CN113181115A - 一种螺内酯口服自微乳浓缩液 - Google Patents

一种螺内酯口服自微乳浓缩液 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种螺内酯口服自微乳浓缩液，其为一种口味良好、性质稳定、生物利用度高的螺内酯组合物，该组合物由螺内酯和辅料组成，辅料由油相、乳化剂、助乳化剂、矫味剂和抗氧化剂组成，各成分多的重量比为螺内酯：油相：乳化剂：助乳化剂：矫味剂：抗氧化剂＝0.1％‑10％：10％‑30％：20％‑60％：20％‑30％：0.1％‑3％：0.1％‑1％，该自微乳浓缩液组合物在临用前加水稀释后或直接服用后会形成O/W型微乳，该微乳显著提高了螺内酯的溶解度和口服生物利用度，所述螺内酯自微乳组合物能够改善螺内酯的不良口感，增强患者特别是儿童患者的给药顺应性。

Description

一种螺内酯口服自微乳浓缩液
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种螺内酯口服自微乳组合物及其制备方法，即通过制 备自微乳制剂来提高螺内酯的溶解度和生物利用度。
背景技术
螺内酯，是一种人工合成的甾体化合物，是一种保钾的低效利尿剂。其化学结构如下所 示。螺内酯结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。作用于远曲小管和集合管，阻断 Na+-K+和Na+-H+交换，结果Na+、C1-和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄减少，对Ca2+ 的作用不定。由于本药仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用，故利尿作用较弱。另外，本药对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用。
Figure BDA0003056053570000011
螺内酯是儿科常用的保钾利尿药之一，主要应用于先天性心脏病及充血性心力衰竭患儿。 患有先天性心脏病和充血性心力衰竭的患儿因心输出量较低，体内醛固酮处于高分泌水平， 因此需要服用螺内酯以抗醛固酮作用，从而避免病情进一步恶化。小儿治疗水肿性疾病，开 始每日按体重1～3mg/kg或按体表面积30～90mg/m2，单次或分2～4次服用，连服5日后酌 情调整剂量。最大剂量为每日3～9mg/kg或90～270mg/m2。
螺内酯属于BCS IV类药物，由于其在水中的溶解度和口服生物利用度均较低。目前， 螺内酯口服剂型有片剂和混悬剂，其中螺内酯片剂在国内外均有销售，螺内酯混悬剂仅在美 国销售，国内没有对应剂型。螺内酯片剂是目前螺内酯的常见的口服剂型，规格为20mg/ 片。其主要辅料为乳糖、硬脂酸镁、玉米淀粉、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠、薄荷 矫味剂、水等。对于年龄特别小的婴幼儿，由于所需剂量较小，螺内酯常常需要拆分成1/4-1/2 片才能服用，给医师、家长造成了很多负担。螺内酯混悬剂(商品名
Figure BDA0003056053570000012
)于2017 被FDA批准上市,仅在美国有销售，目前国内并未销售。其规格为5mg/mL,主要辅料为山 梨酸、山梨酸钾、无水柠檬酸、柠檬酸钠二水合物、西甲硅油乳液、糖精钠、黄原胶、
Figure BDA0003056053570000021
110(甜味剂)、甘油、香蕉味香精和纯净水。螺内酯混悬剂也被国家卫健委列被列入“鼓励研发申报儿童药品清单”。
自微乳给药系统是由油、表面活性剂和助表面活性剂或少量水组成的均一透明溶液。将 药物溶解分散在油相介质中，口服给药后在含药的自微乳体系在胃肠蠕动下遇体液自发分散 形成O/W型微乳。该技术可以不仅有效增加药物的溶解度及生物利用度[21]；同时，单一 油相体系能够有效地增加液体制剂的稳定性。
申请号为201210163704.1申请了一种复方螺内酯纳米乳药物，将螺内酯溶于油相，加 入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解山楂水提取物及细辛提取物的蒸馏水滴定到透明、均 匀的纳米乳体系。该申请虽然将螺内酯制备成为纳米乳，但由于螺内酯原料药苦味显著，因 此制备的纳米乳会降低患者特别时儿童的口服顺应性；另一方面，其形成纳米乳的处方工艺 中加入大量的水(30％-50％)，既增加了乳液微生物污染的风险，也增加了制剂的储存与运 输成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种口味良好、稳定性好、生物利用度高的螺内酯自微乳组合物浓 缩液及其制备方法。该组合物改善了螺内酯较苦的不良口感，增强了患者尤其是儿童患者的 给药顺应性。同时，可以显著提高螺内酯的溶解度，提高口服生物利用度。该自微乳浓缩液 制备工艺简单，成本低，可以实现工业化大规模生产，弥补国内螺内酯无液体制剂的空缺。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是如下：
一种螺内酯口服自微乳浓缩液，其由螺内酯、油相、乳化剂、助乳化剂、矫味剂、抗氧 化剂组成。所述自微乳浓缩液遇水介质自发形成粒径小于50nm的微乳。其中，各组分的重 量比例如下：
0.1-10/％的螺内酯，10％-30％的油相，20％-60％的乳化剂，20％-30％的助乳化剂，0.1％-3％ 的矫味剂，0.1％-1％的抗氧化剂。
其中，所述油相，定义为要学上可接受的各种油相，选自天然植物油、经结构改造和水 解后的植物油。所述油相选自杏仁油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、橄榄油、棕榈油、 棕榈仁油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油；中链甘油三酸酯，单辛癸酸甘油酯(
Figure BDA0003056053570000022
MCM)、单硬脂酸甘油酯；聚乙二醇脂肪酸酯：油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0003056053570000031
M1944CS)、亚油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0003056053570000032
M2125CS)、月桂酸聚乙二醇甘油酯
Figure BDA0003056053570000034
44/14)；肉豆蔻酸异丙酯，油酸乙酯中的一种或多种。
所述乳化剂，选自天然表面活性剂和非离子型表面活性剂。选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷 脂；单辛酸丙二醇酯(CapryolTM 90)、单月桂酸丙二醇酯(LauroglycolTM 90)、聚甘油油酸 酯(PlurolTM Oleique CC497)、聚乙二醇硬脂酸酯(
Figure BDA0003056053570000036
45、
Figure BDA0003056053570000037
52)、聚乙二醇羟基硬 脂酸酯(
Figure BDA0003056053570000033
HS15)、单油酸失水山梨醇酯(
Figure BDA0003056053570000038
80)、单油酸聚乙二醇失水山梨醇 酯(
Figure BDA0003056053570000035
80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)中的一种或多种。
所述助乳化剂，选自中短链的醇、醚。选自乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇(分子量范围为)，如聚乙二醇100、聚乙二醇400、聚乙二醇600，甘油、二乙二醇单乙基 醚)中的一种或多种。
其中，乳化剂与助乳化剂的重量比例为1-3：1。
所述矫味剂，包括香精和甜味剂，其中，所述香精选自香蕉香精、奶油香精、柠檬香精、 橘子香精、蓝莓香精、草莓香精等香精的一种或多种；甜味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴 甜、糖精钠、木糖醇、山梨醇等的一种或多种。
所述抗氧化剂，选自维生素E、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、维生素C、棕榈酸维生素C酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或没食子酸丙酯中的一种或多种。
优选的，其中助乳化剂选自PEG400与乙醇的混合助乳化剂，二者比例为2：1、1：1或1：2。所述矫味剂，选自：香蕉香精，加入后的重量比为0.1％-3％，甜味剂选自三氯蔗 糖，加入后的重量比为1％-3％。
本发明进一步提供本发明的一种螺内酯口服自微乳浓缩液的制备方法，所述制备方法包 括以下步骤：
(1)称取处方量的助乳化剂，加入螺内酯、矫味剂溶解完全，分两次加入处方量的乳 化剂溶解完全，制备成为1号溶液；
(2)按处方比例称取油相、抗氧化剂与矫味剂按照等量递加原则混合均匀，制备成为 2号溶液；
(3)将1号溶液与2号溶液混合均匀，分装。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的PEG400和无水乙醇混合均匀，加入螺内酯、三氯蔗糖溶解完全，分两次加入处方量的Solutol HS 15溶解完全，制备成为1号溶液；
(2)按处方比例称取MCT、维生素E与香蕉油香精按照等量递加原则混合均匀，制备成为2号溶液；
(3)将1号溶液与2号溶液混合均匀，分装。
由于采用了以上技术，将螺内酯做成了口味适宜自微乳制剂，
(1)(1)该自微乳浓缩液为单一相油溶液，药物的物理化学稳定性明显改善，体系中 含有10％的乙醇，能够防止微生物的污染，无需添加其他防腐剂。；
(2)该自微乳加水稀释后形成平均粒径为32.40±1.03nm，PDI为0.103±0.016的均一 透明乳液，4小时内粒径无明显变化，无药物结晶产生；
(3)该自微乳浓缩液口味良好，拓宽了药物的适用人群范围，特别是提高了儿童患者 的给药顺应性；
(4)该自微乳制剂能够提高螺内酯在胃肠道中的溶解度，增加了螺内酯的口服生物利 用度。因此，可以降低螺内酯的口服给药剂量，以减少不良反应的产生；
(5)该自微乳制剂制备工艺简单，可以实现大规模工业生产；
(6)螺内酯自微乳浓缩液不仅为填补国内目前螺内酯口服液体制剂的空白提供了可能， 也克服了国外已上市的螺内酯存在的潜在物理不稳定的问题，具有较高的经济价值和社会推 广价值。
以下通过比较实验数据，说明本发明和最接近的现有文献中的螺内酯口服乳剂相比，更 加优越。
Figure BDA0003056053570000041
Figure BDA0003056053570000051
其中，现有文献为：F.Hallouard et al,Preparation and characterization ofspironolactone-loaded nanoemulsions for extemporaneous applications.InternationalJournal of Pharmaceutics 478 (2015)193–201.
附图说明
图1螺内酯自微乳浓缩液外观图
图2螺内酯自微乳浓缩液加水稀释后的外观图
图3螺内酯自微乳浓缩液加水稀释后成乳的代表性粒径图
图4螺内酯自微乳浓缩液的血药浓度-时间曲线(对照组为螺内酯混悬剂)
具体实施方式
为了使本发明内容更加容易理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进 一步阐述，但是本发明不仅限于此。
实施例1螺内酯在各辅料中的饱和溶解度
本研究对螺内酯在一些辅料中的饱和溶解度进行了比较，结果如表1所示。
表1螺内酯在各种辅料中的溶解度
Figure BDA0003056053570000052
Figure BDA0003056053570000061
在所有测试的辅料中，螺内酯在中链甘油三酸酯(MCT)、Solutol HS 15、Cremophor RH40、 无水乙醇的溶解度较大，因此初步选定中链甘油三酸酯(MCT)为油相，Solutol HS 15和/ 或Cremophor RH40为乳化剂，无水乙醇为助乳化剂。
实施例2不同油、乳化剂、助乳化剂的乳化剂结果
将筛选出的油相、乳化剂和助乳化剂进行配伍实验，以大豆油、中链甘油三酸酯(MCT) 作为油相，Solutol HS 15、吐温80作为乳化剂、乙醇作为助乳化剂。将油相、乳化剂、助 乳化剂按照一定比例混合均匀，然后加入10倍去离子水搅拌乳化，观察乳化结果。将乳化 情况分为
表2不同油、乳化剂、助乳化剂配伍结果
Figure BDA0003056053570000062
实施例3处方筛选
按照表3的处方制备自微乳浓缩液，加入10体积的水形成微乳，测量成乳后的粒径大 小，并测定螺内酯在每个处方的饱和溶解度。
Figure BDA0003056053570000063
Figure BDA0003056053570000071
实施例4口味性评价
在螺内酯自微乳浓缩液中添加不同种类及比例的矫味剂，测量成乳后的粒径大小及分布 情况，并进行口味判断
表4不同香精对自微乳浓缩液口感的影响
Figure BDA0003056053570000072
表4甜味剂对微乳口感的影响
Figure BDA0003056053570000073
Figure BDA0003056053570000081
根据口感优选，香蕉香精与三氯蔗糖的组合能够有效地抑制螺内酯的苦味以及处方中无 水乙醇带来的不良气味。
为了保证制剂具有良好的气味，同时不破坏乳剂结构，香蕉香精油加入量为0.2％，三 氯蔗糖加入量为1.5％。
实施例5
Figure BDA0003056053570000082
制备方法：称取284mg的PEG400和233mg的无水乙醇混合均匀，加入20mg螺内酯、29mg三氯蔗糖溶解完全，分两次加入1039mg的Solutol HS 15溶解完全,制备成溶液1；称取389mg MCT、2mg维生素E与4mg香蕉油香精按照等量递加原则混合均匀，制备成溶 液2；将1号溶液与2号溶液混合均匀。
实施例6
Figure BDA0003056053570000083
Figure BDA0003056053570000091
制备方法：称取233mg的PEG400和156mg的无水乙醇混合均匀，加入20mg螺内酯、29mg三氯蔗糖溶解完全，分两次加入1167mg的Solutol HS 15溶解完全,制备成溶液1；称取389mg MCT、2mg维生素E与4mg香蕉油香精按照等量递加原则混合均匀，制备成溶 液2；将1号溶液与2号溶液混合均匀。
实施例7
Figure BDA0003056053570000092
制备方法：称取311mg的PEG400和195mg无水乙醇混合均匀，加入20mg螺内酯、29mg三氯蔗糖溶解完全，分两次加入1050mg的Solutol HS 15溶解完全,制备成溶液1；称取389mg MCT、2mg维生素E与4mg香蕉油香精按照等量递加原则混合均匀，制备成溶液2； 将1号溶液与2号溶液混合均匀。
实施例8
Figure BDA0003056053570000093
制备方法：称取195mg的PEG400和272mg无水乙醇混合均匀，加入20mg螺内酯、29mg三氯蔗糖溶解完全，分两次加入1089mg的Solutol HS 15溶解完全,制备成溶液1；称取389mg MCT、2mg维生素E与4mg香蕉油香精按照等量递加原则混合均匀，制备成溶 液2；将1号溶液与2号溶液混合均匀。
实施例9
Figure BDA0003056053570000101
制备方法：称取214mg的PEG400和156mg无水乙醇混合均匀，加入20mg螺内酯、29mg三氯蔗糖溶解完全，分两次加入1089mg的Solutol HS 15溶解完全,制备成溶液1；称取486mg MCT、2mg维生素E与4mg香蕉油香精按照等量递加原则混合均匀，制备成溶 液2；将1号溶液与2号溶液混合均匀。
实施例10
Figure BDA0003056053570000102
制备方法：称取167mg的PEG400和262mg无水乙醇混合均匀，加入20mg螺内酯、29mg三氯蔗糖溶解完全，分两次加入1030mg的Solutol HS 15溶解完全,制备成溶液1；称取486mg MCT、2mg维生素E与4mg香蕉油香精按照等量递加原则混合均匀，制备成溶 液2；将1号溶液与2号溶液混合均匀。
实施例11初步稳定性考察
光照因素考察：螺内酯自微乳浓缩液于光照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于 第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；
温度因素考察：螺内酯自微乳浓缩液于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
表6螺内酯自微乳浓缩液初步稳定性考察
Figure BDA0003056053570000111
Figure BDA0003056053570000121
实施例12大鼠体内生物利用度评价
为了评价螺内酯自微乳的体内吸收效果，螺内酯自微乳制剂在大鼠体内的药代动力学研 究。取SD大鼠12只，实验给药前禁食12小时，随机分成2组，每组6只动物。以10mg/kg的剂量对两组动物灌胃给予螺内酯自微乳浓缩液和螺内酯混悬液(临用前用1％CMC-Na配置成混悬液)。两组灌胃给药动物组于给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0小时从眼眶后静脉丛取血0.3mL，置于肝素钠抗凝管中。取出的全血在4℃下以5000转/分钟离心10分钟，分离出上层血浆，转移至-80℃冰箱长期保存直至样品分析
螺内酯自微乳浓缩液和螺内酯混悬剂的药动学参数入如表7所示，螺内酯自微乳浓缩液 组的平均药时曲线下面积(AUC)是混悬剂组的1.75倍，且具有显著性差异(P<0.05)；螺 内酯自微乳浓缩液组药峰浓度(Cmax)是混悬剂组的1.76倍。
表7螺内酯自微乳浓缩液和螺内酯混悬剂的药动学参数
Figure BDA0003056053570000122
*表示具有显著性差异(P<0.05)。

Claims (10)

1.一种螺内酯口服自微乳浓缩液，其特征在于，其由螺内酯、油相、乳化剂、助乳化剂、矫味剂、抗氧化剂制备而成，所述自微乳浓缩液遇水介质自发形成粒径小于50nm的微乳。
2.根据权利要求1所述的螺内酯口服自微乳浓缩液，其中，各组分的重量比例如下：0.1-10/％的螺内酯，10％-30％的油相，20％-60％的乳化剂：20％-30％的助乳化剂：0.1％-3％的矫味剂：0.1％-1％的抗氧化剂。
3.根据权利要求1所述的螺内酯口服自微乳浓缩液，其特征在于，所述油相选自：杏仁油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、橄榄油、棕榈油、棕榈仁油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油；中链甘油三酸酯，单辛癸酸甘油酯(
Figure FDA0003056053560000011
MCM)、单硬脂酸甘油酯；聚乙二醇脂肪酸酯：油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure FDA0003056053560000012
M1944CS)、亚油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure FDA0003056053560000013
M2125CS)、月桂酸聚乙二醇甘油酯
Figure FDA0003056053560000014
44/14)；肉豆蔻酸异丙酯，油酸乙酯或其组合。
4.根据权利要求1所述的螺内酯口服自微乳浓缩液，其特征在于，所述乳化剂选自：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；单辛酸丙二醇酯(CapryolTM90)、单月桂酸丙二醇酯(LauroglycolTM90)、聚甘油油酸酯(PlurolTMOleique CC497)、聚乙二醇硬脂酸酯(
Figure FDA0003056053560000015
45、
Figure FDA0003056053560000016
)、聚乙二醇羟基硬脂酸酯(
Figure FDA0003056053560000017
HS15)、单油酸失水山梨醇酯(
Figure FDA0003056053560000018
80)、单油酸聚乙二醇失水山梨醇酯(
Figure FDA0003056053560000019
80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)或其组合。
5.根据权利要求1所述的螺内酯口服自微乳浓缩液，其特征在于，所述助乳化剂选自：乙醇、丙二醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇100、聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油、二乙二醇单乙基醚或其组合。
6.根据权利要求1所述的螺内酯口服自微乳浓缩液，其特征在于，所述矫味剂包括香精和甜味剂，其中，所述香精选自：香蕉香精、奶油香精、柠檬香精、橘子香精、蓝莓香精、草莓香精或其组合；所述甜味剂选自：蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、木糖醇、山梨醇或其组合。
7.根据权利要求1所述的螺内酯口服自微乳浓缩液，其特征在于，所述抗氧化剂选自：维生素E、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、维生素C、棕榈酸维生素C酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或没食子酸丙酯或其组合。
8.根据权利要求1所述的螺内酯口服自微乳浓缩液，其特征在于，其中助乳化剂为聚乙二醇400(PEG400)与乙醇的混合助乳化剂，二者比例为2：1、1：1或1：2；所述香精为香蕉香精，加入的重量比为0.1％-3％，甜味剂为三氯蔗糖，加入的重量比为1％-3％；乳化剂为聚乙二醇羟基硬脂酸酯(
Figure FDA0003056053560000021
HS15)，油相为中链甘油三酸酯(MCT)、抗氧剂为维生素E。
9.权利要求1-8任一项所述的螺内酯口服自微乳的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)称取助乳化剂，加入螺内酯、矫味剂溶解完全，分两次加入乳化剂溶解完全，制备成为1号溶液；
(2)按处方比例称取油相、抗氧化剂与矫味剂按照等量递加原则混合均匀，制备成为2号溶液；
(3)将1号溶液与2号溶液混合均匀，分装。
10.根据权利要求9所述的螺内酯口服自微乳的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)称取PEG400和无水乙醇混合均匀，加入螺内酯、三氯蔗糖溶解完全，分两次加入SolutolHS 15溶解完全，制备成为1号溶液；
(2)按处方比例称取MCT、维生素E与香蕉油香精按照等量递加原则混合均匀，制备成为1号溶液；
(3)将1号溶液与2号溶液混合均匀，分装。
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