CN113242762A

CN113242762A - 静态混合器

Info

Publication number: CN113242762A
Application number: CN201980075188.7A
Authority: CN
Inventors: C·海斯
Original assignee: Fujifilm Diosynth Biotechnologies UK Ltd
Current assignee: Fujifilm Diosynth Biotechnologies UK Ltd
Priority date: 2018-11-16
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2021-08-10
Also published as: WO2020099865A1; JP2022507513A; EP3880348A1; JP7398453B2; US20220001342A1; GB201818709D0

Abstract

提供了一种用于混合流体，优选液体的静态混合设备。所述混合器包括成系列的多个腔室（5、8、12、15），所述系列的第一腔室（5）包括流体入口（4），并且所述系列的最后腔室（15）包括流体出口（16），所述系列中的除了最后腔室之外的每个腔室与后续腔室流体连接，所述流体连接包括沿着流动方向散布的多个孔口（7、10、11、14），每个后续孔口到入口到所述流体入口的最近点与前一孔口离所述流体入口的最远点重叠，并且沿着所述流动方向从前一孔口偏移。

Description

静态混合器

技术领域

本发明涉及一种静态混合器，更具体地，涉及一种用于液体尤其是含水液体的混合器。

背景技术

已经提出了许多静态混合器的设计，尤其是在线静态混合器，用于混合两种或多种液体，所述两种或多种液体在流动路径中同时组合并且然后混合，如US4222671中所公开的。进一步的示例包括例如US6629775中公开的设备，其中，进入混合器的流被分成具有不同流动路径长度的部分流，并重新组合所述部分流。其它示例包括US20060285433中公开的设备，其中，旋绕的流动路径引起混合。现有的混合器设计在混合液体占据装置内的所有流动路径体积的情况下操作，并且因此整个液体主体在混合器内的停留时间取决于流速、横截面积和混合器长度。这些装置在混合以时间顺序而不是同时输送到静态混合器的液体方面常常是无效的。此外，这些装置不具有在装置内保持液体-气体边界的能力（当存在时），并且当气泡被引入到一个或多个入口液体流中时，这些装置将倾向于促进液体的充气。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种用于混合流体，优选液体的静态混合设备（“混合器”），包括成系列的多个腔室，该系列的第一腔室包括流体入口，并且该系列的最后腔室包括流体出口，该系列中的除了最后腔室之外的每个腔室与后续腔室流体连接，该流体连接包括沿着流动方向散布的多个孔口，每个后续孔口到入口到流体入口的最近点与前一孔口离流体入口的最远点重叠，并且沿着流动方向从前一孔口偏移。

优选地，每个腔室是同心的，并且最优选地具有圆形横截面。腔室优选地沿纵向轴线是长形的，具有平行的腔室壁，并且具有均匀的横截面积。最优选地，第一腔室是最内腔室，并且最后的腔室是最外腔室。

优选地，混合器包括偶数个腔室，最优选地包括同心腔室。在许多实施例中，四个腔室是优选的。

优选地，混合器包括同心管，入口和出口位于管的同一个端部。在一些高度优选的实施例中，气体出口位于混合器的与入口和出口相对的端部。最优选地，入口和出口位于混合器的底部，并且气体出口位于混合器的顶部。

在一些实施例中，对于给定的腔室，沿着纵向方向，每个后续孔口到入口的最近点和前一孔口离入口的最远点被对准成使得它们形成垂直于腔室的轴线的同一横截面的一部分。优选地，对于给定的腔室，沿着纵向方向，每个后续孔口到入口的最近点和前一孔口离入口的最远点重叠达后续孔口的长度的约50%，优选地大于后续孔口的长度的约1%，例如5%至25%。通过确保液体/气体边界在混合器的每个腔室内并跨过每个腔室处于相同的水平，每个后续孔口的起点和终点的重叠使得混合器也能够用作气泡捕集器。在许多实施例中，第一分隔件的孔口的面积的总和是内腔室的横截面积的5倍和20倍之间，优选地10倍和15倍之间，并且优选地，两个腔室之间的分隔件中的孔口的面积的总和对于所有分隔件而言是相等的。在一些优选的实施例中，偶数腔室的外壁还包括位于混合器的与入口相同的端部处的附加腔室出口（不包括在孔口面积的计算中）。每个附加腔室出口的宽度通常高达腔室壁的周界的总长度的25%，优选地从15%至20%，并且通常所有附加腔室出口的总宽度高达腔室壁的周界的长度的50%，优选地从30%至40%。最优选地，存在两个附加腔室出口，位于腔室的相对侧上。在许多实施例中，附加腔室出口的高度通常被选择成是从腔室的底部到第一孔口的距离的100%至140%，例如110%至130%。为了防止混合器产生背压，对于每个腔室，孔口加上任何附加腔室出口的总面积被选择成不小于入口的面积。

除了入口、出口、与其它腔室的流体连接以及任选的气体出口（如果存在）之外，腔室是密封的。

当入口位于混合器的底部时，优选的是，流体地连接到后续腔室的所有奇数腔室的壁中的每个孔口的面积沿着腔室远离混合器的入口端部的方向增加。优选地，第一孔口到腔室的流体入口端部的距离等于这些腔室的第一孔口的长度。

在一些实施例中，流体入口和出口到它们各自的腔室的端部的距离在腔室的总长度的1/10以内。在优选实施例中，流体入口和出口位于它们各自的腔室的端部处。

在许多高度优选的实施例中，尤其是在入口和出口位于混合器的底部的情况下，偶数腔室和后续奇数腔室之间的腔室壁在腔室的流体入口端部的底部处具有两个面积相等的附加腔室出口，其组合面积有利地在流体入口面积的10和50%之间，优选20至35%，最优选25至30%。附加腔室出口的中心点有利地彼此成180度（即相对），并且与这些附加腔室出口上方的后续孔口的中心成90度。这些附加腔室出口的长度优选地等于在前一奇数腔室的壁中的第一孔口离腔室的流体入口端部的端部的距离的长度。偶数腔室壁中的所有后续孔口优选地具有与奇数腔室壁中的孔口相同的增加的长度和到腔室的流体入口端部的距离。在特别优选的实施例中，在分隔两个腔室的腔室壁内的所有孔口（包括任何附加腔室出口）的组合面积大于流体入口的面积。

在一些实施例中，所有孔口具有相同的宽度，并且在另外的此类实施例中，对于奇数腔室中的孔口，每个孔口的长度随着流动方向沿着腔室壁增加，优选地对于每个后续孔口增加固定量，并且对于偶数腔室中的孔口，每个孔口的长度随着流动方向沿着腔室壁减小，优选地对于每个后续孔口减小固定量。在其它实施例中，所有孔口的宽度和长度均相等。

优选地，孔口的偏移沿着流动方向形成螺旋图案。最优选地，对于所有腔室，孔口的偏移沿着流动方向形成相同的螺旋图案，包括多个、尤其是两个螺旋图案。对于后续孔口，从穿过混合器和穿过前一孔口的中心线的偏移角度优选地被选择为对于单或双螺旋为90度，并且对于三螺旋为120度。在这些优选实施例中，孔口形成不连续的螺旋图案。

孔口可以具有许多不同的形状，并且通常是圆形、体育场形或矩形中的一种或多种。最优选地，孔口全部是体育场形。

最优选地，对于包括偶数个腔室（例如四个腔室）的混合器，在与后续腔室流体连接的所有奇数腔室壁的壁中沿着纵向方向的第一孔口被对准成使得它们不被引导朝向流体出口。在许多情况下，对于具有单螺旋的实施例，所述第一孔口被对准成与流体出口的中心的方向成180度，对于双螺旋，两个偏移均是90度，并且对于三螺旋，一个偏移是相对于流体出口180度，两个偏移是相对于流体出口60度。在一些实施例中，在与后续腔室流体连接的每个腔室的壁中采用相同的孔口图案的情况下，偶数腔室中的孔口被对准成使得到流体入口端部相等距离的孔口与它们在前一奇数腔室壁上的匹配孔口成180度。这导致当流体主体沿着主蛇形路径通过混合器时，孔口和壁的交替图案在奇数和偶数腔室壁之间异相地运行。

在某些实施例中，当流体是液体时，混合装置中的流体水平将由入口流体压力确定，该入口流体压力来源于装置或方法抵抗被包括在密封的混合装置内的可压缩气体而将流给予到混合装置中。在其它实施例中，当流体是液体时，混合装置内的液体水平将通过如下方式确定：感测液体水平变化，并且通过例如打开或关闭气体出口来对混合装置进行排气或加压，从而调节混合器内的气体压力，优选地，混合器的液面上空间（head space）。

在优选的实施例中，混合器在混合器中的液体比例小于混合器体积的100%，例如高达95%，尤其是高达80%，并且在许多实施例中为混合器体积的10-75%的情况下操作，该比例通常由液体流速决定，混合器体积的余量包括可压缩气体，通常为空气。在这种条件下，液体在混合器中的停留时间与流速无关，因为增加的流速增加了液体的体积并压缩了气体。

将会认识到，流体入口、腔室和出口（特别是流体入口）的体积和面积将由最大期望流速确定，例如在产生本发明的研究中，已经发现15 mm直径的流体入口和1 L总体积的混合器适合于高达1000 L/h的流速。

在一些实施例中，以L为单位的总混合腔室体积被选择成不大于以L/h为单位的最大期望供给流速的0.0015倍，并且优选地至多为以L/h为单位的最大期望供给流速的0.001倍。

在一些实施例中，混合装置的最外腔室的宽度与腔室的高度的比率通常在1:3和1:9之间，优选地在1:5和1:8之间。在许多优选的实施例中，最外腔室的宽度与腔室的高度的比率在1:3和1:6之间，更具体地为约1:5.

在许多实施例中，每个后续腔室的横截面积大于前一腔室的横截面积。在一些具有四个腔室的优选实施例中，第二腔室的横截面积通常是第一腔室的横截面积的2和4倍之间，优选地大约2.5到3.25倍；第三腔室的横截面积通常是第二腔室的横截面积的1.2和2倍之间；并且第四腔室的横截面积通常是第三腔室的横截面积的至少4倍，例如5和15倍之间，优选地5和10倍之间。

在某些特定的实施例中，第一腔室的横截面积为1.5-2.5 cm²，第二腔室的横截面积为4.5-6.2 cm²，第三腔室的横截面积为7.4-9 cm²，并且第四腔室的横截面积为37-50cm²，并且在某些高度特定的实施例中，混合器的总体积被选择为2.5-3 L。

用于本发明的混合器的构造的材料被选择成与被混合的流体相容，并且可包括例如金属（例如不锈钢）、聚合物（例如聚丙烯、聚砜和聚碳酸酯）。在某些优选的实施例中，混合器形成一次性流动路径的一部分。

可在本发明的混合器中混合的流体优选为液体，优选为具有不同化学和/或物理性质的两种或更多种液体。最优选地，液体是水溶液，或者含水混合物，其包括水溶性有机溶剂，例如乙醇和乙二醇。在许多实施例中，液体包括含水缓冲液和/或盐溶液，并且优选是生物处理溶液，其任选地含有一种或多种生物分子。

在许多高度优选的实施例中，所混合的液体包括具有不同化学或物理性质的液体的等分试样（aliquot），其以顺序的方式到达入口。到达入口的等分试样的顺序通常由一个或多个流量控制器的操作来确定，该流量控制器允许液体的供给流出到通向入口的流动路径中。优选地，以预定顺序将2、3、4、5、6、7或8或更多，最优选2、3或4种液体的等分试样提供到入口。

在许多实施例中，本发明的混合器用于在液体通过混合器之前使液体的性质和/或组成的变化平滑，并在通过混合器之后产生基本上均匀的液体。将会认识到，除了产生具有基本上恒定组成的混合物之外，随时间改变进入混合器的等分试样的比例可以使得能够在通过混合器之后产生基本上均匀、平滑的组成梯度或者平滑的液体组成曲线。

根据本发明的混合器有利地在用于进行生物处理操作的设备中使用，并且这种设备形成本发明的另一方面。可由所述装置执行以实现生物处理操作的生物处理操作包括层析、病毒灭活、过滤、重折叠、超滤、渗滤、微滤、在线调节和重折叠。在许多实施例中，在线混合器位于泵的下游和用于实现生物处理操作的装置的上游。

可以使用本发明的设备执行的层析操作包括亲和层析、离子交换（阴离子和阳离子交换中的一者或两者）层析、疏水相互作用层析（HIC）、反相层析、膨胀床层析、混合模式层析、膜层析和尺寸排阻层析（SEC）。在许多实施例中，蛋白质A亲和层析包括单元操作中的至少一个。用于执行层析操作的装置包括适当的层析设备，例如膜、纤维块或柱。层析单元操作的数量和顺序将根据目标生物分子的性质来选择。

可以使用本发明的设备执行的病毒灭活单元操作通常包括储存容器，包括目标生物分子的液体可以在一定条件下储存在储存容器中，达足以灭活病毒的停留时间。在某些实施例中，装置的出口和入口可以被流体地连接以产生再循环回路。在一个这样的实施例中，该设备被设置成具有流体地连接在“装置”入口和“装置”出口之间的容器或袋，并且设备出口中的一个流体地连接到多入口流量控制器入口中的一个。在装置“入口”和“出口”之间的被流体地连接到液体给料入口的容器或袋被给予流动的装置（通常为泵）填充，或通过其它多入口流量控制器入口中的至少一个用至少一种其它液体调节。在某些实施例中，容器或袋是混合容器或袋。当包括目标物质的溶液被流体地连接到多入口流量控制器上的至少一个其它入口的至少一种另外的液体调节时，工艺液体通过多入口流量控制器的入口被再循环到容器或袋，并且回到多入口流量控制器的入口。

可以执行的过滤单元操作包括病毒、深度和绝对过滤、超滤、渗滤和微滤。在许多实施例中，过滤单元操作包括在装置入口和装置出口之间的过滤器模块。使用附接到多入口流量控制器入口的至少两个液体供给来冲洗和追踪过滤器模块，并且包括目标分子的溶液流体地连接到给料入口。通过过滤器的液体处理通过给予流动的装置实现，该给予流动的装置流体地连接到多入口流量控制器出口和给料入口并定位在多入口流量控制器出口和给料入口的下游，并且在过滤器模块的上游。过滤器模块通常采用生物处理领域中公知的构造。

病毒过滤、深度过滤和绝对过滤是本领域公知的单元操作，并且可以使用本发明的设备执行，通常使用生物处理领域公知的过滤器装置。在许多实施例中，一个或多个过滤器装置放置在装置入口和出口之间，以便执行特定的单元操作。在其它实施例中，过滤器装置位于设备出口的下游，在某些实施例中，这允许设备执行主要单元操作，例如层析、病毒灭活、TFF、病毒过滤或深度过滤，随后进行二次过滤操作。

可以使用本发明的设备执行的切向流过滤（“TFF”）单元操作包括常规的再循环TFF和单程TFF。在某些实施例中，该设备的出口和入口可以被流体地连接以产生再循环回路，一个示例是再循环切向流过滤。在一个实施例中，如本领域已知的，该设备被设置成在装置入口和装置出口之间具有TFF模块，该TFF模块包括平板、中空纤维或螺旋缠绕膜，并且来自TFF模块的渗余物从设备出口中的一个被引导至容器或袋上的流体地连接的入口，该容器或袋包括至少一个入口和一个出口。容器或袋的出口流体地连接到液体给料入口。使用辅助装置将容器或袋保持在恒定水平，以通过流体地连接到容器或袋上的第二入口而将给料或液体供应到容器或袋中。在另一个实施例中，该设备被设置成在装置入口和装置出口之间具有TFF模块，该TFF模块包括平板、中空纤维或螺旋缠绕膜，并且来自TFF模块的渗余物从设备出口中的一个被流体地连接回到多入口流量控制器阀的入口中的一个。在某些实施例中，从设备出口到其入口的再循环回路包含破裂容器或袋。通过用于给予流动的装置（通常为泵），将包括目标物质或液体的溶液通过液体给料入口吸入再循环回路中。渗余物被再循环通过TFF模块，优选地通过多入口流量控制器入口中的一个。多入口流量控制器可用于混合渗余物与至少一种其他液体。再循环TFF的操作在本领域中是公知的，并且通过设定交叉流速和跨膜压力来控制。

在某些实施例中，单程TFF可以配置有TFF模块，该TFF模块包括在“装置”入口和“装置”出口之间的平板、中空纤维或螺旋缠绕膜，例如，如WO2017/118835中描述的单程TFF的情况中那样。

在一些实施例中，可以使用单程和再循环TFF的混合，其中，使用TFF模块下游的可变流量阀产生的渗余物被返回到供给容器。

根据本发明的混合器也可以在用于制备缓冲溶液的设备中使用，尤其是用于生物处理操作中。用于产生生物分子的方法，尤其是用于降低生物分子中的一种或多种杂质的比例的方法形成了本发明的一个方面。

当本发明的混合器用于生物处理操作时，可以处理的生物分子包括例如pDNA；细胞疗法、疫苗（例如病毒疫苗）、基因疗法产品、糖、包涵体（特别是包括多肽尤其是重组多肽的包涵体）。

pDNA可以是多种形式中的一种或多种，例如超螺旋、线性和开环（即，有切口的或松弛的）同种型。超螺旋pDNA同种型具有共价闭合的环状形式，并且pDNA在宿主细胞中通过宿主酶系统的作用负超螺旋。在开环同种型中，pDNA双链体的一条链在一个或多个位置断裂。

pDNA的生产方法是本领域公知的。pDNA可以是天然的或人工的，例如，携带外源DNA插入物的克隆载体。在许多实施例中，pDNA在1千碱基至50千碱基的大小范围内。例如，pDNA编码表达的干扰RNA通常在3千碱基至4千碱基的大小范围内。

多肽（尤其是重组多肽）包括治疗性蛋白质和肽，包括细胞因子、生长因子、抗体、抗体片段、免疫球蛋白样多肽、酶、疫苗、肽激素、趋化因子、受体、受体片段、激酶、磷酸酶、异构酶、水解酶、转录因子和融合多肽。

抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体以及具有生物活性的抗体片段，包括任何前述的多价和/或多特异性形式。

天然存在的抗体通常包括四条多肽链，通过二硫键相互连接的两条相同的重（H）链和两条相同的轻（L）链。每条重链包括可变区（V_H）和恒定区（C_H），C_H区在其天然形式中包括三个结构域C_H1、C_H2和C_H3。每条轻链包括可变区（V_L）和恒定区，该恒定区包括一个结构域C_L。

V_H和V_L区可以进一步细分成被称为互补决定区（CDR）的超变区，散布着的被称为框架区（FR）的更保守的区域。每个V_H和V_L由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。

可被表达的抗体片段包括完整抗体的一部分，所述部分具有期望的生物活性。抗体片段通常包括至少一个抗原结合位点。抗体片段的示例包括：（i）具有V_L、C_L、V_H和C_H1结构域的Fab片段；（ii）Fab衍生物，例如在C_H1结构域的C末端处具有一个或多个半胱氨酸残基的Fab'片段，其可通过两个Fab衍生物之间的二硫键桥接形成二价片段；（iii）具有V_H和C_H1结构域的Fd片段；（iv）Fd衍生物，例如在C_H1结构域的C末端处具有一个或多个半胱氨酸残基的Fd衍生物；（v）具有抗体的单个臂的V_L和V_H结构域的Fv片段；（vi）单链抗体分子，例如单链Fv（scFv）抗体，其中，V_L和V_H结构域共价链接；（vii）不具有恒定区结构域的V_H或V_L结构域多肽，其与另一具有或不具有恒定区结构域的可变结构域（V_H或V_L结构域多肽）链接（例如V_H-V_H、V_H-V_L或V_L-V_L）；（viii）结构域抗体片段，例如由V_H结构域或V_L结构域组成的片段，和V_H或V_L结构域的抗原结合片段，例如分离的CDR区；（ix）所谓的“双抗体（diabody）”，其在同一多肽链中包括两个抗原结合位点，例如连接到轻链可变结构域（V_L）的重链可变结构域（V_H）；以及（x）所谓的线性抗体，其包括一对串联Fd片段，所述片段与互补轻链多肽一起形成一对抗原结合区。

包涵体包括在细菌细胞（例如大肠杆菌）的细胞质中形成的不溶性聚集体，最通常包括多肽，尤其是重组多肽。

附图说明

本发明通过参考图1和图2进行说明。

具体实施方式

图1示出了穿过根据本发明的混合器的横截面。混合器包括由端板1和2以及侧壁3形成的壳体，端板1和2优选为圆形，侧壁3优选为圆柱形。流体入口4允许流体在压力下流入第一腔室5，该第一腔室5优选地居中位于端板1和2上。第一腔室5的壁6优选地为圆柱形并且与侧壁3同心。所述壁包括一系列沿着流动方向散布的孔口7，每个后续孔口到流体入口的最近点至少与前一孔口离流体入口的最远点重叠，并且沿着流动方向从前一孔口偏移。孔口7允许流动路径的一部分流入第二腔室8，第二腔室8优选为圆柱形并且与侧壁3同心。第二腔室包括由第一腔室的壁6形成的内壁并包括外壁9。第二腔室的外壁9包括一系列沿着流动方向散布的孔口10，每个后续孔口到底板1的最近点至少与前一孔口离底板1的最远点重叠，并且包括多个终止于端板1的附加腔室出口11。孔口10和11允许流动路径的一部分流入第三腔室12，第三腔室12优选为圆柱形并且与侧壁3同心。第三腔室包括由第二腔室的外壁9形成的内壁并包括外壁13。第三腔室12的外壁包括一系列沿着流动方向散布的孔口14，每个后续孔口的“起点”至少与前一孔口的“终点”重叠，并且沿着流动方向从前一孔口偏移。孔口14允许流动路径的一部分流入第四腔室15，第四腔室15包括由第三腔室的外壁13形成的内壁并包括侧壁3。第四腔室还包括位于端板1处的出口16以及位于与出口16相对的端部处的气体释放阀17。在使用中，混合器优选地沿着腔室5、8、12和15的轴线竖直定向，使得端板1在底部并且端板2在顶部。在使用中，流体的主要流分别在第一和第三腔室5和12中远离端板1，并且分别在第二和第四腔室8和15中朝向端板1。

图2示出了垂直于图1所示混合器的腔室5、8、12和15的轴线的横截面，示出了腔室5、8、12和15以及所述腔室的壁6、9、13和3的同心布置。为了清楚起见，该横截面被示出为在腔室的任何壁中都不存在孔口的截面。

通过以下示例在非限制的情况下对本发明进行说明。

示例1

缩写：

L 升

L/h 升/小时

min 分

mm 毫米

s 秒

TC 三叶草夹具。

在实验研究中使用1 M氯化钠溶液和用于稀释的水。在如共同未决申请WO2019/158906中所描述的生物处理系统上测试混合腔室。将氯化钠溶液连接到第一入口，并且将水连接到最后的入口，从而允许系统交替选择任一入口。入口通过四元阀（quaternaryvalve）连接到泵，在实验期间，该四元阀被控制以通过重复地定量供给氯化钠的等分试样1秒和水3秒来选择水或氯化钠/水混合物。在泵的下游，电导率传感器在液体进入混合腔室之前监测液体的电导率。混合腔室下游的第二电导率传感器监测液体的最终电导率。

本实验中采用的混合设备使用SpectrumLabs（现在是美国的Repligen）K06中空纤维壳体（内直径63 mm，3英寸TC端，460 mm长，从每个端部22.5 mm具有两个直径35 mm的端口），具有封盖顶部的3英寸TC封板以及中心有直径15 mm的入口的3英寸TC底板。混合设备的内部被三个长度为460 mm且直径递增的圆管分成四个部分。内管通过底部连接到混合设备的入口，内管的内直径为15 mm并且壁厚为2.5 mm。中间管的内直径为32 mm并且壁厚为2.5 mm。最后，外管的内直径为50 mm并且壁厚为2.5 mm。这导致混合腔室的总内部体积为1.06 L。每个管包含从底部上方10 mm开始的体育场形状的孔口的螺旋，沿顺时针方向前进，下一个孔口的起点与前一个孔口一致并且因此与前一个孔口稍微重叠，但当沿着管观察时偏移90度。每个孔口的长度增加2 mm，使得最终的孔口为42 mm长。内和外上的孔口的宽度为4 mm并且被对准成使得每个管的较短的底部孔口与底部的35 mm直径的端口相离180度。在中间管上形成螺旋的孔口具有3 mm的宽度，并且在管的底部中切出另外2个开口。这两个开口的中点与最短的底部3 mm宽的孔口成90度，并且每个开口为10 mm高和25 mm宽。中间管被对准成使得最短的底部孔口面向底部的35 mm直径的端口。

实验开始于用液体预填充腔室至距底部150 mm。将泵速设定为其最大输出的20%，从而得到225 L/h的平均流量，并且用水冲洗该腔室2分钟，然后将氯化钠以所描述的1:4的比率定量供给到水中5分钟。从3分钟开始将电导率数据记录到实验中以允许腔室交换到氯化钠混合物中并且然后平衡。示例1的结果在图3和表1中给出。

示例2

重复示例1的方法，但是将泵速设定为其最大输出的35%，从而得到395 L/h的平均流量。示例2的结果在图4和表1中给出。

示例3

重复示例1的方法，但是将泵速设定为其最大输出的50%，从而得到560 L/h的平均流量。

示例3的结果在图5和表1中给出。

示例4

使用示例1中所描述的混合腔室和流动路径，用0.23 M氯化钠溶液和水产生电导率梯度。使用4秒占空比和设置为最大输出的10%或20%的泵速，运行两个梯度。通过从0到100%氯化钠运行15分钟来产生每个梯度。实际上，这需要计算每4秒水和氯化钠入口之间的阀打开时间的比率。例如，最初将水阀打开完整的4秒，在1分钟时，将氯化钠阀打开0.27秒并且将水阀打开3.73秒，并且到10分钟时，将氯化钠阀打开2.67秒并且将水阀打开1.33秒。在梯度结束时，将氯化钠阀打开完整的4秒。在混合腔室后测量两个梯度运行的电导率，并绘制在图6中。

所述示例表明本发明的混合器允许在特定的时间段内混合按时间顺序输送到流动路径中的液体。在大多数情况下，在小于或等于混合腔室内的液体体积的总液体体积内添加一定比率的液体。对于连续操作，使用占空比以允许两种或更多种液体重复地、按时间顺序输送到混合器中。

在本发明的混合器中，对于所采用的流速范围，混合器中的滞留体积惊人地小。此外，与所混合的液体的体积相比，混合器的体积惊人地非常小。

本发明的混合器既可以用作引起两种或更多种液体混合的设备，同时也可以用作用于从液体流捕获和保留气泡的设备。

Claims

1.一种用于混合流体，优选液体的静态混合设备，包括成系列的多个腔室，所述系列的第一腔室包括流体入口，并且所述系列的最后腔室包括流体出口，所述系列中的除了最后腔室之外的每个腔室与后续腔室流体连接，所述流体连接包括沿着流动方向散布的多个孔口，每个后续孔口到入口到所述流体入口的最近点与前一孔口离所述流体入口的最远点重叠，并且沿着所述流动方向从前一孔口偏移。

2.根据权利要求1的混合设备，其中，每个腔室是同心的，并且优选地具有圆形横截面。

3.根据权利要求1的混合设备，其中，所述第一腔室是最内腔室，并且所述最后腔室是最外腔室。

4.根据任一前述权利要求的混合设备，所述混合设备包括偶数个腔室，优选地四个腔室。

5.根据任一前述权利要求的混合设备，所述混合设备包括气体出口，所述气体出口位于所述混合设备的与所述入口和所述出口相对的端部处。

6.根据任一前述权利要求的混合设备，其中，所述入口和出口位于所述混合器的底部。

7.根据任一前述权利要求的混合设备，其中，对于给定的腔室，沿着纵向方向，每个后续孔口到所述入口的最近点和前一孔口离所述入口的最远点被对准成使得它们形成垂直于所述腔室的所述腔室的轴线的同一横截面的一部分。

8.根据任一前述权利要求的混合设备，其中，所述流体入口位于所述混合器的底部，并且其中，流体地连接到后续腔室的所有奇数腔室的壁中的孔口的面积沿着所述腔室远离所述混合器的入口端部的方向增加。

9.根据任一前述权利要求的混合设备，包括偶数个腔室，并且其中，在与后续腔室流体连接的所有奇数腔室壁的壁中沿着纵向方向的第一孔口被对准成使得它们不被引导朝向所述流体出口。

10.根据权利要求10的混合设备，其中，在与后续腔室流体连接的所有奇数腔室壁的壁中沿着纵向方向的第一孔口被对准成与所述流体出口的中心的方向成180度。

11.根据任一前述权利要求的混合设备，其中，所述入口和出口位于所述混合器的底部，偶数腔室和后续奇数腔室之间的腔室壁在所述腔室的流体入口端部的底部处具有两个相等横截面积的初始孔口，并且其中，所述初始孔口的中心点彼此以180度对准。

12.一种用于混合两种或更多种流体的方法，所述方法包括使所述流体通过根据任一前述权利要求的混合器。

13.根据权利要求12的方法，其中，所述流体是水溶液，并且所述方法包括生物处理操作中的步骤。

14.根据权利要求13的方法，其中，所述方法被包括在用于产生生物分子的方法中。

15.用于执行生物处理操作的设备，所述设备包括根据权利要求1至11中任一项的混合设备。

16.一种用于产生生物分子的方法，所述方法包括在生物处理操作中使用根据权利要求15的设备处理生物分子。