CN113167787A - 癌症和/或结核病的检测方法 - Google Patents

癌症和/或结核病的检测方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及癌症检测领域。特别地，本公开教导了一种基于呼出气中的一组生物标志物来检测受试者中癌症的存在的方法。本公开还教导了一种检测结核病的方法，并将结核病的检测与癌症的检测相区别。

Description

癌症和/或结核病的检测方法
技术领域
本公开涉及癌症和/或结核病检测的领域。特别地，本公开教导了一种基于呼出气中的一组生物标志物来检测受试者中癌症的存在的方法。本公开还教导了一种检测结核病的方法，并将结核病的检测与癌症的检测相区别。
背景技术
肺癌是全球范围内引发与癌症相关的死亡的主要原因，宣称每年有160万人死亡。大多数肺癌病例是在晚期被诊断出来，在该阶段的治疗无法再治愈的。超过三分之二的有症状患者表现为淋巴结转移或远处转移。肺癌的早期检测是很困难的，因为直到疾病达到晚期才能观察到临床症状。当前，肺癌的早期检测目前是借助于胸部计算机断层扫描、痰中细胞类型的分析以及支气管镜检查进行的。
治疗方案取决于癌症的类型和阶段，包括手术、放射治疗和/或化学治疗。尽管已经对该疾病的治疗进行了大量研究，但是肺癌仍然难以治疗。三期肺癌的5年生存率仅为23％，而一期肺癌的5年生存率为70％。因此，对于肺癌管理来说，能够及早发现癌症是至关重要的。
在新加坡，肺癌是男性的头号杀手，是女性的第二大杀手。新加坡每年有46/100,000人的新结核病病例，并且结核病可能被误诊为肺癌。因此，开发能够将结核病与肺癌区分开的新技术是至关重要的。因此，需要克服或至少减轻一个或多个上述问题。
发明内容
本文公开了一种检测受试者中癌症的存在或可能性的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
本文公开了一种检测和治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：a)在从受试者获得的样品中检测并测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸；以及b)对发现患有癌症或可能患有癌症的受试者施用抗癌治疗。
本文公开了一种检测受试者中结核病的存在或可能性的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
本文公开了一种检测和治疗受试者中结核病的方法，所述方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸；以及b)对发现患有结核病或可能患有结核病的所述受试者施用抗结核治疗。
本文公开了一种将受试者中癌症的存在与结核病进行区别的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
本文公开了一种将受试者中癌症的存在与结核病进行区别的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
简要附图说明
此处将参考附图仅通过非限制性示例来对本发明的一些实施例进行描述，其中：
图1：代表性样品的TIC。(1：丙酮；2：乙酸；3：二甲基硅烷二醇；4：4-乙基苯甲酰胺；5：己醛；6：肟-；甲氧基-苯基；7：庚醛；8：苯甲醛；9：苯酚；10：辛醛；11：乙基己醇；12：D-柠檬烯；13：苯乙醛；14：苯乙酮；15：十一烷；16：苯甲酸；17：癸醛；18：十一醛；19：十二醛；20：1-十二醇；21：1,2-15,16-二环氧十六烷；22：2,4-二叔丁基苯酚；23：顺式-9-十六烯醛；24：对叔辛基苯酚十六烯醛；25：来自GC/MS柱的化合物)。
图2：a)发现集的OPLS-DA得分图。b)发现集中的13种统计学差异化合物的彩色编码图。
图3：a)发现集和b)验证集中组合的8种生物标志物的ROC曲线。
图4：用于生物标志物筛选的数据分析工作流程。
图5：验证集的OPLS-DA得分图。
图6：代表性的GC-MS色谱图显示了对肺癌患者的呼吸进行三次重复分析之间的良好分析重现性。
详细描述
本公开教导了一种检测受试者中癌症的存在或可能性的方法。该方法可以包括检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物选自己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。该组生物标志物可以是如表6中所示。在一实施例中，提供了一种检测受试者中癌症的存在或可能性的方法，该方法包括检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物选自己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。该方法可以包括：在从所述受试者获得的样品中检测或测量的一组生物标志物，组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。该方法可以包括检测或测量一组如表7所示的生物标志物。该方法可以包括：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷、苯甲酸、苯乙酮、十二醛、乙酸、苯酚和丙酮。与对照组相比，每种生物标志物水平的增加或降低可表明受试者中癌症的存在或可能性。
本文公开了一种检测受试者中癌症的存在或可能性的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。在一实施例中，提供了一种检测受试者中癌症的存在的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，每种生物标志物的水平增加表明受试者中癌症的存在。
在一实施例中，该方法进一步包括检测选自i)苯乙酮、ii)十二醛、iii)乙酸、iv)苯酚和v)丙酮的生物标记。
在一实施例中，该方法包括检测一组生物标志物，如表7所示。
在一实施例中，提供了一种检测受试者中癌症的存在或可能性的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
在一实施例中，提供了一种检测受试者中癌症的存在或可能性的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷、苯甲酸、苯乙酮、十二醛、乙酸、苯酚和丙酮，其中，与对照组相比，己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸和苯甲酸的水平上升和丙酮的水平下降表明受试者中癌症的存在或可能性。
在一实施例中，与对照组相比，己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸和苯甲酸的水平升高以及丙酮的水平降低表明受试者中癌症的存在或可能性。
如本文所定义的方法可以包括确定受试者中癌症的可能性。术语“癌症的可能性”可以指癌症在受试者中存在的可能性。与对照组相比，该组生物标志物中的每种生物标志物的水平升高或降低可能表明受试者中存在癌症的可能性超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或99％。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中的生理状况，其通常以细胞生长不受调控为特征。如本文所用，术语“癌症”是指非转移性和转移性癌症，包括早期和晚期癌症。术语“癌前期”是指通常逐渐形成癌症的状况或发展。“非转移性”是指良性或保留在原发部位并且尚未渗透到淋巴或血管系统或除原发部位以外的组织中的癌症。通常，非转移性癌症是任何0期、I期或II期癌症且偶尔是III期癌症的癌症。“早期癌症”是指非侵袭性或转移性或分类为0期、I或II期癌症的癌症。术语“晚期癌症”通常是指III期或IV期癌症，但也可以指II期癌症或II期癌症的子期。本领域技术人员将理解，将II期癌症分类为早期癌症还是晚期癌症取决于特定的癌症类型。
癌症例如可以是选自结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、食道癌和肺癌的癌症。
在一实施例中，所述癌症是肺癌。肺癌可以是小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一实施例中，检测癌症的存在的方法进一步包括检测癌症的症状。医学或兽医学的普通技术人员经过培训能识别受试者是否患有癌症症状。例如，常规测试和/或临床或兽医诊断评估将揭示受试者是否患有任何癌症症状。癌症的常见症状包括例如身体机能异常、组织异常生长、疲劳、发烧、身体通道阻塞、疼痛和体重减轻。
检测癌症的存在的方法可以考虑其他因素，例如家族病史和风险概况，例如具有吸烟史或发展成癌症的遗传倾向。该方法可以进一步包括使用诸如组织学或PCR的技术从受试者进行活组织检查以确定癌症标志物的存在或上调。
在一实施例中，该方法进一步包括对所述受试者施用抗癌治疗。所述抗癌治疗可以包括手术、化学治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗或其组合。靶向治疗可以例如包括吉非替尼、厄洛替尼或其组合的使用。
术语“施用”是指将本发明的组合物接触、施加或提供至受试者。
如本文所用，术语“治疗”可以指(1)预防或延迟病症的一种或多种症状的出现；(2)抑制病症的发展或病症的一种或多种症状；(3)缓解疾病，即引起病症或病症的至少一种或多种症状的消退；和/或(4)引起病症的一种或多种症状的严重性的降低。
在整个说明书中使用的术语“受试者”应理解为是指人类或可以是家养动物或伴侣动物。尽管特别考虑到本发明的方法用于治疗人类，但是它们也适用于兽医治疗，包括治疗伴侣动物如狗和猫，以及家养动物如马、牛和羊，或者动物园动物例如灵长类动物、猫科动物、犬科动物、牛科动物和有蹄类动物。“受试者”可以包括人、患者或个体，并且可以是任何年龄或性别。
如本文所用，术语“样品”包括从受试者分离的组织、细胞、体液及其分离物等，以及存在于受试者体内的组织，细胞和液体等(即样品在体内)。样品的示例包括：全血、血液液(例如血清和血浆)、淋巴液和囊性液、痰、粪便、眼泪、粘液、头发、皮肤、呼吸(例如呼出气)、腹水、囊性液、尿液、乳头渗出液、乳头抽吸物、组织切片(例如活检和尸检样品)、用于组织学目的的冷冻切片、档案样品、外植体以及源自患者组织的原代和/或转化细胞培养物等。
本文所定义的方法可以包括从受试者获得呼出气。在一实施例中，样品为呼出气。在一个实施例中，样品为终末潮气。
来自受试者呼吸的挥发性有机化合物(VOC)可以直接或间接地收集在例如在过滤器上样品中。呼吸样品可以收集在收集装置中，该收集装置可以包括吸附剂管、泰德拉袋、收集器等。它还可以包括通过实时呼吸取样器收集样品。在一些实施方案中，呼吸样品直接从受试者获得，并且受试者在分析生物样品的实验室或者其附近。在其他实施例中，呼吸样品可以由第三方获得，然后例如被转移到单独的实体或位置以进行分析。在其他实施例中，可以使用即时检验在同一位置获得并测试样品。在这些实施例中，所述获取是指例如从患者、实验室、医生办公室、邮件、快递或邮局等接收样品。在一些其他方面，该方法可进一步包括将确定结果或测试结果报告给受试者、医疗保健付款人、主治临床医生、药剂师、药房福利管理人或与确定结果或测试结果相关的任何人。
如本文所定义的挥发性有机化合物或生物标记的检测可以使用分析仪器来检测。分析仪器的示例包括GC-MS(气相色谱质谱)、PTR-MS(质子转移反应质谱)、SIFT-MS(选定离子流管质谱)、传感器技术。
术语“生物标志物组”可以指两个或更多个生物标志物。
如本文所用，相对于生物标志物，术语“增加”或“增加的”是指与对照组或参照组相比，生物标志物在统计学上显著且可测量的增加。所述增加优选为增加至少约10％，或增加至少约20％，或增加至少约30％，或增加至少约40％，或增加至少约50％。
在一实施例中，与对照组相比，每种生物标志物水平的增加表明受试者中癌症的存在。水平的增加可以是相比对照组而言的1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23折、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍、50倍、51倍、52倍、53倍、54倍、55倍、56倍、57倍、58倍、59倍、60倍、61倍、62倍、63倍、64倍、65倍、66倍、67倍、68倍、69倍、70倍、71倍、72倍、73倍、74倍、75倍、76倍、77倍、78倍、79倍、80倍、81倍、82倍、83倍、84倍、85倍、86倍、87倍、88倍、89倍、90倍、91倍、92倍、93倍、94倍、95倍、96倍、97倍、98倍、99倍或100倍的增加或者介于它们之间的任何位置。
如本文所用，相对于生物标志物，术语“减少”或“减少的”是指与对照组或参照组相比，生物标志物在统计学上显著且可测量的增加。所述减少优选为减少至少约10％，或减少至少约20％，或减少至少约30％，或减少至少约40％，或减少至少约50％。
在一实施例中，与对照组相比，每种生物标志物的水平降低表明受试者中癌症的存在。水平降低可以指，生物标志物的水平，相较于对照组的水平，为0.9倍或以下，0.8倍或以下，0.7倍或以下，0.6倍或以下，0.5倍或以下，0.4倍或以下，0.3倍或以下，0.2倍或以下，0.1倍或以下，或介于它们之间的任何倍数。
对照组可以是从健康受试者获得的样品。对照组也可以是从一组健康的受试者中获得的样品。每个受试者可以是未患癌症和/或结核病的受试者，其呼吸数据被用作参考。
本文所定义的方法可以包括：基于样品中的该组生物标志物中的每个生物标志物的水平确定加权分数，并将其与从对照样品获得的加权分数进行比较。或者，可以将样品中该组生物标志物中每个生物标志物水平的加权分数与预定值进行比较。
在一实施例中，与对照组相比，每种生物标志物的水平升高或降低表明受试者中癌症的存在或癌症可能性的增加。如果满足以下三个或多个条件，则所述受试者可能患有癌症(例如肺癌)或罹患癌症的可能性增加(例如肺癌)：
a)己醛浓度至少是所述对照组的1.2倍；
b)庚醛浓度至少是所述对照组的1.5倍；
c)辛醛浓度至少是所述对照组的1.6倍；
d)癸醛浓度至少是所述对照组的1.7倍；
e)十二醛浓度至少是所述对照组的1.3倍；
f)苯甲醛浓度至少是所述对照组的1.2倍；
g)苯乙醛的浓度至少是所述对照组的1.2倍；
h)苯酚浓度至少是所述对照组的1.1倍；
i)苯乙酮浓度至少是所述对照组的1.2倍；
j)十一烷浓度至少是所述对照组的1.3倍；
k)乙酸浓度至少是所述对照组的1.2倍；
l)丙酮浓度低于所述对照组的0.9倍；或者
m)苯甲酸浓度至少是所述对照组的2倍。
可以用需要不同权重的上述条件的数据分析算法来确定癌症的存在或者患有癌症的可能性。
在一实施例中，提供了一种检测和治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测和测量一组生物标志物，该组生物标记物选自己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸，以及b)对发现患有癌症的所述受试者施用抗癌治疗。
在一实施例中，提供了一种检测和治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测和测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸；b)对受试者施用抗癌治疗。
在一个方面，提供了一种检测和治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测和测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，每种生物标志物的水平升高表明所述受试者中存在癌症；b)对发现患有癌症的所述受试者施用抗癌治疗。
在一实施例中，提供了一种检测和治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测和测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸，以及b)对发现患有癌症的所述受试者施用抗癌治疗。
在一实施例中，提供了一种检测和治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测和测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸；其中，与对照组相比，己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸和苯甲酸的水平升高以及丙酮的水平降低则表明癌症的存在或可能性；b)对发现患有癌症或可能患有癌症的所述受试者施用抗癌治疗。
在一实施例中，提供了一种确定受试者中癌症的可能性并治疗该癌症的方法，该方法包括：a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷、苯甲酸、苯乙酮、十二醛、乙酸、苯酚和丙酮；b)治疗癌症。
结核病
本公开教导了一种检测受试者中结核病的存在的方法，该方法可以包括检测一组如表6所示的生物标志物。在一实施例中，提供了一种检测受试者中结核病的存在或可能性的方法，该方法包括在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，其中，该组生物标志物选自己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
本文公开了一种检测受试者中结核病的存在的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
在一实施例中，该方法进一步包括检测选自i)苯乙酮、ii)十二醛、iii)乙酸、iv)苯酚以及v)丙酮的生物标记。
在一实施例中，该方法包括检测一组如表7所示的生物标志物。
在一实施例中，提供了一种检测受试者中结核病存在的方法，该方法包括在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，其中，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。其中，与对照组相比，苯甲酸水平升高，而己醛、庚醛、辛酸、癸醛、苯甲醛、苯乙醛和十一烷水平不变，表明该受试者中存在结核病。
在一实施例中，与对照组相比，增加的苯甲酸水平和不变的己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛和十一烷水平表明受试者中存在结核病。苯甲酸水平的增加可能分别是相比对照组的1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、3倍、4倍、5倍6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍、41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍、50倍、51倍、52倍、53倍、54倍、55倍56倍、57倍、58倍、59倍、60倍、61倍、62倍、63倍、64倍、65倍、66倍、67倍、68倍、69倍、70倍、71倍、72倍、73倍、74倍、75倍、76倍、77倍、78倍、79倍、80倍、81倍、82倍、83倍、84倍、85倍、86倍、87倍、88倍、89倍、90倍、91倍、92倍、93倍、94倍、95倍、96倍、97倍、98倍、99倍或100倍或介于它们之间的任何位置。
如本文所定义的方法可以包括确定受试者中结核病的可能性。术语“结核病的可能性”可以指代受试者中存在癌症的可能性。该组生物标志物的相比对照组的增加可能表明受试者中肺结核病存在的可能性超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或99％。
在一实施例中，提供了一种确定受试者中结核病可能性的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，苯甲酸水平升高以及己醛、庚醛、辛酸、癸醛、苯甲醛、苯乙醛和十一烷水平不变，表明该受试者中存在结核病。
在一实施例中，提供了一种检测受试者中结核病的存在或可能性的方法，该方法包括在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
在一实施例中，提供了一种检测受试者中结核病的存在或可能性的方法，该方法包括在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、十二烷、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、乙酸和苯甲酸。
在一实施例中，如果满足以下三个或更多个条件中的任一个，则受试者可能患有结核病或结核病的可能性增加：
a)己醛浓度至少是对照组的1.1倍；
b)庚醛浓度至少是对照组的1.1倍；
c)十二醛浓度低于对照组的0.7倍；
d)苯甲醛浓度低于对照组的0.8倍；
e)苯乙醛浓度低于对照组的0.7倍；
f)苯酚浓度低于对照组的0.7倍；
g)苯乙酮浓度低于对照组的0.8倍；
h)乙酸浓度低于对照组的0.7倍；或者
i)苯甲酸浓度至少是对照组的2倍。
在一实施例中，如果满足以下三个或多个条件，则发现该受试者患有癌症或可能患有癌症：
a)己醛浓度至少是对照组的1.2倍；
b)庚醛浓度至少是对照组的1.5倍；
c)辛醛浓度至少是对照组的1.6倍；
d)癸醛浓度至少是对照组的1.7倍；
e)十二醛浓度至少是对照组的1.3倍；
f)苯甲醛浓度至少是对照组的1.2倍；
g)苯乙醛的浓度至少是对照组的1.2倍；
h)苯酚浓度至少是对照组的1.1倍；
i)苯乙酮浓度至少是对照组的1.2倍；
j)十一烷浓度至少是对照组的1.3倍；
k)乙酸浓度至少是对照组的1.2倍；
l)丙酮浓度低于对照组的0.9倍；或者
m)苯甲酸浓度至少是对照组的2倍。
在一实施例中，己醛、庚醛和苯甲酸水平升高以及十二烷醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮和乙酸水平降低表明结核病的存在或可能性。
在一实施例中，提供了一种检测受试者中结核病的存在或可能性的方法，该方法包括在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、十二烷、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、乙酸和苯甲酸，其中己醛、庚酸和苯甲酸水平升高以及十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮和乙酸水平降低，表明存在或可能存在结核病。
本文公开了一种检测和治疗受试者中结核病的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物选自己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸；b)对发现患有结核病或可能患有结核病的所述受试者施用抗结核治疗。
在一实施例中，提供了一种检测和治疗受试者中结核病的方法，该方法包括以下步骤：
a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸；b)对发现患有结核病或可能患有结核病的所述受试者施用抗结核治疗。
在一实施例中，提供了一种检测和治疗受试者中结核病的方法，该方法包括以下步骤：
a)检测或测量从受试者获得的样品中的一组生物标志物，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、十二烷、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、乙酸和苯甲酸；b)对发现患有结核病或可能患有结核病的所述受试者施用抗结核治疗。
在一实施例中，提供了一种检测和治疗受试者中结核病的方法，该方法包括以下步骤：
a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，苯甲酸水平升高而己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛以及十一烷水平不变表明该受试者存在结核病；b)对受试者施用抗结核治疗。
在一实施例中，提供了一种检测和治疗受试者中结核病的方法，该方法包括以下步骤：
a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸；以及
b)对发现患有结核病或可能患有结核病的所述受试者施用抗结核治疗。
在一实施例中，提供了一种确定受试者中结核病的可能性并治疗所述结核病的方法，所述方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中与对照组相比，苯甲酸的水平增加和己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛以及十一烷的水平不变，表明该受试者存在结核病；b)治疗该结核病。
在一实施例中，检测结核病存在的方法进一步包括检测癌症的症状。医学或兽医学的普通技术人员经过培训能识别受试者是否患有结核病症状。例如，常规测试和/或临床或兽医诊断评估将揭示受试者是否患有任何结核病症状。结核病的常见症状包括，例如疲劳、发烧、盗汗、胸痛、长时间咳嗽。
抗结核治疗可包括使用异烟肼、利福平(Rifadin、Rimactane)、乙胺丁醇(Myambutol)、吡嗪酰胺或其组合。抗结核治疗还可包括抗药性结核病的治疗，其可涉及使用抗生素如氟喹诺酮类药物和可注射药物如丁胺卡那霉素、卡那霉素或卡普霉素的组合。
本文公开了一种区分受试者中结核病与癌症的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物选自：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。该组生物标志物可以是表6中所示的组。
本文公开了一种区分受试者中结核病与癌症的存在并治疗结核病的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物选自：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸；b)治疗该结核病。
本文提供了一种区分受试者中结核病与癌症的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量样品中的一组生物标志物，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。其中，与对照组相比，苯甲酸水平升高，而己醛、庚酸、辛酸、癸醛、苯甲醛、苯乙醛和十一烷水平不变则表明该受试者存在结核病而不是癌症。
本文提供了一种区分受试者中结核病与癌症的存在并治疗结核病的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，苯甲酸水平升高，而己醛、庚醛、辛酸、癸醛、苯甲醛、苯乙醛和十一烷水平不变，表明该受试者存在结核病而不是癌症；b)治疗该结核病。
本文公开了区分受试者中结核病与癌症的方法，该方法包括在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
本文公开了一种将受试者中癌症的存在与结核病进行区别的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，该组生物标志物包括辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮以及乙酸。
以下一个或多个条件可用作区分癌症(例如肺癌)和结核病的指标。
(a)癌症患者的辛醛至少是对照组的1.6倍，但结核病患者的辛醛与对照组相当；
(b)癌症患者的癸醛至少是对照组的1.6倍，但结核病患者的癸醛与对照组相当；
(c)癌症患者的十二醛至少是对照组的1.3倍，但结核病患者的十二醛低于对照组的0.7倍；
(d)癌症患者的苯甲醛浓度至少是对照组的1.2倍，但是结核病患者中苯甲醛的浓度低于对照组的0.8倍；
(e)癌症患者的苯乙醛浓度至少是对照组的1.2倍，但苯乙醛浓度低于对照组的0.7倍；
(g)癌症患者的苯酚浓度至少是对照组的1.1倍，但苯酚浓度低于对照组的0.7倍；
(h)苯乙酮的癌症浓度至少是对照组的1.2倍；但结核病患者的苯乙酮浓度低于对照组的0.8倍；或者
(i)癌的乙酸浓度至少是对照组的1.2倍，但结核病患者的乙酸浓度低于对照组的0.7倍。
在一实施例中，以下任何一个条件表明结核病而非癌症的存在或可能性：
(a)辛醛水平与对照组相当；
(b)癸醛水平与对照组相当；
(c)十二醛水平低于所述对照组的0.7倍；
(d)苯甲醛水平低于所述对照组的0.8倍；
(e)苯乙醛水平低于所述对照组的0.7倍，
(g)苯酚浓度低于所述对照组浓度的0.7倍；
(h)苯乙酮浓度低于所述对照组的0.8倍；或者
(i)乙酸水平低于所述对照组的0.7倍。
与对照组相比，生物标志物(例如辛醛或癸醛)的相当的(或不变的)水平可指低于该对照组的1.1倍且高于0.9倍(<1.1倍和>0.9倍)的水平。
本文公开了一种将受试者中癌症的存在与结核病进行区别的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，其中，该组生物标志物选自己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。该组生物标志物可以是表6中所示的组。
本文公开了一种将受试者中的癌症的存与结核病进行区分并治疗所述癌症的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，其中，该组生物标志物选自己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸；b)治疗所述受试者的癌症。
本文提供了将受试者中癌症的存在与结核病进行区别的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量样品中的一组生物标志物，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与所述对照组相比，每种生物标志物水平的增加表明受试者中存在癌症而不是结核病。
本文提供了一种将受试者中的癌症的存与结核病进行区分并治疗所述癌症的方法，该方法包括以下步骤：a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，每种生物标志物的水平增加表明受试者中存在癌症而不是结核病；b)治疗该癌症。
本文公开了一种将受试者中的癌症的存与结核病进行区分的方法，该方法包括在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
本文公开了一种将受试者中癌症的存在与结核病进行区别的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，其中，该组生物标志物包括辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮和乙酸。
在一实施例中，以下任何一个条件表明癌症而非结核病的存在或可能性：
(a)辛醛水平至少是所述对照组的1.6倍；
(b)癸醛水平至少是所述对照组的1.6倍；
(c)十二醛水平至少是所述对照组的1.3倍；
(d)苯甲醛水平至少是所述对照组的1.2倍；
(e)苯乙醛水平至少是所述对照组的1.2倍；
(g)苯酚的浓度至少是所述对照组的1.1倍；
(h)苯乙酮的浓度至少为所述对照组的1.2倍；或者
(i)乙酸水平至少为所述对照组的1.2倍。
在一实施例中，提供了一种预测受试者中癌症的存在的方法，该方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，其中，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。其中，与对照组相比，每种生物标志物水平的增加表明受试者中癌症的存在。与对照组相比，每种生物标志物水平的增加可能表明受试者中癌症存在的风险或可能性增加。
在一实施例中，提供了一种预测受试者中癌症的存在并治疗该受试者中的癌症的方法，该方法包括a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物的步骤，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，每种生物标志物的水平增加表明受试者中癌症的存在；b)治疗癌症。
本文提供了药物组合物，其包含抗癌治疗或抗癌治疗剂。本文还提供了包含抗结核治疗或抗结核病治疗剂的药物组合物。
本文还提供了用于检测受试者中癌症和/或结核病的存在的试剂盒。试剂盒可以被配置为在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，每种生物标志物水平的增加表明受试者中癌症的存在。所述试剂盒可以被配置为在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸，其中，与对照组相比，苯甲酸的水平增加以及己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛和十一烷的水平不变表明该受试者中存在结核病。
本领域技术人员将理解，本文描述的发明除了具体描述的之外，还可以进行变化和修改。应当理解，本发明包括落入本发明的精神和范围内的所有这样的变化和修改。本发明还单独地或共同地包括在本说明书中提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何两个或更多个的任何和所有组合。
在整个说明书和随后的叙述中，除非上下文另有要求，否则单词“包括(comprise)”以及诸如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”之类的变体将被理解为暗示包括所述整数或步骤或整数组或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤或者其他整数组或步骤组。
在本说明书中，对任何在先出版物(或其衍生信息)或任何已知事项的引用均不是，也不应该被视为对该在先出版物(或其衍生信息)或任何已知事项构成本说明书所涉及所从事的领域中的公知常识的一部分的承认或认可或任何形式的暗示。
现在将参考以下示例描述本发明的某些实施例，这些示例仅出于说明的目的，并不意图限制上述一般性的范围。
示例
在本说明书中，对任何在先出版物(或其衍生信息)或任何已知事项的引用均不是，也不应该被视为对该在先出版物(或其衍生信息)或任何已知事项构成本说明书所涉及所从事的领域中的公知常识的一部分的承认或认可或任何形式的暗示。
材料和方法
研究设计
该研究得到新加坡国立大学机构审查委员会的批准；所有受试者均签署了知情同意书。招募了14名肺癌患者，14名非肺癌对照者(患有其他疾病，如COPD、哮喘、糖尿病和高血压的患者)和3名TB患者以发现生物标志物(表1)。肺癌组和非肺癌对照组在性别、年龄和吸烟史方面无显著差异(p>0.05)。这两类人群的合并症也相匹配。
在随后的验证集中，招募了18名性别、年龄、吸烟史和合并症相匹配的肺癌患者和16名非肺癌对照(表2)。
在进一步的验证集中，招募了32位肺癌患者，30位非肺癌对照(患有其他疾病，如COPD、哮喘、糖尿病和高血压的患者)和3名TB患者以寻找生物标志物。肺癌组和非肺癌对照组在性别、年龄和吸烟史方面无显著差异(p>0.05)。这两类人群的合并症也相匹配。
呼吸采集过程
使用BIO-VOC采样器(购自英国Markes International)采集呼吸样品。要求受试者通过一次性咬嘴吹气直到潮气中气，以完全置换采样管中现有的环境空气。采样管存储一定量的终末潮气。有一个单向过滤器，可防止空气中的病原体污染。采样管用PTFE塞密封。然后使用柱塞将样品转移至Tenax管(购自英国SKC)。Tenax管是气密的，并具有可捕获VOC的吸附剂材料。将Tenax管保存在4℃直至分析。每个Tenax管都具有条形码，并具有唯一的ID以识别受试者。从每个肺癌受试者中采集三管呼吸样品，并从每个对照受试者中采集两管呼吸。还收集了一份环境空气样品以说明潜在的环境污染。
TD-GC/MS分析
使用Unity 2系列热脱附器(Markes International Limited)和6890GC系统(Agilent Technologies)与5973MSD(Agilent Technologies)进行热脱附-气相色谱质谱(TD-GC/MS)对VOC进行分析。
将采样管预吹扫1分钟，然后在氦气初次解吸的阶段，将收集到的呼吸气体在270℃下进行10分钟。总流速设定为60ml/min。冷阱保持在-10℃。初步解吸后，将冷阱迅速从-10℃加热到280℃并保持5分钟。通过120℃的传输线将解吸的分析物注入HP-5MS毛细管柱(标定为60m×250μm×0.25μm；Agilent)中。GC柱的的初始炉温设定为40℃。进样后，将炉温以5℃/min的速度升至140℃，以20℃/min的速度升至190℃，然后以5℃/min的速度升至230℃，并保持1min。最后，以30℃/min的速率将温度升高至300℃并保持5分钟。氦气载气流速为2ml/min。使用电子撞击模式的质谱仪和全扫描监测(33-550amu)进行检测。离子源的温度设置为230℃，四极设置为150℃。传输线温度为280℃。增益因子固定为1.58。
质子转移反应质谱(PTR-MS)分析
上述在线采样器和过程是专门为质子转移反应质谱(PTR-MS)分析而设计的。在线采样器连接到PTR-MS，将呼吸样品实时传输到它进行分析。这种方法有效地避免了样品的吸收、存储和运输，从而最大程度地减少了样品的损失和污染。该方法还可以实现快速的现场检测，从而可以进行即时诊断。PTR-MS可测量数百种VOC的浓度，其中一些是疾病生物标志物，将被挑选出来进行数据分析。使用PTR-MS库鉴定峰，并通过外部标准进一步验证。
统计分析
所有数据文件已通过GC MSD Translator软件(Agilent Technologies)传输到Masshunter数据中，然后导出到mzdata文件中，该文件可导入MZmine 2.11中以进行峰对齐和归一化。通过搜索NIST库进行VOC识别。仅报告了匹配和反向匹配得分超过700的化合物。还将样品中的VOC浓度与环境样品中的VOC浓度进行了比较。排除浓度低于环境本底的化合物。在SIMCA-P 13.0(Umetrics)上进行统计聚类分析OPLS-DA(对潜在结构的正交投影-判别分析)。在SPSS软件(IBM)上进行了Kruskal-wallis测试和接收器工作特性(ROC)分析。用于生物标志物筛选的数据分析工作流程如图4所示。
从每个病例中采集三个呼吸样品，从每个对照受试者中采集两个样品。在数据分析过程中，我们发现来自一个单一受试者的不同样品的方差因人而异。讨论部分将详细讨论可能的原因。在OPLS-DA分析中，我们将每次呼吸作为一个样品，而不是取一个受试者的多个样品的平均值。
示例1
图1显示了每组代表性样品的总离子色谱图(TIC)，每个峰均标有化合物名称。在OPLS-DA模型中使用kruskal-wallis检验和VIP计算，发现共有13种化合物具有统计学差异。图2a)是发现集中的VOC的OPLS-DA得分图。在此图中，每个呼吸样品均由一个点表示。它显示出肺癌受试者与对照受试者之间以及肺癌患者与结核病患者之间的清晰区分。将每种VOC的相对浓度线性归一化为-1至1的范围，并绘制在图2b)所示的颜色编码图中。在发现集样品上使用13种化合物进行了受试者工作特征(ROC)分析。每种化合物的曲线下面积(AUC)在表4中列出。在这13种化合物中，有8种AUC值均大于0.75的化合物(己醛、庚醛、辛醛、苯甲醛、十一烷、苯乙醛、癸醛和苯甲酸)被选为组合生物标志物并且使用这几种化合物来绘制ROC曲线，如图3a)所示。组合的8种生物标志物的AUC值为0.85，敏感性为88％，特异性为76％。验证集数据的分析方法相同。验证集的OPLS-DA得分图如图4所示。表3列出了发现集和验证集中8种VOC的倍数变化(肺癌/对照)和p值。在验证集中，组合的8种生物标志物的AUC为0.78，灵敏度为80％，特异性为68％(图3b)。
示例2
在这项研究中，与非肺癌对照组相比，发现肺癌患者呼吸中的七种醛类(包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二烷醛、苯甲醛、苯乙醛)含量升高。这可能是由于癌症组织中的酒精脱氢酶(ADH)水平升高所致。据信ADH在癌细胞中被过度活化，这意味着癌细胞具有更高的将醇氧化为醛的能力。酒精是细胞色素p450产生的烷烃产物，而烷烃又是脂质过氧化产物，脂质过氧化过程在癌细胞中也被上调。肺癌患者的呼气样中，己醛和庚醛的含量较高。这些醛很可能是癌性病理过程的产物。发现苯甲醛在肺癌细胞培养物中增加。在该研究中还发现烷烃十一烷的含量较高。十一烷是癌组织中活性氧引起脂质过氧化的副产物。呼吸气乙酸蒸气被用作胃食管反流疾病和囊性纤维化的生物标志物，但之前尚未被报道与肺癌有关。苯甲酸在肺癌患者的呼吸和结核病患者的呼吸中均较高，苯甲酸来源未知。苯甲酸水平的升高，而不是其它VOC的水平升高，可用于区分结核病和肺癌。
尽管事实上有许多研究已经产生了一系列的肺癌的挥发性生物标志物，但到目前为止，这些生物标志物都还没有被转化为临床。原因是采样方法和研究设计不一致。
在本研究中，对一些生理和病理混杂因素，包括年龄、性别、吸烟史和合并症进行了控制。发现异戊二烯、烷烃和甲基化烷烃与年龄有关。在许多较早的研究中，疾病组明显比对照组年纪大，这可能会使结果产生偏差。性别也会影响呼吸中的VOC分布。与吸烟相关的VOC(例如乙腈和苯)也会影响结果。作为肺癌的最大危险因素之一，病例与对照组之间的吸烟史应密切匹配，以免产生偏差。除了目标人群以外的其他疾病也会改变呼吸中VOC的分布。因此，关键在于对照组和病例必须具有相适应的合并症，才能发现与目标疾病特别相关的VOC。
在呼吸采样期间，通过使用BIO-VOC采样器收集肺泡相。为了进行诊断，需要终末潮气，因为与经常受饮食和细菌影响的气道死腔空气相比，它们更能代表内源性新陈代谢。与全呼吸相比，某些VOC(例如碳酸、二甲基酯、甲酸甲酯)在终末潮气中明显较高，而二氯甲烷和戊烷、3-乙基在终末潮气中则更低。吸附阱的使用可最大程度地减少运输和存储过程中的样品损失和污染。另一个重要的混杂因素是环境本底。室内空气，尤其是诊所中的空气中，可能含有高水平的VOC，并且每天变化。影响的程度取决于VOC的类型、时间和暴露浓度等。许多研究已采用吸气过滤器来降低本底VOC的影响。但是，尚不知道人体经过过滤后的干净空气要花费多长时间才能达到平衡。在目前的研究中，由于资源有限，我们没有使用吸气过滤器。取而代之的是，这个混杂因素是通过在同一时间和地点为每个受试者采集室内空气样品来进行控制的。呼吸中的浓度低于室内空气中的VOC被排除在进一步分析之外。
研究设计
应该指出的是，没有对参与者的饮食和运动进行控制。这些可能会对结果产生潜在影响。其次，收集每个患者的三个呼吸样品和每个对照受试者的两个呼吸样品。单个人的不同呼吸样品的重现性可能因不同的受试者而异。图6示出了从一名肺癌患者收集的三分呼吸气的独立随机分析。它显示出良好的分析重现性，表明分析方法是一致且可靠的，没有重大的技术或系统变化。但是，对于其他一些受试者，不同呼吸样品之间的可重复性很差。这可能是由于呼吸动作不一致。由于我们无法控制流速，因此某些受试者可能以比其他受试者更一致的流速呼气。研究表明，呼气流速和屏气会影响各种VOC的水平，包括丙酮、乙醇、甲醇、异戊二烯、乙烷和戊烷。
示例3
结论
结论如下：在发现集和验证集中，由8种VOC(己醛、庚醛、辛醛、苯甲醛、十一烷、苯乙醛、癸醛和苯甲酸)组成的组合生物标志物可对肺癌进行合理检测。结果还表明，呼吸中的VOC可以帮助对结核病与肺癌进行鉴别诊断。
表1.发现集的临床特征
肺癌 对照组 TB
总数 14 14 3
性别(男/女) 10/4 10/4 2/1
平均年龄±SD 67±10 67±7 51±20
吸烟史
当前吸烟者 4 4 2
戒烟者 8 8 0
整年吸烟 38.7 38.6 40
不吸烟者 2 2 1
组织学
腺癌 9
鳞状细胞癌 3
未知的 2
阶段
1和2 3
3和4 10
未知的 1
表2.验证集的临床特征
Figure BDA0003082984020000221
Figure BDA0003082984020000231
表3.发现集和验证集中8个化合物的差异倍数(肺癌/对照组)和p值
Figure BDA0003082984020000232
表4. 13种VOC的曲线下面积
测试结果变量 面积
己醛 0.825593
庚醛 0.796182
辛醛 0.785088
苯甲醛 0.784056
十一烷 0.776058
苯乙醛 0.77193
癸醛 0.766512
苯甲酸 0.76161
苯乙酮 0.747162
十二醛 0.74355
乙酸 0.716202
苯酚 0.714138
丙酮 0.538184
表5：在临床试验中发现的13种VOC和比率的列表
LC/对照 LC/TB TB/对照
己醛 1.801373932 1.434408 1.255830824
庚醛 2.027594142 1.687495 1.201540595
辛醛 2.124299933 2.107283 1.008075251
癸醛 2.373976514 2.535356 0.936348208
十二醛 1.946240575 3.742809 0.519994649
苯甲醛 1.650186284 2.308336 0.714881408
苯乙醛 1.412278617 2.551857 0.55343174
苯酚 1.264441619 3.269252 0.386767828
苯乙酮 1.413477326 2.290931 0.616988099
十一烷 1.980235072 1.903553 1.040283729
乙酸 1.840005786 3.061764 0.600962586
丙酮 0.855646756 0.759819 1.126118967
苯甲酸 3.50988421 0.884038 3.970288715
表6：生物标志物的组合
Figure BDA0003082984020000241
Figure BDA0003082984020000251
表7
Figure BDA0003082984020000252

Claims (27)

1.一种检测受试者中癌症的存在的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，与对照组相比，每种生物标志物的水平升高表明所述受试者中癌症的存在。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述方法进一步包括检测选自苯乙酮、十二醛、乙酸、苯酚和丙酮的生物标记。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，如果满足以下三个或多个条件，则所述受试者被发现为患有癌症或可能患有癌症：
a)己醛浓度至少是对照组的1.2倍；
b)庚醛浓度至少是对照组的1.5倍；
c)辛醛浓度至少是对照组的1.6倍；
d)癸醛浓度至少是对照组的1.7倍；
e)十二醛浓度至少是对照组的1.3倍；
f)苯甲醛浓度至少是对照组的1.2倍；
g)苯乙醛的浓度至少是对照组的1.2倍；
h)苯酚浓度至少是对照组的1.1倍；
i)苯乙酮浓度至少是对照组的1.2倍；
j)十一烷浓度至少是对照组的1.3倍；
k)乙酸浓度至少是对照组的1.2倍；
l)丙酮浓度低于对照组的0.9倍；或者
m)苯甲酸浓度至少是对照组的2倍。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，与对照相比，己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、苯甲酸的水平升高以及丙酮的水平降低表明受试者中癌症的存在或可能性。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述癌症是肺癌。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述样品是呼出气。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述对照组是未患癌症的受试者或受试者组。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括对所述受试者施用抗癌治疗。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括检测所述受试者中癌症的症状。
12.一种检测和治疗受试者中癌症的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在从所述受试者获得的样品中检测并测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸；以及
b)对发现患有癌症或可能患有癌症的受试者施用抗癌治疗。
13.一种检测受试者中结核病存在的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
14.权利要求13所述的方法，其中，所述方法进一步包括检测选自苯乙酮、十二醛、乙酸、苯酚和丙酮的生物标记。
15.权利要求13或权利要求14所述的方法，其中，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，如果满足以下三个或更多个条件，则所述受试者被发现为患有结核病或可能患有结核病：
a)己醛的浓度至少是对照组的1.1倍；
b)庚醛浓度至少是对照组的1.1倍；
c)十二醛浓度低于对照组的0.7倍；
d)苯甲醛浓度低于对照组的0.8倍；
e)苯乙醛浓度低于对照组的0.7倍；
f)苯酚浓度低于对照组的0.7倍；
g)苯乙酮浓度低于对照组的0.8倍；
h)乙酸浓度低于对照组的0.7倍；或者
i)苯甲酸浓度至少是对照组的2倍。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中，所述对照组是未患结核病的受试者或受试者组。
18.一种检测和治疗受试者中结核病的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸；以及
b)对发现患有结核病或可能患有结核病的所述受试者施用抗结核治疗。
19.一种将受试者中癌症的存在与结核病进行区别的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述方法进一步包括检测选自苯乙酮、十二醛、乙酸、苯酚和丙酮的生物标记。
21.权利要求19或权利要求20所述的方法，其中，该组生物标志物包括己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中，所述对照组是未患癌症或结核病的受试者或受试者组。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中，以下任何一种情况表明结核病而非癌症的存在或可能性：
(a)辛醛水平与对照组相当；
(b)癸醛水平与对照组相当；
(c)十二醛水平低于所述对照组的0.7倍；
(d)苯甲醛水平低于所述对照组的0.8倍；
(e)苯乙醛水平低于所述对照组的0.7倍，
(g)苯酚浓度低于所述对照组浓度的0.7倍；
(h)苯乙酮浓度低于所述对照组的0.8倍；或者
(i)乙酸水平低于所述对照组的0.7倍。
24.一种将受试者中癌症的存在与结核病进行区别的方法，所述方法包括以下步骤：在从所述受试者获得的样品中检测或测量一组生物标志物，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、苯甲醛、苯乙醛、十一烷和苯甲酸。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述方法进一步包括检测选自苯乙酮、十二醛、乙酸、苯酚和丙酮的生物标记。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其中，该组生物标志物包括：己醛、庚醛、辛醛、癸醛、十二醛、苯甲醛、苯乙醛、苯酚、苯乙酮、十一烷、乙酸、丙酮和苯甲酸。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中，以下任何一个条件表明癌症而非结核病的存在或可能性：
(a)辛醛水平至少是所述对照组的1.6倍；
(b)癸醛水平至少是所述对照组的1.6倍；
(c)十二醛水平至少是所述对照组的1.3倍；
(d)苯甲醛水平至少是所述对照组的1.2倍；
(e)苯乙醛水平至少是所述对照组的1.2倍；
(g)苯酚的浓度至少是所述对照组的1.1倍；
(h)苯乙酮的浓度至少为所述对照组的1.2倍；或者
(i)乙酸水平至少为所述对照组的1.2倍。
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