CN113241126B - 用于训练确定分子结合力的预测模型的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
本公开公开了训练用于确定分子结合力的预测模型的方法和装置，涉及人工智能领域，尤其涉及深度学习领域中的图神经网络。根据一种实施例的具体实现方案包括：基于第一分子和第二分子的三维结构信息，构建虚拟复合分子。方案还包括：利用预测模型，基于虚拟复合分子，确定第一分子和第二分子之间的预测结合力以及预测交互矩阵，预测交互矩阵指示第一分子中的原子与第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。方案还包括：通过使基于预测结合力与真实结合力的差异和预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异的目标损失函数最小化，来训练预测模型。以此方式，能够使预测模型学习分子之间的远距离交互信息，从而更好地确定分子结合力。
Description
技术领域
本公开涉及人工智能技术领域，尤其涉及深度学习领域中的图神经网络。更具体地，本公开涉及用于训练确定分子结合力的预测模型的方法、装置、电子设备、计算机可读存储介质和计算机程序产品。
背景技术
在计算生物和计算化学领域，分子结合力的有效预测对于复合物(也称为复合分子)的生化特性的理解至关重要。例如，蛋白质-配体的结合力可以体现二者之间结合反应的强度，即配体对于蛋白质作用的有效程度。因此，分子结合力的有效预测可以帮助筛选新药、加快药物研发以及减少研发成本。
发明内容
本公开提供了一种训练用于确定分子结合力的预测模型的方法、装置、设备以及存储介质。
根据本公开的第一方面，提供了一种训练用于确定分子结合力的预测模型的方法，该方法包括：基于第一分子和第二分子的三维结构信息，构建虚拟复合分子，虚拟复合分子包括第一分子的虚拟表示以及第二分子的至少一部分的虚拟表示。方法还包括利用预测模型，基于虚拟复合分子，确定第一分子和第二分子之间的预测结合力以及预测交互矩阵，预测交互矩阵指示第一分子中的原子与第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。方法还包括通过使基于预测结合力与真实结合力的差异和预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异的目标损失函数最小化，来训练预测模型。
根据本公开的第二方面，提供了一种用于训练用于确定分子结合力的预测模型的装置。该装置包括构建模块，被配置为基于第一分子和第二分子的三维结构信息，构建虚拟复合分子，虚拟复合分子包括第一分子的虚拟表示以及第二分子的至少一部分的虚拟表示。装置还包括确定模块，被配置为利用预测模型，基于虚拟复合分子，确定第一分子和第二分子之间的预测结合力以及预测交互矩阵，预测交互矩阵指示第一分子中的原子与第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。装置还包括训练模块，被配置为通过使基于预测结合力与真实结合力的差异和预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异的目标损失函数最小化，来训练预测模型。
根据本公开的第三方面，提供了一种电子设备，包括：至少一个处理器；以及与至少一个处理器通信连接的存储器；其中，该存储器存储有可被至少一个处理器执行的指令，该指令被至少一个处理器执行，以使至少一个处理器能够执行根据本公开的第一方面所述的方法。
根据本公开的第四方面，提供了一种存储有计算机指令的非瞬时计算机可读存储介质，该计算机指令用于使计算机执行根据本公开的第一方面所述的方法。
根据本公开的第五方面，提供了一种计算机程序产品，包括计算机程序，该计算机程序在被处理器执行时，实现根据本公开的第一方面所述的方法。
根据本公开的方案能够使预测模型学习分子之间的远距离交互信息，从而更好地确定分子结合力。
应当理解，本部分所描述的内容并非旨在标识本公开的实施例的关键或重要特征，也不用于限制本公开的范围。本公开的其它特征将通过以下的说明书而变得容易理解。
附图说明
附图用于更好地理解本方案，不构成对本公开的限定。其中：
图1是根据本公开实施例的用于训练预测模型的系统的架构图；
图2是根据本公开实施例的构建虚拟复合分子的示意图；
图3是根据本公开实施例的针对边的组合过程的示意图；
图4是根据本公开实施例的针对原子的组合过程的示意图；
图5是根据本公开实施例的确定预测结合力和预测交互矩阵的过程的示意图；
图6是根据本公开的实施例的用于训练预测模型的方法的流程图；
图7示出了根据本公开的实施例的用于训练预测模型的装置的示意框图；以及
图8是用来实现本公开实施例的用于训练预测模型的方法的电子设备的框图。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的示范性实施例做出说明，其中包括本公开实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本公开的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
如上所述，在计算生物和计算化学领域，分子结合力的有效预测对于复合分子的生化特性的理解至关重要。分子本质上是一个由多种类型原子相互作用构成的网络结构图。分子的网络结构图除了拓扑结构信息，还包含关键的空间结构信息。例如，构成分子的原子相互之间的角度和距离。目前，确定分子结合力(例如，亲和力)的常规方法需要较多的时间和计算资源，例如通过实验测定或基于物理模拟的方法。因此，需要能够更好地表征分子的三维结构信息并且准确地预测分子结合力的方法。
根据本公开的实施例，提出了一种训练用于确定分子结合力的预测模型的方案。在该方案中，基于第一分子和第二分子的三维结构信息，构建虚拟复合分子。方案还包括利用预测模型，基于虚拟复合分子，确定第一分子和第二分子之间的预测结合力以及预测交互矩阵，预测交互矩阵指示第一分子中的原子与第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。方案还包括通过使基于预测结合力与真实结合力的差异和预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异的目标损失函数最小化，来训练预测模型。以此方式，能够使预测模型学习分子之间的远距离交互信息，从而更好地确定分子结合力。
图1是根据本公开的实施例的训练预测模型的系统100的架构图。如图所示，系统100可以包括预处理模块110、图神经网络模块120和后处理模块160。图神经网络模块120可以包括原子-边确定模块131、132(下文中统称为130)和边-原子确定模块141、142(下文中统称为140)。图神经网络模块可以包括多个层L，例如第一层151和第二层152。在第一层151中可以执行原子-边确定模块131和边-原子确定模块141。在第二层152中可以执行原子-边确定模块132和边-原子确定模块142。应理解，图1所示出的系统100仅仅是示例性的，而不应当构成对本公开所描述的实现的功能和范围的任何限制。例如，图神经网络模块120可以包括多于两个的原子-边确定模块和边-原子确定模块。
预处理模块110可以接收结合在一起的分子的三维结构信息，并且基于三维结构信息来构建虚拟复合分子。下文将参考图2来描述构建虚拟复合分子的细节。图2是根据本公开实施例的构建虚拟复合分子的示意图。如图2所示，预处理模块110可以接收结合在一起的分子的三维结构信息210。结合在一起的分子可以指通过化学键结合的至少两个分子，例如图2所示的分子211和分子212。分子211和分子212可以是任何合适的分子。分子211可以是体积较大的蛋白质分子，分子212可以是体积较小的配体分子。
分子的三维结构信息210可以包括结合在一起的每个分子的三维结构信息。分子的三维结构信息210还可以包括结合在一起的分子的结构交互信息。每个分子的三维结构信息可以包括构成分子的原子的种类和空间分布。附加地，每个分子的三维结构信息还可以包括分子本身的种类、物理化学性质、名称等。分子的结构交互信息可以是描述分子之间的相对结构以及相互作用的信息。例如，分子的结构交互信息可以包括分子211和分子212的相对空间位置。分子的结构交互信息还可以包括分子211和分子212中的原子形成的化学键的信息。分子的三维结构信息210可以是以分子图的形式，或任何可以表示分子的三维结构信息210的形式。
预处理模块110可以基于分子的三维结构信息210来构建虚拟复合分子。虚拟复合分子包括第一分子的虚拟表示以及第二分子的至少一部分的虚拟表示。在本公开的上下文中，术语“第一分子”和“第二分子”可以指代真实的分子化合物，术语“分子的虚拟表示”可以指代由计算机实现的虚拟的分子化合物。应理解，术语“分子”和“分子的虚拟表示”在本公开的某些语境中可以互换使用。例如，虚拟复合分子可以包括配体分子212的虚拟表示以及蛋白质分子211的一部分的虚拟表示，从而减少计算量并节约计算资源。应理解，虚拟复合分子也可以包括配体分子212的一部分的虚拟表示以及蛋白质分子211的一部分的虚拟表示。
在一些实施例中，预处理模块110可以构建包括第一分子的虚拟表示以及第二分子的至少一部分的虚拟表示的虚拟复合分子。预处理模块110可以基于三维结构信息210中的结构交互信息，确定分子211中的原子与分子212中的原子之间的距离。例如，预处理模块110可以确定蛋白质分子211中的目标原子与配体分子212中的原子之间的距离。如果确定目标原子与配体分子212中的任一原子之间的距离小于第一阈值，预处理模块110可以将目标原子与配体分子212中的所有原子组合，以作为虚拟复合分子的原子。在这种情况下，配体分子212中的所有原子被认为是虚拟复合分子的原子。第一阈值可以是预先设置的值，例如5埃米。在一些实施例中，还可以确定分子211中的目标原子与分子212中的中心原子之间的距离。中心原子可以是预先指定的原子。如果确定分子211中的目标原子与分子212中的中心原子之间的距离小于阈值，则可以将目标原子与配体分子212中的所有原子组合，以作为虚拟复合分子的原子。
如图2所示，以虚线框220示出了虚拟复合分子所包括的配体分子212和蛋白质分子211的一部分。以此方式，通过仅将蛋白质分子211中与配体分子212距离较近的原子添加到虚拟复合分子中，可以忽略蛋白质分子211中由于与配体分子212距离较远而具有较小的交互作用的原子，从而可以使预测模型更好地预测分子之间的相互作用，例如分子结合力(也称为分子亲和力)。
预处理模块110还可以在虚拟复合分子的原子中构建边。具体地，可以确定虚拟复合分子的原子中具有小于第二阈值的距离的原子对，并且针对这些原子对构建边。第二阈值可以是预先设置的值，例如3埃米。图2示出了所构建的示例虚拟复合分子230。如图所示，虚拟复合分子230可以包括以浅色示出的来自配体分子212的原子a3、a4、a6、a7和以深色示出的来自蛋白质分子211的原子a1、a2、a5。图2还示出了在虚拟复合分子230中所构建的边。从图中可以看出，预处理模块110未在相距较远的原子(例如，a6和a2)之间构建边。
继续参考图1，预处理模块110可以基于虚拟复合分子230的三维结构信息来确定虚拟复合分子230的原子的初始表示和虚拟复合分子230的边的初始表示。虚拟复合分子230的三维结构信息可以包括分子的三维结构信息210中与虚拟复合分子230的原子有关的信息。虚拟复合分子230的原子的初始表示可以是基于原子的性质、空间分布、分子的性质等信息生成的初始向量表示。可以利用多种方法来确定原子的初始表示，本公开的范围对此不作限制。
预处理模块110还可以基于虚拟复合分子的三维结构信息确定虚拟复合分子230的边的初始表示。预处理模块110可以基于虚拟复合分子的三维结构信息确定由边连接的原子之间的距离的表征。在一些实施例中，可以通过将原子之间的距离向量化来获得距离的表征。例如，可以将原子之间的距离进行离散化处理以得到距离的独热(one-hot)编码。基于距离的独热编码，可以获得距离的表征。
预处理模块110还可以基于虚拟复合分子的三维结构信息确定连接同一原子的邻居边之间的夹角。在一些实施例中，可以利用极坐标系来表示虚拟复合分子的三维结构信息。在这种情况下，可以更容易地计算邻居边之间的夹角。例如，可以将连接第一原子的第一边作为极轴，第一原子作为极点。预处理模块110可以确定连接第一原子的邻居边中除第一边之外的其余边与第一边的夹角。在一些实施例中，夹角可以利用来表示，θ和/>的范围可以是0-180°。
预处理模块110可以将基于虚拟复合分子的三维结构信息确定的原子的初始表示、原子之间的距离的表征和夹角输入到图神经网络模块120中。图神经网络模块120可以是基于上述输入数据来输出虚拟复合分子的特征表示的图神经网络。
在一些实施例中，原子-边确定模块131可以基于原子的初始表示和原子之间的距离的表征来确定连接原子的边的初始表示。边的初始表示可以是一维向量表示。在一些实施例中，可以将由边连接的原子的初始表示与距离的表征进行拼接(concatenate)来确定边的初始表示。备选地，可以将所连接的原子的初始表示的平均值与距离的表征进行拼接来确定边的初始表示。
原子-边确定模块131还基于邻居边的初始表示来确定邻居边的第一表示。下文将参考图2来详细描述针对边的组合过程。图2是根据本公开实施例的针对边的组合过程200的示意图。图2示出了第一原子ai和连接到第一原子的邻居边eij、e1i、e2i、e3i、e4i。应理解，ai也可以用来表示第一原子的表征。类似地，eij、e1i、e2i、e3i、e4i也可以用来表示邻居边的表征。原子-边确定模块131基于第一原子ai的邻居边eij、e1i、e2i、e3i、e4i的初始表示来确定邻居边eij、e1i、e2i、e3i、e4i的第一表示。在一些实施例中，原子-边确定模块131可以选择邻居边中的第一边eij，并且基于邻居边中除第一边eij之外的其余边eki(例如，e1i、e2i、e3i、e4i)的初始表示的组合，确定第一边eij的第一表示。原子-边确定模块131可以基于由预处理模块110确定的邻居边之间的夹角来组合其余边eki的初始表示，以作为第一边eij的第一表示。
在一些实施例中，原子-边确定模块131可以基于邻居边之间的夹角，将其余边eki划分到不同的角度域中。例如，可以利用公式(1)来计算其余边eki所在的角度域的索引Indki。
其中DA表示角度域划分器，表示取整符号，φkij∈[0,180°]表示边eki和eij之间的夹角，N表示角度域的数目。如图2所示，其余边e1i、e2i和e3i、e4i分别被划分到角度域201、202和203。应理解的是，图2所示的角度域划分仅是示例性的。在一些实施例中，可以基于夹角θ和/>两者的取值来划分角度域。应理解的是，通过限制φkij∈[0,180°]可以减少对同一边的重复组合。也可以设置φkij∈[0,360°]以及其他规则以用于针对邻居边的组合过程。
在一些实施例中，原子-边确定模块131可以确定每个角度域中的其余边eki对第一边eij的注意力权重。例如，可以确定角度域201中的其余边e1i对第一边eij的注意力权重；可以确定角度域202中的其余边e2i、e3i对第一边eij的注意力权重；以及确定角度域203中的其余边e4i对第一边eij的注意力权重。可以利用公式(2)-(3)来计算角度域q中的其余边eki对第一边eij的注意力权重。
函数可以计算在层l中每个邻居边eki对于eij的重要性系数。在原子-边确定模块131的计算中，层l为第一层151。如公式(2)所示，可以利用eki和eij的拼接来计算重要性系数。/>是可训练的参数矩阵。/>表示邻居边eki在特定角度域q的注意力权重。如公式(3)所示，可以通过利用softmax函数对重要性系数进行标准化来得到/>
在一些实施例中，基于每个角度域q中的其余边eki对第一边eij的注意力权重原子-边确定模块131可以通过对每个角度域q中的其余边的初始表示加权求和来确定针对相应角度域q的加权初始表示。例如，可以利用公式(4)来计算针对角度域q的加权初始表示
原子-边确定模块131还可以通过拼接针对每个角度域q的加权初始表示来确定经组合的第一边eij的表征，即第一边eij的第一表示。例如，可以利用公式(5)通过拼接操作来计算第一边eij的第一表示。
类似地，原子-边确定模块131可以确定分子中的所有边的第一表示。以此方式，可以将每个原子的邻居边的信息与连接该原子的边的信息组合，使得边的第一表示可以更好地表征该边以及周围的分子结构，从而更好地表征分子。
继续参考图1，原子-边确定模块131可以将所确定的邻居边的第一表示输入到边-原子确定模块141。边-原子确定模块141基于邻居边的第一表示来确定第一原子的第一表示。下文将参考图4来详细描述针对原子的组合过程。图4是根据本公开实施例的针对原子的组合过程400的示意图。
图4示出了第一原子ai和第一原子ai的邻居边e1i、e2i、e3i、e4i(下文中记为邻居边eki)。应理解，邻居边e1i、e2i、e3i、e4i仅是示例性的。
继续参考图1，原子-边确定模块131可以将所确定的邻居边的第一表示输入到边-原子确定模块141。边-原子确定模块141基于邻居边的第一表示来确定第一原子的第一表示。下文将参考图3来详细描述针对原子的组合过程。图3是根据本公开实施例的针对原子的组合过程300的示意图。图3示出了第一原子ai和第一原子ai的邻居边e1i、e2i、e3i、e4i(下文中记为邻居边eki)。应理解，邻居边e1i、e2i、e3i、e4i仅是示例性的。
在一些实施例中，边-原子确定模块141可以确定邻居边e1i、e2i、e3i、e4i与第一原子ai的距离。邻居边与第一原子ai的距离可以是由邻居边连接的第二原子(如图2中所示的原子a1、a2、a3、a4)与第一原子ai的距离。边-原子确定模块141可以基于距离来确定邻居边eki对第一原子ai的注意力权重。例如，可以利用公式(6)-(7)来计算邻居边eki对第一原子ai的注意力权重。
函数LeakyRelu可以计算在层l中每个邻居边eki对于ai的重要性系数。在边-原子确定模块141的计算中，层l为第一层151。如公式(6)所示，可以利用和/>的拼接来计算重要性系数/> 和/>分别是经变换的邻居边eki的第一表示和经变换的第一原子ai的初始表示。通过对邻居边eki的第一表示和第一原子ai的初始表示进行变换，可以将邻居边eki的第一表示和第一原子ai的初始表示变换到同一特征空间，从而实现后续的拼接操作。/>和/>是可训练的参数矩阵。
表示邻居边eki对第一原子ai的注意力权重。如公式(7)所示，可以通过利用softmax函数对重要性系数/>进行标准化来得到/>基于邻居边eki对第一原子ai的注意力权重/>边-原子确定模块141可以通过确定邻居边的第一表示的加权平均来确定第一原子ai的第一表示。
附加地，边-原子确定模块141可以利用多头注意力算法来多次计算邻居边eki对第一原子ai的注意力权重。在这种情况下，可以利用公式(8)来计算邻居边的第一表示的加权平均，从而确定第一原子ai的第一表示。
其中C表示注意力头的个数。
类似地，边-原子确定模块141可以确定分子中的所有原子的第一表示。以此方式，可以通过将每个原子的邻居边的信息组合为该原子的第一表示，使得原子的第一表示可以更好地表征该原子以及周围的分子结构。
继续参考图1，通过利用原子-边确定模块131和边-原子确定模块141，可以在表征虚拟复合分子时充分考虑原子的空间分布中的角度和距离因素，从而更好地表征虚拟复合分子。在一些实施例中，图神经网络模块120还可以在第二层152利用原子-边确定模块132和边-原子确定模块142来继续迭代原子和边的表示。
类似地，原子-边确定模块132可以基于每个原子的第一表示来确定每个原子的邻居边的第二表示。例如，原子-边确定模块132可以将由邻居边连接的原子的第一表示与距离的表征进行拼接来确定边的第二表示。原子-边确定模块132可以基于邻居边的第二表示来确定邻居边的第三表示。例如，可以通过基于角度的组合来将邻居边的信息传递到邻居边中的目标边的第三表示中。边-原子确定模块142可以基于第一原子的邻居边的第三表示来确定第一原子的第二表示。例如，可以通过基于距离的组合来将邻居边和邻居原子的信息传递到原子的第二表示中。附加地，图神经网络模块120还可以利用其他层中的后续迭代来确定原子和边的最终表示。以此方式，能够交互式地生成原子和边的表示，并且通过基于角度和距离的组合来整合原子的空间结构信息，从而更好地表征虚拟复合分子。
继续参考图1，后处理模块160可以基于虚拟复合分子230确定分子211和分子212之间的预测结合力以及预测交互矩阵。下文将参考图5详细描述确定预测结合力和预测交互矩阵的细节。图5是根据本公开实施例的确定预测结合力和交互矩阵的过程500的示意图。如图5所示，后处理模块160可以包括预测结合力确定模块503和预测交互矩阵确定模块504。
在一些实施例中，预测结合力确定模块503可以接收虚拟复合分子230的原子的表示501。预测结合力确定模块503可以基于原子的表示501来确定用于表征虚拟复合分子230的特征表示。用于表征虚拟复合分子230的特征表示可以是一维向量表示。在一些实施例中，可以利用求和池化来计算虚拟复合分子的特征表示h。在一些实施例中，可以通过计算所有原子的最终表示/>的最大值来确定虚拟复合分子的特征表示。附加地或备选地，还可以基于所有原子/>的最终表示和所有边的最终表示来确定虚拟复合分子的特征表示。预测结合力确定模块503可以利用全连接层来基于虚拟复合分子的特征表示确定预测结合力/>预测结合力/>可以是数值形式的。应理解，预测结合力确定模块503还可以利用机器学习领域中常见的其他层来基于原子的表示501确定预测结合力/>
在一些实施例中，可以基于预测结合力与从实验测量得到的真实结合力y的差异，确定第一损失函数。例如，可以基于预测结合力/>和真实结合力y之间的绝对误差来确定第一损失函数。如公式(9)所示，可以使用L1损失函数来来确定第一损失函数。
在一些实施例中，预测交互矩阵确定模块504可以接收虚拟复合分子230的边的表示502。预测交互矩阵确定模块504可以基于虚拟复合分子230的边的表示502来确定预测交互矩阵。预测交互矩阵指示第一分子中的原子与第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。预测交互矩阵确定模块504可以基于由第一分子中的原子与第二分子中的原子构成的原子对的元素类型来池化与原子对对应的边的表示。例如，预测交互矩阵确定模块504可以利用对偶交互池化层(pairwise interaction pooling layer,PiPool)来池化边的表示。
在一些实施例中，预测交互矩阵确定模块504可以确定分子211中的原子的元素类型的集合，例如{C,N,O,…}。类似地，预测交互矩阵确定模块504可以确定分子212中的原子的元素类型的集合，例如{C,N,O,P…}。可以对分子211和分子212中的原子的元素类型的集合执行取并集操作，确定元素类型的总集合T。也可以根据元素周期表来确定元素类型的总集合T。
预测交互矩阵确定模块504可以针对虚拟复合分子230中属于蛋白质分子211的具有第一元素类型Tk(例如，碳元素，在根据元素周期表确定的元素类型的总集合T中k＝6)的第一组原子和虚拟复合分子230中属于配体分子212的具有第二元素类型Tl(例如，氮元素,在根据元素周期表确定的元素类型的总集合T中l＝7)的第二组原子，确定由第一组原子中的原子和第二组原子中的原子构成的原子对。预测交互矩阵确定模块504还可以基于针对原子对的边的表示的加权求和，确定预测交互矩阵中由第一元素类型(例如，碳元素)和第二元素类型(例如，氮元素)索引的预测元素值。可以利用公式(10)-(11)来计算预测交互矩阵。
其中eij∈εI表示虚拟复合分子230的边，τ(ai)返回原子ai的元素类型，τ(aj)返回原子aj的元素类型，δ(·,·)表示克罗内克函数，如果输入的两个值相等则返回1否则返回0，Divider表示用于筛选元素类型为(Tk,Tl)的原子对的分隔器，Wh和qT表示可训练参数。
如公式(10)所示，通过将针对元素类型为(Tk,Tl)的原子对的边的表示进行加权求和，可以得到交互作用的表示hk,l。交互作用的表示hk,l可以体现虚拟复合分子230中元素类型为(Tk,Tl)的原子对的交互信息。此外，如公式(11)所示，可以利用softmax函数对hk,l进行归一化以得到预测交互矩阵中由元素类型Tk和元素类型Tl索引的元素值/>也即预测交互矩阵第k行第l列的元素值。
在一些实施例中，可以基于预测交互矩阵与真实交互矩阵Z的差异，确定第二损失函数。真实交互矩阵Z可以指示第一分子中的原子与第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。类似地，可以针对蛋白质分子211中具有第一元素类型Tk的第一组原子和配体分子212中具有第二元素类型Tl的第二组原子，确定具有小于第三阈值的距离的、由第一组原子中的原子和第二组原子中的原子构成的原子对的数目。第三阈值可以是预先设置的值。应注意的是，与预测交互矩阵的确定不同，在此使用完整的蛋白质分子211和完整的配体分子212来确定基于元素类型和距离的原子对的数目。可以利用公式(12)-(13)来确定真实交互矩阵。
其中表示属于蛋白质分子211的原子，/>表示属于配体分子212的原子，Θ表示阶跃函数，如果输入的值大于等于0则返回1，否则返回0。
公式(12)中的克罗内克函数δ筛选由蛋白质分子211中元素类型为Tk的原子与配体分子212中元素类型为Tl的原子构成的原子对。阶跃函数筛选原子间距dij小于等于阈值dρ的原子对。因此，利用公式(12)可以统计原子对在一定距离范围内基于元素类型的共现次数n(Tk,Tl)。共现次数可以体现来自不同分子的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。此外，如公式(13)所示，可以通过对共现次数n(Tk,Tl)进行归一化以得到真实交互矩阵Z中由元素类型Tk和元素类型Tl索引的元素值，也即交互矩阵第k行第l列的元素值Zkl。
在一些实施例中，可以利用预测交互矩阵与真实交互矩阵Z的差异确定第二损失函数。例如，可以利用公式(14)来确定第二损失函数。/>表示训练数据集，F表示对矩阵的扁平化操作，即把矩阵转化为向量。通过减小第二损失函数，可以使模型学习仅利用部分分子的信息来确定整个分子的交互作用。
在一些实施例中，可以基于第一损失函数和第二损失函数的加权求和，确定所述目标损失函数。例如，可以利用公式(15)来确定目标损失函数。
其中超参数λ表示用于权衡第一损失函数和第二损失函数的权重系数。以此方式，通过使基于预测交互矩阵和真实交互矩阵的差异以及预测结合力和真实结合力的差异的目标损失函数最小化，可以使模型在确定结合力的同时考虑分子之间的远距离交互作用对结合力的影响。
在一些实施例中，利用经训练的预测模型，可以基于第一分子和第二分子的三维结构信息，来确定第一分子与第二分子之间的结合力。例如，确定蛋白质分子211和配体分子212之间的亲和力。
图6是根据本公开的实现的用于训练预测模型的方法600的流程图。方法600可以在系统100处实现。在601，基于第一分子和第二分子的三维结构信息，构建虚拟复合分子。虚拟复合分子包括第一分子的虚拟表示以及第二分子的至少一部分的虚拟表示。
在一些实施例中，构建虚拟复合分子包括：基于三维结构信息，确定第二分子中的目标原子与第一分子中的原子之间的距离；以及如果确定目标原子与第一分子中的任一原子的距离小于第一阈值，将目标原子与第一分子中的原子组合，以作为虚拟复合分子的原子。
在一些实施例中，构建虚拟复合分子包括：在虚拟复合分子中具有小于第二阈值的距离的原子之间构建边；以及基于虚拟复合分子的三维结构信息，确定虚拟复合分子中的原子的表示和边的表示。
在602，利用预测模型，基于虚拟复合分子，确定第一分子和第二分子之间的预测结合力以及预测交互矩阵。预测交互矩阵指示第一分子中的原子与第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。
在一些实施例中，确定第一分子和第二分子之间的预测结合力包括：基于原子的表示，确定用于表征虚拟复合分子的特征表示；以及利用预测模型中的全连接层，基于特征表示确定预测结合力。
在一些实施例中，确定预测交互矩阵包括：针对第一分子中第一元素类型的第一组原子和第二分子的至少一部分中第二元素类型的第二组原子，确定由第一组原子中的原子和第二组原子中的原子构成的原子对；以及基于针对原子对的边的表示的加权求和，确定预测交互矩阵中由第一元素类型和第二元素类型索引的元素值。
在一些实施例中，还包括：针对第一分子中第一元素类型的第一组原子和第二分子中第二元素类型的第二组原子，确定具有小于第三阈值的距离的、由第一组原子中的原子和第二组原子中的原子构成的原子对的数目；以及基于原子对的数目，确定真实交互矩阵中由第一元素类型和第二元素类型索引的矩阵元素的元素值。
在603，通过使基于预测结合力与真实结合力的差异和预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异的目标损失函数最小化，来训练预测模型。
在一些实施例中，训练预测模型包括：基于结合力与从实验测量得到的真实结合力的差异，确定第一损失函数；基于预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异，确定第二损失函数；以及基于第一损失函数和第二损失函数的加权求和，确定目标损失函数。
在一些实施例中，第一分子是配体，第二分子是蛋白质。
图7示出了根据本公开的实施例的用于训练预测模型的装置700的示意框图。如图7所示，装置700包括构建模块702，被配置为基于第一分子和第二分子的三维结构信息，构建虚拟复合分子，虚拟复合分子包括第一分子的虚拟表示以及第二分子的至少一部分的虚拟表示。装置700还包括确定模块704，被配置为利用预测模型，基于虚拟复合分子，确定第一分子和第二分子之间的预测结合力以及预测交互矩阵，预测交互矩阵指示第一分子中的原子与第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用。装置700还包括训练模块706，被配置为通过使基于预测结合力与真实结合力的差异和预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异的目标损失函数最小化，来训练预测模型。应理解，构建模块702、确定模块704和训练模块706可以实现如图1所示的预处理模块110、图神经网络模块120和后处理模块160的部分或全部功能。
在一些实施例中，构建模块702包括：距离确定子模块，被配置为基于三维结构信息，确定第二分子中的目标原子与第一分子中的原子之间的距离；以及原子确定子模块，被配置为如果确定目标原子与第一分子中的任一原子的距离小于第一阈值，将目标原子与第一分子中的原子组合，以作为虚拟复合分子的原子。
在一些实施例中，构建模块702包括：边构建子模块，被配置为在虚拟复合分子中具有小于第二阈值的距离的原子之间构建边；以及表示确定子模块，被配置为基于虚拟复合分子的三维结构信息，确定虚拟复合分子中的原子的表示和边的表示。
在一些实施例中，确定模块704包括：特征表示确定子模块，被配置为基于原子的表示，确定用于表征虚拟复合分子的特征表示；以及预测结合力确定子模块，被配置为利用预测模型中的全连接层，基于特征表示确定预测结合力。
在一些实施例中，确定模块704包括：原子对确定子模块，被配置为针对第一分子中第一元素类型的第一组原子和第二分子的至少一部分中第二元素类型的第二组原子，确定由第一组原子中的原子和第二组原子中的原子构成的原子对；以及预测交互矩阵确定子模块，被配置为基于针对原子对的边的表示的加权求和，确定预测交互矩阵中由第一元素类型和第二元素类型索引的元素值。
在一些实施例中，装置700还包括：原子对数目确定模块，被配置为针对第一分子中第一元素类型的第一组原子和第二分子中第二元素类型的第二组原子，确定具有小于第三阈值的距离的、由第一组原子中的原子和第二组原子中的原子构成的原子对的数目；以及真实交互矩阵确定模块，被配置为基于原子对的数目，确定真实交互矩阵中由第一元素类型和第二元素类型索引的矩阵元素的元素值。
在一些实施例中，训练模块706包括：第一损失函数确定模块，被配置为基于结合力与从实验测量得到的真实结合力的差异，确定第一损失函数；第二损失函数确定模块，被配置为基于预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异，确定第二损失函数；以及目标损失函数确定模块，被配置为基于第一损失函数和第二损失函数的加权求和，确定目标损失函数。
在一些实施例中，第一分子是配体，第二分子是蛋白质。
根据本公开的实施例，本公开还提供了一种电子设备、一种可读存储介质和一种计算机程序产品。
图8示出了可以用来实施本公开的实施例的训练用于预测分子结合力的预测模型的方法的示例电子设备800的示意性框图。电子设备旨在表示各种形式的数字计算机，诸如，膝上型计算机、台式计算机、工作台、个人数字助理、服务器、刀片式服务器、大型计算机、和其它适合的计算机。电子设备还可以表示各种形式的移动装置，诸如，个人数字处理、蜂窝电话、智能电话、可穿戴设备和其它类似的计算装置。本文所示的部件、它们的连接和关系、以及它们的功能仅仅作为示例，并且不意在限制本文中描述的和/或者要求的本公开的实现。
如图8所示，设备800包括计算单元801，其可以根据存储在只读存储器(ROM)802中的计算机程序或者从存储单元808加载到随机访问存储器(RAM)803中的计算机程序，来执行各种适当的动作和处理。在RAM 803中，还可存储设备800操作所需的各种程序和数据。计算单元801、ROM 802以及RAM 803通过总线804彼此相连。输入/输出(I/O)接口805也连接至总线804。
设备800中的多个部件连接至I/O接口805，包括：输入单元806，例如键盘、鼠标等；输出单元807，例如各种类型的显示器、扬声器等；存储单元805，例如磁盘、光盘等；以及通信单元809，例如网卡、调制解调器、无线通信收发机等。通信单元809允许设备800通过诸如因特网的计算机网络和/或各种电信网络与其他设备交换信息/数据。
计算单元801可以是各种具有处理和计算能力的通用和/或专用处理组件。计算单元801的一些示例包括但不限于中央处理单元(CPU)、图形处理单元(GPU)、各种专用的人工智能(AI)计算芯片、各种运行机器学习模型算法的计算单元、数字信号处理器(DSP)、以及任何适当的处理器、控制器、微控制器等。计算单元801执行上文所描述的各个方法和处理，例如方法400。例如，在一些实施例中，方法400可被实现为计算机软件程序，其被有形地包含于机器可读介质，例如存储单元808。在一些实施例中，计算机程序的部分或者全部可以经由ROM 802和/或通信单元809而被载入和/或安装到设备800上。当计算机程序加载到RAM803并由计算单元801执行时，可以执行上文描述的方法400的一个或多个步骤。备选地，在其他实施例中，计算单元801可以通过其他任何适当的方式(例如，借助于固件)而被配置为执行方法600。
本文中以上描述的系统和技术的各种实施方式可以在数字电子电路系统、集成电路系统、场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、专用标准产品(ASSP)、芯片上系统的系统(SOC)、负载可编程逻辑设备(CPLD)、计算机硬件、固件、软件、和/或它们的组合中实现。这些各种实施方式可以包括：实施在一个或者多个计算机程序中，该一个或者多个计算机程序可在包括至少一个可编程处理器的可编程系统上执行和/或解释，该可编程处理器可以是专用或者通用可编程处理器，可以从存储系统、至少一个输入装置、和至少一个输出装置接收数据和指令，并且将数据和指令传输至该存储系统、该至少一个输入装置、和该至少一个输出装置。
用于实施本公开的方法的程序代码可以采用一个或多个编程语言的任何组合来编写。这些程序代码可以提供给通用计算机、专用计算机或其他可编程数据处理装置的处理器或控制器，使得程序代码当由处理器或控制器执行时使流程图和/或框图中所规定的功能/操作被实施。程序代码可以完全在机器上执行、部分地在机器上执行，作为独立软件包部分地在机器上执行且部分地在远程机器上执行或完全在远程机器或服务器上执行。
在本公开的上下文中，机器可读介质可以是有形的介质，其可以包含或存储以供指令执行系统、装置或设备使用或与指令执行系统、装置或设备结合地使用的程序。机器可读介质可以是机器可读信号介质或机器可读储存介质。机器可读介质可以包括但不限于电子的、磁性的、光学的、电磁的、红外的、或半导体系统、装置或设备，或者上述内容的任何合适组合。机器可读存储介质的更具体示例会包括基于一个或多个线的电气连接、便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM或快闪存储器)、光纤、便捷式紧凑盘只读存储器(CD-ROM)、光学储存设备、磁储存设备、或上述内容的任何合适组合。
为了提供与用户的交互，可以在计算机上实施此处描述的系统和技术，该计算机具有：用于向用户显示信息的显示装置(例如，CRT(阴极射线管)或者LCD(液晶显示器)监视器)；以及键盘和指向装置(例如，鼠标或者轨迹球)，用户可以通过该键盘和该指向装置来将输入提供给计算机。其它种类的装置还可以用于提供与用户的交互；例如，提供给用户的反馈可以是任何形式的传感反馈(例如，视觉反馈、听觉反馈、或者触觉反馈)；并且可以用任何形式(包括声输入、语音输入或者、触觉输入)来接收来自用户的输入。
可以将此处描述的系统和技术实施在包括后台部件的计算系统(例如，作为数据服务器)、或者包括中间件部件的计算系统(例如，应用服务器)、或者包括前端部件的计算系统(例如，具有图形用户界面或者网络浏览器的用户计算机，用户可以通过该图形用户界面或者该网络浏览器来与此处描述的系统和技术的实施方式交互)、或者包括这种后台部件、中间件部件、或者前端部件的任何组合的计算系统中。可以通过任何形式或者介质的数字数据通信(例如，通信网络)来将系统的部件相互连接。通信网络的示例包括：局域网(LAN)、广域网(WAN)和互联网。
计算机系统可以包括客户端和服务器。客户端和服务器一般远离彼此并且通常通过通信网络进行交互。通过在相应的计算机上运行并且彼此具有客户端-服务器关系的计算机程序来产生客户端和服务器的关系。
应该理解，可以使用上面所示的各种形式的流程，重新排序、增加或删除步骤。例如，本发公开中记载的各步骤可以并行地执行也可以顺序地执行也可以不同的次序执行，只要能够实现本公开公开的技术方案所期望的结果，本文在此不进行限制。
上述具体实施方式，并不构成对本公开保护范围的限制。本领域技术人员应该明白的是，根据设计要求和其他因素，可以进行各种修改、组合、子组合和替代。任何在本公开的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本公开保护范围之内。
Claims (18)
1.一种训练用于确定分子结合力的预测模型的方法，包括：
基于第一分子和第二分子的三维结构信息，构建虚拟复合分子，所述虚拟复合分子包括所述第一分子的虚拟表示以及所述第二分子的至少一部分的虚拟表示，其中所述虚拟表示指示由计算机实现的虚拟的分子化合物；
利用所述预测模型，基于所述虚拟复合分子，确定所述第一分子和所述第二分子之间的预测结合力以及预测交互矩阵，所述预测交互矩阵指示所述第一分子中的原子与所述第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用；以及
通过使基于所述预测结合力与真实结合力的差异和所述预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异的目标损失函数最小化，来训练所述预测模型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中构建虚拟复合分子包括：
基于所述三维结构信息，确定所述第二分子中的目标原子与所述第一分子中的原子之间的距离；以及
如果确定所述目标原子与所述第一分子中的任一原子的距离小于第一阈值，将所述目标原子与所述第一分子中的原子组合，以作为所述虚拟复合分子的原子。
3.根据权利要求1所述的方法，其中构建虚拟复合分子包括：
在所述虚拟复合分子中具有小于第二阈值的距离的原子之间构建边；以及
基于所述虚拟复合分子的三维结构信息，确定所述虚拟复合分子中的原子的表示和所述边的表示。
4.根据权利要求3所述的方法，其中确定所述第一分子和所述第二分子之间的预测结合力包括：
基于所述虚拟复合分子中的原子的表示，确定用于表征所述虚拟复合分子的特征表示；以及
利用所述预测模型中的全连接层，基于所述特征表示确定所述预测结合力。
5.根据权利要求3所述的方法，其中确定预测交互矩阵包括：
针对所述第一分子中第一元素类型的第一组原子和所述第二分子的至少一部分中第二元素类型的第二组原子，确定由所述第一组原子中的原子和所述第二组原子中的原子构成的原子对；以及
基于针对所述原子对的边的表示的加权求和，确定所述预测交互矩阵中由所述第一元素类型和所述第二元素类型索引的元素值。
6.根据权利要求1所述的方法，还包括：
针对所述第一分子中第一元素类型的第一组原子和所述第二分子中第二元素类型的第二组原子，确定具有小于第三阈值的距离的、由所述第一组原子中的原子和所述第二组原子中的原子构成的原子对的数目；以及
基于所述原子对的数目，确定所述真实交互矩阵中由所述第一元素类型和所述第二元素类型索引的矩阵元素的元素值。
7.根据权利要求1所述的方法，其中训练所述预测模型包括：
基于所述结合力与从实验测量得到的所述真实结合力的差异，确定第一损失函数；
基于所述预测交互矩阵与所述真实交互矩阵的差异，确定第二损失函数；以及
基于所述第一损失函数和所述第二损失函数的加权求和，确定所述目标损失函数。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一分子是配体，所述第二分子是蛋白质。
9.一种用于训练确定分子结合力的预测模型的装置，包括：
构建模块，被配置为基于第一分子和第二分子的三维结构信息，构建虚拟复合分子，所述虚拟复合分子包括所述第一分子的虚拟表示以及所述第二分子的至少一部分的虚拟表示，其中所述虚拟表示指示由计算机实现的虚拟的分子化合物；
确定模块，被配置为利用所述预测模型，基于所述虚拟复合分子，确定所述第一分子和所述第二分子之间的预测结合力以及预测交互矩阵，所述预测交互矩阵指示所述第一分子中的原子与所述第二分子中的原子之间基于元素类型和距离的交互作用；以及
训练模块，被配置为通过使基于所述预测结合力与真实结合力的差异和所述预测交互矩阵与真实交互矩阵的差异的目标损失函数最小化，来训练所述预测模型。
10.根据权利要求9所述的装置，其中所述构建模块包括：
距离确定子模块，被配置为基于所述三维结构信息，确定所述第二分子中的目标原子与所述第一分子中的原子之间的距离；以及
原子确定子模块，被配置为如果确定所述目标原子与所述第一分子中的任一原子的距离小于第一阈值，将所述目标原子与所述第一分子中的原子组合，以作为所述虚拟复合分子的原子。
11.根据权利要求9所述的装置，其中所述构建模块包括：
边构建子模块，被配置为在所述虚拟复合分子中具有小于第二阈值的距离的原子之间构建边；以及
表示确定子模块，被配置为基于所述虚拟复合分子的三维结构信息，确定所述虚拟复合分子中的原子的表示和所述边的表示。
12.根据权利要求11所述的装置，其中所述确定模块包括：
特征表示确定子模块，被配置为基于所述原子的表示，确定用于表征所述虚拟复合分子的特征表示；以及
预测结合力确定子模块，被配置为利用所述预测模型中的全连接层，基于所述特征表示确定所述预测结合力。
13.根据权利要求11所述的装置，其中所述确定模块包括：
原子对确定子模块，被配置为针对所述第一分子中第一元素类型的第一组原子和所述第二分子的至少一部分中第二元素类型的第二组原子，确定由所述第一组原子中的原子和所述第二组原子中的原子构成的原子对；以及
预测交互矩阵确定子模块，被配置为基于针对所述原子对的边的表示的加权求和，确定所述预测交互矩阵中由所述第一元素类型和所述第二元素类型索引的元素值。
14.根据权利要求9所述的装置，还包括：
原子对数目确定模块，被配置为针对所述第一分子中第一元素类型的第一组原子和所述第二分子中第二元素类型的第二组原子，确定具有小于第三阈值的距离的、由所述第一组原子中的原子和所述第二组原子中的原子构成的原子对的数目；以及
真实交互矩阵确定模块，被配置为基于所述原子对的数目，确定所述真实交互矩阵中由所述第一元素类型和所述第二元素类型索引的矩阵元素的元素值。
15.根据权利要求9所述的装置，其中所述训练模块包括：
第一损失函数确定模块，被配置为基于所述结合力与从实验测量得到的所述真实结合力的差异，确定第一损失函数；
第二损失函数确定模块，被配置为基于所述预测交互矩阵与所述真实交互矩阵的差异，确定第二损失函数；以及
目标损失函数确定模块，被配置为基于所述第一损失函数和所述第二损失函数的加权求和，确定所述目标损失函数。
16.根据权利要求9所述的装置，其中所述第一分子是配体，所述第二分子是蛋白质。
17.一种电子设备，包括：
至少一个处理器；以及
与所述至少一个处理器通信连接的存储器；其中，
所述存储器存储有可被所述至少一个处理器执行的指令，所述指令被所述至少一个处理器执行，以使所述至少一个处理器能够执行权利要求1-8中任一项所述的方法。
18.一种存储有计算机指令的非瞬时计算机可读存储介质，其中，所述计算机指令用于使所述计算机执行根据权利要求1-8中任一项所述的方法。
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| CN110767266A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-02-07 | 山东省计算中心（国家超级计算济南中心） | 基于图卷积的面向ErbB靶向蛋白家族的打分函数构建方法 |
| CN112562781A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-03-26 | 中国石油大学(华东) | 基于深度学习的预测化合物蛋白质亲和力新型编码方案、计算机设备、存储介质 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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2021
- 2021-05-18 CN CN202110542307.4A patent/CN113241126B/zh active Active
-
2022
- 2022-01-07 US US17/570,416 patent/US20220130496A1/en active Pending
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Structure-aware Interactive Graph Neural Networks for the Prediction of Protein-Ligand Binding Affinity;Shuangli Li et.al;《arXiv:2107.10670v1 [q-bio.QM] 》;第1-11页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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