CN113164888A - 产生浆料的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本申请提供了用于产生无菌浆料的方法和系统。可以将所述浆料注射至受试者的皮下脂肪中以促进体重减轻或改善美容外观。用于产生浆料的系统包含：用于接收溶液的储器，用于从所述溶液产生浆料的生成器，以及用于从所述系统转移浆料的端口。产生浆料的方法包括：在浆料生成器中接收溶液；以及从所述溶液产生浆料，其中所述浆料包含能够流过套管的冰粒。系统包括连续流系统、搅拌系统以及连续流和搅拌混成系统。

Description

产生浆料的系统和方法

技术领域

本公开涉及用于产生浆料的系统和方法。

技术背景

通过将低温装置应用于皮肤可以获得各种医学和美容益处。类似地，可外敷应用低温组合物以刺激某些组织中的生热作用，从而导致代谢活性增加和脂肪组织减少。通过将低温组合物放置在组织位点或组织的患病部位附近，可以更好地获得许多这样的医学和美容益处。然而，现有的产生或应用低温组合物至特定组织的方法通常是令人痛苦的，其具有长的治疗时间，需要去医疗机构，并且需要漫长的恢复期。可能最重要的是，由于在施用时与配制时相比组合物中发生的变化，现有的低温组合物的功效有限。

在某些情况下，低温组合物在施用时可能会过冷，从而增加了有害的组织损伤的可能性。在其他情况下，低温组合物可能在施用前变热，导致降解并导致不受控制的变化，从而降低了治疗的有效性。在其他情况下，在护理时需要冰以即时配制低温浆料，这使其在实践中不受欢迎。无论如何，用于产生和递送低温组合物以获得各种医学和美容益处的现有方法是不可靠的。这对于许多医生和患者而言是不令人满意的，阻止了他们实现低温组合物可以提供的各种健康改善。

发明概述

本发明提供了用于产生无菌浆料的系统和方法。本发明的浆料可用于选择性注射冷冻溶脂法以去除脂肪，选择性靶向非脂肪细胞、富含脂质的组织和结缔组织重塑，同时避免对组织的非特异性高渗损伤。本发明的系统包含连续流系统、搅拌系统以及连续流和搅拌混成系统。所得的浆料可安全注射并用于人体，因为该浆料包含生物相容性成分，诸如水、冰和其他生物相容性添加剂。

本发明的系统以在温度、冰粒径和冰系数以及其他属性方面一致的方式产生和维持浆料。例如，在涉及在不同治疗区域中进行多次注射或在单个治疗区域中进行多次注射的治疗中，第一次和最后一次注射、一系列后续注射以及后续治疗事件中的注射之间的差异被最小化。此外，可以调整浆料以减轻与注射相关的副作用，诸如疼痛和发红。这改善了通过注射浆料可能实现的医学和美容益处。

本发明的某些实施方案涉及用于产生浆料的系统。所述系统包含：用于接收溶液的储器、用于从所述溶液中产生浆料的生成器，以及用于从所述系统转移浆料的端口。

在一些实施方案中，所述系统是连续流系统。在一些实施方案中，所述系统是搅拌系统。在一些实施方案中，所述搅拌系统是搅拌注射器。在一些实施方案中，所述系统是连续流和搅拌混成系统。

所述溶液可以包含液态水和一种或多种添加剂。所述一种或多种添加剂可影响浆料的张度和/或流动性。在一些实施方案中，所述一种或多种添加剂包含盐、糖和增稠剂中的一种或多种。在一些实施方案中，添加剂可以包括FDA GRAS列表中的任何物质，例如，氯化钠、丙三醇、羧甲基纤维素钠(CMC)、右旋糖、黄原胶、甘油、聚乙二醇、纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔豆胶、槐树豆胶、角叉菜胶、藻酸、明胶、阿拉伯胶和卡波姆。

所述浆料可包含能够流过套管的冰粒。例如，所产生的冰系数(定义为浆料中冰的重量百分比)、冰的形状和冰质适合于通过套管注射。在一些实施方案中，所述套管是针，例如，具有规格尺寸为约8G至约25G的针。

所述浆料可具有约2％至约70％的冰系数。所述浆料温度可以在约-25℃至约10℃的范围。在一些实施方案中，所述温度为约-6℃至约0℃。所述浆料的pH可以为约4.5至约9。所述浆料中冰粒的粒径可以小于约1mm。所述浆料的质量渗透压摩尔浓度可小于约2200毫渗透压摩尔/千克。在一些实施方案中，所述浆料的质量渗透压摩尔浓度可小于约600毫渗透压摩尔/千克。

所述浆料配置为被引入患者体内。所述浆料适合于通过注射到患者的皮下脂肪中来施用。由于所述浆料配置为被注射至诸如人类的受试者体内，无菌性是重要的。在一些实施方案中，所述系统包含用于将浆料无菌地转移至递送装置的端口。在一些实施方案中，所述递送装置是一次性的。在一些实施方案中，所述递送装置是套管。在一些实施方案中，所述套管是针。在一些实施方案中，所述递送装置还包含保温护套。

在一些实施方案中，所述系统还包含配置为用于置入储器中的容器。在一些实施方案中，所述容器是一次性的。在一些实施方案中，所述容器包含预混合溶液。在一些实施方案中，所述容器包含容器标识。在一些实施方案中，所述容器标识选自：射频识别(RFID)标签、芯片或条形码。

本发明的某些实施方案涉及产生浆料的方法。所述方法包括：在浆料生成器中接收溶液，以及从所述溶液产生浆料，其中所述浆料包含能够流过套管的冰粒。

本发明的方法进一步包括制备溶液。所述溶液可以包含液态水和一种或多种添加剂。所述一种或多种添加剂可影响浆料的张度和/或流动性。在一些实施方案中，所述一种或多种添加剂包含盐、糖和增稠剂中的一种或多种。在一些实施方案中，添加剂包括FDAGRAS列表上的任何物质，例如，氯化钠、丙三醇、羧甲基纤维素钠(CMC)、右旋糖、黄原胶、甘油、聚乙二醇、纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔豆胶、槐树豆胶、角叉菜胶、藻酸、明胶、阿拉伯胶和卡波姆。

在一些实施方案中，在所述浆料生成器中接收溶液包括将容器置入所述浆料生成器的储器中。在一些实施方案中，所述容器是一次性的。在一些实施方案中，所述容器包含预混合溶液。在一些实施方案中，可以根据需要制备和定制所述溶液。在一些实施方案中，所述容器包含容器标识，其选自：射频识别(RFID)标签、芯片或条形码。

本发明的方法还包括以无菌的系统和方法产生浆料。例如，可以通过使用经灭菌的材料和使用无菌的转移方法来维持无菌性。

在一些实施方案中，产生浆料包括在所述浆料生成器中冷却溶液。在一些实施方案中，当成核事件产生冰粒时，在所述浆料生成器中产生浆料。在一些实施方案中，所述冰的成核反应在约0℃至约-15℃下发生。在一些实施例中，所述方法还包括当浆料溶液的温度达到特定温度时，例如在等于或低于0℃的温度下，将所述系统切换到维持模式。在一些实施方案中，维持溶液的温度提供了冰粒的缓慢的、受控的形成。在一些实施方案中，诱发冰的成核反应还包括在微粒周围的区域中诱发冰的成核反应。在一些实施方案中，所述方法还包括通过在具有光滑表面的系统中产生浆料来防止微粒的积聚和不希望的晶体形成。在一些实施方案中，所述微粒可以具有力学性能，诸如通过搅拌溶液防止在系统中的结块。在一些实施方案中，所述浆料在连续流系统中产生。在一些实施方案中，所述浆料在搅拌系统中产生。在一些实施方案中，所述浆料在具有连续流和搅拌的混成系统中产生。

本发明的方法还包括无菌地转移来自浆料生成器的浆料。在一些实施方案中，所述无菌转移包括使用鲁尔接口连接从浆料生成器自动无菌地转移至无菌的递送装置。在一些实施方案中，所述递送装置是一次性的。在一些实施方案中，所述递送装置是手持装置。

在一些实施方案中，本发明的方法还包括将浆料注射给受试者。在一些实施方案中，将所述浆料注射至受试者的皮下脂肪中。在一些实施方案中，所述套管是针。在一些实施方案中，所述针具有约8G至约25G的规格尺寸。

本发明另外提供了用于通过改变例如溶液和溶液成分以及工艺参数的输入值来控制冰粒的产生以生产用于注射的浆料的方法和系统。另外，通过控制成核反应，即形成冰粒的初始过程，以缓慢、受控的方式形成冰粒。这种受控的形成使球形或球状冰粒生长至所希望的大小，并使冰粒均匀分散在整个浆料中。冰粒的形状和尺寸的分散性和均匀性防止了所述生成系统以及用于将浆料递送至受试者的所选递送装置(例如套管)中的堵塞。

所述浆料可用于广泛的健康相关的应用。例如，可以将所述浆料注射至皮下脂肪或脂肪组织中。注射后，所述浆料会引起冷冻溶脂，或通过冷冻脂肪细胞而导致细胞死亡。这样，可以使用所注射的浆料有针对性地去除皮下脂肪。另外，可以将所述浆料注射到某些组织或器官中以直接减轻炎症反应。可以通过任何合适的方法来施用所述浆料，例如通过诸如针的套管注射到受试者体内。由受过训练的专业人员在单个阶段或多个阶段中将所述浆料注射可以靶向身体的某些区域。特别是在减少脂肪组织的情况下(诸如为了改善美容外观或减少肥胖)，可以避免进行大量的手术、长的治疗时间以及不必咨询整形外科医生。

附图说明

图1是根据本发明的实施方案的方法的流程图。

图2描绘了根据某些实施方案的系统。

图3描绘了手持浆料生成系统的示例性实施方案。

图4A和图4B描绘了用于手持浆料生成系统的料筒的一次性结构。

图5描绘了用于手持浆料生成系统的示例性递送装置。

图6-G描绘了用于利用手持浆料生成系统的示例性过程。

图7示出了用于产生浆料的系统的实施方案。

图8示出了用于产生浆料的系统的透视图。

图9示出了用于产生浆料的系统的实施方案。

图10示出了用于浆料的储存罐。

图11示出了用于浆料的储存罐的内部截面图。

图12示出了用于浆料的储存罐的盖子。

图13示出了用于浆料的料筒。

图14示出了可折叠部件。

图15示出了用于施用浆料的手持装置。

图16示出了用于施用浆料的手持装置。

图17示出了用于施用浆料的注射器。

图18示出了本发明的浆料生成系统。

图19示出了本发明的浆料生成系统和与浆料生成装置一起使用的容器的身份验证。

图20示出了浆料生成系统的示例性实施方案。

图21示出了置入到浆料生成装置中的容器的特写视图的示例性实施方案。

图22示出了容器与浆料生成装置之间的连接的放大图，以及用于确定容器的可靠性的初始RFID读取。

图23示出了容器与浆料生成装置之间的连接的放大图，以及用于确定容器的可靠性的初始条形码读取。

图24示出了容器与浆料生成装置之间的连接的放大图，以及用于确定容器的可靠性的初始芯片读取。

图25示出了随着时间的推移连续冷却浆料，以及由具有更少的自由漂浮颗粒的浆料溶液形成冰晶。

图26示出了随着时间的推移连续冷却浆料，以及由具有适量的自由漂浮颗粒的浆料溶液形成冰晶。

图27示出了随着时间的推移连续冷却浆料，以及由具有更大数量的自由漂浮颗粒的浆料溶液形成冰晶。

图28描绘了根据某些实施方案的本发明的系统。

图29示出了冰针浆料生成系统的实施方案。

图30示出了搅拌料筒的实施方案的外观图。

图31示出了搅拌料筒的实施方案的内部组装图。

图32示出了搅拌器组装图。

图33示出了柱塞组装图。

图34示出了端帽组装图。

图35示出了料筒罩组装图。

图36示出了搅拌料筒的内部图。

图37示出了搅拌料筒的内部剖视图。

发明详述

提供了用于产生浆料的方法和系统。在一种应用中，可以将浆料注射到受试者的皮下脂肪中，以通过冷冻溶脂法促进体重减轻或改善美容外观。用于产生浆料的系统包含：用于接收溶液的储器，用于从所述溶液产生浆料的生成器，以及用于从所述系统转移浆料的端口。产生浆料的方法包括：在浆料生成器中接收溶液，以及从所述溶液中产生浆料，其中所述浆料包含能够流过套管的冰粒。系统包括连续流系统、搅拌系统以及连续流和搅拌混成系统。

用于产生浆料的系统的类型可以包括：搅拌系统，诸如搅拌注射器；连续流系统；以及连续流和搅拌混成系统。用于产生浆料的其他类型的系统包括：搅拌机和/或研磨机，与冰淇淋机或泥浆机相似或相同的刮光面系统。还公开了一种用于产生大体呈固态的冰(例如冰针)的系统。

浆料生成器可以包括冷提取系统、混合系统和存储系统。各种系统可以通过这些行动发生的位置来表征。例如，在搅拌注射器系统和冰针系统中，冷提取系统、混合系统和存储系统中的每一个都位于相同的位置。在连续流系统、混成系统和刮光面系统中，冷提取系统位于第一位置，而混合和存储系统可以位于第二位置。在搅拌机和/或研磨机系统中，每个冷提取、混合和存储系统都位于独立的位置。搅拌系统和混成系统还包括搅拌器，例如叶轮，其可以位于冷提取、混合或存储系统的任何位置。

浆料生成器还可通过发生成核事件的位置来表征。成核反应是冰晶开始形成的初始过程，可以在表面(例如系统组件的表面)上或在溶液中。在搅拌系统、连续流系统和混成系统中，成核反应在溶液中发生。在刮光面系统和冰针系统中，成核反应发生在系统的表面，例如在容器或管的表面。可以例如通过成核器(如挤压阀)来引发成核反应，或者成核反应可以是自发的。

本发明的方法涉及浆料的产生。图1是本发明的方法的示例性实施方案的流程图。所述方法包括2810制备溶液。选择溶液的组分，例如液态水和一种或多种添加剂，以产生具有所希望的属性的浆料。所述方法还包括2820在浆料生成器中接收所述溶液。可以以任何合适的方式将所述溶液置入浆料生成器中。例如，浆料可以在容器中，并且所述容器可以置入到浆料生成器的储器中。或者，可以通过端口将溶液直接提供给浆料生成器。所述方法还包括2830从所述溶液产生浆料。调整浆料生成器的参数以从所述溶液产生浆料。例如，控制温度和流速以冷却所述溶液并产生浆料。所述方法还包括2840从浆料生成器转移所述浆料。一旦产生，就可以将浆料注射到受试者体内。浆料例如通过用于无菌转移的端口从浆料生成器传送到递送装置。所述递送装置可以是套管，诸如针。所述方法还包括2850将所述浆料注射到受试者体内。可以由医疗护理专业人员以与治疗计划一致的方式注射所述浆料，诸如用于注射到皮下脂肪中以去除脂肪。

用于产生浆料的系统

本发明的实施方案涉及用于产生浆料的系统。用于产生浆料的系统包括搅拌系统(如搅拌注射器)、连续流系统以及混成系统。用于产生浆料的其他类型的系统包括与冰淇淋机或泥浆机相似或相同的搅拌机和/或研磨机以及刮光面系统。还公开了一种用于产生大体呈固态的冰(例如冰针)的系统。所述系统包含各种属性，包括但不限于：分配浆料的便利性，具有流体接触的系统的无菌及一次性的组件，所需维护之间的时间、尺寸、设置时间和便捷性，溶液的有效使用、打开/关闭系统、冷却时间、使用的材料、冷提取位置、浆料的混合和维持、产生的浆料量，以及对浆料各种特性的控制水平。

用于产生浆料的系统还提供可以受控制的和优化的参数和范围。例如，在混成系统中，未经冷却的管的长度、成核反应温度、浆料流速、浆料分配速率、包括管长的管几何形状、直径、搅拌器速度、搅拌器几何形状(如叶片几何形状)、表面材料的特性、气体流速、温度传感器位置、浆料罐吸管的位置以及包括冷却温度、维持温度和生长温度在内的浆料特性都可以得到改变和优化。

在搅拌注射器系统中，所述浆料的总体积、所述系统的纵横比、搅拌器形状(包括搅拌器螺距、角度和宽度)、搅拌器圆锥形状、可用浆料量、冷却剂温度特性、搅拌器速度特性(包括冷却、生长和维持)、过渡几何形状所需的体积、注射器角度和维持周期都可以得到改变和优化。

通过优化工艺参数，还可以控制和优化以下参数，包括可用浆料的量、晶体分层、冰凝结的程度、冰的生长速率、冰系数、晶体尺寸、晶体形状和平滑度、微粒的进入、空气夹带量、维持周期和微粒的产生。

连续流系统

图2示出了用于产生浆料的示例性连续流系统2300。在系统2300中，溶液2301被转移到第一储存罐2302。所述溶液由浆料生成器2313加工，所述浆料生成器2313包含回路控制器2303、热调节器2304、控制器2305和功率调节器2306中的一个或多个，以产生浆料。所述储存罐2302可以位于浆料生成器内部，或者可以在浆料生成器的外部。产生的浆料也可以流过生成器2313，以维持浆料的连续流动。在一些实施方案中，流速可以为约20ml/min至约200ml/min。

然后将储存罐2302中的浆料转移到递送装置2311，所述递送装置2311包含保温护套2308、套管(诸如针2309)和驱动器2310中的一个或多个。任选地，所述储存罐2302中的浆料可以被转移到料筒2307中，所述料筒2307进入所述递送装置2311。所述系统可以包含外部附件2312，例如冰箱，以在已向其装载浆料之前和/或之后维持系统的各种组件(诸如料筒2307或递送装置2311)的温度。

图8示出了用于产生浆料的示例性连续流系统200的透视图。在此实施方案中，系统200配备有带有储存罐211的基站201。在各种实施方案中，基站201可以包括轮子，使得可以容易地运输基站201和系统200的其他组件。在此实施例中，系统200还包括冷却用于产生浆料的溶液的冷却装置203。如图所示，冷却装置203包括制冷器205和冷却器207。基站201还设有冰箱221，所述冰箱可以用于维持各种组件的温度，诸如注射器、用于注射器的保温护套或料筒。

系统200进一步包括循环系统215，所述循环系统215包括泵，所述泵经由管道与储存罐211流体连通，以使溶液至少从储存罐211循环至冷却装置203。系统200还可以包括连接至循环系统215的成核器(未示出)，以使溶液成核，从而引发冰粒形成。在一些实施方案中，所述成核器可以设置在与循环系统215流体连通的料筒中，以使得连续的浆料流可以穿过料筒往返于循环系统215。在一些实施方案中，成核反应是自发发生的。

图14示出了可折叠部件800的实例，所述可塌缩部件800可以设置在料筒中的管道和/或系统内的管道中，用于利用连续流的浆料。在此图示中，可折叠部件800包括细长体803。在某些实施方案中，可折叠部件800可以与本文描述的任何连续流或混成系统的循环系统流体连通，并且诸如真空力、夹紧力或任何合适的力可以被应用到可折叠部件800上以诱发成核反应。这样，可折叠部件800可以有利地设置到用于产生浆料的系统，以诱发成核反应并提供适合于施用于人类受试者的一致浆料。

细长体803可以具有任何合适的形状，如灯泡形状、细长灯泡形状、管状形状等。如图所示，可折叠部件800包括开口801，所述开口801的第一直径小于细长体803的第二直径805。开口801可以与用于产生浆料的系统的循环系统流体连通。在各种实施方案中，可折叠部件800可以被包括在用于容纳和/或施用所述浆料的料筒中。在其他实施方案中，可折叠部件800可以设置在手持装置上，料筒可以连接到所述手持装置上以施用浆料，或者设置在与循环系统流体连通的各种位置上。

通过在开口801处提供小于细长体803的第二直径805的第一直径，可折叠部件800可以在第二直径805处的加宽区域中允许最大速度。这种增加的速度可以通过减少冰粒的融化或加热来减少浆料的聚集和分层，并且促进浆料的连续流动。

可折叠部件可以具有任何合适的尺寸、长度或容积。例如，形状为细长灯泡的可折叠部件的长度可以为2-12英寸，第一直径801为0.1-0.5英寸，而第二直径为0.2-3英寸。

可以将储存罐211的形状和位置确定为使得重力能使溶液/浆料维持在排空的水平。此配置另外提供了使浆料浪费最小化的方法。

用于产生浆料的系统可以包含手持系统。手持系统可以提供为递送装置提供驱动的基站，而不是在传送装置内的马达。手持系统可以再充电。手持系统可以具有合适的尺寸和重量，以供临床医生使用。

图3示出了示例性手持连续流系统2400。在手持系统2400中，用于单独料筒2402的冷却池2401设置有用于所述递送装置的冷却坞2403。所述递送装置包含齿轮箱2404，以驱动来自置入的料筒2406的浆料。电力通过连接到手持系统2400的基座的双线驱动器2407传递到所述齿轮箱。所述递送装置还包含可再充电的冷却护套或冷却连接2405，以维持置入的料筒2406的温度。

图6A-G示出了利用手持装置的示例性过程。如图6A所示，两个密封的料筒被放置在基站中。如图6B所示，将所述料筒从基站移出并装载到手持递送装置中，如图6C所示。如图6D所示，所述密封件被从料筒中移除，并且在图6E中，带有针罩的针被附接到手持递送装置上。在图6F中，将所述针罩从针上去除，而在图6G中，所述系统准备好用于施用浆料。

图9示出了用于产生浆料305的手持连续流系统300的另一实施方案，其包括用于向受试者施用浆料305的手持装置331。在此实施方案中，具有轮子303的基站301可以容纳系统300的所有组件的一部分，使得可以容易地运输系统300以优化接受浆料治疗的受试者的体验。在此实例中，系统300可以以连续流产生浆料，使得在系统300的整个循环系统中以及在一个或多个端口305和一个或多个料筒311处均维持连续流，所述料筒311分别连接至端口305。基站301可以包括多个端口305，每个端口可以连接到一个或多个料筒311。在此实例中，系统300可以产生一定量的浆料，其循环通过每个料筒311，从而维持适合施用至人类受试者的浆料，并且可以通过端口305在每个料筒处接收特定体积的浆料。然后可以将料筒311从端口305上拆下并附接到手持装置331上，以通过针351将其施用于受试者。可以使用任何合适数量的端口和料筒。

系统300提供单个易于移动的单元来治疗受试者，每个料筒311可被分配为没有停机时间或停机时间极短。这样，可以减少受试者的治疗时间和不适程度，并且改善了接受治疗的受试者的体验。例如，可以在包括料筒311的整个系统300中产生并维持浆料连续流动。每个料筒311可被设置成当料筒311从端口305拆下时允许可获得一定量的浆料。作为实例，每个料筒311可以提供30mL的浆料。对于需要在四个分开的位置进行四次分开注射的治疗，每个料筒311可以在整个治疗期间维持在适合于注射的参数下。每个料筒可以从端口305上拆下，附接至手持装置331，并且将浆料快速连续地施用于受试者。除了使所述程序中的治疗时间和停机时间最小化，系统300还通过减少浆料中冰粒的融化来帮助提供一致的浆料。例如，如果同时制备多个注射器的浆料并依次注射到受试者中，则第一个和最后一个注射器内的一致性可能会很差。相反，由于系统300的连续流，可以在参数的最小变化下进行浆料的连续施用。

如图所示，基站301包括驱动马达325，所述驱动电机325通过线驱动器321连接至手持装置331。手持装置331包括主体335，所述主体在连接333处连接到线驱动器321。手持装置331还包括一个或多个致动按钮337，其可用于控制主体335内的致动阀，以防止、允许或控制浆料向针351流动。例如，可以通过驱动马达325在基站301处控制线驱动器321，以向附接到手持装置331的料筒311内的浆料施加压力。为了注射给受试者，可以使用致动按钮337以特定的流速释放浆料。通过以一致的参数提供浆料并精细地控制浆料流至受试者的流速，系统300使刺激和疼痛最小化，增强了组织渗透性，并减少了可能的组织损伤(例如，炎症反应，包括发热、发红、肿胀和疼痛)。

图13示出了用于浆料705的料筒700。当所述料筒700连接至用于产生浆料的系统(如图9的连续流系统)时，可以在整个料筒700中提供浆料705的连续流。

如图所示，料筒700包括隔热体703、手持储存罐707，其包含浆料705、管道709、针外壳737和连接开口735。在一个实例中，当将连接开口735放置成与和循环系统流体连通的端口处于流体连接时，浆料705可以在连接开口735处被料筒700接收。为了将浆料705注射至受试者，可以将具有合适规格尺寸的针连接到针外壳737。

在此实例中，管道709是与无菌的手持储存罐707流体连通的无菌管道。无菌管道709与含有冷却剂733的冷却剂储存罐731接触。在各种实施方案中，冷却剂733可以与容纳于冷却装置中的冷却剂流体连接。例如，一定量的冷却剂可以提供给基站的冷却装置，并且这种冷却剂的至少一部分循环至料筒700。通过使管道709与冷却剂733接触，热量可以散发到冷却剂733中，并且有助于将浆料705维持在一致的温度以及适合于人类施用的一致的参数下。浆料705本身不接触冷却剂733。仅管道709接触冷却剂733以允许散热。另外，通过向料筒700提供一定长度的与冷却剂733接触的缠绕管道709，用于产生浆料705的溶液可以通过蠕动泵在缠绕管道的连续回路中循环，这可以诱发成核反应。所述管道可以是合适长度的任何合适管道，例如硅酮管道。料筒700可包含柱塞，其类似于注射器地被配置为通过储存罐707分配浆料。

包含连续流的料筒700允许在每个料筒700处维持一致的浆料705，并且可以以与循环系统内维持的基本相同的参数将这种浆料705施用于受试者。当基于获得的结果来计划后续治疗时，将浆料705一致地递送至受试者可以使治疗有效性最大化并且使变量最小化。

搅拌系统

浆料生成系统的一个实施方案是搅拌系统，如搅拌料筒或搅拌注射器。

图30示出了搅拌料筒的实施方案的外观图。图31示出了搅拌料筒的内部组装图。所述内部组装图包括药筒外壳3050内的柱塞组件3010(图32)，搅拌器组件3020(图33)，端帽组件3030(图34)和料筒罩3040(图35)。

在一些实施方案中，所述柱塞组件包含标准的O形环设计。在一些实施方案中，所述柱塞组件包含在柱塞表面上的突起，所述突起提供了用于搅拌器旋转的支承表面；以及中空的内部，其在磁体之间提供了最小的间隙以使耦合扭矩最大化。

搅拌器组件(如搅拌器盘管)可在运行过程中优化冰浆液的均匀性。盘管的可压缩性使所述料筒内部的死空间体积最小。在一些实施方案中，所述搅拌器组件可以由任何合适的材料例如PETG材料构成。

在一些实施方案中，所述端帽组件具有带有鲁尔锁设计的标准O形圈设计，该设计可使成品的针头接口内部的死空间体积最小化。在一些实施方案中，所述端帽可以由光学透明的黄水晶(Topaz)材料构成，以允许在浆料内部进行可视气泡检测。在一些实施方案中，所述料筒罩组件提供与成品的鲁尔尖端帽兼容的无菌屏障。

图36示出了搅拌料筒的组件的内部视图。图37示出了搅拌料筒的内部组件的对应剖视图。示出了柱塞、搅拌器磁体外壳、磁体、搅拌器盘管以及搅拌器末梢或端帽之间的相互作用。

搅拌料筒的设计依靠内部搅拌器来维持浆料充分混合，以防止聚集和分层。利用轴向作用于柱塞前表面的磁耦合器将扭矩转移至搅拌器以便旋转。这样就可以进行扭矩转移，而无需将动态轴密封结合到无菌边界处。在一些实施方案中，磁耦合器的一半植入在搅拌器的后部，而磁耦合器的另一半仍然是提供旋转扭矩的手持物的一部分。

所述磁体可提供足够的扭矩来搅动浆料，同时将轴向吸引力保持在最小值以限制摩擦损失，并使在支承表面产生内部微粒的风险最小化。在一些实施方案中，在柱塞和搅拌器磁体外壳中的材料厚度的堆叠在磁体之间产生约2-3mm的最小间隙距离。

所述注射器可以被标记刻度、搅拌、隔热和重复填充。冰系数可以保持一致，以允许在整个预测的工作流程中一致地递送浆料。受到搅拌的注射器系统可以使用可移除的冷却护套，所述冷却护套可以与注射器分开存放。通过使用多个护套，可以在没有时间间隔的情况下采集多个浆料样品以重新冷却所述注射器。受到搅拌的注射器系统可具有用于分配的体积的可见标记。受到搅拌的注射器系统可以由可清洁或可更换的组件制成。受到搅拌的注射器系统允许在不损失浆料生成系统内的浆料冰系数的情况下填充浆料。受到搅拌的注射器系统应可使用标准注射器泵进行操作。使用注射器泵可以精确地控制分配率。

所述搅拌器可以具有任何合适的几何形状。在一些实施方案中，所述搅拌器的几何形状具有带状轮廓。在一些实施方案中，所述带状轮廓选自先前循环测试中的矩形、正方形和圆形轮廓。在一些实施方案中，带状混合器以简单的十字准线特征延伸到注射器锥体中，试图将开口区域的大窗口留给浆料循环通过。在一些实施方案中，所述搅拌器几何形状具有封闭的窗口设计。

在一些实施方案中，搅拌速度为约500RPM至约2500RPM。在一些实施方案中，所述搅拌器速度为约2000RPM。搅拌器速度与维持温度有关系。在一些实施方案中，所述维持温度的设定点为约-3℃至约-5℃。测试表明，较低的温度或较低的速度会引起扭矩急剧增加，并且对于任何给定的冰系数，扭矩值都会更高。例如，在-5℃设定点和750RPM的情况下，30％浆料的扭矩接近50N-mm。在-5℃设定点但2000RPM下产生的相似的30％浆料的扭矩约为21-22N-mm。测试表明，不平衡的组合会在所述注射器的壁上生成具有较冷区域的热梯度，所述搅拌器在没有更快地运转的情况下无法均匀混合。沿料筒壁形成的晶体会增加搅拌器上的扭矩，直到达到一定平衡为止。测试表明，当搅拌速度足够高时(取决于维持温度)，有30％的IC浆料与大约22N-mm的测量扭矩相关。

除了稳定的搅拌器速度之外，在本发明中可以使用脉冲式搅拌。在一些实施方案中，脉冲式搅拌(变化的搅拌速度和持续时间)为500RPM持续9s，然后为2500RPM持续1s；500RPM持续5秒，然后2500RPM持续5秒；或者，1000RPM持续5s，然后2500RPM持续5s。在一些实施方案中，可结合约2000RPM的搅拌速度设定约-5℃至约-3℃的维持温度。可以根据浆料产生完成和治疗之间的时间量来改变维持设置。可以采用任何类型的搅拌和/或搅拌设置及其组合。

图4A和图4B描绘了用于手持系统的料筒2406的实施方案。所述料筒2406包含容纳初始体积的浆料2540的容器2520。当按下柱塞2530时，类似于压缩弹簧，料筒内的搅拌器2550折叠，在挤出所述浆料之前搅拌所述浆料。此后，可以将料筒从手持系统移除并进行处置。所述料筒还包含指状凸缘2560和鲁尔接口2570，以使浆料能够流入和流出所述料筒。

图4A和图4B描绘了用于手持系统的料筒2406的实施方案。所述料筒2406包含容纳初始体积的浆料2540的容器2520。当柱塞2530被压下时，料筒内的搅拌器2550折叠，在挤出浆料之前搅拌所述浆料。此后，可以将料筒从手持系统移除并进行处置。所述料筒还包含指状凸缘2560和鲁尔接口2570，以使浆料能够流入和流出所述料筒。

图4A、4B和图5中的的料筒和手持装置可与连续流或混成系统一起使用，以在递送至受试者之前和期间搅拌所述浆料。

图5示出了用于手持系统的示例性递送装置。所述递送装置包含置入注射器系统2610中的料筒2406。所述递送装置还包含齿轮箱2404，其从双线驱动系统2407获得动力。一旦例如经由启动按钮的参与而将动力输送到齿轮箱2404，则一定量的浆料从注射器系统2610被释放出和/或动力被输送到所述搅拌器。

混成系统

图7示出了用于产生浆料的混成系统100的示例性实施方案。系统100包括具有浆料储存罐111和冷却装置103的基站101。任选地，基站101可以包括冰箱109，所述冰箱可以用来容纳预先准备好的溶液、溶液的成分、用于注射的注射器、用于注射器的保温护套，以及可以与系统100一起使用的其他组件。当制备浆料时，可以将用于产生浆料的溶液引入浆料储存罐111中，并通过冷却装置103进行冷却。如图所示，冷却装置103包括冷却剂储存罐105、冷却剂开口107、冷却剂隔热体121和冷却剂罩123。尽管未示出连接，但是冷却剂储存罐105与冷却剂储存罐105的被冷却剂罩123覆盖并被冷却剂隔热体121隔热的部分流体连接。

系统100还包括循环系统143，所述循环系统143包括泵145，所述泵145经由管道131与浆料储存罐111流体连通，以使溶液至少从浆料储存罐111循环至冷却装置103。泵145可以是蠕动泵，或将溶液或浆料移入和移出冷却剂储存罐105的任何其他合适的泵。管道131可以通过管道隔热体133来隔热，以减少在通过循环系统143循环时热量引入所述浆料中。

在此实施方案中，所述隔热体113至少部分地与浆料储存罐111接触。如图所示，浆料储存罐111被具有管道连接件137的盖135覆盖，以将浆料储存罐111连接到管道131，使得浆料与循环系统143流体连通。盖135可以容纳搅拌器叶片117。搅拌器叶片117连接到搅拌器马达115并由其驱动。搅拌器马达115可以由搅拌器支座119支承。搅拌器叶片117可以在产生浆料、维持浆料的同时和/或在制备浆料之后搅拌溶液或浆料。通过搅拌所述浆料，可以更容易地在整个体积中维持温度，并且可以减少冰粒的聚集以及所述浆料的分层。与缺乏搅拌的系统相比，可通过搅拌浆料提供更一致的浆料。在一些实施方案中，料筒可包括搅拌器，例如，如图4A和4B所示。

任选地，系统100包括成核器141和用于将管道131连接到泵145的流体连接器147。成核器141连接到循环系统143，并且可以在溶液中诱发成核反应，从而引发冰粒的产生。在成核反应时，循环系统可维持至少从储存罐到所述冷却装置的浆料的连续流。整个系统中的这种连续流有助于维持浆料的温度恒定，从而改善了浆料的冰系数、冰粒尺寸、流动性和施用时的有效性。因此，可以在整个系统100中维持更一致的浆料，从而导致大量的浆料准备好用于治疗。例如，在涉及在分开的腹部位置进行四次独立注射的治疗中，可以通过连续流来使第一次注射和最后一次注射之间的任何差异最小化。在一些实施方案中，成核反应在系统/溶液达到特定温度时自发发生。

当产生浆料时，可以把用于产生浆料的溶液提供给浆料储存罐111。在替选的实施方案中，可以将溶液的组分提供给浆料储存罐111或在浆料储存罐111中混合。然后，循环系统143可以使溶液通过管道131和泵145往返于冷却装置103以进行循环。当所述溶液往返于冷却剂储存罐105发生循环时，所述冷却剂储存罐105含有比初始溶液的温度低的冷却剂，来自溶液的热量可以通过管道131散发到冷却剂中，从而冷却所述溶液。

一旦将所述溶液冷却至一定温度，就可以通过成核器141诱发成核反应，以形成冰粒并产生浆料。在一些实施方案中，成核反应是自发的。成核反应是形成新的热力学相或新结构的第一步，诸如通过在含水溶液中冰粒的自组装或自组织来实现。如果没有成核事件，浆料的产生可能花费更长的时间，并且可能导致不一致的浆料，所述浆料在施用时缺乏适当的冰系数、冰粒尺寸、流动性和有效性。

然而，成核反应可以通过各种物理、化学或其他合适的方法来诱发。在一个实例中，成核器141可以是诱发成核反应的机械装置。例如，成核器141可以是挤压阀，其中操作员或机动单元可以挤压管道131的至少一部分以诱发成核反应。在某些实施方案中，可折叠部件可用于诱发成核反应，其中可向可折叠部件施加力以使其至少一部分发生折叠，并由此模拟挤压运动并引起成核反应。例如，可折叠部件可以是管道，或者可以具有任何合适形状的细长体，如球形、细长球形、管状等。在此实例中，与管道131流体连通的可折叠部件(溶液或浆料通过所述管道131循环)可挤压管道131以引起成核反应。诸如来自马达的机械力或真空力之类的力，可以施加到可折叠部件上以引起其至少一部分发生折叠。

在各种实施方案中，料筒(未示出)可以被附接成与循环系统143或浆料储存罐111流体连通，并接收一定量的浆料。然后可将料筒用于通过套管将浆料施用至受试者。例如，料筒可容纳10-100毫升的浆料，并使用规格为18G的针附接至手持单元。然后可以通过针把浆料施用至受试者。各种料筒可以与系统100一起使用，并且在单次使用或一次以上使用之后，这些料筒可以是可重复使用的或一次性的。在一实施方案中，所述料筒包括成核器141，并且浆料在整个循环系统143中的连续流动包括在料筒内穿过料筒和成核器141循环。在另一个实施方案中，所述成核器141不在料筒内，而所述料筒仅接收一定量的可被注射的浆料。在一个实例中，所述料筒可包括搅拌器，以防止聚集，减小体积内的温度差，并通过注射维持一致的浆料。

流过系统的溶液/浆料流速是可以选择和调整的另一个参数。在一些实施方案中，流速包含约20ml/min至约200ml/min。所述生成器进一步允许浆料在治疗期间属性的稳定性。例如，如果治疗时间约为一小时，则所述浆料应稳定一小时以上。浆料产生时间是可调整的另一个装置参数。根据患者的情况，治疗时间和准备使用浆料治疗的时间可能会有所不同。浆料产生时间可以是任何合适的浆料产生时间。例如，浆料产生时间可以小于约10分钟至约12小时。在一些实例中，患者可能会在最后一刻预约或成为门诊患者。在这种情况下，医疗保健专业人员可能希望快速产生浆料，诸如少于约10分钟。在其他时候，医疗保健专业人员可能知道患者被安排在早上第一件预约事项。在这种情况下，医疗保健专业人员可能希望设置更长的浆料生成时间，以在夜间制备浆料，从而生成浆料并准备将其用于清晨预约。因此，保健专业人员可以将浆料产生时间设定为约12小时。

在另一个实施方案中，系统100可以进一步包括与循环系统143或储存罐111流体连通的手持装置。手持装置可以连接至合适的规格尺寸的针上，通过所述针可以把浆料施用至受试者。在该实例中，系统100可以向手持装置提供连续的浆料流，并且可以在每次注射之间停机时间最小的情况下执行一系列注射，从而减少了治疗时间，并使患者的不适最小化。手持单元可以包括泵(如蠕动泵)，用于以受控的速度施用一定体积的浆料。手持单元还可包括致动阀，以防止、允许或控制浆料通过针的流速。因此，单个手持单元可以针对在施用技术或其他考虑因素上可能不同的各种治疗进行调整。

在另一个实施方案中，可以使用诸如无菌注射器的套管来施用浆料。在施用至受试者之前，注射器可以接收一定体积的浆料。可以将具有合适的规格尺寸的针附接到注射器，使其与包含浆料的注射器主体流体连通。所述注射器可包括与注射器主体至少一部分接触的隔热体。或者，可以提供隔热体作为可移除的保温护套，其可以隔热并且可以在冰箱109中被单独冷却，并且在用浆料1105填充和/或施用至受试者之前在注射器主体1101的一部分上滑动。可以通过压下所述注射器的柱塞来注射所述浆料。

在各种实施方案中，系统100可以进一步包括控制单元147，所述控制单元可以连接为并且配置为控制或调整系统100的各种组件的参数。例如，控制单元147可以控制搅拌器马达115、泵145、冰箱109、冷却装置103，以及可以附接到诸如储存罐111、循环系统143或冷却装置103的组件的传感器。

控制单元147可以连接至整个系统100的各种传感器，诸如用于确定浆料至料筒、注射器或其他组件的每分钟搅拌器转数(RPM)、循环RPM、转移体积以及转移RPM的传感器。可以提供其他传感器来确定浆料储存罐温度、冷却剂罐温度、冷却剂体积、冷却器温度、制冷器温度、浆料的冰系数、浆料体积、直到浆料已准备好施用至受试者的时间、自已输入用来产生浆料的溶液起流逝的时间、自改变冷却剂起流逝的时间、诱发成核反应的间隔，以及成核器141的活性与冰系数之间的关系。

在各种实施方案中，除了其他信息之外，控制单元147还可包括处理器、存储器，以及任选地用于视觉上描绘任何上述传感器输出结果的显示器。可以使用任何合适的处理器、存储器和显示器。例如，LCD或LED显示器可用于显示诸如传感器信息之类的信息，并监视浆料的产生或维持。

图10示出了用于浆料405的储存罐400，例如图7的储存罐111。在此实施方案中，储存罐400包括外壳401，所述外壳401容纳浆料储存罐403。浆料储存罐403可含有用于产生浆料405的溶液或浆料405。储存罐400经由管道与至少用于产生浆料405的循环系统流体连通。

在该实施方案中，浆料储存罐403被盖409覆盖，优选地，盖409被垫圈407密封。盖409提供了玻璃罩411，使得可以在不移除盖409的情况下看到浆料405。玻璃罩411也可以用于查看各种传感器，这些传感器可以容纳在浆料储存罐403内部，并且可以定位为使得可以透过玻璃罩411查看传感器的显示或输出。如图所示，储存罐400通过盖409连接到搅拌器421。搅拌器421包括搅拌器马达423和搅拌器驱动器425，在该视图中搅拌器驱动器425被容纳在浆料储存罐403内部，并且搅拌器驱动器425连接至用于搅拌浆料405的叶片。在此实例中，搅拌器427至少部分地由支撑臂427支撑。搅拌器421可以以各种方式和取向安装，使得搅拌器421可以有助于将浆料405维持在适合于施用至人类受试者的参数下。

图11示出了用于容纳浆料或用于产生浆料的溶液的储存罐500的内部横截面图，例如图7的储存罐111。如图所示，储存罐500包括浆料储存罐503，其至少部分地被隔热体529覆盖。浆料储存罐503可以被隔热体529至少部分地包围、完全包围，或被隔热体529至少部分地覆盖。在此实例中，储存罐500容纳浆料储存罐503，所述浆料储存罐503连接至盖509，所述盖509可以通过垫圈507对浆料储存罐503密封。

盖509可以容纳搅拌器驱动器525，所述搅拌器驱动器525的一端可以连接到叶片527，而另一端可以连接到搅拌器马达(未示出)。盖509可以进一步容纳用于将要从浆料储存罐503中输入或去除的液体或气体的阀，诸如允许将浆料从储存罐中去除的阀533，允许浆料或溶液进入到储存罐中的阀，和/或输入气体或消毒液以清洗浆料储存罐503的清洗阀，和/或阀以及其他组件。盖509可以进一步容纳温度传感器535的至少一部分，其可以到达浆料储存罐503中，并且检测浆料的至少一个温度。可以通过温度传感器535实时监测成核反应过程中和成核反应之后溶液的冷却以及浆料的温度。

图12示出了用于浆料的储存罐的盖600。在此实施方案中，盖600包括盖表面609，盖表面609连接到并容纳搅拌器驱动器625和温度传感器635。搅拌器驱动器625可在一端连接到搅拌器马达(未示出)，并且在另一端连接到叶片627以搅拌浆料。通过搅动容纳在储存罐中的浆料，所述浆料能够抵抗聚集。浆料中冰粒的聚集可能引起浆料结块并形成较大的固体或半固体冰结构，这可能会抑制整个系统和/或递送装置中的连续流动。另外，搅拌器还减少了浆料的分层，并促进了更均质浆料的连续流动。分层包括形成具有不同属性(如盐度)的水团层，并可能引起在具有很少或没有冰粒的水层上方形成冰粒层，这可能无法提供一致的浆料。不一致的浆料可能会妨碍浆料的有效性，诸如对于去除肥胖组织。

盖600还包括玻璃罩611和清洁阀641，透过玻璃罩611可以看到在储存罐内部的浆料。清洁阀641可用于将液体或气体输入到储存罐中。例如，清洁阀641可用于输入气体或消毒溶液以清洁储存罐和/或阀631和633以及其他组件。

冰针

还公开了一种用于产生大体上固态的浆料的系统，例如冰针。在冰针系统中，溶液在管内完全冻结，并使用高压将冰从管中挤出。如果管子尺寸合适，可通过小冰针获得高的冰系数。此外，如果冰在管内完全冻结，则可以防止担心阻塞管道的流动中断。

图29示出了冰针系统2900的实施方案。入口和出口可以是任何合适的容器，诸如溶液容器。所述溶液2910由泵2930泵过管道2920，所述泵可以是任何合适的泵，诸如HPLC泵。可以使用任何合适的管道。在一些实施方案中，所述管道具有狭窄的内径(例如，可与诸如8-25G针之类的注射器针相当)，以实现足够的流动性。管道可包含轻微的曲率(或其他合适的配置)，以在分配冰时将其打碎。在一些实施方案中，使用热交换器2940和制冷器2540来冷却溶液。见下述讨论：Bédécarrats et al.,2010,Ice slurry production usingsuper-cooling phenomenon,International Journal of Refrigeration,33:196-204，其内容通过引用并入本文，这是一种产生冰浆料的方法，所述冰浆料包括过冷却水，然后扰动水以使其结晶。可以通过使用合适的冰点降低技术来减轻使颗粒难以泵送的颗粒树枝状或分支状生长。这也可以称为自发的溶液内成核反应。

控制器2960控制泵2930、热交换器2940和制冷器2950的参数，诸如流量(例如10ml/min)、压力和温度。控制器2960与系统组件通信连接，但是可以在系统内部或在系统外部。

刮光面系统

额外的示例性系统包括刮光面设备(如冰泥冷饮机)、过冷生成器设备、直接制冷剂注射设备(如直接接触式生成器)、水的真空三相点设备和碎冰泥生成器设备。在这种浆料生产方法中，使液体溶液经过冷冻的热交换器，所述热交换器将热量从液体中带走。当液体冻结到壁上时，刮光刀片会周期性地去除冰，将冰破碎并使其从壁上流走。让更多的液态水接触冷的表面，然后重复该循环，直到生成所希望的冰载荷为止。这利用晶体的表面成核反应进行。所述过程可以是在线连续地生产具有所希望的特征的浆料组合物。

另一设备利用与美国专利US7,389,653中描述的类似技术，该专利的内容通过引用并入本文。制冷剂被泵送到柔性膜下方的下部腔室中。柔性膜上方是另一个装有水或装有水和冰点降低剂二元溶液的腔室。热量从顶部液体中吸出，这导致在柔性薄膜上形成冰。致动器使薄膜周期性变形，从而使冰脱落。冰的浮力和由搅拌元件生成的液体中的液流将冰带离薄膜，并允许新的液体重复所述过程。

在一个实施方案中，所述系统包含与冰淇淋机相似或相同的刮光面设备。此方法在非常冷的表面上使用成核反应，然后使用旋转刀片将其刮去。尽管必须保持溶液足够粘稠以使浆料的整个质量随刀片在容器中通过而移动，但仍会生成小的树枝状晶体。

在一个实施方案中，生产浆料的刮光表面方法使用与冰泥冷饮机相似或相同的装置。在典型的商用冰泥机中，将糖和水的混合物添加到大型混合罐中。通过盘管对罐底部进行冷却，且叶轮不断搅拌所述液体。随着液体开始冻结，由于高糖分浓度会在晶体粒子之间生成空间，从而阻止了大颗粒的生长。而且，连续运动会将冷冻颗粒从最冷的区域带到较热的区域。如果糖水平太低，它们防止形成大颗粒的能力就会降低，并且结冰的风险也会增加。

搅拌机和/或研磨机

在一个实施方案中，可以使用碎冰泥浆生成器方法的搅拌机结构。在所述搅拌机方法中，通过搅拌机叶片的机械力将冰粒破碎成较小的颗粒。混合过程可继续进行，同时监测粒径分布，直到生成令人满意的粒径分布。

在一个实施方案中，研磨机可用于碎冰泥浆的产生。作为示例性的研磨方法，大的冰粒进入具有连续收窄的研磨表面的腔室。研磨表面翻滚并粉碎所述颗粒，直到所述颗粒小到足以通过研磨表面和研磨腔室壁内径之间的最薄间隙为止。由于研磨机可使颗粒变小并用作过滤器，因此只有小于指定大小的颗粒才能离开所述腔室。这样，所述过程是受控的，并且完成点是可预测的。机构的冻结和卡死可以通过连续运动以及使用高扭矩马达来防止。作为实例，可以使用诸如咖啡研磨机的机构，因为咖啡研磨机设备允许设定为小粒径。例如，可以将粒径设置为等于或小于100μm。

在一个实施方案中，所述系统是使用过冷生成器的静态溶液成核系统。提供了具有非常光滑的壁的静态罐，其中填充有由搅拌器混合的液体，同时将其保持在低温下。然后，所述溶液将成核并被搅拌，以限制罐内单独的晶体的生长。

在一个实施方案中，浆料生成系统使用生产浆料的碎冰泥浆生成器方法。冰泥生产方法利用机械叶轮将大块冰切碎成浆料。将原材料添加到搅拌机中。原材料包含由特定大小、形状、温度和质量的水和添加剂形成的冰块。所述搅拌机打开一定时间。一旦产生了冰泥，就可以使用隔热体来维持稳定性。可将冰泥抽吸到注射器中以进行注射。蠕动泵可用于将液体泵入受试者。

在一个实施方案中，可以使用碎冰泥浆生成器方法的过滤结构。所述过滤结构可用于从现有浆料中去除大颗粒。以此方法，生成了宽分布的颗粒，然后进入过滤阶段，将“通过”(小)和“失败”(大)的颗粒分开。所述过滤器可以由编织网或其中带有孔的板组成。此外，可以使用搅拌机或其他机械装置将冰破碎成碎片。可以使用制冷系统将混合物维持在恒定温度。

在一个实施方案中，可以使用碎冰泥浆生成器方法的“奶酪刨丝器”结构。在所述奶酪刨丝器方法中，螺旋钻或其他刀片将冰在穿孔板上刮擦，这会迫使仅小于孔径的冰块通过。然后收集颗粒并将其用于浆料组合物中以施用于受试者。淘汰的颗粒继续在螺旋钻腔室内循环，直到它们足够小以至于离开为止。对于这种方法，可以使用搅拌机或其他机械器件将冰破碎成碎片。可以使用制冷系统将混合物维持在恒定温度下。

其他系统

在一个实施方案中，所述浆料生成系统使用生产浆料的直接接触生成器方法。一种方法是使用不混溶的主制冷剂，所述制冷剂被蒸发以使水过饱和并形成小的光滑晶体。生物相容性气体可能会鼓泡经过二元溶液。所述气体可以在压力下作为液体存放，并且相变的热量可以用于驱动液体的急骤冷却。气体的剧烈膨胀可能会迅速混合所述液体以生成小颗粒。

在一个实施方案中，浆料生成系统使用生产浆料的水的真空三相点方法。在此方法中使用喷嘴在真空腔室内产生颗粒雾。控制所述腔室中的压力以促进液滴的冻结。实现了液滴尺寸为50um。参见Kim,et al.,2001,Study on ice slurry production by waterspray,International Journal of Refrigeration,24(2):176-184，其内容通过引用并入本文。

在一个实施方案中，所述浆料生成系统使用生产浆料的直接制冷剂注射方法。此方法包括将制冷剂直接注射至浆料中，参见Kiatsiriroat et al.,2000,Ice formationaround a jet stream of refrigerant,Energy Conversion&Management,41:213-221and Hossain et al.,2004,Ice-slurry production using direct contact heattransfer,International Journal of Refrigeration,27(5):511-519，其内容通过引用并入本文。所述方法在制冷剂和液体之间产生直接的热传递，从而降低了两者之间的热阻。它还会在液体中生成运动，从而消除了对其他机械搅拌器的需求。

递送装置

产生的浆料可以通过任何合适的方式递送给受试者。在一些实施方案中，注射所述浆料，并且递送装置包含诸如针的套管。在国际申请公开PCT/US2017/048995和美国临时申请US62/381,231中公开了可用于注射浆料的递送装置的其他实例，通过引用将其全文并入本文。每个注射部位是例如用针进行单次刺穿的部位。对患者的治疗包含注射部位和沉积部位的全体。利用气囊结构递送浆料的其他方法公开于：例如，国际申请公开PCT/US2018/026273；美国专利申请公开US2018-0289538；以及美国临时申请US62/482,008，它们的全部内容通过引用并入本文。

系统可以包括用于通过注射来施用浆料的手持递送装置。例如，在连续流或混成系统中，所述手持装置可以与循环系统流体连通，并且浆料的连续流可以在手持装置处被接收并被施用于受试者。这样可以最大程度地减少治疗区域之间以及单独的注射之间的差异。在另一实例中，所述系统包括一个或多个料筒。所述料筒可以连接到基站，使得料筒与循环系统流体连通。例如，所述基站可包括一个或多个可与料筒连接的端口，以接收一定量的浆料。在该实例中，可以以连续的流向每个料筒提供浆料，这意味着浆料可以同时在整个循环系统和每个料筒中循环。可以将每个料筒设计或设置为特定的体积，诸如30mL。在此实例中，当从所述端口上拆下料筒时，它含有30毫升浆料，可以立即进行施用。在一些实施方案中，所述料筒被设计成在每个注射部位递送多达2L。所述料筒可以连接到手持装置，以通过针施用于受试者。手持装置可以由线驱动器、磁驱动器等驱动。任选地，手持装置可以包括柱塞和致动器或泵(如蠕动泵)。而且，任选地，手持装置可以包括与手持装置内部包含浆料的管道的至少一部分接触的冷却剂。所述冷却剂可以与冷却装置的冷却剂流体连通，并且可以经由泵往返循环于所述冷却装置。在以上实例中，所述连续流系统减少了治疗时间，同时通过提供更一致的浆料来增加治疗的有效性。

图15示出了用于施用浆料905的手持装置900。在此实施方案中，手持装置900包括主体901，其具有针外壳903、适配器905、端帽907和保护帽911。手持装置900可用于通过与针外壳903连接的针进行注射来向受试者施用浆料。在一个实例中，手持装置900可以在适配器905处连接至系绳，所述系绳与用于产生浆料的系统的循环系统流体连接。在另一个实例中，如下所述，手持装置900可以在适配器905处至少部分地填充有浆料并连接到线驱动器，用以分配浆料。保护帽911可以是任何合适的帽，优选地其是无菌的，以在当针外壳903连接到用于施用浆料的针和/或当它不与针连接时保护针外壳903。

图16示出了用于施用浆料1005的手持装置1000。在该实施方案中，手持装置1000可以至少部分地填充有一定体积的浆料1005，该浆料可以被施用至受试者的治疗区域。例如，手持装置1000的手持储存罐1003可以至少部分地填充有30mL的浆料1005，以被施用至受试者的肥胖组织的皮下区域中的第一治疗区域。手持装置1000可用于通过针1051将浆料1005施用于受试者，所述针可具有任何合适的规格尺寸。在一些实施方案中，规格尺寸可以是8-25G。手持装置1000还包括容纳在手持储存罐1003中的柱塞1013，其可用于确定向受试者的注射量，在准备注射时确定由手持装置1005接收的浆料1005的量，和/或沿致动阀1021的方向对浆料1005施加压力。柱塞1013可以由致动器1011控制。例如，致动器1011可以是能够在柱塞1013上施加力的机械或机电控制的弹簧或其他单元。

如图所示，手持装置1000包括：可被隔热的主体1001，用于使浆料1005连续流到用于产生浆料1005的系统的管道1007，所述管道1007与至少手持储存罐1003流体连通。在某些实施方案中，管道1007也可以与循环系统流体连通。

在该实施方案中，手持装置1005还包括蠕动组件1061，其包括蠕动泵。蠕动组件1061可以连接到线驱动器1063和用于驱动蠕动组件1061的蠕动的马达(未示出)。蠕动组件1061可以向管道1007施加蠕动运动，以驱动浆料1005朝向致动阀1021和针1051。致动阀1021可用于防止或允许浆料1005流向针1051，或者调节浆料1005的流。例如，所述马达可以容纳在用于产生浆料1005的系统的基站中。马达可驱动线驱动器1063以产生蠕动运动，从而允许手持装置1000将浆料1005施用至受试者。

手持装置1000还可包括用于手持装置1000以接收、去除或改变冷却剂1031的冷却连接1009。如图所示，冷却剂1031与手持储存罐1003接触，所述手持储存罐1003包含浆料1005。因此，热量可以从手持储存罐1003消散到冷却剂1031，以在浆料1005存在于手持装置1000中用于注射时维持其温度。在各种实施方案中，冷却剂1031可以与冷却装置的冷却剂流体连接，并且可以经由冷却剂泵往返循环于冷却装置和手持装置1000。例如，所述冷却剂1031可以是与容纳在冷却装置中的冷却剂相同类型的冷却剂。

图17示出了用于施用浆料1105的注射器1100。如图所示，注射器1100包括注射器主体1101，其中容纳有一定体积的浆料1105。例如，治疗体积可包括用于单个治疗区域的10-30mL的浆料1105，高达100mL的浆料1105，或大于100mL的浆料1105。可以根据各种参数来选择浆料1105的这种体积，诸如预期的治疗区域、预期的治疗区域的数量、治疗程序或方案以及所施用于受试者的浆料1105的特征。在本发明的实施方案中，每个注射部位可以注射多达2L的浆料。注射器1100还包括柱塞1107，可以将其压下以施用浆料1105。在各种实施方案中，注射器1100可包括隔热体1103，其至少部分地围绕注射器主体1101或与其接触。在其他实施方案中，隔热体可以被提供为可移除的保温护套1113，其受到隔热并且可以在冰箱中被单独冷却，并且在填充上浆料1105和/或施用于受试者之前在注射器主体1101的一部分上滑动。

如图所示，注射器1100被连接到针1111，用于向受试者施用浆料1105。针1111可以具有任何合适的规格尺寸，以通过注射来施用浆料1105。优选地，针的规格尺寸允许粒径小于1mm的冰粒流动。在某些实施方案中，冰的粒径小于0.25mm。针的规格尺寸可以是8-30G。优选地，根据患者和治疗来选择针的规格尺寸，以最小化注射时的疼痛、最小化注射引起的形成疤痕的风险、以及采用大的针尺寸时最小化受试者受到惊吓的风险，同时足够大以允许冰粒流过针。

容器

在某些实施方案中，本发明的系统包含容器，例如包含要置入本文所述的浆料生成器中的溶液的料筒。在一些实施方案中，提供了一种用于验证与浆料生成系统一起使用的容器的系统。这样的系统通常包括浆料生成装置和溶液容器。所述溶液容器可以是单次使用的一次性容器，其被置入到浆料生成装置中以产生浆料。

所述浆料生成装置包含用于操作所述装置的控制系统，所述控制系统包括控制从溶液容器中产生浆料。浆料生成装置还包括用于验证任何给定容器以确定容器是否合适和/或被认可与浆料生成装置一起操作的器件。特别地，浆料生成装置包括标识读取器，所述标识读取器用于在将容器附接到或置入到浆料生成装置中时读取植入到与容器相关联的容器标识中的数据。来自容器标识(如RFID标签、条形码或芯片)的数据由控制系统进行分析，并确定容器是否得到验证(即适合与浆料生成装置一起使用)。在确定容器得到验证的情况下，所述控制系统允许使用容器的溶液产生浆料。在确定容器没有得到验证的情况下，所述控制系统防止使用容器的溶液产生浆料。

因此，所述身份验证系统确保仅经过验证的容器能够与浆料生成装置一起使用。所述身份验证确保仅使用制造商推荐和认可的那些容器，从而确保浆料生成系统按预期运行，并维持患者安全。

图18示出了浆料生成系统1200，其包括浆料生成装置1206和要置入到浆料生成装置1206中的容器3300。浆料生成装置1206包含标识读取器1202和控制器1204(在本文中也称为“控制系统1204”)。所述容器3300包括容器标识3320和溶液3340，并且还包括容器外壳3330。所述浆料生成系统1200的许多组件可以包含在可移动平台或推车1500上的装置外壳中，以在将要执行所述操作的环境中提供(例如，手术室、操作室、门诊部设置等)，并且可以将容器3300置入装置外壳1207内以便在治疗期间使用。

所述控制器1204向操作者(即，外科医生或其他医学专业人员)提供对浆料产生的控制。然而，在向操作员提供对浆料产生的控制之前，容器3300经历身份验证程序以确定容器3300是否实际上适合与系统1200一起使用。具体地，在将容器3300耦合到系统1200上时，标识读取器1202读取植入到容器3300的容器标识3320中的数据，其中分析这种容器标识数据以确定容器3300的可靠性。

图19图示了系统1200和要与系统1200一起使用的容器3300的身份验证。来自容器标识的数据由标识读取器读取，然后由控制器1204分析。基于身份验证分析，确定容器是否得到认可(即，适合与浆料生成装置一起使用)。在确定容器得到认可的情况下，控制器1204允许使用容器3300的浆料溶液产生浆料，因此可以使用容器3300来执行程序。在确定容器为没有得到认可的情况下，控制器1204防止使用容器3300的溶液产生浆料。

控制器1204可以包括被配置为执行任何前述操作的软件、固件和/或电路。软件可以体现为记录在非暂时性计算机可读存储介质上的软件包、代码、指令、指令集和/或数据。固件可以体现为在存储装置中硬编码(例如，非易失性的)的代码、指令或指令集和/或数据。如本文的任何实施方案中所使用的，“电路”可以例如单独地或以任何组合包含硬接线电路、可编程电路(如包括一个或多个单独指令处理核的计算机处理器)、状态机电路和/或存储由可编程电路执行指令的固件。例如，所述控制器1204可包括耦合至非暂时性计算机可读存储器的硬件处理器，所述硬件处理器包含可由处理器执行以引起控制器执行本文所述的浆料生成系统1200的各种功能的指令。

所述身份验证分析是基于容器标识数据分析与存放在数据库中的已知预定义的身份验证数据之间的相关性，所述数据库是构成系统1200的一部分的本地数据库(即容器数据库1214)，或者是通过远程服务器1300托管的远程数据库(即，远程容器数据库1302)。例如，在一些实施方案中，系统1200可以通过网络与远程服务器1300通信并交换数据。所述网络可以代表例如私有或非私有局域网(LAN)、个人局域网(PAN)、存储局域网(SAN)、骨干网、全球网(GAN)、广域网(WAN)或任何此类计算机网络(如Intranet、Extranet或Internet)的集合(即，运行各种应用程序或服务的互连网络的全球系统，包括例如World Wide Web)。

存放在数据库(数据库1214或数据库1302)中的已知预定义的身份验证数据可以由浆料生成装置1206的所有者/制造商控制，例如，使得所有者/制造商可以确定浆料生成装置与哪个容器一起使用。例如，所有者/制造商可以设置特定的身份验证密钥或提供所有者/制造商专有的特定标识号。这样，用于任何给定容器的容器标识数据必须包括相应的唯一标识(即，身份验证密钥或身份号)，以便被视为经过认可。

唯一地标识容器的一个方法是使用私钥对容器进行身份验证。在这样的方法中，系统1200和容器标识3320都被告知相同的密钥。容器标识可以是任何合适的容器标识，诸如射频识别(RFID)标签、芯片或条形码。然后，容器标识3320和系统1200共同操作以对密钥进行身份验证。更具体地，系统1200生成随机的唯一质询号。容器标识3320结合密钥使用此质询号来产生对身份验证码的响应。产生此码的方法(称为哈希函数)会掩盖密钥的值。唯一地标识容器的另一种方法是使用唯一且不可更改的标识号。如果存在只能由容器标识制造商写入的内存区域(例如，序列号或型号)，则可以使用此方法。通过确保制造商仅向容器标识提供合法的标识号来实现保护，避免了合法容器标识的简单重复。

容器标识数据可以包括与容器相关联的其他信息和/或特征。例如，在一些实施方案中，容器标识数据还包括溶液内容物的配方信息。在一些实施方案中，容器标识数据还包括容器的操作历史信息。这样，在一些实施方案中，诸如在已经使用容器的情况下，还可以使用控制器1204基于操作历史来取消对容器的认可，从而防止进一步使用容器。

图20示出了浆料生成系统1400的示例性实施方案。所述系统包括控制器(如笔记本电脑)、无菌空气供应、冷却器、冰箱、回路控制和无菌回路、料筒1500、浆料生成装置1406和容器3300。所述系统的组件可以包含在外壳1407内。所述容器3300可置入浆料生成装置1406，而容器的内容物(即溶液)用于产生浆料。一旦置入，容器就与浆料生成装置中的循环系统流体连通。将溶液冷却至一定温度并形成冰粒，从而产生浆料。

图21示出了与浆料生成系统1200一起使用的容器3300的实施方案。容器3300可以是单次使用的一次性的单元。容器3300通常包括容器外壳3330、设置在该外壳内的溶液3340，以及设置在外壳上的容器标识3320。容器3300被配置为被接收在浆料生成装置内，诸如通过将容器3300置入到浆料生成装置的外壳1207内。容器标识3320设置在容器3300的外壳3330上，使得在将容器3300置入到浆料生成装置的外壳1207中时，植入到容器标识3320中的数据可以由标识读取器1202读取。容器的外壳3330可以由任何合适的材料构成，诸如金属或塑料。

身份验证系统可确保只有经认可的容器才能与浆料生成装置一起使用。所述容器被认可为一次性使用。如果容器被重新填充，则系统将识别出已经使用了唯一的容器标识，从而防止了在浆料生成装置中使用该容器。所述身份验证可确保仅使用制造商推荐和认可的容器，从而确保浆料生成系统按预期运行，并维持患者安全。

在本发明中进行的分析可以进一步包括提供更新的可获得的库存容器的报告。例如，可以将由标识读取器读取的唯一容器标识与库存数据库进行比较，以便从可获得的库存中去除所述唯一容器。提供的报告可能会提醒医疗保健提供者容器供应不足，应订购额外的容器。

身份验证还可以防止使用伪造组件。随着伪造专有组件的日益普及，对原始产品进行身份验证的需求变得越来越必要。通过将RFID标签、芯片或条形码直接植入到容器中，并利用RFID、芯片或条形码技术进行身份验证，制造商可以阻止假冒者并确保经常性收入流，否则这些假冒产品可能会造成收益流失。

图22示出了本发明的实施方案，其中所述标识是RFID标签，并且标识读取器是RFID读取器。如通常所理解的，RFID技术使用电磁场来自动识别和跟踪附接到物体上的标签。在本发明中，与料筒相关联的RFID标签包含关于料筒的电子存放的信息。RFID标签可以是只读的，具有工厂分配的序列号(用作数据库的密钥)，也可以是读/写的，其中系统用户可以将特定于对象的数据写入标签。现场可编程标签可以是一次写入的、多次读取的；用户可以用电子产品代码来写“空白”标签。RFID标签至少包含三个部分：集成电路，其用于存储和处理信息，并对射频(RF)信号进行调制和解调；从入射阅读器信号中收集直流电的器件；用于接收和发送信号的天线。标签信息存储在非易失性存储器中。RFID标签包括用于分别处理传输过程和传感器数据的固定或可编程逻辑器。

RFID阅读器发送编码的无线电信号以询问标签。RFID标签接收到所述消息，然后用它的标识信息和其他信息进行响应。这可能只是唯一的标签序列号，也可能是与产品相关的信息，诸如库存编号、批次或批号、生产日期或其他特定信息。由于标签具有单独的序列号，因此RFID系统设计可以区分可能在RFID读取器范围内的多个标签，并同时读取它们。在一些实施方案中，RFID标签可以是无源标签，其从询问无线电波的系统的RFID读取器收集能量。在一些实施方案中，RFID标签可以是有源标签，其包括本地电源(例如，电池)，并且可以在距系统的RFID读取器数百米处操作。

图22特别示出了容器3360的放大图，该容器3360被置入到浆料生成装置1260中，并且RFID读取器1265对RFID进行初始RFID读取，以确定容器3360的可靠性。来自芯片的数据由控制器1204分析，并且确定容器是否得到认可(即，适合与浆料生成装置一起使用)。在确定容器3360得到认可的情况下，控制器允许使用容器3360中的溶液产生浆料。在确定容器3360没有得到认可的情况下，控制器1204防止使用容器中的溶液产生浆料。

图23示出了本发明的实施方案，其中所述标识是条形码，并且标识读取器是条形码读取器。在本发明中，与容器相关联的条形码包含关于容器的电子存放的信息。如通常所理解的，条形码技术使用光学的、机器可读的数据表示。所述数据描述了带有条形码的客体的某些信息。传统条形码通过改变平行线的宽度和间距来代表数据。二维(2D)条形码使用矩形、点、六边形和其他几何图案。条形码可以通过称为条形码读取器或其他装置或图像读取器的特殊光学扫描仪来读取或扫描，诸如带有照相机的智能手机，所述智能手机具有读取图像的应用软件。传统的条形码扫描仪是由固定的光和单个光电传感器构建而成的，所述光电传感器可手动“擦洗”整个条形码。例如，RS-232条形码扫描仪需要特殊的程序才能将输入数据转移至应用程序，而键盘接口扫描仪则使用适配器线缆连接到计算机，以将条形码的数据发送到计算机，就像在键盘上键入一样。

图23特别示出了置入到浆料生成装置1270中的容器3370的放大图，并且由条形码读取器1275进行初始条形码读取，以确定容器3370的可靠性。来自条形码的数据由控制器1204分析，并且确定容器是否得到认可(即，适合与浆料生成装置一起使用)。如果确定容器3370得到认可，则控制器允许使用容器3370中的溶液生成浆料。在确定容器3370为没有得到认可的情况下，控制器1204防止使用容器中的溶液产生浆料。

图24示出了本发明的实施方案，其中标识是芯片，并且标识读取器是芯片读取器。在本发明中，与容器相关联的芯片包含关于容器的电子存放的信息。众所周知，芯片技术使用集成电路、微处理器和存储器。芯片是用于控制对资源的访问的物理电子授权装置，通常具有植入式集成电路。芯片可以提供标识、身份验证、数据存储和应用程序处理。非接触式芯片通过射频(RF)感应技术与读取器通信并由其供电，并且仅需要靠近天线即可通信。通常，芯片使用电感器捕获一些入射的射频询问信号，对其进行整流，然后使用它为芯片的电子设备供电。

图24特别示出了容器3380的放大图，所述容器3380置入到浆料生成装置1280中，并且由芯片读取器1285进行初始芯片读取，以确定容器3380的可靠性。来自芯片的数据由控制器1204分析，并且确定容器是否得到认可(即，适合与浆料生成装置一起使用)。如果确定容器3380得到认可，则控制器允许使用容器3380中的溶液产生浆料。在确定容器3380没有得到认可的情况下，控制器104防止使用容器中的溶液产生浆料。

溶液/浆料

本发明的系统和方法涉及产生浆料。将溶液提供给本文所述的各种浆料生成器之一以产生浆料。浆料可以由能够被冷却以提供浆料的任何无菌的生物相容性溶液制成。无菌性很重要，因为所述浆料对于人类患者而言必须是安全的注射剂。

所述溶液可以包含水和一种或多种添加剂。添加剂可以是对人体安全使用的生物相容性成分，并且可以包括被配置为改变溶液和/或浆料的各种属性(包括粘度、冰点、流动性和张度)的成分。在一些实施方案中，添加剂是非活性成分。可以以各种量将任何合适的添加剂添加到溶液或浆料中，包括FDA GRAS列表中的任何的物质，该列表以全部内容并入本文。

在一些实施方案中，添加剂包含盐、糖和增稠剂中的一种或多种。在一些实施方案中，盐可以包含盐水、钾、钙、镁、磷酸氢盐、碳酸氢盐。在一些实施方案中，丙三醇是添加剂。在一些实施方案中，右旋糖是添加剂。在一些实施方案中，添加剂可包含缓冲剂以稳定pH。在一些实施方案中，所述溶液的pH为约4.5至约9。

一种或多种添加剂可以包含影响粘度和/或张度的添加剂。在一些实施方案中，用于影响粘度的添加剂包括羧甲基纤维素钠和黄原胶。在一些实施方案中，用于影响张度的添加剂包括盐、阳离子、阴离子、糖和糖醇。张度是溶液或浆料的特征，其作为体积渗透压摩尔浓度/质量渗透压摩尔浓度与溶液或浆料在受试者体内的行为有关。体积渗透压摩尔浓度是单位体积溶液中溶质的重量克分子渗透压浓度(Osm/L)，而质量渗透压摩尔浓度是单位质量的溶剂中溶质的重量克分子渗透压浓度(Osm/kg)。当溶液或浆料具有与人体液体相同的体积渗透压摩尔浓度而不会产生渗透效应时(例如体积渗透压摩尔浓度为308mOsm/L的水不通过细胞膜)，则被认为是等渗的。当溶液或浆料的体积渗透压摩尔浓度比人体的液体低时，就被认为是低渗的，从而导致水穿过细胞膜进入细胞(即，所述溶液或浆料的体积渗透压摩尔浓度小于308mOsm/L)。当溶液的体积渗透压摩尔浓度高于人的液体时，溶液是高渗的，从而导致水穿过细胞膜进入细胞(即，所述溶液或浆料的体积渗透压摩尔浓度大于308mOsm/L)。在某些实施方案中，浆料的质量渗透压摩尔浓度小于约2200毫渗透压摩尔/千克。

浆料中添加剂的量可以在公认的生物相容性和对人类使用安全的范围内。例如，溶液中氯化钠的含量可以为以质量计约2.25％或更低。丙三醇在溶液中的含量可以为以质量计约2％或更低。CMC在溶液中的存在量可以为以质量计约0.75％或更低。在一个实施方案中，本发明包含氯化钠、丙三醇和羟甲基纤维素钠。

成核反应

当通过控制成核反应以产生浆料时，本发明的方法控制冰粒的形成。成核反应是冰晶开始形成的初始过程，可以在表面(例如系统组件的表面)上或在溶液中。在搅拌系统、连续流系统和混成系统中，成核反应在溶液中发生。在刮光面系统和冰针系统中，成核反应发生在系统的表面，例如在管的表面。可以通过控制添加剂的含量、溶液中的无菌性/微粒、系统中使用的材料、系统的参数以及系统的成核器的内含物中一种或多种来控制冰的成核反应。

溶液添加剂可能会影响冰的成核反应。某些添加剂的含量可使溶液中的微粒分散，导致浆料中冰粒的分散形成。在某些实施方案中，添加剂微粒具有力学性能，并通过调节温度和搅拌溶液防止在系统中结块。添加剂用作力学基质，以防止添加剂和/或冰粒结块。可以将添加剂比作溶液中的弹球，其调节温度并帮助混合所述溶液。

冰的成核反应的作用还对浆料中添加剂微粒的含量敏感。在一些实施方案中，本发明的方法包括在添加剂微粒周围的区域中诱发冰的成核反应。添加剂微粒虽然很小，但可以控制冰浆成核反应的速率。由于水中缺乏杂质，在过冷至-35℃的纯净水滴中可能会发生成核反应，而含有杂质的水可能会在-5℃或更高温度下冻结。冰浆中包含的冰粒是通过异质成核反应形成的，异质成核反应可能发生在-0℃至-15℃之间，具体取决于过冷过程中何时触发成核反应。冰浆中的杂质不一定是引入到浆料生成系统中的异物，而可以是溶液的成分，例如羧甲基纤维素(CMC)。尽管CMC有水溶性，有时它会从溶液中沉淀出来。发生这种情况时，均匀漂浮在整个冰浆溶液中的自由漂浮颗粒将作为引发异质成核反应的表面。

在过冷过程中，盛有溶液的容器的温度也会降低。在本发明的一些实施方案中，所述容器由塑料、硅树脂和金属组件制成。一旦发生成核反应，所述组件保持在过冷温度，而浆料本身温度升高。如果浆料溶液过冷太多，则在浆料与金属组件相互作用时会出现问题。在某些情况下，温度太低会导致在金属组件的表面上而不是在浆料溶液中发生冰的成核反应。这可能导致冰粒在金属表面上粘在一起，从而引起浆料生成和/或浆料注射系统内发生阻塞。通过在精确的温度下控制成核反应的开始，可以考虑到此现象，以确保不会因系统中某些材料的热效应而阻碍浆料成核反应。因此，本发明的实施方案确保了浆料不会粘附到浆料生成系统的金属组件上。具体地，本发明的方法控制过冷温度，并控制用于确保浆料不粘附到浆料生成系统和喷射器的金属组件上的材料和/或材料涂层。

管道或容器中的任何缺陷都会导致成核反应过程中增加的冰粒形成的级联效应。因此，使用具有光滑内表面的容器和管道可防止微粒积聚，从而防止级联效应。例如，对搅拌、运动和流中的任何一个进行更改都可能影响另一个。

可以设置和/或调整过程参数以影响成核反应。例如，成核反应在冰粒的初始形成之前就需要一定程度的冷却。为此，可以在系统内使浆料溶液的温度过冷却。过冷却是将溶液温度降低到其冰点以下的过程。当溶液在浆料生成系统中冷却时，维持恒定的冷却温度，并且在溶液达到一定温度后，就可以引发成核反应。在一些实施方案中，将溶液的温度冷却至或低于约10℃、7℃、5℃、4℃、3℃、2℃、1℃、0℃、-1℃、-2℃、-3℃、-4℃、-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-30℃、-40℃和-50℃。温度控制可以帮助避免在系统的光滑表面上形成冰粒。在一些实施方案中，成核反应可以例如通过挤压机构来引发。在一些实施方案中，成核反应是自发的。

一旦发生成核反应，冰粒可继续形成以便达到用于注射的目标冰系数。冰系数是浆料中冰的重量百分比。如国际申请PCT/US2015/047292所提供的，从溶液中产生的浆料可以具有变化的冰系数，该文献通过引用并入本文。例如，所述浆料可含有按重量计约2％至约70％的冰。

在本发明的某些方面，当满足目标冰系数时，系统转变为维持模式。维持是指维持浆料状况的过程，所述状况包括冰系数以及冰晶稳定性所需的搅拌。维持溶液的温度可使得缓慢、受控地形成冰粒。在一些实施方案中，在维持模式中，冷却温度增加到例如等于或低于大约0℃，并从该设定点自动调节以维持特定的冰系数水平。

控制浆料中冰粒的形成允许控制冰粒的尺寸、形状和数量。冰粒的特征非常重要，这特别是因为浆料必须流过针才能注射入人体。因此，冰粒必须足够小以适合针的内径。在一些实施方案中，冰粒的形状为球状或球形。优选地，在本发明中产生的冰粒具有足够小的尺寸以适合通过成品的针。在示例性实施方案中，冰粒适合与内径为1.6mm的14号针一起使用。在这样的实施方案中，冰粒的直径必须小于1.6mm，以便流过针而不会造成阻塞。

在具有较少晶种颗粒以进行成核的溶液中，达到最大冰系数的机理是由于初次成核、二次成核和已成核晶体的持续生长。在这种情况下，注射冰浆的最小针直径取决于所生长出的最大冰粒(图25)。向溶液中引入更多晶种的行为可能允许在引发成核反应时产生更多的冰粒，从而导致较高的冰系数，而较小的冰粒可以通过较小直径的针来挤出。

在具有更多晶种颗粒以进行成核反应的溶液中，有可能达到最大冰系数，其中生长的最大冰粒比具有较少晶种颗粒的溶液要小，从而可以通过直径更小的针注射浆料(图26)。在具有更多晶种颗粒用于成核反应的溶液中，如果有足够的晶种颗粒达到最大冰系数，则有可能在成核事件后立即达到最大冰系数。在这种情况下，由于冰粒在成核反应后不再增大，可以通过直径甚至更小的针注射冰粒(图27)。

图25-27显示了随着时间推移浆料的连续冷却以及从溶液形成冰晶。所述溶液显示出预成核反应。还显示了目标冰系数下的浆料和最小针直径。溶液预成核反应中存在自由漂浮的颗粒。自由漂浮颗粒的数量在图25-27中变化。图25显示了最少量的自由漂浮颗粒。当成核反应被引发时，在自由漂浮的粒子周围会发生初次成核，从而生成冰粒。发生晶体生长和剪切，直到达到目标冰系数下的浆料为止。使用剪切的晶体可能会发生二次成核反应。图26显示了适量的自由漂浮颗粒。成核反应被引发并在自由漂浮的颗粒周围发生，从而生成冰粒。发生晶体生长和剪切，直到达到目标冰系数的浆料为止，从而导致冰粒尺寸小于图25所示的。图27显示了最大量的自由漂浮颗粒。成核反应被引发并在自由漂浮颗粒周围发生以形成冰粒，直到达到目标冰系数的浆料为止，从而导致冰粒尺寸小于图26所示的。

除了羟甲基纤维素是在其上发生成核反应的晶种外，还可以在溶液中放置其他颗粒以建立更多的初次成核反应点，以便在初始成核事件中产生尽可能多的冰粒。

用作异相成核的晶种的一些潜在颗粒包括不溶性颗粒和可溶性颗粒。不溶性颗粒包括：可生物降解的聚合物、天然聚合物和其他选项。可生物降解的聚合物包括：丙交酯和乙交酯聚合物、PLGA微球和纳米颗粒、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙醇酸-乳酸共聚物、己内酯聚合物、壳聚糖、羟基丁酸和羟基戊酸、聚酸酐以及聚酯、聚磷腈、聚磷酸酯和Lipodisq。天然聚合物包括纤维素(如羧甲基纤维素)、碳水化合物和淀粉(如直链淀粉和支链淀粉)、几丁质和壳聚糖、葡聚糖、明胶、胶原蛋白、弹性蛋白、藻酸盐、结冷胶、角蛋白、蚕丝、蛋白聚糖/糖胺聚糖、木质素和聚氨基酸。

可溶性颗粒包括冰点降低剂和丙三醇、尿素和糖。如在PCT申请PCT/US19/54828中所讨论的，可溶性颗粒还影响体积渗透压摩尔浓度和张度，其内容通过引用整体并入本文。

其他选项包括生物活性分子，诸如合成的或天然衍生的冰核蛋白(100-200kDa)和经灭菌的、冻干的细菌或已知为有效的冰核活化剂的细菌级分。经灭菌的、冷冻干燥的细菌或细菌级分的实例，诸如丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)、绿黄假单胞菌(P.viridiflava)、荧光假单胞菌(P.fluorescens)和成团泛菌(Pantoea agglomerans)。其他选项还包括氧化铁，诸如磁铁矿(请参阅https://www.pnas.org/content/113/43/11986，通过引用将其全部内容并入本文)。

控制系统

可以使用包括处理器(例如，中央处理单元)的任何类型的计算装置(如计算机或可编程逻辑控制器(PLC))或计算设备的任何组合，来执行本文所述的本发明的方面，诸如监视和控制各种参数，其中每个装置执行所述过程或方法的至少一部分。在一些实施方案中，本文描述的系统和方法可以用手持装置执行，例如，为所述系统生产的智能平板电脑、智能电话或专用装置。

可以使用软件、硬件、固件、硬接线或这些中的任何组合来执行本公开的方法。实现功能的特点还可以物理地位于各种位置，包括被分布以使功能的各部分在不同的物理位置(例如，一个房间中的成像设备和另一房间中或独立建筑物中的主机工作站，例如，通过无线或有线连接)实现。

例如，适合于执行计算机程序的处理器包括例如通用和专用微处理器，以及任何种类的数字计算机的任何一个或多个处理器。通常，处理器将从只读存储器或随机存取存储器或两者接收指令和数据。计算机的元件是用于执行指令的处理器和用于存储指令和数据的一个或多个存储装置。通常，计算机还将包括或可操作地耦合以接收数据或将数据转移到这两个或一个或多个非暂时性大容量存储装置，以存储数据于例如，磁盘、磁光盘或光盘上。在一些实施方案中，系统上的传感器经由蓝牙将过程数据发送到位于培养箱外部的中央数据收集单元。在一些实施方案中，数据被直接发送到云上而非物理存储装置上。适用于体现计算机程序指令和数据的信息载体包括所有形式的非易失性存储器，包括例如半导体存储器装置(例如，EPROM、EEPROM、固态驱动器(SSD)和闪存装置)；磁盘(例如，内部硬盘或可移动磁盘)；磁光盘；和光盘(例如CD和DVD磁盘)。处理器和存储器可以由专用逻辑电路补充或并入专用逻辑电路中。

为了提供与用户的交互，本文描述的主题可以在具有I/O设备的计算机上实现，例如CRT、LCD、LED或用于向用户显示信息的投影设备，以及输入或输出装置如键盘和指示装置(例如鼠标或轨迹球)，用户可以通过它们向计算机提供输入。其他种类的装置也可以用于提供与用户的交互。例如，提供给用户的反馈可以是任何形式的感觉反馈(例如，视觉反馈、听觉反馈或触觉反馈)，并且可以以包括声学、语音或触觉输入的任何形式来接收来自用户的输入。

本文描述的主题可以在计算系统中实现，所述计算系统包括后端组件(例如，数据服务器)、中间件组件(例如，应用服务器)或前端组件(例如，客户端计算机，其具有图形用户界面或网络浏览器，用户可通过该用户界面或网络浏览器与本文所述主题的实现进行交互)，或通过此类后端、中间件和前端组件的任意组合。所述系统的组件可以通过网络以任何形式或介质的数字数据通信(例如，通信网络)互连。通信网络的实例包括蜂窝网络(例如3G或4G)、局域网(LAN)和广域网(WAN)，例如国际互联网。

本文描述的主题可以实现为一种或多种计算机程序产品，诸如有形地体现在信息载体中(例如，在非暂时性计算机可读介质中)的一种或多种计算机程序，以由控制数据处理设备(例如，可编程处理器、计算机或多台计算机)执行或控制其操作。计算机程序(也称为程序、软件、软件应用程序、应用程序、宏或代码)可以用任何形式的编程语言(包括编译或解释语言(例如，C、C++、Perl))编写，并且可以以任何形式进行部署，包括作为独立程序或作为模块、组件、子例程或适合于计算环境的其他单元进行部署。本发明的系统和方法可以包括以本领域已知的任何合适的编程语言编写的指令，包括但不限于：C、C++、Perl、Java、ActiveX、HTML5、Visual Basic或JavaScript。

计算机程序不一定与文件相对应。程序可以存放在保存其他程序或数据的文件或文件的一部分中，也可以存储在该程序专用的单个文件中，也可以存储在多个协调文件(例如，存储一个或多个模块、子程序或代码部分的文件)中。可以将计算机程序部署为在一台计算机或多台计算机上在一个站点上或者分布在多个站点上并通过通信网络互连执行。

文件可以是数字文件，例如，存储在硬盘驱动器、SSD、CD或其他有形的非暂时性介质中。可以通过网络将文件从一个装置发送到另一装置(例如，当数据包从服务器发送到客户端时，例如，通过网络接口卡、调制解调器、无线卡等)。

根据本发明的实施方案的写文件涉及例如通过添加、移除或重新布置粒子(例如，通过读/写磁头将以净电荷或偶极矩变成磁化模式)将有形的非暂时性计算机可读介质转换，然后这些模式代表有关用户希望并对用户有用的客观物理现象的信息的新搭配。在一些实施方案中，写入涉及有形的非暂时性计算机可读介质中的材料的物理变换(例如，具有某些光学属性，以便光学读/写装置可以随后读取新的有用的信息组合，例如，刻录CD-ROM)。在一些实施方案中，写文件包括：变换诸如NAND闪存器件之类的物理闪存设备，以及通过变换由浮栅晶体管制成的存储单元阵列中的物理元件来存储信息。写文件的方法在本领域中是众所周知的，并且例如可以由程序、软件的保存命令或编程语言的写入命令来手动地或自动地调用。

合适的计算设备通常包括：大容量存储器、至少一个图形用户界面、至少一个显示设备，并且通常包括装置之间的通信。大容量存储器示出了一种计算机可读介质，即计算机存储介质。计算机存储介质可以包括易失性、非易失性、可移动和不可移动的介质，其以任何方法或技术实现用于存储诸如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据之类的信息。计算机存储介质的实例包括：RAM、ROM、EEPROM、闪存或其他存储技术、CD-ROM、数字多功能磁盘(DVD)或其他光学存储、磁带盒、磁带、磁盘存储或其他磁性存储装置、射频识别标签或芯片、或可用于存储所需信息并可由计算装置访问的任何其他介质。

如本领域的技术人员将认识到的，对于执行本发明的方法而言必要的或最合适的是，在本发明的实施方案中采用的计算机系统或机器可以包括一个或多个处理器(例如，中央处理单元(CPU)、图形处理器(GPU)或两者)、主存储器和静态存储器，它们通过总线相互通信。

在图28所示的示例实施方案中，系统2200可以包括计算机2249(例如，笔记本电脑、台式计算机或平板电脑)。计算机2249可以被配置为通过网络2209进行通信。计算机2249包括一个或多个处理器2259和存储器2263以及输入/输出机构2254。在本发明的方法采用客户端/服务器结构的情况下，可以使用服务器2213来执行本发明的方法的操作，所述服务器2213包括处理器2221和存储器2229中的一个或多个，能够获得数据、指令等，或通过接口模块2225提供结果或以文件2217方式提供结果。可以通过计算机2249或终端2267利用网络2209来使用服务器2213，或者可以将服务器2213直接连接到终端2267，其包括一个或多个处理器2275和存储器2279以及输入/输出机构2271。

对于输入/输出2249、2237或2271中的任何一个，根据本发明的示例实施方案的系统2200或机构还可包括视频显示单元(例如，液晶显示器(LCD)或阴极射线管(CRT))。根据一些实施方案的计算机系统或机构还可以包括：字母数字输入设备(例如，键盘)、光标控制设备(例如，鼠标)、磁盘驱动器单元、信号生成装置(例如，扬声器)、触摸屏、加速度计、麦克风、蜂窝射频天线和网络接口设备(例如，可以是网络接口卡(NIC)、Wi-Fi卡或蜂窝调制解调器)。

根据本发明的示例实施方案的存储器2263、2279或2229，可以包括机器可读介质，在该机器可读介质上存放体现本文描述的方法或功能中的任何一个或多个的一组或多组指令(例如，软件)。在计算机系统执行软件期间，软件还可以全部或至少部分地驻留在主存储器内和/或处理器内，主存储器和处理器也构成机器可读介质。可以经由网络接口装置利用网络进一步发送或接收软件。

在某些实施方案中，本发明的系统和方法使用软件来调整冷却模式。溶液由冷却器冷却，所述冷却器根据软件配置将冷却剂流体保持在预定温度下。例如，在连续流或混成系统中，当溶液在浆料生成系统中循环并冷却时，冷却器将保持恒定的冷却剂温度。通过使用遍及浆料容器外部的温度探针，以及在循环蠕动泵内的系统或从旋转搅拌器叶片的浆料循环对于维持适当的rpm所需的能量和扭矩，可以使用软件来获取周围温度和冰系数的数据。

在一些实施方案中，所述系统能够在初始准备就绪后将浆料保持多达一小时，从系统中移除或不移除浆料。在一些实施方案中，所述系统准备好在溶液加载的两个小时内将浆料转移到注射器中。

在某些实施方案中，所述系统具有关闭模式，在该模式下系统与交流电源断开。在一些实施方案中，所述系统具有待机模式，该待机模式是在通电之后等待用户指示时。在一些实施方案中，所述系统具有用于加载溶液之前的初始系统冷却的初始化模式。在某些实施方案中，所述系统具有用于浆料成核反应和维持的浆料处理模式。在一些实施方案中，所述系统具有转移模式，其中系统将浆料转移到注射器中。在某些实施方案中，所述系统具有计划关闭模式，以停止主动冷却并禁用注射器的填充。

在某些实施方案中，使用经最终灭菌的组件来无菌地组装浆料生成系统。将要生成浆料的溶液通过带有凸面鲁尔接口的单入口端口转移到系统中，所述凸面鲁尔接口在填充前用异丙醇擦拭。例如，在混成系统中，所述溶液进入无菌回路系统，并在浆料生成过程中不断冷却、循环和搅拌。一旦浆料生成完成，就可以转移所述浆料。在一些实施方案中，通过单入口端口将浆料转移到成品注射器中。浆料生成系统实际上是一个完全封闭的系统，可以维持无菌性，同时不断从系统中抽出浆料进行注射。

由于要将浆料注射到人体中，因此系统存在一些无菌性和质量要求。可以通过执行任何适合的验证测试来确认无菌性。

浆料可通过注射递送至受试者。可以通过任何合适的注射装置(如套管，例如注射器)来递送浆料。所述注射器可以由任何类型的生物相容的、药理学惰性的材料制成，该材料适合与将要在人体内提供的流体接触。为了流过注射器的针而不卡住或阻止浆料流，冰粒的最大横截面必须小于用于注射的针的内径。

通过引用并入本文

在整个本公开中，参考以及引用了其他文件，诸如专利、专利申请、专利公开、期刊、书籍、论文、网页内容。出于所有目的，所有这些文件据此以全文引用的方式并入本文。

等同物

在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式呈现。因此，前述实施方案在所有方面都应被认为是说明性的，而不是对本文所述发明的限制。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述描述限定，并且因此意图将落入权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变都包含在其中。

Claims (59)

1.一种产生浆料的系统，包含：

用于接收溶液的储器；

用于从溶液产生浆料的生成器；以及

用于从所述系统转移浆料的端口。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述生成器包含循环系统，所述循环系统包含与所述储器流体连通的泵。

3.根据权利要求1所述的系统，其中所述生成器包含用于冷却所述溶液的冷却装置。

4.根据权利要求2所述的系统，还包含搅拌器。

5.根据权利要求4所述的系统，其中所述搅拌器位于所述储存罐中。

6.根据权利要求1所述的系统，其中所产生的浆料适合通过套管注射。

7.根据权利要求6所述的系统，其中所述套管是针。

8.根据权利要求7所述的系统，其中所述针的规格尺寸为约8G至约25G。

9.根据权利要求1所述的系统，其中所述溶液包含液态水和一种或多种添加剂。

10.根据权利要求1所述的系统，其中所述浆料包含能够流过套管的冰粒。

11.根据权利要求9所述的系统，其中所述一种或多种添加剂包含盐、糖和增稠剂中的至少一种。

12.根据权利要求1所述的系统，其中所述浆料具有约2％至约70％的冰系数。

13.根据权利要求1所述的系统，其中所述浆料配置为被引入患者体内。

14.根据权利要求13所述的系统，其中所述浆料被配置为被注射到所述患者的皮下脂肪中。

15.根据权利要求1所述的系统，其中所述浆料的质量渗透压摩尔浓度为小于约2200毫渗透压摩尔/千克。

16.根据权利要求1所述的系统，其中所述浆料的温度为约-25℃至约10℃。

17.根据权利要求1所述的系统，其中所述浆料中冰粒的粒径小于约1mm。

18.根据权利要求1所述的系统，其中所述端口被配置为用于无菌转移。

19.根据权利要求1所述的系统，还包含递送装置，其被配置为与所述端口互锁以用浆料填充所述递送装置。

20.根据权利要求19所述的系统，其中所述递送装置是一次性的。

21.根据权利要求20所述的系统，其中所述递送装置是套管。

22.根据权利要求21所述的系统，其中所述套管是针。

23.根据权利要求20所述的系统，其中所述递送装置还包含保温护套。

24.根据权利要求1所述的系统，还包含被配置为用于置入所述储器中的容器。

25.根据权利要求24所述的系统，其中所述容器是一次性的。

26.根据权利要求24所述的系统，其中所述容器包含预混合溶液。

27.根据权利要求24所述的系统，其中所述容器包含容器标识，所述容器标识选自：射频识别(RFID)标签、芯片或条形码。

28.一种产生浆料的方法，包括：

在浆料生成器中接收溶液；和

由所述溶液产生浆料，其中所述浆料包含能够流过套管的冰粒。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法还包括制备所述溶液。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述溶液包含液态水和一种或多种添加剂。

31.根据权利要求29所述的方法，其中制备所述溶液还包含调节所述一种或多种添加剂以产生具有适合于通过所述套管注射的具有冰系数、冰粒径、冰形状、冰质量、张度、粘度、pH和温度的浆料。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述浆料的冰系数为约2％至约70％。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述浆料的质量渗透压摩尔浓度为小于约2200毫渗透压摩尔/千克。

34.根据权利要求31所述的方法，其中所述浆料的温度为约-25℃至约10℃。

35.根据权利要求31所述的方法，其中所述浆料中冰粒的粒径小于约1mm。

36.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种添加剂包含盐、糖和增稠剂中的至少一种。

37.根据权利要求28所述的方法，其中在所述浆料生成器中接收所述溶液包括将容器置入所述浆料生成器的储器中。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述容器是一次性的。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述容器包含预混合溶液。

40.根据权利要求37所述的方法，其中所述容器包含容器标识，所述容器标识选自：射频识别(RFID)标签、芯片或条形码。

41.根据权利要求28所述的方法，其中产生所述浆料还包括在无菌系统中产生所述浆料。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述无菌系统是封闭系统。

43.根据权利要求41所述的方法，其中产生所述浆料包括在所述浆料生成器中冷却并循环所述溶液。

44.根据权利要求41所述的方法，其中当成核事件产生冰粒时，在所述浆料生成器中产生浆料。

45.根据权利要求44所述的方法，其中冰的成核反应在约0℃至约-15℃下发生。

46.根据权利要求45所述的方法，还包括当所述浆料溶液的温度达到或低于约0℃时将所述系统切换到维持模式。

47.根据权利要求46所述的方法，其中维持所述溶液的温度提供了冰粒的缓慢、受控的形成。

48.根据权利要求44所述的方法，其中诱发冰的成核反应还包括在微粒周围的区域中诱发冰的成核反应。

49.根据权利要求28所述的方法，还包括通过在具有光滑表面的系统中产生所述浆料来防止微粒的积聚和不希望的晶体形成。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述微粒具有力学性能，并且通过调节温度和搅拌所述溶液来防止在所述系统中结块。

51.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法还包括从所述浆料生成器无菌地转移浆料。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述无菌转移包括使用鲁尔接口连接从所述浆料生成器到无菌递送装置自动地无菌转移。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述递送装置是一次性的。

54.根据权利要求52所述的方法，其中所述递送装置是手持装置。

55.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法还包括将浆料注射至受试者体内。

56.根据权利要求55所述的方法，其中将所述浆料注射到所述受试者的皮下脂肪中。

57.根据权利要求28所述的方法，其中所述套管是针。

58.根据权利要求52所述的方法，其中所述针的规格尺寸为约8G至约25G。

59.根据权利要求43所述的方法，还包括搅拌所述溶液和/或浆料。

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