口评估，用由赞助商提供的照相机拍摄照片。对于溃疡的每张照片，将粘性一次性标尺放置在伤口床旁边以提供校准。
Opsite Flexigrate System也用于测量每次访问时DFU到肉芽组织的转化百分比。溃疡伤口床组织向肉芽组织的转化由研究者根据肉芽组织的公认临床定义来评估，肉芽组织定义为未被纤维化或坏死膜覆盖的伤口床中的健康红色组织。
在意向治疗(ITT)群体中分析功效，所述群体包括接受至少一个剂量的研究凝胶并且在开始研究凝胶治疗后进行至少一个所需的每周评估的所有患者。
研究结果
随机分配总共82名患者(40名分到组合物1组；42名分到组合物2组)，并接受至少一剂研究凝胶(安全性群体)。总体上，35名患者报告了56个AE。在用组合物1治疗的患者中，18名(45.0％)经历了29个AE，相比之下，组合物2组中17名(40.5％)经历了27个AE(p＝0.6789)。
在第一个治疗周，两组的伤口愈合都是明显的。在4周治疗期结束时，用组合物1治疗的患者(改良的意图治疗(modified intent-to-treat，mITT)群体)与基线相比创伤面积减少了52.0％(±37.6％)(p<0.0001，配对T检验)。组合物2组中的那些伤口面积减少了36.0％(±52.0％)(p＝0.0006)。第3周的组间差异是统计学显著的(p＝0.0415，ANCOVA针对年龄、性别、基线创伤面积和伤口年龄进行调整)，并且在4周其趋向显著。
同样，对于符合方案(per protocol，PP)群体，组合物1组中的患者在第4周伤口面积从基线降低53.4％(±37.9％)(与基线相比p<0.0001)，相比之下组合物2组中的患者降低36.0％(±52.0％)(与基线相比p＝0.0006)。在第3周的PP群体中的组间差异是统计学显著的(p＝0.035，ANCOVA针对年龄、性别、基线伤口面积和伤口年龄进行调整)，在第4周接近显著性(p＝0.067，ANCOVA针对年龄、性别、基线伤口面积和伤口年龄进行调整)。
图2显示组合物1组的加速伤口愈合在整个4周治疗期间持续，因为伤口大小在第1周后稳步减小。相比之下，单独水凝胶组(组合物2)的改善幅度在治疗第2周后开始趋于稳定。所示的P值是治疗组之间在3周和4周的差异，并针对年龄、性别、基线伤口面积和伤口年龄进行调整。
DFU伤口转化为肉芽组织的百分比，由研究人员根据肉芽组织的公认临床定义(即伤口床中未被纤维化或坏死膜覆盖的健康红色组织)评估，在治疗第4周两组是相似的：在组合物1组中为97.2％、而在组合物2组中为92.5％。
在双盲4周治疗期后伤口没有完全闭合的患者被允许(如果研究人员推荐)继续每周两次用公开标签组合物1加SWT治疗长达另外8周，条件是他们同意在第8和12周返回进行伤口评估。没有出现在随访中的两名患者被排除在该探索性分析之外。在随访的每月间隔期间没有研究访问发生，因此，在此期间没有记录药物治疗依从性、伤口感染、清创术、卸荷等。总之，从基线到第12周的绝对伤口面积的变化是非常显著的，不管最初的随机化分配，两组都实现了伤口面积从基线减少>54％(p<0.003；PP群体)。在第12周，所有患者中的51％发生完全伤口闭合。
到第8和12周，最初分配到组合物1组(n＝23)的继续治疗的患者进一步显著减少伤口面积(p<0.0001)，实现77％的平均伤口闭合。重要的是，在公开标签延伸阶段接受组合物1的最初分配到水凝胶的患者(n＝22)，在第8周(p<0.0001)和第12周(p＝0.0008)的伤口面积显著减少，实现90％的平均伤口闭合(每个方案群体，分析删除了评估为不顺从治疗的受试者)。
82名DFU患者的随机、对照、多中心临床研究结果表明，组合物1与市售的不含植物性物质的组合物2相比是有利的。组合物1和组合物2(不含植物性物质)被设计为在DFU患者中维持伤口水分、防止微生物污染并促进伤口愈合，它们都是耐受性良好的，并表现出优异且相似的安全性。两组中的AE基本上是温和的，并且被判断为与研究药物不相关。在安全性实验、生命体征或身体检查中没有观察到临床显著的异常，并且当比较治疗组时，在这些参数中没有观察到差异。重症(severe)和严重(serious)的AE是不常见的，并且没有一个归因于使用任何一种所研究的凝胶。
总之，在临床相关效应大小方面，组合物1组的伤口愈合改善比组合物2组显著改善。此外，在随机的、受控的4周治疗期结束之后，被给予以公开标签方式使用组合物1持续另外两个月的机会的患者，在研究的受控期之后经历伤口愈合的递增改善，表明在患有慢性抗性糖尿病足溃疡的患者中组合物1施用的持续临床益处和递增改善。
一些实施方案涉及水凝胶组合物，其包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物；和至少50％水。任选地一个实施方案涉及水凝胶组合物，其包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物；和至少50％水，其中所述水凝胶组合物相对于不含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊提取物的水凝胶，以及非水凝胶形式的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物，具有协同效应。任选地，所述组合物包含60％至90％的水。任选地，所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物是水提取的醇提取物。任选地，所述组合物具有低于6.0的pH，任选地，高于5.0的pH。任选地，所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物的总含量以所述组合物的1％至30％的量存在。任选地，所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物以所述组合物的5％至15％的量存在。任选地，所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物以所述组合物的约7％的量存在。任选地，所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物以约7:2:1的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的比例存在。任选地，所述组合物还包含胶凝剂。任选地，所述胶凝剂选自由丙二醇、瓜尔胶、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、角叉菜胶和明胶组成的组。任选地，所述组合物还包含载体。任选地，所述载体是麦芽糖糊精。任选地，所述组合物具有120,000厘泊(cps)或更低的粘度。任选地，所述组合物用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述组合物来治疗伤口。任选地，所述伤口选自由：糖尿病足溃疡、腿溃疡、压迫性溃疡/疮、1度和2度局部厚度烧伤、造口和关节炎症组成的组。任选地，所述伤口选自由：由急性创伤、手术切口、轻微擦伤、轻微裂伤、轻微割伤、轻微烫伤和轻微烧伤引起的伤口组成的组。任选地，所述伤口选自由手术伤口、牙周病、肛裂和痔疮组成的组。任选地，所述伤口是口腔伤口或颌骨坏死。任选地，所述口腔伤口是由慢性疾病、牙周炎，或在牙周手术、牙植入或拔牙之后引起。任选地，所述腿部溃疡选自由：混合病因的静脉淤滞性溃疡、动脉性溃疡和腿部溃疡组成的组。任选地，所述压迫性溃疡是部分或全部厚度的溃疡。任选地，每2至3天施用一次所述组合物。任选地，至少两周的时间施用所述组合物。任选地，所述组合物以厚度为约2mm的层施用。任选地，用绷带覆盖伤口。任选地，通过每2至4天洗涤一次来除去所述组合物。任选地，所述组合物用于增加伤口中的肉芽形成。
一些实施方案涉及用于制造本文所述的组合物的方法，其包括：
a.获得西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的水/醇提取物；
b.形成西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的三种水/醇提取物的混合物；
c.从三种水/醇提取物的混合物中形成水提取物；以及
d.将水提取物与水和至少一种胶凝剂混合形成水凝胶。
一些实施方案涉及包装的无菌绷带，其包含：织物绷带、本文所述的组合物，和围绕所述织物绷带的防止微生物渗透的无菌包装。
一些实施方案涉及用于治疗伤口的方法，其包括向有需要的受试者局部施用治疗有效量的本文所述的组合物。任选地，所述伤口选自由：糖尿病足溃疡、腿溃疡、压迫性溃疡/疮、1度和2度局部厚度烧伤、造口和关节炎症组成的组。任选地，所述伤口选自由：由急性创伤、手术切口、轻微擦伤、轻微裂伤、轻微割伤、轻微烫伤和轻微烧伤引起的伤口组成的组。任选地，所述伤口选自由手术伤口、牙周病、肛裂和痔疮组成的组。任选地，所述伤口是口腔伤口或颌骨坏死。任选地，所述口腔伤口是由慢性疾病、牙周炎，或在牙周手术、牙植入或拔牙之后引起。任选地，所述腿部溃疡选自由：混合病因的静脉淤滞性溃疡、动脉性溃疡和腿部溃疡组成的组。任选地，所述压迫性溃疡是部分或全部厚度的溃疡。任选地，每2至4天施用一次所述组合物。任选地，至少两周的时间施用所述组合物。任选地，所述组合物以厚度为约2mm的层施用。任选地，所述方法还包括用绷带覆盖伤口。任选地，所述方法还包括通过每2至3天洗涤一次来移除所述组合物。
一些实施方案涉及用于增加伤口中肉芽形成的方法，包括向有需要的患者施用本文所述的组合物。
鉴于可以应用所公开的发明的原理的许多可能的实施例，应当认识到，所图示的实施例仅是本发明的优选示例，并且不应当被认为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由以下权利要求限定。因此，我们要求保护落入这些权利要求的范围和精神内的所有内容作为我们的发明。

Claims (45)

1.一种水凝胶组合物，包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物；和至少50％的水。
2.一种水凝胶组合物，包含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物；和至少50％的水，其中所述水凝胶组合物相对于不含西洋接骨木、积雪草和紫锥菊提取物的水凝胶，以及非水凝胶形式的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物，具有协同效应。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其包含60％至90％的水。
4.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物是水提取的醇提取物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其具有低于6.0的pH。
6.根据权利要求5所述的组合物，其pH高于5.0。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物的总含量以所述组合物的1％至30％的量存在。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物以所述组合物的5％至15％的量存在。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物以所述组合物的约7％的量存在。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的提取物以约7:2:1的西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的比率存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含胶凝剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述胶凝剂选自由丙二醇、瓜尔胶、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、角叉菜胶和明胶组成的组。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含载体。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述载体为麦芽糖糊精。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物具有120,000厘泊或更低的粘度。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述组合物来治疗伤口。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述伤口选自由：糖尿病足溃疡、腿溃疡、压迫性溃疡/疮、1度和2度局部厚度烧伤、造口和关节炎症组成的组。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述伤口选自由：急性创伤、手术切口、轻微擦伤、轻微裂伤、轻微割伤、轻微烫伤和轻微烧伤引起的伤口组成的组。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述伤口选自由手术伤口、牙周病、肛裂和痔疮组成的组。
20.根据权利要求16所述的组合物，其中所述伤口是口腔伤口或颌骨坏死。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述口腔伤口是由慢性疾病、牙周炎或在牙周手术、牙植入或拔牙之后引起的伤口。
22.根据权利要求17所述的组合物，其中所述腿部溃疡选自由：静脉淤滞性溃疡、动脉性溃疡和混合病因的腿部溃疡组成的组。
23.根据权利要求17所述的组合物，其中所述压迫性溃疡是部分或全部厚度的溃疡。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的组合物，其中所述组合物每2至3天施用一次。
25.根据权利要求16至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物施用至少两周的时间。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的组合物，其中所述组合物以厚度为约2mm的层施用。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的组合物，其还包括用绷带覆盖所述伤口。
28.根据权利要求16至27中任一项所述的组合物，其还包括通过每2至4天洗涤一次来移除所述组合物。
29.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，所述组合物用于增加伤口中的肉芽形成。
30.一种用于制造根据权利要求1至29中任一项所述的组合物的方法，包括：
a.获得西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的水/醇提取物；
b.形成西洋接骨木、积雪草和紫锥菊的三种水/醇提取物的混合物；
c.从所述三种水/醇提取物的混合物中形成水提取物；以及
d.将所述水提取物与水和至少一种胶凝剂混合形成水凝胶。
31.一种包装的无菌绷带，包括：一种织物绷带、根据权利要求1-29中任一项所述的组合物、和围绕所述织物绷带的防止微生物渗透的无菌包装。
32.一种用于治疗伤口的方法，其包括向有需要的受试者局部施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述伤口选自由：糖尿病足溃疡、腿溃疡、压迫性溃疡/疮、1度和2度局部厚度烧伤、造口和关节炎症组成的组。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述伤口选自由：由急性创伤、手术切口、轻微擦伤、轻微裂伤、轻微割伤、轻微烫伤和轻微烧伤引起的伤口组成的组。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述伤口选自由手术伤口、牙周病、肛裂和痔疮组成的组。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述伤口是口腔伤口或颌骨坏死。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述口腔伤口是由慢性疾病、牙周炎或在牙周手术、牙植入或拔牙之后引起的伤口。
38.根据权利要求33所述的方法，其中所述腿部溃疡选自由：静脉淤滞性溃疡、动脉性溃疡和混合病因的腿部溃疡组成的组。
39.根据权利要求33所述的方法，其中所述压力性溃疡是部分或全部厚度的溃疡。
40.根据权利要求32至39中任一项所述的方法，其中所述组合物每2至4天施用一次。
41.根据权利要求32至39中任一项所述的方法，其中所述组合物施用至少两周的时间。
42.根据权利要求32至41中任一项所述的方法，其中所述组合物以厚度为约2mm的层施用。
43.根据权利要求32至42中任一项所述的方法，还包括用绷带覆盖所述伤口。
44.根据权利要求32至43中任一项所述的方法，还包括通过每2至3天洗涤一次来移除所述组合物。
45.一种用于增加伤口中肉芽形成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至15中任一项所述的组合物。
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