CN1132075A - 药物的肾毒性减轻剂 - Google Patents

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Abstract

提供以球形活性炭为有效成分的，对铂络合物类引起的肾毒性的减轻剂，做为口服用药服用，能有效地减轻铂络合物类引起的肾毒性。

Description

药物的肾毒性减轻剂
本发明涉及以球形活性碳为有效成分的铂络合物类(特别是顺氯氨铂)肾毒性减轻剂，以及为利用铂络合物类(特别是顺氯氨铂)制造肾毒性减轻剂而使用球形活性碳。
近年来，癌化学疗法有了很大的进步，但是治癌药不只影响癌组织，也影响正常组织不可避免地有副作用，为了减轻副作用，人们正在进行种种努力。
铂络合物类，尤其是其中的顺氯氨铂，是对睾丸肿瘤、膀胱癌、肾癌、肾盂·尿管肿瘤、前列腺癌、卵巢癌有显著效果的优良治癌药，其化学名为：顺式—二氯—二胺—铂。顺铂的主要副作用是肾毒性、胃肠障碍、血液毒性及神经毒性。其中，肾毒性是静脉给药、动脉给药及腹腔给药的用量制约因素。
肾毒性是由尿小管分泌的顺氯氨铂引起的，当顺氯氨铂长时间持续高浓度时引起高度肾障碍，肾障碍程度可根据肌酸酐清除率来判定，有时可引起重度的肾功能不全。
通常在利尿状态下给予顺氯氨铂，可使尿小管中的顺氯氨铂浓度降低，以此来减轻肾毒性。利尿状态可通过给水或利尿药(甘露醇或速尿)来达到。进一步，可通过并用活性碳血液吸附柱，给予顺氯氨铂，来减轻全身的副作用。Feun等(Proc.Am.Assoc.CaneerRes.，1985，Vol.26，No.1039)有通过实验对狗静脉内给予顺氯氨铂，给药结束时使其口服活性碳的报告。
能够减轻顺氯氨铂肾毒性的化合物，有硫代硫酸钠、乙酰唑胺、二氧化硒、硒酸钠、半胱氨酸、3-氨基苯胺、磷霉素、S-腺苷基-L-蛋氨酸(特开平6-192109号公报)。
但是利尿状态下给药或是并用活性碳吸附柱，给患者带来很大的痛苦，并且也不能说充分减轻了肾毒性作用。另外，Feun等的报告中，只有延长寿命的记载，并没有减轻肾毒性的记载。并且在上述所公认的能够减轻肾毒性的化合物中，还没有一个在临床上获得应用。所以，我们仍在期待着一种能够确定减轻顺氯氨铂肾毒性作用的药物。
本发明是针对此现状而得来的，其目的不是降低铂络合物类，特别是顺氯氨铂的抗肿瘤作用，不是强制性地给予水或利尿剂，不给患者带来痛苦，对于铂络合物类给药引起的肾毒性有明确的减轻作用，提供了一种铂络合物类肾毒性减轻剂。
本发明是关于以球形活性碳为有效成分的铂络合物类肾毒性减轻剂。
下面，对本发明进行详细说明。
作为本发明铂络合物类肾毒性减轻剂的有效成分的球形活性碳，如果是医疗上可以内服的球形活性碳，就没有特别的限定。这种活性碳最好是要有优良的吸附能力。为此，上述球形活性碳的直径优选是0.05-2mm，最优选0.1-1mm。另外，比表面积优选是500-2000m2/g，最优选是700-1500m2/g。细孔半径100-75000埃的空隙量优选是0.01-1ml/g，最优选0.05-0.8ml/g。上述的比表面积是应用自动吸附量测定装置，用甲醇吸附法测定的值，空隙量是通过水银压入孔隙计测定的值。
医疗上用做解毒剂的粉末状活性碳，很易引起便秘，病态下的便秘更加危险，从这一点上来看有很大的缺点。上述所说的球形活性碳和粉末活性碳相比，服用时不飞散，并且连续服用不引起便秘。直径小于0.05mm时，不能充分去除便秘的副作用，超过2mm时，不只是难以服用，而且不能迅速达到理想的药理效果。
球形活性碳的形状，是获得本发明效果的重要因素之一，实际上，球形是很必要的。球形活性碳中，下述的从石油系沥青中得到的球形活性碳的形状最接近球状，因此是最优选的。
关于球形活性碳的制造，任意的活性碳原料，例如锯末、煤、椰子壳、石油系或是煤系的各种沥青类，或是有机合成高分子都是可以应用的。也可以采用先把原料碳化再活化的方法。作为活化的方法，可以用水蒸汽赋活、药物赋活、空气赋活、二氧化碳气体赋活等种种方法，但必须维持医疗所允许的纯度。
球形活性碳有由碳质粉末得到的造粒活性碳、由有机高分子烧制成的球形活性碳及由石油系碳氢化合物(石油系沥青)得到的球形活性碳等。
由碳质粉末得到的造粒活性碳，是在例如焦油、沥青等的粘合剂中，把碳质粉末原料造粒成小球形粒后，在惰性气体中在600-1000℃的温度下加热碳化，然后再进行赋活。可用水蒸汽赋活、药物赋活、空气赋活及二氧化碳气体赋活等各种赋活方法。例如，水蒸汽赋活是在水蒸汽中在800-1100℃的温度下进行。
由有机高分子烧制成的球形活性碳，如特公昭61-1366号公报所记载的，可用以下的方法制造。向缩合型或加成聚合型的热硬化性预聚体中，加入硬化剂、硬化催化剂、乳化剂等混合，搅拌下在水中进行乳化，在室温或加温下继续边搅拌边反应。反应系统先变成混浊状态，继续搅拌出现热硬化性树脂球状物。将其回收，在500℃以上的惰性气体中加热碳化，用上述的方法赋活，得到由有机高分子烧制成的球形活性碳。
由石油系沥青得到的球形活性碳，优选直径为0.05-2mm，最优选为0.1-1mm，优选的比表面积为500-2000m2/g，最优选的为700-1500m2/g、细孔半径100-75000埃的理想空隙量为0.01-1ml/g。这种由石油系沥青得到的球形活性碳可以用如下两种方法制造。
第1种方法，如特公昭51-76号公报(美国专利第3917806号说明书)及特开昭54-89010号公报(美国专利第4761284号说明书)所记载的，首先将在溶融状态下制得的小球粒状沥青类用氧使之成为不融化状态后，在惰性气体中以600-1000℃的温度进行加热碳化，接着在850-1000℃的水蒸汽中进行赋活。第2种方法，例如特公昭59-10930号公报(美国专利第4420433号说明书)所记载，首先将在溶融状态下形成的线状的沥青类破碎后，放入热水中，形成球状，然后用氧使之形成不融状态，用和第一种方法同样的条件进行碳化、赋活。
本发明中作为有效成分的球形活性碳，可以使用：(1)施行过铵处理等的球形活性碳，(2)施行过氧化及/或还原处理的球形活性碳。上述所说的由石油系沥青得到的球形活性碳、由碳质粉末得到的造粒活性碳、由有机高分子烧制成的球形活性碳中的任何一个都可以施行上述处理。
例如，前述的铵处理，是在1-1000ppm的含有铵的氨水溶液中，氨水溶液同球形活性碳的容量比为2-10，在10-50℃下，进行0.5-5小时的处理。上述由石油系沥青得到的球形活性碳中，经铵处理的活性碳在特开昭56-5313号公报中(美国专利第4761284号说明书)有记载。例如，经铵处理的活性碳直径为0.05-2mm，优选为0.1-1mm，比表面积为500-2000m2/g，优选为700-1500m2/g，细孔半径100-75000埃的空隙量为0.01-1ml/g，pH为6-8。
上述的氧化处理，是指在含有氧的氧化气体中进行高温热处理，纯氧、氧化氮或空气等都可做为氧源。还原处理是指将碳在惰性气体中进行高温热处理，对于碳的惰性气体，可以是氮气、氩气、氦气或是它们的混合气体。
上述的氧化处理，优选氧含量为0.5-25容量％，最优选的为3-10容量％，优选的温度为300-700℃，最优选的为400-600℃。上述还原处理的优选温度为700-1100℃，最优选的为800-1000℃。
对上述由石油系沥青得到的球形活性碳进行氧化及/或还原处理的实例，例如有特公昭62-11611号公报(美国专利第4681764号说明书)中记载的球形碳质吸附剂。另一例可列举クレメジン(商品名：吴羽化学工业株式会社制)、其胶囊制剂可列举出クレメジン胶囊200，(商品名：吴羽化学工业株式会社制；200mg/cap)。
另外，クレメジン是由直径约0.2-0.4mm的均质多孔质碳得到的球形微粒状口服吸附药，做为改善进行性慢性肾不全引起的尿毒症症状及延缓透析导入的有效药品在临床上获得应用。
经过氧化及/或还原处理的理想的球形活性碳，直径为0.05-2mm，优选为0.1-1mm，比表面积为500-20000m2/g，优选为700-1500m2/g，细孔半径100-75000埃的空隙量为0.01-1ml/g。
作为本发明肾毒性减轻剂的医药品是铂络合物类，如：顺铂、二氯—乙二胺—铂(II)、1，2-二氨基—环己基—铂(II)—丙二酸盐或硫酸盐、カルボプラチン(Carbo-Platina)、二异丙基氨基—反式—二羟基—顺式—二氯—铂(IV)、(—)-(R)-2-氨甲基吡咯烷(1，1-环丁烷二羧酸盐)铂(II)-单水和物、顺式—二氨基乙醇酸盐铂等。特别是顺铂，即顺式—二氯—二氨基铂。另外作为本发明肾毒性减轻剂对象的肾毒性是指由肾细胞障碍引起的肾机能低下。
给正常大鼠口服铂络合物类顺氯氨铂，令人吃惊的是，经过氧化及还原处理的由石油系沥青得到的医疗用活性碳制剂对顺氯氨铂肾毒性有明确的减轻作用。并且没有因给予该球形活性碳而引起任何副作用，由此可以判定，以球形活性碳为有效成分的制剂，是有效的铂络合物类肾毒性减轻剂。另外，球形活性碳的给药途径可以不同与铂络合物类，这样就可以在不降低铂络合物类抗肿瘤作用的情况下，减轻其肾毒性。
本发明中的铂络合物类肾毒性减轻剂的适用对象是，由于给予铂络合物类特别是顺氯氨铂而受到肾毒性影响及可能受到影响的以人类为首的哺乳动物。本发明的铂络合物类肾毒性减轻剂，最好是口服给药。给药量根据给药对象(哺乳动物特别是人)、年龄、个体差异及/或病情而定。例如，人每日的给药量为，球形活性碳0.2-20g，但根据病情可适当增减。并且可以一次给药也可以分多次给药。球形活性碳可以直接给药，也可以以活性碳制剂的形式给药。当直接给药时，可以把球形活性碳悬浊于饮料水中，使之成悬浊液给药。
本发明的减轻剂的给药时间及铂络合物类的给药时间，可以自由选择、组合。例如：可以前后给药、也可以重复给药。也可以只重复一部分时间。另外，也可以把给药时间安排适当组合、重复。本发明的减轻剂的给药时间，同铂络合物类的给药时间最好重复一部分时间或整个期间。
活性碳制剂的剂型，可以是颗粒剂、片剂、糖衣片剂、胶囊剂、粘附(スティック)剂、分包包装剂及悬浮剂中的任意剂型。胶囊剂时，除了通常的明胶胶囊外，必要时可以用肠溶性胶囊。颗粒剂、片剂及糖衣片剂时，必须在体内又分解成原来的微小粒子。活性碳制剂中球形活性碳的含量通常为1-100％，本发明中，理想的活性碳制剂是胶囊剂、粘附剂、及分包包装剂，这些情况下，可以把球形活性碳直接封入容器中。
下面，利用实施例具体说明本发明，但没有对本发明的范围有任何限定。制造例：球形活性碳的制备
向由汽油热分解生成的软化点182℃、不溶于喹啉的组分占10重量％、H/C＝0.53的沥青75kg中加入萘25kg，导入装有搅拌翼的内容积为300升的耐压容器中，210℃下加热溶融混合、冷却到80-90℃，调整成适当的粘度以进行押出纺丝，下面的接头处有直径1.5mm的孔100个，由此处加压50kg/cm2，使沥青混合物以5kg/min的比例押出。将押出的线状沥青沿着倾斜40℃的塑料导管注入到10-25℃的冷却槽中，通过使导管中的水以3.0m/sec的流速流下使得押出后的线状沥青持续延伸。冷却槽中积聚了直径500μm的线状沥青。在水中放置约1分钟，使线状沥青固化，成为用手可以容易折断的状态。将这种线状沥青放入高速切断机上，加入水，搅拌10-30秒钟，使线状沥青破碎，成为棒状沥青。用显微镜观察，圆柱的长度与直径的比平均为1.5。
然后将此棒状沥青过滤，在90℃、0.5％的聚乙烯醇水溶液1kg中加入100g棒状物，溶融、搅拌分散、冷却，形成球形粒子。
将大部分的水滤出后，得到的球形粒子置于萃取器中，导入己烷，萃取除去萘，通风干燥。然后用流动床，流通加热空气，以25℃/Hr的速度升温到300℃，保持300℃2小时，不融化。然后，在水蒸汽中升温到900℃，保持900℃2小时，使之碳化赋活，得到多孔的球形活性碳。其直径为0.05-1.0mm，用流动床，在600℃的氧浓度为3％的气体中将此球形活性碳处理3小时，然后在氮气中升温到950℃，保持950℃30分钟，这样就得到了经过氧化及还原处理的由石油系沥青得来的球形活性碳(以下称为试剂1)。此球形活性碳的直径为0.05-1mm。
在大鼠(Cpb：WV：Wistar大鼠)口服给药急性毒性试验中，根据毒性试验法指南(药审第118号)，即使给以最大量(雌雄大鼠5000mg/kg)也无异常。
实施例：通过给予球形活性碳对顺氯氨铂肾毒性的减轻作用。
本实施例中所用球形活性碳是上述制造例1中的试剂1。对体重300-400g的Wistar雄性大鼠(22只)，在13周内，以每周2次、1mg/kg/日的给药量，腹腔内给予顺氯氨铂。在第14周开始时随机分为2组(各11只)。在到第24周的10周时间里，对照组给予通常的饲料，球形活性碳给药组，除了通常的饲料之外，给予试剂1，每只以1.0-1.4g/日的给药量口服给药，另外，在从第14周开始直到第24周开始的10周时间里，两组都分别以2次/周、0.5mg/kg/日的给药量腹腔给予顺氯氨铂。在第24周时，为了评价肾毒性，根据肌酸酐清除率测定肾机能。由于顺氯氨铂可引起肾脏的尿小管障碍，所以对尿小管的病理形态学进行了讨论。各组间的统计学检定采用t—检定。
第24周时，肌酸酐清除率(平均值±标准偏差)，为：对照组0.63±0.39ml/min，球形活性碳给药组1.09±0.48ml/min，具有统计学上的明显差别(P＜0.05)。也就是说，球形活性碳组在统计学上明显地保持了肾机能，减轻了顺氯氨铂引起的肾毒性。病理形态学结果显示，在球形活性碳给予组中，明显地抑制了尿小管的病变。
制剂调制例1：胶囊剂的调制
将上述制造例1得到的球形活性碳200mg封入明胶胶囊中，调制成胶囊剂。
制剂调制例2：粘附剂的调制
将上述制造例1得到的球形活性碳2g充填入由层叠膜制成的粘附物中，加热密封制成粘附剂。
如上所述，本发明的肾毒性减轻剂，如以口服给药服用后，确能明显减轻由铂络合物类引起的肾毒性。
以上是按照特定的方式来说明本发明的，但应该明白，从业者自己进行的改动及变形也被包括在本发明的范围内。

Claims (3)

1.为利用铂络合物类制造肾毒性减轻剂而使用球形活性碳。
2.权利要求1中记载的球形活性碳的使用，其中铂络合物类为顺氯氨铂。
3.权利要求1中记载的球形活性碳的使用，其中球形活性碳的直径为0.05-2mm。
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