CN113151471A - 用于检测肺腺癌kras突变的基因组合物、试剂盒和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明用于检测肺腺癌KRAS突变的基因组合物、试剂盒和方法，属于分子诊断技术领域。其中，基因组合物由以下25种基因组成：ELN、PODN、LAMC3、COL5A3、CRYAB、SOX18、AKT3、FAM101B、TIE1、SH3PXD2A、EXOC3L2、NOTCH1、NDST1、MMRN2、SH3RF3、ZMIZ1、RNF122、FLT4、F10、TLN1、SOX17、PIP5K1C、TMEM255B、WSCD1和PCDHB3。本发明中通过上述基因组合物构建Score评分模型用于检测肺腺癌KRAS突变，具有准确性高、灵敏度和特异性好的优点，操作便捷且可定量分析，应用前景广阔。

Description

用于检测肺腺癌KRAS突变的基因组合物、试剂盒和方法
技术领域
本发明属于分子诊断技术领域，具体涉及用于检测肺腺癌KRAS突变的基因组合物、试剂盒和方法。
背景技术
肺癌作为最常见和最致命的肿瘤，发病率和死亡率均排名所有肿瘤第一位，肺腺癌是肺癌中最常见的亚型，占据肺癌病例的40％以上。Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因(kirstenrat sarcoma viral oncogene，KRAS)是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突变是肺腺癌常见的致癌因素之一，在肺癌中的突变率为32％。一旦KRAS发生突变，则丧失GTP水解酶活性，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。KRAS基因突变的最常见方式是点突变，常见的突变形式有KRAS-G12D突变(41％)、KRAS-G12V(28％)和KRAS-G12C(14％)突变，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中，最常见的是G12C点突变。
近年来，靶向KRAS突变药物如AMG510和MRTX849的临床实验均取得重大进展，如何能够准确地检测出KRAS突变，对于肺腺癌患者的靶向治疗效果、减轻社会的负担有极为重要的意义。目前临床上直接检测KRAS突变的方法存在成本高昂、流程繁琐、准确率低等原因，仍需要高敏感性、特异性和应用价值的检测方法作为制定肺腺癌患者个体化靶向治疗方案的参考。其中，检测患者多个基因的表达量作为生物标志物用于判断患者KRAS突变情况，准确检测KRAS突变将有助于实现针对患者的精准医疗。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明的第一目的是提供一种用于检测肺腺癌KRAS突变的基因组合物。
本发明的第二目的是提供一种用于检测肺腺癌KRAS突变的试剂盒。
本发明的第三目的是提供一种肺腺癌KRAS突变的检测方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
本发明提供一种用于检测肺腺癌KRAS突变的基因组合物，由以下25种基因组成：ELN、PODN、LAMC3、COL5A3、CRYAB、SOX18、AKT3、FAM101B、TIE1、SH3PXD2A、EXOC3L2、NOTCH1、NDST1、MMRN2、SH3RF3、ZMIZ1、RNF122、FLT4、F10、TLN1、SOX17、PIP5K1C、TMEM255B、WSCD1和PCDHB3。
本发明还提供了所述基因组合物在制备检测肺腺癌KRAS突变的药物中的应用。
本发明的一些实施例，所述药物包含检测所述基因组合物表达量的试剂，且以其作为唯一活性成分。
本发明还提供一种用于检测肺腺癌KRAS突变的试剂盒，包括检测所述基因组合物表达量的试剂，以所述试剂作为唯一活性成分。
本发明的一些实施例，所述试剂盒包括说明书，记载有所述25种基因的阈值和Score评分公式；其中，所述25种基因的阈值如下：
基因 阈值 基因 阈值
ELN 4.055061 NDST1 3.474126
PODN 3.440662 MMRN2 2.506261
LAMC3 2.23068 SH3RF3 1.154688
COL5A3 1.882081 ZMIZ1 3.303906
CRYAB 1.769687 RNF122 2.51015
SOX18 2.249599 FLT4 2.075342
AKT3 1.884102 F10 1.220448
FAM101B 2.506603 TLN1 5.825824
TIE1 2.577522 SOX17 1.045125
SH3PXD2A 3.845289 PIP5K1C 3.421703
EXOC3L2 1.73373 TMEM255B 1.125507
NOTCH1 2.514488 WSCD1 0.713954
PCDHB3 0.418022 - -
所述Score评分公式如下式所示：
Score评分＝(-0.9289)×ELN+0.7528×PODN+1.3323×LAMC3+0.6744×COL5A3+1.4401×CRYAB+1.3131×SOX18+(-0.7276)×AKT3+(-1.3291)×FAM101B+2.0047×TIE1+1.4483×SH3PXD2A+0.1351×EXOC3L2+9.0999×NOTCH1+1.7716×NDST1+(-1.8660)×MMRN2+6.7508×SH3RF3+0.7129×ZMIZ1+0.6661×RNF122+1.0462×FLT4+0.3687×F10+1.3080×TLN1+0.7888×SOX17+0.5454×PIP5K1C+0.4066×TMEM255B+1.7704×WSCD1+1.0022×PCDHB3。
本发明的一些实施例，当检测样本的Score评分高于肺腺癌的截断值时，判断该检测样本存在KRAS突变；当检测样本的Score评分不高于肺腺癌的截断值时，判断该检测样本不存在KRAS突变；其中，所述肺腺癌的截断值为-2.821。
本发明的一些实施例，所述检测样本为新鲜组织肺腺癌样本。
本发明还提供了一种肺腺癌KRAS突变的检测方法，包括以下步骤：
(1)收集检测样本，检测其中以下25种基因的表达量：ELN、PODN、LAMC3、COL5A3、CRYAB、SOX18、AKT3、FAM101B、TIE1、SH3PXD2A、EXOC3L2、NOTCH1、NDST1、MMRN2、SH3RF3、ZMIZ1、RNF122、FLT4、F10、TLN1、SOX17、PIP5K1C、TMEM255B、WSCD1和PCDHB3；
(2)根据上述基因的阈值(如上表)将其表达量转化为0-1变量，即当所述基因的表达量高于其阈值，记为1；当所述基因的不高于其阈值，记为0；
(3)依据所述基因的0-1变量计算所述检测样本的Score评分(计算公式如上所述)，并与肺腺癌的截断值进行比较：当Score评分高于肺腺癌的截断值时，代检测样本存在KRAS突变；当Score评分不高于肺腺癌的截断值时，代表检测样本不存在KRAS突变；其中，所述肺腺癌的截断值为-2.821。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明首次提出基因组合物用于检测肺腺癌KRAS突变，相较于目前常用的检测方法具有操作便捷、可定量分析、准确性高、灵敏度和特异性好的优势。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更显著：
图1是实施例1中基因组合物用于检测肺腺癌KRAS突变的灵敏度与特异度。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。
实施例1：基因组合物用于检测肺腺癌KRAS突变的灵敏度与特异度
构建检测肺腺癌KRAS突变评分模型，步骤如下：
1、从TCGA数据库中获得510例肺腺癌样本的基因表达数据，分为KRAS突变、EGFR突变及野生组，通过R语言limma包筛选出三组的差异基因。
2、通过WGCNA挑选出与KRAS基因突变最相关的模块中，与KRAS突变相关性最强的56个基因。
3、通过Lasso回归筛选25个基因为：ELN、PODN、LAMC3、COL5A3、CRYAB、SOX18、AKT3、FAM101B、TIE1、SH3PXD2A、EXOC3L2、NOTCH1、NDST1、MMRN2、SH3RF3、ZMIZ1、RNF122、FLT4、F10、TLN1、SOX17、PIP5K1C、TMEM255B、WSCD1、PCDHB3。
4、通过ROC曲线确定每个基因的阈值，如表1所示。
表1
基因 阈值 基因 阈值
ELN 4.055061 NDST1 3.474126
PODN 3.440662 MMRN2 2.506261
LAMC3 2.23068 SH3RF3 1.154688
COL5A3 1.882081 ZMIZ1 3.303906
CRYAB 1.769687 RNF122 2.51015
SOX18 2.249599 FLT4 2.075342
AKT3 1.884102 F10 1.220448
FAM101B 2.506603 TLN1 5.825824
TIE1 2.577522 SOX17 1.045125
SH3PXD2A 3.845289 PIP5K1C 3.421703
EXOC3L2 1.73373 TMEM255B 1.125507
NOTCH1 2.514488 WSCD1 0.713954
PCDHB3 0.418022 - -
5、通过Logistic回归构建Score评分模型为：Score评分＝(-0.9289)×ELN+0.7528×PODN+1.3323×LAMC3+0.6744×COL5A3+1.4401×CRYAB+1.3131×SOX18+(-0.7276)×AKT3+(-1.3291)×FAM101B+2.0047×TIE1+1.4483×SH3PXD2A+0.1351×EXOC3L2+9.0999×NOTCH1+1.7716×NDST1+(-1.8660)×MMRN2+6.7508×SH3RF3+0.7129×ZMIZ1+0.6661×RNF122+1.0462×FLT4+0.3687×F10+1.3080×TLN1+0.7888×SOX17+0.5454×PIP5K1C+0.4066×TMEM255B+1.7704×WSCD1+1.0022×PCDHB3。
基于上述基因的阈值和Score评分模型，计算每个样本的评分，通过ROC曲线获取肺腺癌的截断值为-2.821(图1)，将TCGA样本分为两组，评分高于该截断值归于KRAS组，评分不高于该截断值归于非KRAS突变组，其灵敏度与特异度测试如表2所示。
表2
临床检测KRAS突变+ 临床检测KRAS突变-
预测KRAS突变+ 19 58
预测KRAS突变- 2 431
由表2可知，灵敏度为0.90，特异度为0.88，说明该本发明的基因组合物构建的肺腺癌KRAS突变评分模型用于检测肺腺癌KRAS突变准确性高、灵敏度和特异性好。
实施例2临床试验
从复旦大学附属中山医院胸外科收集47例肺腺癌样本进行基因测序，将基因表达数据根据Score评分模型分为两组，得到高于肺腺癌的截断值为KRAS组，不高于肺腺癌的截断值为非KRAS突变组，其灵敏度与特异度如表3所示。
表3
临床检测KRAS突变+ 临床检测KRAS突变-
预测KRAS突变+ 9 4
预测KRAS突变- 1 33
由表3可知，灵敏度为0.90，特异度为0.89，通过临床试验验证本发明的基因组合物构建的肺腺癌KRAS突变评分模型用于检测肺腺癌KRAS突变准确性高、灵敏度和特异性好。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。

Claims (8)

1.用于检测肺腺癌KRAS突变的基因组合物，由以下25种基因组成：ELN、PODN、LAMC3、COL5A3、CRYAB、SOX18、AKT3、FAM101B、TIE1、SH3PXD2A、EXOC3L2、NOTCH1、NDST1、MMRN2、SH3RF3、ZMIZ1、RNF122、FLT4、F10、TLN1、SOX17、PIP5K1C、TMEM255B、WSCD1和PCDHB3。
2.权利要求1所述的基因组合物在制备检测肺腺癌KRAS突变的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物包含检测所述基因组合物表达量的试剂，且以其作为唯一活性成分。
4.一种用于检测肺腺癌KRAS突变的试剂盒，其特征在于，包括检测权利要求1所述基因组合物表达量的试剂，以所述试剂作为唯一活性成分。
5.根据权利要求4所述用于检测肺腺癌KRAS突变的试剂盒，其特征在于，还包括说明书，记载有所述25种基因的阈值和Score评分公式，其中所述25种基因的阈值如下：
基因 阈值 基因 阈值 ELN 4.055061 NDST1 3.474126 PODN 3.440662 MMRN2 2.506261 LAMC3 2.23068 SH3RF3 1.154688 COL5A3 1.882081 ZMIZ1 3.303906 CRYAB 1.769687 RNF122 2.51015 SOX18 2.249599 FLT4 2.075342 AKT3 1.884102 F10 1.220448 FAM101B 2.506603 TLN1 5.825824 TIE1 2.577522 SOX17 1.045125 SH3PXD2A 3.845289 PIP5K1C 3.421703 EXOC3L2 1.73373 TMEM255B 1.125507 NOTCH1 2.514488 WSCD1 0.713954 PCDHB3 0.418022 - -
所述Score评分公式如下：
Score评分＝(-0.9289)×ELN+0.7528×PODN+1.3323×LAMC3+0.6744×COL5A3+1.4401×CRYAB+1.3131×SOX18+(-0.7276)×AKT3+(-1.3291)×FAM101B+2.0047×TIE1+1.4483×SH3PXD2A+0.1351×EXOC3L2+9.0999×NOTCH1+1.7716×NDST1+(-1.8660)×MMRN2+6.7508×SH3RF3+0.7129×ZMIZ1+0.6661×RNF122+1.0462×FLT4+0.3687×F10+1.3080×TLN1+0.7888×SOX17+0.5454×PIP5K1C+0.4066×TMEM255B+1.7704×WSCD1+1.0022×PCDHB3。
6.根据权利要求5所述用于检测肺腺癌KRAS突变的试剂盒，其特征在于，当检测样本的Score评分高于肺腺癌的截断值时，判断该检测样本存在KRAS突变；当检测样本的Score评分不高于肺腺癌的截断值时，判断该检测样本不存在KRAS突变；其中，所述肺腺癌的截断值为-2.821。
7.根据权利要求6所述用于检测肺腺癌KRAS突变的试剂盒，其特征在于，所述检测样本为新鲜组织肺腺癌样本。
8.一种肺腺癌KRAS突变的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)收集检测样本，检测其中以下25种基因表达量：ELN、PODN、LAMC3、COL5A3、CRYAB、SOX18、AKT3、FAM101B、TIE1、SH3PXD2A、EXOC3L2、NOTCH1、NDST1、MMRN2、SH3RF3、ZMIZ1、RNF122、FLT4、F10、TLN1、SOX17、PIP5K1C、TMEM255B、WSCD1和PCDHB3；
(2)根据上述基因的阈值将其表达量转化为0-1变量，即当所述基因的表达量高于其阈值，记为1；当所述基因的不高于其阈值，记为0；
(3)依据所述基因的0-1变量计算所述检测样本的Score评分，并与肺腺癌的截断值进行比较：当Score评分高于肺腺癌的截断值时，代检测样本存在KRAS突变；当Score评分不高于肺腺癌的截断值时，代表检测样本不存在KRAS突变；其中所述25种基因的阈值如下：
基因 阈值 基因 阈值 ELN 4.055061 NDST1 3.474126 PODN 3.440662 MMRN2 2.506261 LAMC3 2.23068 SH3RF3 1.154688 COL5A3 1.882081 ZMIZ1 3.303906 CRYAB 1.769687 RNF122 2.51015 SOX18 2.249599 FLT4 2.075342 AKT3 1.884102 F10 1.220448 FAM101B 2.506603 TLN1 5.825824 TIE1 2.577522 SOX17 1.045125 SH3PXD2A 3.845289 PIP5K1C 3.421703 EXOC3L2 1.73373 TMEM255B 1.125507 NOTCH1 2.514488 WSCD1 0.713954 PCDHB3 0.418022 - -
所述Score评分＝(-0.9289)×ELN+0.7528×PODN+1.3323×LAMC3+0.6744×COL5A3+1.4401×CRYAB+1.3131×SOX18+(-0.7276)×AKT3+(-1.3291)×FAM101B+2.0047×TIE1+1.4483×SH3PXD2A+0.1351×EXOC3L2+9.0999×NOTCH1+1.7716×NDST1+(-1.8660)×MMRN2+6.7508×SH3RF3+0.7129×ZMIZ1+0.6661×RNF122+1.0462×FLT4+0.3687×F10+1.3080×TLN1+0.7888×SOX17+0.5454×PIP5K1C+0.4066×TMEM255B+1.7704×WSCD1+1.0022×PCDHB3；
所述肺腺癌的截断值为-2.821。
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