CN113262037A - 等离子体、介质、物质、系统、方法 - Google Patents

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Abstract

根据本发明，特别是创建等离子体（19）以用于预防上皮内瘤形成，特别是通过抗病毒疗法，例如针对人乳头瘤病毒，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成，例如原位癌病变，和/或以用于治疗以上皮方式可到达的侵入性癌，其中等离子体是利用系统（10）创建的，该系统（10）用于创建等离子体（19），优选地为氩等离子体，该系统（10）具有：医疗器械（14），该医疗器械（14）具有与等离子体（19）具有流电接触的至少一个电极（15）；RF‑设备（11），以用于提供交流电压以向器械（14）供应电力；以及气体供应设备（13），其被调整以向器械（14）供应气体，特别是氩气。

Description

等离子体、介质、物质、系统、方法
技术领域
本发明涉及用于疾病治疗的物理等离子体、介质(media)、物质(species)、系统和方法。
由术语“等离子体医药”概述了许多借助于物理等离子体的疾病治疗的方法。
来自YAN等人，Oncotarget，2017年，Vol.8，(No.9)，第15977-15995页(YAN etal.,Oncotarget,2017,Vol.8,(No.9),pp:15977-15995)的文章“Cold atmosphericplasma,a novel promising anti-cancer treatment modality”以及Dubuc等人，TherAdv Med Oncol，2018年，Vol.10：1-12(Dubuc et al.,Ther Adv Med Oncol,2018,Vol.10:1-12)的文章“Use of cold atmospheric plasma in oncology:a concise systematicreview”描述了在大气压下应用冷等离子体(冷大气等离子体，CAP)以进行癌症治疗的研究。
Weiss等人，医学病毒学期刊89：952-959(2017)(Weiss et al.,Journal ofMedical Virology 89:952-959(2017))的文章“Virucide properties of coldatmospheric plasma for future clinical applications”描述了通过在大气压下应用冷等离子体使病毒失活。
Weiss等人，妇产科档案，2018年9月(Weiss et al.,Archives of gynecologyand obstetrics,September 2018)的文章“Physical plasma:a new treatment optionin gynecological oncology”概述了在大气压下使用冷物理等离子体以用于妇科癌症类型的治疗和预防。
文章“Cold atmospheric plasma(CAP)for anti-cancer applications:Epigenetic effects on DNA integrity and functionality of cervical cancercells”描述了在大气压下冷等离子体对宫颈癌细胞的事实。
Frank等人，Endo heute 2006；19：15-22(Frank et al.,Endo heute 2006；19:15-22)的文章“Modified argon-plasma coagulation mode and first universitycenter clinical experiences in gastroenterological endoscopy”描述了氩-等离子体凝结模式在肿瘤和病变(lesions)的治疗期间的应用。
Koizumi等人，分子和临床肿瘤学，5：310-316，2016年(Koizumi et al.,Molecular And Clinical Oncology,5:310-316,2016)的文章“Clinical investigationof the safety and efficacy of a cervical intraepithelial neoplasia treatmentusing a hyperthermia device that uses heat induced by alternating magneticfields”描述了借助于被加热以用于治疗的针来治疗患有III级的宫颈上皮内瘤形成(CINIII)的患者。
WO 02/11634 A1描述了一种具有可调整功率限制的用于射频外科手术的射频发生器。发生器允许调整调制信号的脉冲持续时间和/或调制信号之间的间歇持续时间，使得射频输出电压的峰值或电光弧的强度保持恒定。
Weiss等人对于62.DGGG-Kongress，柏林，2018年10月31日–11月3日(Weiss etal.,for the 62.DGGG-Kongress,Berlin,October 31st–November 3,2018)的海报投稿“Cold atmospheric plasma(CAP)for anti-cancer applications:Epigenetic effectson DNA integrity and functionality of cervical cancer cells”说明了CAP-应用对宫颈SiHa-细胞的细胞生长限制影响。
在Wenzel等人于2019年10月28日在ACS Appl.Mater.接口(Wenzel et al.,published on October 28,2019in ACS Appl.Mater.Interfaces)中发表的文章“Molecular Effects and Tissue Penetration Depth of Physical Plasma in HumanMucosa Analyzed by Contact-and Marker-Independent Raman Microspectroscopy”中，提到了利用CAP的无创治疗作为人类黏膜的癌前病变和肿瘤疾病(例如宫颈瘤形成)的有前途的治疗方法。文章描述了研究的结果，该研究具有的目的是检验使用拉曼显微光谱学表征等离子体对人类组织的影响，其对宫颈组织样本进行离体检查。如上所述，在研究的一部分中，证实了CAP阻止细胞繁殖对具有宫颈癌细胞的细胞系的细胞培养的影响。宫颈组织样本以及细胞系的CAP治疗是利用根据喷射原理操作的用于氩等离子体创建的器械执行的。在研究的背景下，器械在样本上动态移动以便排除热组织损伤。
网站https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03218436？term＝argon+ plasma&cond＝CIN&rank＝1描述了对于利用低温物理等离子体治疗宫颈上皮内瘤形成的研究。提到了经过组织学上验证的I/II级的CIN作为等离子体治疗的纳入标准。
鉴于此背景，存在对用于治疗疾病的改进的等离子体以及用于创建这种等离子体的系统和方法的需要。
为了解决该目的，本发明特别创建根据权利要求1的等离子体、根据权利要求8的介质、根据权利要求9的物质、根据权利要求10或11的系统以及根据权利要求14的方法。
根据本发明并且根据本发明的第一方面，创建等离子体以用于预防上皮内瘤形成，特别是用于抗病毒疗法，例如通过基于等离子体的人乳头瘤病毒的失活，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成，例如原位癌病变，和/或以用于治疗以上皮方式可到达的侵入性癌。等离子体优选地是氩等离子体，在其他情况下例如是氦等离子体。用于创建等离子体的系统包括具有至少一个电极的医疗器械、用于提供交流电压以向该器械供应电力的RF-设备以及被调整以向该器械供应气体(特别是氩气)的气体供应设备。优选地，系统的至少一个电极与等离子体具有流电接触。该系统优选地将等离子体创建为导电等离子体。
本发明的第二方面涉及借助于等离子体活化的介质。活化意指借助于等离子体在介质中创建治疗有效的物质，特别是原子团(radical)，和/或借助于等离子体将治疗有效的物质(特别是原子团)引入到介质中。例如，介质可以是液体、特别是悬浮液、乳剂、特别是组织液体、人类或动物组织、特别是肿瘤组织或例如糊状或刚性材料。介质，特别是材料，可用于治疗上皮内瘤形成。包括内生组织(例如体液)的活化介质也可以称为活化目标介质。活化外生介质(例如，应用于患者的组织上或组织中以进行治疗或以另一方式供应给患者的液体、特别是溶液、悬浮液或乳剂、凝胶或糊剂)可以理解为用于预防性治疗指定疾病的医药。如果将根据第一方面的等离子体用于创建活化的内生或外生介质，则该等离子体可以在这种意义上间接用于治疗，特别是在第一方面的上下文中提到的一种或多种疾病的治疗。原子团可以是例如活性氧(ROS)和/或活性氮(RNS)。所有活性氧和所有活性氮的整体称为RONS。
本发明的第三方面涉及借助于等离子体创建的物质，特别是在上述介质中引入的物质和/或在上述介质中创建的物质，特别是原子团。
在本发明的第四方面，提供了一种根据第一方面的用于创建等离子体的系统，所述等离子体优选地是导电等离子体，优选地是氩等离子体。该系统包括医疗器械，该医疗器械具有优选地与等离子体流电接触的至少一个电极和用于提供交流电压以向该器械供应电力的RF-设备。另外，该系统包括气体供应设备，该气体供应设备可被调整以用于创建等离子体，以便向器械供应气体，特别是氩气。在实施例中，该系统可以被配置用于通过选择特定的系统调整(诸如例如，射频(RF)电压、射频(RF)功率、射频调制、气流等)来创建等离子体，并因此用于预防和/或治疗所提到的疾病。
系统的至少一个电极可以与等离子体流电接触，因为电极导电表面、特别是电极金属表面与等离子体接触。导电等离子体意指与电极接触的等离子体，使得来自电极的电子在等离子体中穿过。与通过电极的介电层的阻挡放电不同，这样的等离子体不具有电极接触，在本发明系统的优选实施例中，从等离子体中的电极中逃出的电子例如借助于预防来治疗所提到的疾病。借助于本发明系统的优选实施例，可以使放电接近靠近要治疗的位置，这导致高密度的中性和带电的、同时短寿命的物质，例如在组织位置处的等离子体中和/或待治疗的组织位置中的活性氧和/或活性氮——特别地包括原子团。
在实施例中，可以利用系统来创建热等离子体，该系统允许通过在待治疗位置上移动来对等离子体进行非热应用，然而，这可能导致热效应，特别是对功能性组织结构的损害，特别是由于蛋白质在保留在一个位置期间的变性。例如，热等离子体可以具有一温度，特别是离子温度大于45℃、大于55℃或甚至大于65℃的。特别是在不使器械的尖端在组织上移动而定位的情况下，紧邻该器械的尖端的位置处，组织位置的表面上的温度可升高到至少45℃、至少55℃或甚至至少65℃。例如，等离子体可以具有一温度，使得仅在包括或高于极限值(例如，10mm/s)的应用速度的情况下，等离子体以所述应用速度在组织上移动，组织温度保持小于或等于极限温度，例如40℃，特别优选地在待治疗的人或动物患者的组织位置处小于或等于37℃。为了能够优选地以优选地至多50mm/s或以下的手动可达到和可控制的应用速度进行操作——使得组织位置(在其上移动等离子体)处的组织温度保持小于或等于极限温度，例如40℃，特别优选地小于或等于37℃，或是使得不会由于等离子体治疗而发生热组织损伤，特别是凝结——等离子体优选具有小于或等于极限温度的温度，其中极限温度可以是例如150℃或120℃。
根据本发明的第五方面，提供了一种方法，其中该方法包括使用等离子体，例如根据第一方面的等离子体，以用于预防上皮内瘤形成，特别是借助于抗病毒疗法(例如针对人乳头瘤病毒)，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成(例如原位癌病变)，或以用于治疗以上皮方式可到达的侵入性癌。与根据第一方面的等离子体的使用类似并且因此也属于本发明的是对于一个或多个所提到的治疗，使用根据方面二至四的介质(例如，介质的创建)、物质或系统。
特别地，该方法包括热等离子体的非热使用，例如根据第一方面的等离子体的实施例。对于此器械，例如根据如上面通过示例的方式所解释的第四方面的系统的器械，并且因此优选地如此迅速地在待治疗的组织上引导等离子体而不与之进行接触，以便保持以这种方式扫刷(swipe)的组织位置的温度低于极限温度，优选地为37℃或40℃，使得可靠地避免了组织的热损伤。
由于在等离子体的非热应用期间不存在组织牵张(distraction)，因此避免了激光治疗(出血、感染)和锥切术(出血、感染、CK缩短、怀孕和分娩并发症的10倍风险等)的典型风险和并发症。非热治疗无疼痛或仅涉及轻微疼痛，并因此可以在门诊执行，以及在通常外科手术情况下无需全身镇静也无需局部麻醉。在许多情况下，具有10秒到10分钟的治疗持续时间的治疗已经可以是足够的。仅需要一个人(具有医学资格的人员或医生)进行治疗。运动、交合、洗澡、游泳和专业活动也可以在治疗后直接进行。
根据本发明的第六方面，提供了一种用于创建等离子体的系统，该等离子体优选地是导电等离子体，优选地是氩等离子体，该系统具有医疗器械，该医疗器械具有至少一个电极，并且该系统具有用于提供交流电压以向该器械供应电力的RF-设备。电极优选地具有与等离子体的流电接触。优选地，系统包括气体供应设备，该气体供应设备被配置为向器械供应气体，特别是氩气，以用于创建等离子体。该系统包括用于输出功率(例如，根据期望值的RF-设备的输出有效功率或输出表现功率或输出实际功率的平均值)的反馈控制的设备。该系统优选地旨在供在以下疗法之一中使用——在实施例中，这可能已经通过选择特定的系统调整(诸如例如，电压、功率、RF-频率的调制，气流等)而发生：用于预防上皮内瘤形成，特别是通过抗病毒疗法(例如针对人乳头瘤病毒)，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成(例如原位癌病变)和/或以用于治疗以上皮方式可到达的侵入性癌。
根据本发明的第七方面，提供了一种等离子体，以用于预防上皮内瘤形成，特别是通过抗病毒疗法(例如针对人乳头瘤病毒)，用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成(例如原位癌病变)和/或用于治疗以上皮方式可到达的侵入性癌，其中等离子体是借助于根据第六方面的系统而创建的。本发明的第八方面涉及借助于根据用于所提到的治疗性治疗的第七方面的等离子体活化的介质。本发明的第九方面涉及借助于根据第七方面的等离子体创建的物质。第十方面涉及借助于根据第六方面的系统、根据第七方面的等离子体、根据第八方面的介质和/或利用根据第九方面的物质的用于预防上皮内瘤形成的方法，特别是通过抗病毒疗法(例如针对人乳头瘤病毒)，用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成(例如原位癌病变)和/或用于治疗以上皮方式可到达的侵入性癌。根据第十方面的方法的实施例，特别涉及根据第七方面的等离子体的非热使用。在实施例中，使用作为本发明一部分的根据第六方面的系统、根据第八方面的介质以及根据第九方面的物质是等价的。
这里指示的根据本发明的第一至第五方面的等离子体、系统、介质、物质或方法的特征可以是根据本发明的第六至第十方面的等离子体、系统、介质、物质或方法的可选特征，并且反之亦然，以提供其优点。根据第六方面的系统、根据第七方面的等离子体、根据第八方面的介质以及根据第九方面的物质的实施例对应于根据本发明的第一至第四方面的等离子体、系统、介质或物质，使得关于第一至第五方面的描述必须被考虑用于解释，特别是这些实施例的解释。
根据第一至第十方面，根据本发明的等离子体、介质、物质、系统和方法的另外的有利实施例和特征从以下描述中显而易见。同样，如果随后以单数提到等离子体、介质、系统、方法，则只要上下文没有另外指示的情况下，意味着本发明的第一到第十方面的所有方面的总是可选的特征和优点：
利用根据本发明的等离子体，特别地，可以治疗以下哺乳动物的器官系统中的至少一种的上皮内瘤形成：子宫颈、口、食道、胃、结肠、直肠和腹膜。
等离子体可以特别用于治疗人类的I或II级的上皮内瘤形成，特别是宫颈上皮内瘤形成。
尽管由于在预防和及时根治治疗方面的最大努力，世界上这部分的发病率有所下降，但每年仍有500,000名妇女患侵入性宫颈癌(CC)。每年约有270,000例患者死于这种疾病，并且所有患者中的大多数一生都在为该疾病和疗法有时带来严重的身体和生理后果而奋斗。
宫颈原位癌(CIS)和CC从前体病变发展而来，所述前体病变发展持续在大多为多年的持续时间内。除其他外，发展这种宫颈上皮内瘤形成(CIN)的主要危险因素是利用人乳头瘤病毒(HPV)的高危变异体的局部感染。
CIN的主要疗法由激光蒸发(热硬化疗法)或锥切术(组织去除)组成。这些方法大部分是在全身麻醉下进行的，并且承担相对高的侵害性以及巨大的临床和财务努力。每年每千个个体约有4.2种新疾病的CIN的高发导致大量昂贵的外科手术服务。另外，这种用于治疗CIN的外科手术介入有时与严重的出血、生育力降低以及妊娠并发症的多次增加风险相关联。过度治疗与对侵入性CC现象的关注之间的平衡行为是健康的经济问题。由于在德国以及全世界，HPV接种覆盖率不足和其他风险因素，CIN还将构成持续的严重问题。在临床日常工作中，迫切需要用于治疗的没有麻醉的有效且微创的方法，特别是CIN，以及其他黏膜癌前改变，并且所述方法当前基本上是空缺的。
本发明在此提供了补救，其中提供了这些等离子体、系统、介质、物质和方法，以用于特别温和但有效的特别CIN的疗法。优选地，等离子体、系统、介质、物质用于对延伸到组织中的组织表面进行非热治疗。这意味着在待治疗的组织位置处的温度特别优选总是保持在低于热组织损伤的临界温度，例如，小于或等于40℃或小于或等于37℃。
气体(等离子体气体)的气流(例如氩气)用于在远端器械尖端和组织之间创建合适的、尽可能限定的混合气氛(atmosphere)，使得可能点燃等离子体。在气流太低的情况下，电极和组织之间存在很少的等离子体气体。最小气流是至少为了使等离子体点燃而必须流经器械的气流。在气流过高的情况下，由于湍流而添加过多的空气或其他气体或环境介质。最大气流是最多为了使等离子体点燃而允许流经器械的气流。纯等离子体气氛可以可能大概使创建治疗有效的物质变得困难。因此，气体(等离子体气体)的期望气流(例如氩气)优选在接近最小气流的范围内或在接近最大气流的范围内，以用于创建等离子体。流经器械的选择的气流可以例如至少与最小气流一样高，但小于最大气流。等离子体气体的气流优选在从包括最小气流到包括例如是最小气流三倍的气流的范围内进行选择。最小气流以及最大气流可以取决于多个参数和/或调整。最小气流可以特别取决于器械尖端与组织表面之间的期望治疗距离。例如，可以定义器械尖端与用于治疗的组织表面之间的治疗距离(例如7mm)，并且基于所定义的治疗距离，可以选择将流经器械的气流。作为示例，如果气体通道在远端处的内径为2.4mm，则气流可以优选在从包括1l/min至包括3l/min的范围内，特别优选地从包括1.3l/min至包括2.5l/min的范围内，例如1.6l/min±20％。这些指示是指正常状况，以及有关此应用中气流的其他指示。正常状况存在于温度为0℃且大气压为1atm下。较小的气流具有较小的内径(但是除了相等的参数和调整之外)可能是有利的，并且较大的气流具有较大的内径(但是除了相等的参数和调整之外)可能是有利的。器械的气体供应(例如，气体通道)的内径在其远端处可以具有一定的量，例如包括0.5mm到包括10mm，优选地从包括0.8mm到包括3mm，特别是2.4mm。
在一个实施例中，例如氩气或另一种等离子体气体的气流(优选小于3l/min、特别优选小于或等于2l/min)可能是有利的，并且一方面可以导致等离子体的可靠点燃，也可以在低压下进行；以及另一方面在电极和组织之间导致氩气和空气的混合物，使得借助于等离子体创建高密度的活性物质，特别是活性氧和/或活性氮，该等离子体携带有流向组织和/或渗透到组织中的气体。
为了创建有效的等离子体器械，优选其中电流流动方向与朝向组织的等离子体流动方向对应。
如果系统包括中性电极，则可以借助于系统创建特别有效的等离子体，其中中性电极布置在患者的身体上，以便关闭电流回路，所述电流回路从RF-设备经由电极通过等离子体和患者的身体。等离子体在器械远端上的电极与患者的组织之间被点燃。如果要在患者的身体外部或与患者的身体分开来使用借助于等离子体创建活化介质的系统，则可以将介质布置在用作中性电极的载体上或容器内。例如，系统的中性电极单元可以与用于介质的导电载体或容器导电地连接。
如果将RF-设备调整为输出至多3.5瓦特、特别优选至多2.5瓦特、最特别优选至多2瓦特、以及再进一步优选至多1瓦特或更少的有限电气输出有效功率，则可能进行特别温和的治疗。在将输出有效功率限制为最大值的情况下，实际功率可以具有最大值，例如2瓦特，或具有更低的值，例如1瓦特。
在优选实施例中，调整RF-设备以向电极供应交流电压，该交流电压具有至少100kHz的射频(RF)，优选地在包括200kHz直到包括16MHz之间，特别优选地在300kHz和500kHz之间，例如350kHz。RF-频率也可以称为载波频率。
可以用固定或可变的中频(利用中频的调制)对交流电压加以脉冲，其中中频具有的量例如在包括5kHz和包括100kHz之间，特别优选在包括10kHz和包括50kHz之间，例如20kHz。每个中频脉冲的脉冲持续时间具有优选一个或多个RF-周期的量。借助于利用中频的脉动(pulsation)，与连续波相比，可以降低RF-设备的功率而无需将峰值电压降低到点燃的临界值以下。
此外，优选地用固定或可变的低频(利用低频的调制)对交流电压加以脉冲，该低频具有的量例如在包括0.5Hz和包括200Hz之间，优选地在包括20Hz和包括150Hz之间，特别是100Hz。每个低频脉冲的脉冲持续时间具有的量优选地为至少一个中频周期，优选地在包括一个中频周期与包括50个中频周期之间，例如20个中频周期。如果低频脉冲的脉冲持续时间包括多于一个中频脉冲，则其也可以称为低频脉冲分组。与RF-设备的连续波操作相比，除了中频脉动之外或作为中频脉动的替换方案，利用低频的脉动导致输出有效功率的降低。RF-设备可以允许连续波操作或不允许连续波操作。然而，另外，利用低频的脉动导致低频脉冲之间的脉冲间歇中等离子体的熄灭(extinction)，并因此导致等离子体从组织表面释放。因此，等离子体可以在组织表面上移动而不会粘附到组织表面。在这样做时，促进了特别均匀的治疗结果的实现。由于等离子体在一位置处(在所述位置处，同时促进对组织位置的密集治疗)的“粘附”，由此也避免了热组织位置，即具有高于临界温度(例如，为37℃或40℃)的治疗有关的温度的组织位置。
该系统可以配置为在低频脉冲开始时增加RF-设备的峰值输出电压，该低频脉冲可以特别是中频的多个脉冲的包(package)，只要上限被达到或点燃了等离子体。上限具有的量为例如在包括2kV和6kV之间，优选在4kV和5kV之间，例如4.7kV。该系统优选地还被配置为，如果已经确定点燃，则降低RF-设备的电源的电压。在这样做时，实现了RF-设备的峰值输出电压的降低，使得在随后的低频脉冲的开始时，峰值电压小于在先前的低频脉冲分组中的等离子体点燃的时间点处的电压。在这样做时，可以避免创建太强的等离子体，这可能导致太强的热效应，特别是对热组织损害而言。
该系统优选地包括用于将RF-设备的输出功率(例如，输出有效功率或输出表现功率)反馈控制到期望值的设备，其中优选在激活对输出功率的反馈控制的情况下创建本发明的等离子体。
用于输出功率的反馈控制的设备可以被配置为例如适配电压幅度，使得达到RF-设备的输出功率的期望值。
在利用中频和低频的调制期间，低频的脉冲分组优选地包括中频的一个或多个脉冲，该脉冲分组之后是脉冲间歇。中频的脉冲分组优选地包括高频的一个或多个振荡周期，所述一个或多个振荡周期之后是间歇。特别是在小和中输出功率的情况下，低频的脉冲分组是如此之短，以至于借助于已知的控制策略(电压反馈控制)不可能进行功率的反馈控制。在没有对策的情况下，引入组织中的功率则取决于电压，等离子体在所述电压下点燃。此点燃电压取决于外部状况，例如与组织的距离、电极的状况或使用的等离子体气体(例如氦气或氩气)。对于许多应用，这种关系的作用不会导致组织作用的临床相关差异。然而，取决于距离的组织作用将是特别有利的，特别是在CIN-病变的治疗期间。因此，优选地，作为峰值电压的调节的替换方案或除了峰值电压的调节之外，适配输出电压的脉动(调制)。可以例如通过变化中频和/或低频的调制和/或通过变化低频脉冲分组的持续时间来影响输出电压，以便反馈控制输出功率。
因此，设备可以被配置为在等离子体创建期间通过调整峰值电压或通过调整调制或通过两种措施来反馈控制输出功率。
优选地，由本发明提供的调制变化代替用于适配输出功率的峰值电压的调节可以影响低频和/或中频。可以连续或以均匀或不均匀的间隔来检测输出功率。优选在低频的脉冲分组结束之后对其进行检测，并将其与期望值进行比较。取决于与期望值的偏差，可以修改中频和/或低频的脉冲持续时间和/或周期，使得输出功率接近期望值。
平均输出有效功率的期望值可具有的量为例如至多3.5瓦特，特别优选至多2.5瓦特，更特别优选至多2瓦特，再进一步优选1瓦特或更少。如果平均输出有效功率的期望值具有的量为例如至多2瓦特，则实际选择的期望值可以具有的量为例如2瓦特或更少，例如1瓦特。功率输出可以例如与低频的一个周期内的平均值有关。可替代地，例如，功率输出可以与低频的脉冲持续时间内的平均值有关。或者，例如，功率输出可以与至少一个或多个中频脉冲或周期内的平均值有关。期望值优选地小于可以从RF-设备输出的最大RF-输出有效功率。
本发明的等离子体、本发明的系统、介质、物质和方法的附加优点和特征从以下描述以及附图中是显而易见的。同样，如果在下文中以单数提到等离子体、介质、系统、方法，则只要上下文没有另有说明，意味着本发明的第一方面至第十方面的所有方面总是可选的特征和优点。附图示出：
图1a——具有单极器械和中性电极的系统的示意图，
图1b——具有根据喷射原理创建本发明的等离子体的器械的替代系统，
图2——通过借助于具有单极器械且具有中性电极的系统或借助于具有根据喷射原理操作的器械的系统的治疗实现的自旋密度，
图3、图4——借助于本发明的系统已经创建的等离子体的使用的示意图，
图5——在以不同的应用速度应用大气氩等离子体期间的水凝胶样本的组织表面温度，
图6——以从0到120秒的不同剂量对体外宫颈癌细胞系进行大气氩等离子体的非热应用期间的24、72和120小时后的平均绝对细胞数，
图7——用于图示本发明系统的RF-发生器的示意图，例如用于根据图1a或图1b的系统，优选具有用于反馈控制RF-发生器的输出功率的设备，
图8a、图8b——根据图7的RF-发生器的RF-输出电压的脉冲序列的示意图。
图1a示出了本发明系统10的实施例的示例。系统10包括RF-设备11、中性电极12、气体供应设备13以及具有电极15(特别是金属电极)的医疗器械14。电极15可以例如由不锈钢、钨或另一种导电材料组成。其中电极15至少包括非金属芯上的金属表面的实施例是可能的。电极15可以具有线、薄片或刮铲的形状。作为示例，电极15的远端17a可以是圆形的、圆柱形的或设置有尖端的。电极尤其可以是在远端处具有尖端的不锈钢薄片。器械14的电极15优选地没有介电涂层。然而，在任何情况下，电极15的远端17a没有电介电涂层。另外，电极15的远端17a以及与其邻接的电极柄17b、电极柄17b的至少与电极15的远端17a邻接的部分优选地没有介电涂层。优选地，不仅电极15的远端17a，而且与其邻接的电极柄17b的部分没有介电涂层。系统10不根据介电阻挡放电(DBD)的原理来操作。RF-设备11与器械14连接，以便向电极15供应电力。器械14包括气体通道16，电极15在气体通道16中纵向延伸。电极15的远端17a可布置在气体通道16内(如所示)，电极15可以以气体通道16结束，或者电极15可突出到气体通道16之外。气体通道16的远端的内径优选地在包括0.5mm与包括10mm之间，特别优选地在0.8mm与3mm之间，例如2.4mm。气体供应设备13与气体通道16流体连接，以便向气体通道16施加气体，优选为惰性气体，特别优选为稀有气体，例如氩气。二维中性电极12是系统10的一部分，其在大面积上与患者的身体18导电连接，其在此高度示意性地图示。器械14可以是也可以用于氩等离子体凝结的器械14。
通过借助于RF-设备11向器械14应用RF-电压，在电极15和患者的身体18之间点燃物理等离子体19。电极15的表面与等离子体19具有流电接触。电路由电极15、通过等离子体19、穿过患者的身体18到达中性电极12并返回RF-设备11而被闭合。由此，来自器械14中的电极15的电子进入导电等离子体19，或者反之亦然。等离子体19具有与患者的身体18的流电接触。因此，患者的导电身体18可以被认为是系统10的第二电极，该第二电极在待治疗的组织位置21处与等离子体19具有流电接触。在根据图1a的系统10中，两个电极15、21在使用期间具有流电等离子体接触。从第一电极15到组织21的距离是可变的而无需额外的措施，并且取决于由用户对器械14的引导。等离子体19用作从电极15到患者的身体18的电流的“导体件”。患者的身体18形成用于等离子体19和中性电极12之间的电流的另一导体件。由气体供应设备13供应的至少部分地转变成等离子体状态的气流20至少部分地置换空气或另一气体(例如纯氮气)或气体混合物，从而在电极15和组织位置之间形成气氛。根据图1a的系统10是系统10的示例，其中电流流动方向对应于朝向组织21的等离子体流动方向。
在图1b中图示了本发明系统10的另一实施例的示例。同样，系统10的该实施例也不根据介电放电原理而操作。系统10根据喷射原理而操作。系统10包括RF-设备11、气体供应设备13、具有第一电极15和环形第二电极22的医疗器械14。RF-设备11与器械14连接以便向第一电极15供应第一电压。器械14包括电绝缘材料的毛细管23，第一电极15在毛细管23中纵向延伸。第二电极22围绕毛细管23的端部。第一电极15的电极尖端17a布置在毛细管23内。第一电极15和第二电极22朝彼此以恒定的距离布置。第一电极15和第二电极22不彼此直接相对，而是毛细管23的绝缘材料布置在第一电极15和第二电极22之间。气体供应设备13与毛细管23流体连接，以便向毛细管23供应气体，优选为惰性气体，特别优选为稀有气体，例如氩气。在根据图1b的系统10的实施例中不存在中性电极12。在点燃等离子体19的情况下，电路经由第一电极15和第二电极22之间的等离子体19而相当闭合。由于第一电极15和等离子体19之间的流电接触，电子可以从第一电极15进入等离子体19，或者反之亦然。由于第一电极15和第二电极22之间的电绝缘毛细管23，第二电极22与等离子体19没有流电接触。由于连续供应的气流20，等离子体19从毛细管23朝待治疗的组织位置21吹出。此外，气流或等离子体流至少部分地置换形成在电极和组织位置之间的位置处的气氛的空气或另一种气体(例如，纯氮气)或气体混合物。
借助于利用根据第一实施例(图1a)的系统10创建的等离子体19和借助于由根据第二实施例(图1b)的系统10创建的等离子体19，在组织位置21中创建治疗有效物质25(原子、分子、离子)、特别是中性或带电荷的原子团和/或将其引入组织位置21中。特别是利用根据第一实施例(图1a)的系统10创建的等离子体19导致了特别高密度的中性和带电的物质25，例如等离子体19中和/或待治疗的组织位置21中的活性氧和/或活性氮。以这种方式活化的组织位置21形成了借助于等离子体活化的介质，其中该活化导致例如瘤形成的消退。
与根据介电阻挡放电原理工作的器械14相比，结合图1和2描述的器械14的实施例可以具有更简洁的配置。这特别适用于如结合图1a所述的实施例，因为仅必须在器械14上设置一个电极15。此外，如结合图1和2所述的器械14可以在组织21上在远端器械端部28的更大的距离中移动，这促进了处理。如结合图1a解释的实施例与如结合图1b解释的实施例的区别在于，在第一电极15和与中性电极12连接的身体的组织位置21之间的至少一个等离子体通道19，原子团连续地在组织附近被新创建。这也允许特别短期的原子团物质到达组织21。然而，在器械14中，如结合图1b所解释的，等离子体创建发生在远离组织位置21更远的地方，并且等离子体19必须首先从器械14中吹出。与根据如结合图1b所述的实施例的系统10相比，在等离子体19在人类或动物组织上的相同应用持续时间之后形成的更多数量的原子团——特别是上皮或其他内生或外生介质——在治疗本文中所述的疾病期间或在创建用于治疗本文中所述的疾病的活化介质期间，被认为是借助于根据如结合图1a所解释的实施例的系统10创建的等离子体19的优点。例如通过借助于电子自旋共振(ESR)测量来确定相同量的被治疗样本中的自旋密度，可证明在等离子体19的相同的应用持续时间以及在相应的远端器械端部28和要治疗的表面21之间的相同距离之后形成数量增加的原子团，利用电子自旋共振(ESR)测量可以获得样本中原子团的数量的测量。例如，具有已知为自旋捕捉剂(spin trap)的材料的人类或动物组织或溶液的样本有资格作为样本。可以例如在脱气的DPBS+(组成见下文)中，由0.1摩尔DMPO(5,5-二甲基-1-吡咯烷-N-氧化物)(自旋捕捉剂的示例)形成溶液。组织样本和/或溶液可以在利用根据图1的系统10的实施例的单极器械14进行治疗期间布置在中性电极12上，例如，或者中性电极12与样本容器导电连接。图2示出了通过使用设备参数“preciseAPC”(具有重复率为10ms的脉冲模式，对应于100Hz低频和20kHz的中频)、作用阶段1、1.6l/min氩气来在组织样本中用10秒(实心块)和30秒(由布置在彼此顶部上的水平线组成的块)治疗持续时间治疗包皮组织样本之后确定的自旋密度。作用阶段1意指，如果将参考电阻与器械电极15的电位和中性电极12的电位相连，则其中应用1000欧姆的参考电阻的平均有效功率具有的量为最多2瓦特。随着更长的治疗持续时间(将30s的治疗持续时间与10s的治疗持续时间进行比较)，实现的自旋密度再次降低。误差条显示标准偏差。所使用的系统APC3/VIO3是如结合图1a所述的系统10的实施例的示例。所使用的系统kINPen MED是如结合图1b所解释的系统10的实施例的示例。在该设备中的等离子体创建的功能方案是手用器械的内部具有内径为1.6mm的石英毛细管，其中在中心引入具有外径为1mm的针形射频电极，并且对其连续应用射频电压(1.1MHz，2-6kVpp)，以4.1l/min的气流电离用于比较实验的通过气体。朝向测试介质的距离始终为7mm。如从图2中显而易见的，与利用系统kINPen MED的类似组织探针的治疗相比，可以识别利用系统APC3/VIO3治疗后的组织样本中更高的自旋密度。在本文中描述的一种或多种疾病的治疗期间，等离子体19的有效性被追溯回到借助于等离子体在组织中创建或插入组织中的原子团物质。
图3图示了本发明等离子体19用于特别是通过抗病毒疗法(例如针对人乳头瘤病毒)预防宫颈上皮内瘤形成，以用于治疗所有严重程度的宫颈上皮内瘤形成(例如宫颈癌原位病变)，和/或以用于借助于等离子体19来治疗人类的宫颈侵入性癌，所述等离子体19是借助于根据第一实施例的系统10或根据第二实施例的系统10(图1、2)创建的。中性电极12(图3中未图示)必须借助于根据图1a的系统在合适的位置处、在治疗期间与患者的身体18大面积接触。通过阴道26将器械14引入直到子宫颈27或引入子宫颈27中，并点燃等离子体19。如图4中所图示，等离子体19例如由于器械尖端28(器械的远端)的手动移动(由箭头29所图示)而在待治疗的组织位置21上扫刷，优选地以例如10mm/s的最小应用速度。应用速度是器械尖端28平行于组织位置21的表面的速度分量。尽管创建了热等离子体，但由于移动，优选地不会导致组织位置21的表面的热损伤，特别是不会导致凝结。等离子体19的优选使用因此被称为非热应用。为了能够以优选地至多50mm/s或以下的手动可达到和可控制的应用速度工作，使得等离子体19在其上移动的组织位置21处的组织温度保持小于或等于极限温度，例如40℃，特别优选小于或等于37℃，使得避免了由于等离子体治疗引起的热组织损伤、特别是凝结，等离子体19优选地包括小于或等于极限温度的温度，其中极限温度可以是例如150℃或120℃。
气体(等离子体气体)的气流(例如氩气)用于在远端器械尖端和组织之间创建适合的、尽可能限定的混合气氛，使得可能点燃等离子体19。在气流太低的情况下，电极15与组织21之间存在太少的等离子体气体。最小的气流是必须至少流经器械14以便使等离子体19点燃的气流。在气流过高的情况下，由于湍流而添加了太多的空气或其他气体或环境介质，以便使等离子体19点燃。最大气流是最多的被允许流经器械14的气流，使得等离子体19被点燃。据推测，纯等离子体气体气氛可能使创建治疗有效的物质变得困难。因此，为了创建等离子体19的所选择的气体(等离子体气体)的气流(例如氩气)优选在最小气流附近的范围内或在最大气流附近的范围内。流经器械14的所选择的气流可以例如至少与最小气流一样大，但是小于最大气流。等离子体气体的气流优选在从包括最小气流到包括例如是最小气流三倍的气流的范围内选择。最小气流以及最大气流可以取决于多个参数和/或调整。最小气流可以特别取决于器械尖端与组织表面之间的期望治疗距离。对于治疗，例如，可以定义器械尖端与组织表面之间的治疗距离(例如7mm)，并且基于所定义的治疗距离可以选择将流经器械的气流。在气体通道在远端处的内径为2.4mm的情况下，治疗距离例如为7mm，气流可以优选在从包括1l/min至包括3l/min的范围内，特别优选地从包括1.3l/min至包括2.5l/min的范围内，例如1.6l/min±20％。在较小内径的情况下并且除了相同的参数和调整之外，较小的气流可以是有利的，而在较大内径的情况下并且除了相同的参数和调整之外，较大的气流可以是有利的。
基于经由经阴道路径的患者的宫颈上皮内瘤形成的治疗，在图3中图示了本发明。通常，可以经由经阴道、口、肠胃外、腹腔镜、鼻内、支气管内和直肠路径或借助于介质或材料(医药)来执行用于治疗哺乳动物的不同器官系统的宫颈上皮内瘤形成的应用，借助于本发明的等离子体19来活化所述介质或材料(医药)。如果等离子体19用于产生活化的外生或内生介质21，则等离子体19因此可以间接用于治疗，特别是本说明书中提到的一种或多种疾病的治疗。如果利用根据如其基于图1a所解释的实施例的系统10来执行创建，则在创建特别是活化的外生介质期间，中性电极12可以由介质的载体或容器(未图示)形成。大气氩等离子体19的非热应用适合于治疗不同发病机理的宫颈上皮内瘤形成和预防侵入性癌。上皮内瘤形成在此还包括哺乳动物的不同器官系统(例如，子宫颈、口、食道、胃、结肠、直肠和腹膜，但不限于此)的上皮内瘤形成。本发明的等离子体19的使用范围还包括易患相应疾病的哺乳动物中宫颈和其他上皮内瘤形成、原位癌(CIS-病变)和不同发病机理的侵入性癌的预防措施。该治疗包括在易患相应疾病的哺乳动物中减少疾病、停止或延迟进展、诱导宫颈和其他上皮内瘤形成CIS病变以及不同发病机理的侵入性癌的缓解。与其他可用于预防或治疗宫颈和其他上皮内瘤形成、CIS病变以及不同发病机理的侵入性癌的方法组合是可能的。
以标准化和受控的离体、体外和体内研究为基础建立大气等离子体19(特别是氩等离子体)用于治疗上皮内瘤形成的非热应用的作用的证据，其过程和所实现的结果在下面描述。对于研究的上下文中大气氩等离子体19的非热应用，分别使用一个VIO3/APC3-发生器(ERBE Elektromedizin，图宾根)作为RF-设备11和气体供应设备13的示例。RF-设备11创建具有350kHz频率的交流电压。作为器械14的示例，使用了FiAPC-探针(ERBEElektromedizin，图宾根)，其具有外径为3.2mm，以及气体通道16的远端的内径为2.4mm。该探针包括不锈钢薄片作为电极，该薄片在远端处具有尖端。已经使用了以下参数：preciseAPC(以重复率为10ms的脉冲模式，对应于100Hz低频和20kHz的中频)、作用阶段1、1.6升/min氩气。作用阶段1意味着，如果将参考电阻与器械电极15的电位和中性电极12的电位相连，则应用到1000欧姆的参考电阻的平均有效功率具有的量为最多2瓦特。
在大气氩等离子体19的应用期间的温度发展的检查是离体执行的。在体外执行基于宫颈癌细胞系的对瘤细胞的作用的检查。在体内执行对I级和II级宫颈上皮内瘤形成的作用的检查。
大气氩等离子体19的非热应用的可能性基于借助于标准化红外热成像的离体组织检查。由此水凝胶样本已经利用大气氩等离子体以不同的应用速度进行了处理。由此，在平均稳定且非临界组织温度低于37℃时，应用速度为超过10mm/s。图5示出了在以不同的离体应用速度应用大气氩等离子体19期间水凝胶的组织表面温度。结果图示为单独测量点(较小的点)和平均绝对温度(较大的点)。器械尖端与组织样本表面之间的7mm的距离已经保持恒定。在测量期间，将器械尖端垂直于水凝胶样本的表面定向。为了能够对人类或动物组织的表面执行有意义的用于治疗的热成像测试测量，已经从12.5％的B型凝胶储备溶液和Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(DPBS+)中制备了水凝胶样本。DPBS+是一种水基盐水溶液。其是等渗的，使得其离子浓度与人体的离子浓度对应。其具有的pH值为7.0至7.3。为了制备水凝胶样本，将储备溶液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)化学硬化，并在摇荡器中在37℃和100rpm的聚丙烯酸酯模具(70x20x5mm)中放置达2小时。在利用纯DPBS+洗涤处理之后，水凝胶样本即可用于测试测量。
标准化红外热成像的结果示出了通过使用上述装置以及以≥10mm/s的应用速度开始的调整，具有<37℃的组织温度的本发明的大气氩等离子体19的非热应用的可能性。
在体外检查了本发明大气氩等离子体19的非热应用对宫颈癌细胞系(SiHa)的作用。在以≥10mm/s的应用速度和从0秒到120秒的不同剂量的本发明的大气氩等离子体19的非热应用后并且在24小时至120小时的多个繁殖周期后，已经通过利用CASY细胞计数器和分析仪(Roche)进行标准化的细胞数测量获得了结果。等离子体治疗是在具有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素的常规Debulko的改良的eagle的介质(DMEM)中执行的。在湿润气氛(37℃、5％CO2、pH 7.4)下执行繁殖。
图6示出了在体外的大气氩等离子体19的非热应用对宫颈癌细胞系的结果。图示了在独立执行24、72和120小时后，来自N＝6次测量的平均绝对细胞数。误差条指示+/-标准偏差。
在以≥10mm/s的应用速度并且以从0秒到120秒的不同剂量的本发明的大气氩等离子体19的非热应用后，利用CASY细胞计数器和分析仪(Roche)进行标准化的细胞数测量的体外结果显示了对宫颈癌细胞系(SiHa-细胞)增殖的抑制，其取决于在24小时至120小时的繁殖周期内剂量和剂量的比例。
已在体外检查了大气氩等离子体19的非热应用对CINI级和II级的作用。在2周、3个月和6个月后通过标准化细胞学检查(Pap-细胞学)以及在3个月和6个月后通过组织学检查(通过病理机构、图宾根的外部发现)已经分析了由本发明的大气氩等离子体19的非热应用对组织学上确定的CIN I级/II级产生缓解的能力。下面概述了该过程。具有组织学上确定的CIN I级或II级的患者已经历利用醋碘样本进行临床阴道镜检查，以便呈现病变。随后在阴道镜观察下，已经在每种情况下以≥10mm/s的应用速度并取决于病变的大小、以≥4个直接随后的30秒的应用周期的最小剂量执行大气氩等离子体19的单次非热应用。已经选择了以下参数作为设备调整：preciseAPC、作用阶段1、1.6升/min氩气。没有使用局部和全身镇静和止痛。
已经纳入了具有确定的CIN I级或II级的图宾根大学的妇女医院的>18岁的患者纳入，这些患者已被提前告知关于发现和可能的治疗策略。患者是已经预期招募的且不是随机化的。等离子体治疗纳入的应用标准：年龄>18岁、组织学上确定的CIN级为I或II级、可靠评估的宫口(portio)的转变区域和病变的边界局限性、在建议后书面同意参与研究。等离子体治疗排除的应用标准：组织学上确定的CIN为III级、转变区域不完全可见、侵入性疾病的提示、患者预期缺少依从性或患者无法理解临床测试的意义和目的、严重的心血管疾病、对经典治疗方法的渴望、缺少患者同意。作为主要终点，已定义了CIN为I级或II级的组织学完全缓解。作为次要终点，已定义了CIN为I级或II级的部分组织学缓解、降低的HPV负荷、疼痛和生活质量、等离子体治疗的组织耐受性和相容性。
下表示出了已取得的组织病理学结果。
治疗前的CIN I/II 组织学3个月 组织学6个月
43 43中的35(82％) 27中的25(93％)
这些结果显示，在每种情况下，以≥10mm/s的应用速度、以≥4个直接随后的30s的应用周期的剂量的大气氩等离子体19的非热应用符合3个月内82％的CIN I和II病变的缓解率。6个月后，治愈病变的93％是稳定的且仍不显著。例如，在文献中描述了CIN II的平均自发缓解率在40％与50％之间。与此相比，在大气氩等离子体19的非热应用之后的缓解率显著更高。
下表示出了利用该系统和上述调整已经获得的病毒学结果。
治疗前的高危HPV阳性 高危HPV阳性6个月
72％ 11％
这些结果显示，在每种情况下，以≥10mm/s的应用速度并且以≥4个直接随后的30s的应用周期的剂量的大气氩等离子体19的非热应用伴随着高危HPV阳性的缓解率在6个月内约为60％。
标准化的体外和体内检查的结果显示，大气氩等离子体19的非热应用是治疗特别是CIN病变的有用方法。
图7图示了可以在本发明的系统10(例如根据图1a和1b)中使用的RF-设备11。RF-设备11包括RF-发生器30、控制设备31、调制设备32和电源33。系统10可以包括用于确定电压的第一检测设备34、用于确定电流的第二检测设备35、信号评估设备36和比较设备37。还图示了负载阻抗38，其中，在根据图1a的系统10的情况下，等离子体19和中性电极12之间的等离子体19和身体18的阻抗被包括在内，以及在根据图1b的系统10的情况下，等离子体19的阻抗被包括在内。
RF-发生器30被配置为生成可以具有RF频率的RF电压，例如RF频率为至少100kHz，优选地在包括200kHz和包括16MHz之间，特别优选地在300kHz和500kHz之间，例如350kHz。
图8a示意性地并且通过示例的方式图示了在时间的进程中RF-发生器30的经调制的射频输出交流电压U。图8b示出了图8a的一部分。
借助于调制设备32，优选地利用中频(MF)和/或低频(NF)来调制交流电压U。中频可以具有的量为例如在包括5kHz和包括100kHz之间，特别优选在包括10kHz和包括50kHz之间，例如20kHz。中频脉冲40的脉冲持续时间TPulsMF具有优选为至少一个或多个RF-周期的量。
低频具有的量例如在包括0.5Hz和包括200Hz之间，优选地在包括20Hz和包括150Hz之间，特别是100Hz。低频包41的脉冲持续时间TPulsNF具有优选地为至少一个中频周期MFP的量，其优选地在包括一个中频周期和50个中频周期之间，例如20个中频周期。
与非脉冲交流电压相比(例如与预定义最小峰值电压相比)，利用中频和/或低频的调制可用于降低输出功率。利用低频的调制或脉动导致低频的脉冲间歇PPNF中的等离子体19的熄灭，并因此导致等离子体19从组织位置21释放。在这样做时，尽管器械14的尖端28以到组织位置21的距离纵向平行地移动，等离子体19不会粘附到一个组织位置21。相反，可以利用等离子体19均匀地扫刷待治疗的组织位置21。
例如，在模式PreciseAPC中，上述用于治疗患者的RF-设备APC3/VIO3(根据图1a的系统的示例)的作用阶段1、中频MF和低频NF是不可变地预定义的(MF＝20kHz以及NF＝100Hz)，使得在具有不变的参考电阻且无等离子体路径的操作期间，针对相应作用阶段获得预定义的平均功率。作用阶段(1至10)的选择影响每个低频脉冲的不变持续时间TPulsNF。如果用户握住邻近组织位置21的器械尖端28并激活等离子体生成，则RF-设备11独立于作用阶段选择如此高的输出电压，使得点燃等离子体19。在上述模式PreciseAPC中，例如作用阶段1、系统VIO3(作为系统10的示例)配置为在低频脉冲开始时增加RF-设备11的峰值输出电压，该低频脉冲是中频的多个脉冲的分组，只要达到上限或点燃等离子体。例如在利用VIO3 4.7kV的系统中，上限具有的量例如在包括2kV和6kV之间，优选地在4kV和5kV之间。系统10还被配置为使得：如果系统10已经识别出点燃，则RF-设备11的电源33的输出电压被降低。特别地，电源33的输出电压被反馈控制在期望值上，该期望值小于点燃所需的值。在这样做时，实现了RF-发生器30的峰值输出电压的降低，使得在随后的低频脉冲的开始处，峰值电压小于在先前的低频脉冲分组中的等离子体点燃的时间点处的峰值电压。在这样做时，可以避免利用系统VIO3创建太强的等离子体，其可能导致太强的热效应，特别是导致热组织损伤。
然而，点燃电压取决于到组织21的距离以及除此之外，例如，还取决于电极15的特性(例如，几何形状和/或材料)、所使用的气体、组织的特性以及环境。距离相关性意味着RF-设备11的平均输出电压取决于同一作用阶段1中电极尖端17a与组织21的距离。例如，RF-设备11的平均输出有效功率可以具有针对不同作用阶段的量，例如作用阶段1、在3mm距离处约1.5瓦特、在12mm距离处约5瓦特。这对由用户始终以相同的距离和以恒定的速度在组织21上尽可能远地引导器械尖端28提出了特别的要求，以便实现均匀的组织效果。因为在组织21上移动期间，由于利用低频的调制，所以在电极尖端17a到组织21的潜在不同距离处，在低频的每个脉冲分组41的开始处重复点燃。
因此，根据本发明，提出了一种系统10(其也借助于图7图示)，该系统10包括用于输出功率(例如，RF-设备的输出有效功率或输出表现功率)的反馈控制的设备42。系统10可以具有用于降低峰值输出电压的控制，如以上结合系统VIO3的解释所图示的。
为此，设备42包括用于确定输出有效功率的单元。例如，该设备可以被配置成基于RF-发生器30的已知效率来确定电源33的输出功率并确定RF-发生器30的输出有效功率。作为替代方案或补充，设备42可以被配置为借助于第一检测设备34来确定RF-发生器30的输出电压(如图7中所图示)，并且借助于第二检测设备35来确定RF-发生器30的输出电流。借助于信号评估设备36，设备42可以配置为根据第一检测设备34和第二检测设备35的测量值确定RF-发生器30的输出功率。
输出功率的确定和调制的调整可以连续地或在均匀或不均匀的时间周期中进行。输出功率可以通过对在一个或多个周期(例如一个或多个中频周期和/或低频周期)内彼此成相位关系的电压和电流的乘积求平均来确定。然后优选地在随后的脉冲间歇中，特别是低频的脉冲间歇PPNF或中频的脉冲间歇PPMF中执行输出功率的确定。例如，可以在低频的脉冲间歇PPNF中定期执行确定。特别地，可以在一个或多个中频周期内对输出功率进行平均，直到低频脉冲分组结束为止，并且因此可以将输出功率的平均值确定为低频脉冲分组结束后的输出功率的实际值。
设备42可以被配置为借助于比较设备37来比较确定的输出功率(实际值)(例如输出有效功率)与输出功率的期望值(例如对于输出有效功率)，并且可以配置为在实际值与期望值的偏差的情况下，借助于控制设备31执行一次或多次修改，以便将实际值接近期望值。
附加地或作为替代方案，为了控制目的，将基本上可能取决于所确定的实际值与期望值的偏差来修改RF-发生器30的输出电压的峰值。然而，在仅难以实现的低频的非常短的脉冲包41的情况下，这需要高的控制速度。另外，降低的峰值电压可导致明显退化的点燃行为。因此，优选地避免修改用于控制的输出电压的峰值，以及取决于输出功率(特别是输出有效功率)的实际值与期望值的偏差的RF-频率的调制被代替修改。基本上，作为替代方案，控制是可能的，在该替代方案中，修改输出电压的峰值使得其高于最小值，并且附加地或作为替代方案，改变调制。
在实施例中，通过借助于调制的调节的功率反馈控制，可能如此快速地检测低频的脉冲分组中的输出功率的实际值并进行调制的调节，使得在相同的脉冲分组内或在低频的第一个随后脉冲分组内或开始处达到输出功率的期望值。调制的修改可以特别地包括低频调制和/或中频调制。例如，可以通过脉冲持续时间TPulsNF的修改、间歇持续时间TPauseNF的修改和/或低频周期的修改来修改低频脉冲包41的脉冲间歇比。作为替代方案或补充，可以通过脉冲持续时间TPulsMF的修改、间歇持续时间TPauseMF的修改和/或中频周期的修改来修改中频脉冲40的脉冲间歇比。
在系统10具有用于输出功率(例如，输出有效功率)的反馈控制的设备42的情况下，可以独立于点燃状况，特别是到组织21的距离而创建具有RF-发生器的恒定输出功率的等离子体19，这显著简化了用于有效非热治疗的器械14的引导，如例如图3和图4中所图示。具有用于输出功率的反馈控制的设备42的系统10或利用该系统创建的等离子体19可以特别有利地用于治疗以上提到的疾病中的一种或多种。通常，如结合设备42描述的具有功率反馈控制的系统10可以有利地用于任何期望距离无关的可再现组织作用的地方。由于功率反馈控制，可以特别敏感地调整组织作用。使用领域可以是例如非热伤口治疗，其中应避免创伤组织的热损伤。
根据本发明，特别是创建等离子体19以用于预防上皮内瘤形成，特别是通过抗病毒疗法(例如针对人乳头瘤病毒)，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成(例如原位癌病变)，和/或以用于治疗以上皮方式可到达的侵入性癌，其中等离子体是利用系统10创建的，该系统10用于创建等离子体19(优选是氩等离子体)，该系统具有：医疗器械14，该医疗器械14具有至少一个电极15，该至少一个电极15与等离子体19具有流电接触；RF-设备11，其用于提供交流电压以向器械14供应电力；以及气体供应设备13，其被调整以向器械14供应气体，特别是氩气。
参考符号的列举：
Figure BDA0002923621010000201
Figure BDA0002923621010000211

Claims (15)

1.一种用于预防上皮内瘤形成的等离子体（19），特别是通过抗病毒疗法，例如针对人乳头瘤病毒，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成，例如原位癌病变，和/或以用于治疗以上皮方式能到达的侵入性癌，其中所述等离子体是利用系统（10）创建的，所述系统（10）用于创建等离子体（19），优选是氩等离子体，所述系统（10）具有：医疗器械（14），所述医疗器械（14）具有至少一个电极（15），所述至少一个电极（15）与所述等离子体（19）具有流电接触；RF-设备（11），用于提供交流电压以向所述器械（14）供应电力；以及气体供应设备（13），其被调整以便向所述器械（14）供应气体，特别是氩气。
2.根据权利要求1所述的等离子体（19），用于治疗哺乳动物的以下器官系统中的至少一种的上皮内瘤形成：子宫颈、口、食道、胃、结肠、直肠和腹膜。
3.根据前述权利要求中的一项所述的等离子体（19），用于治疗上皮内瘤形成，特别是I至III级的宫颈上皮内瘤形成，例如I至II级的宫颈上皮内瘤形成，特别是II级的宫颈上皮内瘤形成。
4.根据前述权利要求中的一项所述的等离子体（19），其中所述系统（10）包括中性电极（12），其中所述中性电极（12）布置在患者的身体（18）上以便闭合电路，所述电路从所述RF-设备（11）经由所述器械（14）的所述电极（15）穿过所述等离子体（19）和所述患者的所述身体（18），其中在所述器械（14）的远端处的所述电极（15）与所述患者的组织（21）之间的所述等离子体（19）被点燃。
5.根据前述权利要求中的一项所述的等离子体（19），其中所述RF-设备（11）被调整为向所述电极（15）供应交流电压，
所述交流电压具有至少100 kHz的射频，优选地在包括200 kHz到包括16 MHz之间，特别优选地在300 kHz和500 kHz之间，例如350 kHz，
利用中频（MF）对所述交流电压加以脉冲，其中所述中频具有的量在包括5 kHz和包括100 kHz之间，特别优选地在包括10 kHz和包括50 kHz之间，例如20 kHz，
其中中频脉冲（40）的脉冲持续时间（TPulsMF）具有一个或多个RF-周期的量，
并且利用低频（NF）对所述交流电压加以脉冲，所述低频具有的量在包括0.5 Hz和包括200 Hz之间，优选地在包括20 Hz和包括150 Hz之间，特别是100 Hz，
其中低频脉冲的脉冲持续时间（TPulsNF）具有至少一个中频周期（MFP）的量，优选地在包括一个中频周期（MFP）和包括50个中频周期（MFP）之间，例如20个中频周期（MFP）。
6.根据前述权利要求中的一项所述的等离子体（19），其中所述系统（10）包括用于所述RF-设备（11）的输出功率的反馈控制的设备（42）。
7.根据前述权利要求中的一项所述的等离子体（19），其中所述气体供应设备（13）被配置为向所述器械（14）供应包括最小气流到包括是所述最小气流的三倍的气流的范围内流量。
8.一种介质（21），特别是液体，例如体液，或者其中借助于根据前述权利要求中的一项所述的等离子体（19）创建和/或引入物质（25）的瘤组织，所述物质（25）特别是原子团，所述等离子体（19）用于预防上皮内瘤形成，特别是通过抗病毒疗法，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成，例如原位癌病变，和/或以用于治疗以上皮方式能到达的侵入性癌。
9.一种借助于根据权利要求1-7中任一项所述的等离子体（19）创建的物质（25），特别是原子团，所述等离子体（19）用于预防上皮内瘤形成，特别是通过抗病毒疗法，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成，例如原位癌病变，和/或以用于治疗以上皮方式能到达的侵入性癌。
10.一种用于创建根据权利要求1-7中任一项所述的等离子体（19）或根据权利要求8所述的介质（21）或根据权利要求9所述的物质（25）的系统（10）。
11.一种用于创建等离子体（19）的系统（10），所述等离子体（19）优选地为导电等离子体（19），优选地为氩等离子体，所述系统（10）具有：医疗器械（14），所述医疗器械（14）具有电极（15）；和RF-设备（11），所述RF-设备（11）用于提供交流电压以向所述器械（14）供应电力，其中所述系统优选地包括气体供应设备（13），所述气体供应设备（13）被调整以便向所述器械（14）供应气体，特别是氩气，其中所述系统（10）包括设备（42），所述设备（42）用于将所述RF-设备（11）的输出功率、优选地为输出有效功率、反馈控制到期望值。
12.根据权利要求11所述的系统（10），其中所述RF-设备（11）被调整为向所述电极（15）供应交流电压，
所述交流电压具有例如至少100 kHz的RF-频率，优选地在包括200 kHz和包括16 MHz之间，特别优选地在300 kHz和500 kHz之间，例如350 kHz，
以及其中利用中频（MF）对交流电加以脉冲，其中所述中频具有的量例如在包括5 kHz和包括100 kHz之间，特别优选地在包括10 kHz和包括50 kHz之间，例如20 kHz，其中所述中频脉冲的脉冲持续时间具有的量优选地为一个或多个RF-周期，和/或其中利用低频（NF）调制所述交流电，所述低频（NF）具有的量例如在包括0.5 Hz和包括200 Hz之间，优选地在包括20 Hz和包括150 Hz之间，特别是100 Hz，其中所述低频脉冲的所述脉冲持续时间具有的量优选地为至少一个中频周期，优选地在包括一个中频周期和包括50个中频周期之间，例如20个中频周期，
其中所述设备（42）被配置为借助于所述中频和/或所述低频的调制的调节来反馈控制所述输出功率，优选地为所述输出有效功率。
13.根据权利要求11或12中的一项所述的系统（10），其中所述RF-设备的所述输出有效功率的所述期望值具有的量为至多3.5瓦特，特别优选为至多2.5瓦特，更特别优选为至多2瓦特，以及再进一步优选为至多1瓦特。
14.一种用于基于等离子体的预防上皮内瘤形成的方法，特别是通过抗病毒疗法，例如针对人乳头瘤病毒，以用于治疗所有严重程度的上皮内瘤形成，例如原位癌病变，和/或以用于治疗以上皮方式能到达的侵入性癌，例如借助于根据权利要求1-7中的一项所述的等离子体（19）和/或借助于根据权利要求11-13中的一项所述的系统（10），其中所述方法包括在组织位置（21）上扫刷所述等离子体（19），其中所述等离子体具有的温度高于或等于45°C，其中应用速度等于或高于极限值，使得所述组织位置（21）的所述温度保持低于或等于极限温度。
15.一种用于执行根据权利要求14所述的方法的等离子体，例如根据权利要求1的所述的等离子体。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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