CN113135966A - 杂环类葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

杂环类葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及杂环类葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途，具体地，本发明涉及式Ⅰ所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其药物组合物及其用于制备治疗糖尿病或其相关疾病的药物的用途，

Description

杂环类葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及杂环类葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢疾病，高血糖是由于胰岛素分泌缺陷、或其生物作用受损、或两者兼有引起，其中大部分是Ⅱ型糖尿病患者。长期的高血糖对患者身体是非常有害的，可引起多种并发症。目前治疗糖尿病药物主要有磺酰脲类、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，但是这些药物都有其潜在的副作用。
WO01/27128A1公开了C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂，其具有下面分子结构通式:
Figure BDA0002375351730000011
SGLT2为近端小管S1节段的上皮细胞中的主要的Na+/葡萄糖协同转运蛋白，负责肾脏中90％的葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂可抑制肾葡萄糖的重吸收，通过尿糖排泄使糖尿病患者达到具有正常血浆葡萄糖的水平，由此增加胰岛素的敏感性，并延迟糖尿病并发症的发展。SGLT2抑制剂开辟了另外一种治疗模式，为糖尿病患者克服高血糖提供了一种新的选择。
由于糖尿病是一种危害人类身体健康的高发性疾病，因此寻找新的治疗糖尿病的药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的发明人将葡萄糖苷衍生化得到一类式I所示杂环类葡萄糖苷的二环衍生物。该类化合物具有抑制哺乳动物的肾葡萄糖的重吸收作用，或者使哺乳动物血糖值降低的作用，有潜力成为Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病患者的治疗药物，或者为糖尿病相关疾病的治疗提供新的选择。
本发明第一方面涉及一种式Ⅰ所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，
Figure BDA0002375351730000021
其中，R1选自氢、卤素和C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、-OR、-NRR’和-SR；其中，所述C1-6烷基和芳基未被取代或各自独立地被1、2、3或4个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；R和R’各自独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-8脂杂环基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-8脂杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自下述取代基取代：羟基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
R4选自未被取代或被1、2、3或4个选自下述取代基取代的C1-6烷基：羟基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
Figure BDA0002375351730000022
选自5-10元单环或多环脂杂环或5-10元单环或多环芳杂环。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、卤素和C1-4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、氟、氯和甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、芳基、-OR、-NRR’和-SR；其中，所述C1-4烷基和芳基未被取代或各自独立地被1、2、3或4个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；R和R’各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和C3-6脂杂环基，其中，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和C3-6脂杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自下述取代基取代：羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氨基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、6-10元芳基、-OR、-NRR’；其中，所述C1-4烷基和6-10元芳基未被取代或各自独立地被1、2、3或4个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；R和R’各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和杂原子为O或N的C3-6脂杂环基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、4-氟苯基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲胺基、二乙胺基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2选自氢、氯、甲基和4-氟苯基；R3选自氢和甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，R4选自未被取代或被1、2、3或4个选自下述取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氨基。
在本申请的某些优选实施方案中，R4选自C1-4烷基和被一个或两个选自下述取代基取代的C1-2烷基：羟基、卤素、C1-2烷氧基和C1-2烷氨基。
在本申请的某些优选实施方案中，R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、羟甲基和羟乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，R4选自甲基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。
在本申请的某些优选实施方案中，。
在本申请的某些优选实施方案中，
Figure BDA0002375351730000031
选自五元杂芳环、六元杂芳环、八至十元的稠杂芳环。
在本申请的某些优选实施方案中，
Figure BDA0002375351730000041
选自噻吩环、呋喃环、吡咯环、吡啶环、吡喃环、吡嗪环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、2,3-二氢苯并呋喃环、色满环、异色满环、喹啉环、吲哚环和1,2,3,4-四氢喹啉环。
在本申请的某些优选实施方案中，
Figure BDA0002375351730000042
选自噻吩环、苯并噻吩环、2,3-二氢苯并呋喃环、吲哚环和1,2,3,4-四氢喹啉环。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、氟、氯和甲基；
R2和R3各自独立的选自氢、氟、氯、甲基、乙基、4-氟苯基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲胺基、二乙胺基；
R4选自甲基、正丙基、正丁基、异丁基。
Figure BDA0002375351730000043
选自噻吩环、呋喃环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、2,3-二氢苯并呋喃环、异色满环、吲哚环和1,2,3,4-四氢喹啉环。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、甲基、氟和氯；
R2和R3各自独立的选自氢、氯、甲基、4-氟苯基；
R3选自甲基、正丙基、正丁基、异丁基。
Figure BDA0002375351730000044
选自噻吩环、苯并噻吩环、2,3-二氢苯并呋喃环、吲哚环和1,2,3,4-四氢喹啉环。
在本申请的某些优选实施方案中，所述化合物具有式ⅠA所示的化学结构式：
Figure BDA0002375351730000045
其中，R1选自氢、氟、氯和甲基；
R2和R3各自独立的选自氢、氟、氯、甲基、乙基、4-氟苯基；
Z选自O、S；
R4选自甲基、正丙基、正丁基和异丁基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述化合物具有式ⅠB所示的化学结构式：
Figure BDA0002375351730000051
其中，R1选自氢、氟、氯和甲基；
R2和R3各自独立的选自氢、氯、氟、甲基、乙基；
Z选自O、N、S；
R4选自甲基、正丙基、正丁基、异丁基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述的式Ⅰ具有式ⅠC所示的化学结构式：
Figure BDA0002375351730000052
其中，R1选自氢、氟、氯和甲基；
R2和R3各自独立的选自氢、氯、氟、甲基、乙基；
Z选自O、N、S，x＝1,2；
R4选自甲基、正丙基、正丁基、异丁基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式Ⅰ的化合物选自：
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-1)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-2)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-3)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-4)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-5)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-氯-4-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-6)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-7)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-8)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-9)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((5-氯-4-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-10)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((5-氯-4-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7α-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-11)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-(苯并[b]噻吩-2-yl-甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-12)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-13)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-(5-噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基--5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-14)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-15)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-16)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-17)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-18)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-19)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-20)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-21)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-22)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a,-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-23)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-24)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-25)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-异丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-26)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)--2-丁基5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-27)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢化-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-28)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-29)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-30)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-31)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-32)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯苯-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-33)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-34)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-35)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-异丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-36)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-37)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-38)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-异丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-39)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-40)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-异丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-41)。
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-42)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-43)。
在本申请的某些优选实施方案中，所述药学上可接受的酯为式Ⅰ化合物的甲酸酯、乙酸酯或异丙基酯。
本发明第二方面涉及式Ⅰ的化合物的制备方法，其具体实施过程如方法a所示：
Figure BDA0002375351730000091
方法a
第一步：将化合物Ⅶ与金属有机化合物反应，所得产物与化合物Ⅵ经缩合反应生成化合物Ⅴ；
第二步：将化合物Ⅴ与烷基硅烷试剂-路易斯酸、或与硼氢化钠-路易斯酸反应生成化合物Ⅲ；
第三步：将化合物Ⅲ与金属有机化合物进行反应；所得产物与化合物Ⅳ进行缩合反应；反应产物继续与甲醇和甲磺酸的混合物反应生成化合物Ⅱ；
第四步：将化合物Ⅱ与R4CN进行环合反应生成式Ⅰ化合物；
其中，X表示卤素，例如溴或碘；其余各原子和取代基的定义如前文所述。
在本发明的某些优选实施方案中，第一步中所述金属有机化合物为有机锂试剂或格氏试剂。
在本发明的某些优选实施方案中，所述有机锂试剂选自正丁基锂和异丙基锂等。
在本发明的某些优选实施方案中，所述有机锂试剂为正丁基锂。
在本发明的某些优选实施方案中，第一步在甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂中进行。
在本发明的某些优选实施方案中，第一步在四氢呋喃溶剂中进行。
在本发明的某些优选实施方案中，第二步中所述烷基硅烷试剂为三乙基硅烷。
在本发明的某些优选实施方案中，第二步中所述路易斯酸选自三氟化硼和三氟乙酸。
在本发明的某些优选实施方案中，第三步中所述金属有机化合物选自正丁基锂和异丙基锂。
在本发明的某些优选实施方案中，第四步中所述环合反应在二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷或N-甲基吡咯烷酮等溶剂中进行。
在本发明的某些优选实施方案中，第四步中所述环合反应在二氯甲烷或乙腈中进行。
在本发明的某些优选实施方案中，第四步中所述环合反应在水和三氟化硼乙醚的存在下进行。
在本发明的某些优选实施方案中，所述化合物Ⅴ可通过如下方法制备：
将1.0当量的化合物Ⅶ溶于四氢呋喃中(以重量/体积比计算，W化合物Ⅶ:V四氢呋喃＝1:(2～10))，温度降至约-70℃，而后加入1.0～1.5当量的正丁基锂(1.0～2.5mol/L正己烷溶液)，于室温搅拌反应0.5小时，将所得反应产物加入到化合物Ⅵ的四氢呋喃溶液中(以重量/体积比计算，W化合物Ⅵ:V四氢呋喃＝1:(5～15)，预先冷却至约-70℃)，于-60～-70℃反应1～4小时。反应完毕后，加入水淬灭反应，升至室温，反应混合物加入饱和氯化钠溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得油状物。所得到的油状物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其比例为50:1～1:1)，蒸干溶剂得式Ⅴ化合物。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式Ⅲ化合物可通过如下方法制备：
将式Ⅴ的化合物溶于二氯甲烷和乙腈中(以重量/体积比计算，W化合物V:V二氯甲烷＝1:(2～5)；W化合物V:V乙腈＝1:(2～10))。将得到的反应混合物搅拌均匀，降温至0～10℃(例如可通过冰水浴降温)，加入2.0～5.0当量的三乙基硅烷和1.0～3.0当量的三氟化硼乙醚，于20～50℃反应5～15小时，在反应过程中可根据反应情况补加1.0～2.0当量的三乙基硅烷和0.5～1.0当量的三氟化硼乙醚。反应完毕后加入2M氢氧化钾溶液淬灭反应，将反应产物用二氯甲烷萃取，有机相依次用2M氢氧化钾溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得油状物。将所得到的油状物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其比例为500:1～10:1)，蒸干溶剂得式Ⅲ的化合物。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式Ⅲ化合物还可通过如下方法制备：
将式Ⅴ的化合物溶于二氯甲烷和乙腈中(以重量/体积比计算，W化合物V:V二氯甲烷＝1:(2～5)；W化合物V:V乙腈＝1:(2～10))。将得到的反应混合物搅拌均匀，降温至0～10℃(例如可通过冰水浴降温)，加入2.0～5.0当量的硼氢化钠和8.0～20.0当量的三氟乙酸，使温度不高于10℃反应2～10小时。反应完毕后，加入1M氢氧化钠溶液淬灭反应，再加入饱和碳酸氢钠中和至弱碱性，将反应产物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得油状物。将所得到的油状物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其比例为500:1～10:1)，蒸干溶剂得式Ⅲ的化合物。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式Ⅱ化合物可通过如下方法制备：
在反应瓶A中，加入化合物Ⅲ和干燥的甲苯(第一部分)，在氮气流下加入无水四氢呋喃(以重量/体积比计算，W化合物III:V甲苯＝1:(4～20)；W化合物III:V四氢呋喃＝1:(2～10))。将反应混合物搅拌均匀，降温至-50～-78℃(例如可通过干冰-丙酮降温)。滴加1.0～1.5当量的正丁基锂或异丙基锂，并继续保持此温度反应0.5～1小时。
在另一反应瓶B中，加入化合物Ⅳ和干燥的甲苯(第二部分)(以重量/体积比计算，W化合物III:V甲苯＝1:(4～20))。将得到的反应混合物搅拌均匀，降温至-50～-78℃(例如可通过干冰-丙酮降温)。将反应瓶A中反应产物在氮气流下转移至反应瓶B中，所形成的反应混合物保持此温度继续反应2～3小时。加入甲醇和甲磺酸(以重量/体积比计算，W化合物III:V甲醇＝1:(1～15)；W化合物III:V甲磺酸＝1:(0.3～10))后自然升温。所述的反应混合物于25～35℃反应5～20小时。
在所得到的反应产物中加入饱和碳酸氢钠溶液，中和至水相为中性至碱性。分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得油状物。所得到的油状物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其比例通常为4:1～1:4，洗脱剂还可以是乙酸乙酯，或者乙酸乙酯/甲醇的20:1～10:1的混合物)，蒸干溶剂得化合物Ⅱ。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式Ⅱ化合物还可通过方法b得到(具体的实施方法见实施例10～12)：
Figure BDA0002375351730000121
方法b
在本申请的某些优选实施方案中，所述化合物Ⅰ可通过如下方法制备：
将化合物Ⅱ溶于乙腈(以重量/体积比计算，W化合物II:V乙腈＝1:(5～50)，优选1:(5～10))。在上述混合物中加入少量的水作为反应助剂，之后加入1～10当量的三氟化硼乙醚，形成的反应混合物于15～55℃反应1～16小时。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至中性至碱性。分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠或硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，残余物用甲苯、乙酸乙酯、甲醇、石油醚或其混合溶剂结晶，过滤得化合物Ⅰ，其为固体粉末。
在本申请的某些优选实施方案中，上述的减压蒸馏操作所得到的残余物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其比例为5:1～1:5。洗脱剂还可以是乙酸乙酯，或者乙酸乙酯/甲醇的20:1～10:1的混合物)，蒸干溶剂得化合物Ⅰ，其为泡状固体粉末。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其含有前文所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种载体或稀释剂。
在本发明的某些优选实施方案中，所述药学上可接受的载体或稀释剂，可以是填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或包衣材料。其中填充剂可选自淀粉、预胶化淀粉、糊精甘露醇、微晶纤维素MCC、硫酸钙；湿润剂可选自蒸馏水、30～70％的乙醇；粘合剂可选自羟丙甲纤维素HPMC、聚维酮PVP、淀粉浆、胶浆；崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠CCNa、羟丙基淀粉HPS、交联聚维酮PVPP、表面活性剂吐温80、十二烷基硫酸钠；润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇PEG、微粉硅胶；包衣材料，如薄膜衣料可选自纤维素衍生物、PEG、PVP；肠溶衣料可选自CAP、羟丙甲纤维素钛酸酯HPMCP。
在本方面的某些优选实施方案中，所述药物组合物中还可含有其它抗糖尿病药物或/和抗高血脂药物。其中所述的其它抗糖尿病药物，可以是双胍类抗糖尿病药物如二甲双胍，或者是磺酰脲类抗糖尿病药物如格列本脲、格列吡嗪，或者是葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，或者是噁唑烷二酮类胰岛素增敏剂如吡格列酮。其中所述的抗高血脂药物，可以是HMG CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(Atorvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、瑞苏伐他汀(Rosuvastatin)。
根据给药方式，可将式Ⅰ化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯与常规的固体或液体载体或稀释剂以及其它药用添加剂，制成片剂、胶囊、颗粒剂或散剂的形式，或者是注射剂的形式，或者是经皮贴剂的形式。
在本发明的某些优选实施方案中，可通过进行合适的体外或体内测定来确定本发明组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。通常，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述试剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
本发明的另一方面涉及前文所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯在制备治疗糖尿病或其相关疾病的药物中的用途。
在本发明的某些优选实施方案中，所述糖尿病选自胰岛素依赖性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)。
在本发明的某些优选实施方案中，所述糖尿病相关疾病选自糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、高血糖、高胰岛素血症、糖尿病性心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病周围神经病变等。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-4烷基，C1-2烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷氧基”是指具有C1-6烷基-O-结构的基团，其中所述“C1-6烷基”的定义如前文所述。C1-6烷氧基优选的实例包括C1-4烷氧基，C1-2烷氧基等。具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文中所使用的，术语“C1-6烷氨基”是指具有C1-6烷基-NH-结构的基团，其中所述“C1-6烷基”的定义如前文所述。C1-6烷氨基优选的实例包括C1-4烷氨基，C1-2烷氨基等。具体的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基等。
如本文中所使用的，术语“C3-8环烷基”是指含有3-8个环成员的单环饱和烃基，例如C3-6环烷基、C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基或C6环烷基。具体的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
如本文中所使用的，术语“C3-8脂杂环基”是指含有3-8个环成员的单环饱和烃基，其中至少一个环成员为选自N、O和S的杂原子。例如杂原子为N的C3-8脂杂环基，例如杂原子为O的C3-8脂杂环基，例如杂原子为N和O的C3-8脂杂环基。例如C3-6脂杂环基、C3脂杂环基、C4脂杂环基、C5脂杂环基或C6脂杂环基。具体的实例包括但不限于环氧乙烷基、环氧丙烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基等。
如本文中所使用的，术语“5-10元单环或多环脂杂环”是指含有5-10个环成员，且至少一个环成员为选自N、O和S的杂原子的不具有芳香性的单环或多环(例如双环)系统。例如5元单环脂杂环、6元单环脂杂环、8元双环脂杂环、9元双环脂杂环或10元双环脂杂环。具体的实例包括但不限于四氢呋喃环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫吗啉环等。
如本文中所使用的，术语“5-10元单环或多环芳杂环”是指含有5-10个环成员，且至少一个环成员为选自N、O和S的杂原子的具有芳香性的单环或多环(例如双环)系统。例如5元单环芳杂环、6元单环芳杂环、8元双环芳杂环、9元双环芳杂环或10元双环芳杂环。具体的实例包括但不限于噻吩环、呋喃环、吡咯环、吡啶环、吡喃环、吡嗪环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、2,3-二氢苯并呋喃环、色满环、异色满环、喹啉环、吲哚环和1,2,3,4-四氢喹啉环等。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的酯”是指本发明所述化合物中的羧基与醇发生酯化反应而形成的酯；或本发明所述化合物中的羟基与与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。例如，通过将式Ⅰ化合物的一个或一个以上的羟基与烷基、烷氧基、或者芳基等取代的酰化剂反应，可制备得到式Ⅰ化合物的药学上可接受的酯，通常为羧酸酯、碳酸酯或磷酸酯，例如甲酯、乙酯、苄酯、烯丙基酯等，在本申请的某些优选实施方案中，所述药学上可接受的酯为乙酯。所述药学上可接受的酯可作为前药在体内转化释放出活性药物。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指当式Ⅰ的化合物存在碱性官能团(例如氨基等)时，它们可以与酸形成药学上可接受的盐，其中包括无机酸盐例如磷酸盐、盐酸盐或硫酸盐，以及有机酸盐例如甲酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐等；当式Ⅰ的化合物中存在酸性官能团时，例如当其含有羧基时，可以与胺或碱金属离子形成其药学上可接受的胺盐或者是碱金属盐，例如与甲胺、乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、金刚烷胺、苯甲基甲胺形成胺盐，或者是与钠、钾、钙、镁离子形成碱金属盐。
如本文中所使用的，术语“立体异构体”是指由于分子中原子或原子团空间排列不同而形成的异构体。本发明化合物可以具有多个不对称中心，因此，本发明式Ⅰ的化合物可以以单一构型形式存在，也可以与其对映体或非对映体形成混合物的形式存在。
本发明中的英文缩写具有如下所示的含义：
AC 乙酰基；
ACN 乙腈；
Allyl 烯丙基；
Benzyl 苄基；
i-Bu 异丁基；
n-Bu 正丁基；
n-BuLi 正丁基锂；
CCNa 交联羧甲基纤维素钠；
DCM 二氯甲烷；
DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO 二甲基亚砜；
Et 乙基；
HMG CoA 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A；
HPLC 高效液相色谱；
HPMC 羟丙甲纤维素；
HPMCP 羟丙甲纤维素酞酸酯；
HPS 羟丙基淀粉；
MCC 微晶纤维素；
Me 甲基；
MS 质谱；
MSA 甲磺酸；
NMP N-甲基吡咯烷酮；
NMR 核磁共振；
PEG 聚乙二醇；
iPr 异丙基；
nPr 正丙基；
PVPP 交联聚维酮；
PVP 聚维酮；
SGLT2 Na+/葡萄糖协同转运蛋白2；
TFA 三氟乙酸；
THF 四氢呋喃；
TLC 薄层色谱。
发明的有益效果
本发明通过对杂环类葡萄糖苷衍生化得到如式Ⅰ所示的一种全新结构的葡萄糖苷的二环衍生物。该类化合物具有抑制哺乳动物的肾葡萄糖的重吸收作用，或者使哺乳动物血糖值降低的作用，可用于治疗Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病或其相关疾病。式Ⅰ的化合物的药理活性通过大鼠血糖抑制试验和大鼠尿糖排泄试验两个药理模型进行测试，具体的实施方法见实施例16和实施例17。
在大鼠的血糖抑制实验中，大鼠分别给予Ⅰ-5、Ⅰ-12等10mg/kg或20mg/kg两个剂量均表现出相对于空白对照组的血糖值具有明显性或显著性下降。在另外的分组实验中，大鼠分别给予Ⅰ-2、Ⅰ-24剂量为20mg/kg也表现出相对于空白对照组的血糖值具有明显性或显著性下降。
在大鼠尿糖排泄实验中，大鼠分别给予Ⅰ-2、Ⅰ-5、Ⅰ-24剂量为10mg/kg或20mg/kg时均表现出显著性的尿糖排泄。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在以下实施例中，如不加特殊说明，所用试剂的规格一般为分析纯。药理试验中所使用的动物，为SPF级SD大鼠，购于中国食品药品检定研究院。药理试验中所使用的达格列净(药理活性对照药品)由华润双鹤药业股份有限公司按照WO2003/099836中实施例A～D和F～G的方法制备。
在以下实施例中，所述浓缩或蒸干溶剂，是在
Figure BDA0002375351730000191
R-200型旋转蒸发仪上进行；所述的HPLC色谱图，是在waters e2695高效液相色谱仪上测定；质谱在JEOL AccuTOFCS(JMS T100CS)型质谱仪或Agilent 6230TOF LC/MS液质联用仪上测定；核磁共振1H谱和13C谱在Bruker AVANCEIII400型或Bruker BioSpinⅡ型核磁共振仪上测定。血糖值是在罗氏公司的卓越精彩型血糖仪上测定，尿糖值是在美国BIOTEK公司的μQuant型全波长酶标仪上测定。
实施例1、苯并[b]噻吩(5-溴-2-氯苯基)甲醇(Ⅴ-1)的制备
Figure BDA0002375351730000192
将苯并噻吩(6.1g，45.57mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，氮气保护，干冰-丙酮降温至-70℃，缓慢滴加2.5M n-BuLi的正己烷溶液(20ml，50mmol)，使温度不高于-60℃，滴毕反应30min，记为A瓶；将5-溴-2-氯苯甲醛(10.0g，45.57mmol)溶于无水四氢呋喃(125ml)中，氮气保护，降温至-70℃，记为B瓶；将A瓶溶液转移至B瓶中，反应4h。TLC监测，显示反应完成。撤去低温浴，加入30ml纯化水淬灭。旋蒸除去四氢呋喃，用3×100ml乙酸乙酯萃取，有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后旋蒸，残余物经硅胶柱层析分离，得橙黄色油状物6.1g，产率37.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.86-7.90(2H,m),7.78(1H,d),7.56(1H,d),7.44(1H,d),7.28-7.35(2H,m),7.20(1H,m),6.25(1H,s)；
13C-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:178.28,144.20,139.35,132.47,132.30,131.84,130.88,130.83,124.84,124.73,124.19,122.40,121.40,120.89,67.81.
实施例2、2-(5-溴-2-氯苄基)苯并[b]噻吩(Ⅲ-1)的制备
Figure BDA0002375351730000201
将6.0g(16.97mmol)苯并[b]噻吩(5-溴-2-氯苯基)甲醇(Ⅴ-1(13.5ml，84.85mmol)，缓慢滴加三氟化硼乙醚(5.0ml，40.73mmol)，使内温不高于10℃。加毕，撤去冰浴，反应4h。TLC检测，反应完全。加入2M氢氧化钾溶液淬灭反应，搅拌。用3×20ml二氯甲烷萃取，有机相依次用3×25ml 2M氢氧化钾溶液洗涤、3×40ml饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后旋蒸，残余物用硅胶柱层析分离，得白色固体3.8g，产率66.3％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.87(1H,d),7.73-7.77(2H,m),7.53(1H,d),7.44(1H,d),7.27-7.35(2H,m),7.18(1H,m),4.36(1H,s)；
13C-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:143.01,140.16,139.98,139.39,134.15,132.90,132.03,131.90,124.85,124.43,123.64,122.75,122.69,120.69,33.72.
实施例3、(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-yl-甲基)-4-氯苯基)-6-(羟甲 基)-2-甲氧基-5,6,7,7a-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(Ⅱ-1)的制备
Figure BDA0002375351730000211
将3.8g(11mmol)2-(5-溴-2-氯苄基)苯并[b]噻吩(Ⅲ-1)溶于无水甲苯(60ml)，氮气保护，加入无水四氢呋喃(20ml)，降温至-70℃，缓慢滴加2.5M n-BuLi的正己烷溶液(5.6ml，14mmol)，使内温不高于-60℃，滴毕反应30min，记为A瓶；将2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(5.8g，12mmol)溶于甲苯(55ml)中，降温至-70℃，记为B瓶；将A瓶溶液转移至B瓶中，反应2h。TLC检测，反应完成。加入甲磺酸(6ml)和无水甲醇(110ml)，撤去冰浴和氮气保护，室温搅拌过夜。TLC检测，产物点转化完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，调至弱碱性。用3×100ml乙酸乙酯萃取，有机相用2×100ml饱和氯化钠溶液洗涤、无水Na2SO4干燥。滤除干燥剂后旋蒸，残余物用硅胶柱层析分离，得淡黄色固体1.8g，产率36.3％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.86(1H,d),7.74(1H,d),7.66(1H,s),7.48(2H,s),7.25-7.34(2H,m),7.11(1H,s),5.01(1H,d),4.79-4.84(2H,m),4.54-4.56(1H,t),4.30-4.43(2H,m),3.74-3.77(1H,m),3.51-3.63(2H,m),3.38-3.40(1H,m),3.21-3.25(1H,m),2.90-2.95(4H,m)；
ESI MS(m/z):420.7[(M-MeO)+H]+.
实施例4、(5R,6S,7S)-3a-(4-氯苯-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲 基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-1)的制备
Figure BDA0002375351730000212
室温条件下在250ml三口瓶中将0.90g 2-(5-溴-2-氯苄基)苯并[b]噻吩(Ⅱ-1)溶于乙腈(30ml)，加入少量水，滴加三氟化硼乙醚(2ml)。滴加完毕继续搅拌1.5h，TLC监测反应完全。加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，调节反应液pH至弱碱性，用3×50ml乙酸乙酯萃取。有机相用50ml饱和盐水洗涤、无水MgSO4干燥12h。滤除干燥剂，旋蒸，残余物加4ml甲苯和4ml甲醇回流溶解，加入12ml石油醚析出晶体，降至室温搅拌过夜，过滤得0.40g白色固体，收率45％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.85(1H,d),7.73(1H,d),7.57(1H,s),7.43-7.50(2H,m),7.25-7.33(2H,m),7.09(1H,s),5.49(1H,d),4.79(1H,d),4.52-4.49(1H,t),4.43(1H,s),4.35(2H,s),4.20-4.19(1H,m),3.91-3.85(1H,m),3.60-3.55(1H,m),3.48-3.45(1H,m),3.39-3.34(1H,m),2.05(3H,s)；
ESI MS(m/z):460.1(M+H)+.
实施例5、(5-溴-2-氯苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇(Ⅴ-2)的制备
Figure BDA0002375351730000221
在250ml三口瓶(A瓶)中加入2-甲基噻吩(4.5g，45.57mmol)和无水四氢呋喃(25ml)，搅拌溶解，干冰-丙酮降温至-70℃，氮气保护。A瓶溶液温度-60℃时缓慢滴加2.5Mn-BuLi(20ml，50mmol)。滴毕，搅拌反应30min。氮气保护下在250ml三口瓶(B瓶)中将5-溴-2-氯苯甲醛(10.0g，45.57mmol)溶于无水四氢呋喃(62.5ml)。B瓶内温达到-60℃时，将A瓶中反应液转入B瓶，继续低温搅拌。2.5h后TLC检测，反应完全，加入15ml水淬灭反应，撤去低温浴，继续搅拌过夜。TLC监测，显示反应完成。3×100ml乙酸乙酯萃取，有机相用100ml饱和盐水洗涤、无水MgSO4干燥。抽滤、旋干，残余物用硅胶柱层析分离，得(5-溴-2-氯苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇6.5g，收率73％。
实施例6、2-(5-溴-2-氯苄基)-5-甲基噻吩(Ⅲ-2)的制备
Figure BDA0002375351730000231
将5.2g(16.37mmol)的(5-溴-2-氯苯基)(5-甲基噻吩-2-基)甲醇(Ⅴ-2)溶于THF(25ml)中，加入NaBH4(3.1g，81.85mmol)，在冰浴条件下，滴加三氟乙酸(21.47ml，278.29mmol)，使内温不高于10℃，反应3h。TLC检测，反应完全。加入1M NaOH溶液200ml淬灭反应，用饱和NaHCO3溶液调至弱碱性。反应混合物用3×200ml乙酸乙酯萃取，有机相用2×200ml饱和盐水洗涤、用无水Na2SO4干燥。抽滤、旋干，残余物用硅胶柱层析分离，得产物3.1g，产率79.0％。
实施例7、(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-6-(羟甲 基)-2-甲氧基四氢化-2H-吡喃-3,4,5-三醇(Ⅱ-2)的制备
Figure BDA0002375351730000232
将3.1g(10.18mmol)2-(5-溴-2-氯苄基)-5-甲基噻吩(Ⅲ-2)溶于无水甲苯(22ml)中，氮气保护，加入无水四氢呋喃(22ml)，降温至-70℃，缓慢滴加2.5M n-BuLi的正己烷溶液(4.9ml，12.22mmol)，使内温不高于-60℃，滴毕反应30min，记为A瓶；将2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(5.2g，11.20mmol)溶于甲苯(30ml)中，降温至-70℃，记为B瓶；将A瓶溶液转移至B瓶中，反应4h。加入MSA(2.2ml)和无水甲醇(30ml)，撤去冰浴和氮气保护，室温搅拌过夜。TLC检测，反应完成。加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，调至弱碱性。反应混合物用3×50ml乙酸乙酯萃取，有机相用50ml饱和盐水洗涤、无水Na2SO4干燥。抽滤、旋干，残余物用硅胶柱层析分离，得产物2.1g，产率50.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ:7.55(1H,s),7.41(2H,s),6.59(2H,s),4.52-4.76(3H,brs),4.08-4.22(2H,m),3.73-3.76(1H,m),3.51-3.61(2H,m),3.35-3.37(1H,m),3.20-3.22(1H,m),2.93(3H,s),2.88(1H,d)。
ESI MS(m/z):384.9[(M-MeO)+H]+。
实施例8、(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲 基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢化-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-2)的制备
Figure BDA0002375351730000241
室温条件下在250ml三口瓶中加入2.0g(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢化-2H-吡喃-3,4,5-三醇(Ⅱ-2)和乙腈(30ml)，搅拌溶解，加入少量水，滴加三氟化硼乙醚(4.9ml)，滴加完毕继续搅拌2h，TLC监测反应完全。加入饱和NaHCO3溶液(150ml)淬灭反应，调节反应液pH至弱碱性。反应混合物用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用50ml饱和盐水洗涤，无水MgSO4干燥。抽滤，旋干溶剂，残余物用3ml甲苯和3ml甲醇回流溶解，加入25ml石油醚析出晶体，降至室温搅拌过夜，抽滤后得(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢化-3aH-吡喃[2,3-d]噁唑-6,7-二醇0.85g，收率43％。HPLC纯度为94.05％(峰面积归一化法)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:7.47-7.36(3H,m),6.59(2H,t),5.47(1H,d),4.79(1H,d),4.50(1H,t),4.40(1H,m),4.14-4.19(3H,m),3.88-3.86(1H,brs),3.59-3.55(1H,brs),3.46(1H,d),3.44-3.34(1H,m),2.35(3H,s),2.06(3H,s)；
ESI MS(m/z):424.9[M+H]+.
实施例9、(5-溴-2-氯苯基)(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酮(Ⅸ-16)的制备
Figure BDA0002375351730000251
向5-溴-2-氯苯甲酸(10.0g，42.47mmol)中加入2M草酰氯的二氯甲烷溶液(25.5ml，51mmol)，搅拌溶解后，加入6滴DMF。反应2h，溶液澄清，旋蒸除去草酰氯和二氯甲烷。将其溶于30ml二氯甲烷中，加入2,3-二氢苯并呋喃(5.1g，42.47mmol)，冰浴降温至5℃。缓慢加入无水氯化铝(5.7g，42.47mmol)，使内温不高于10℃。加毕，撤去冰浴，反应3h。TLC检测，反应完成，加入适量冰块淬灭后，用2M NaOH溶液调pH至碱性，用3×50ml二氯甲烷萃取，2×100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。PE:EA＝10:1重结晶，得白色固体结晶10.2g。
实施例10、5-(5-溴-2-氯苄基)-2,3-二氢苯并呋喃(Ⅷ-16)的制备
Figure BDA0002375351730000252
将10g(29.6mmol)(5-溴-2-氯苯基)(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酮(Ⅸ-16)溶于乙腈/二氯甲烷(40ml/20ml)，冰浴降温至5℃，加入三乙基硅烷(11.4ml，71.1mmol)，缓慢滴加三氟化硼乙醚(4.5ml，35.5mmol)，使内温不高于10℃。加毕，撤去冰浴，反应3h。TLC检测，反应完全。冰浴中加入2M氢氧化钠溶液淬灭反应，调pH至碱性。反应混合物用3×50ml乙酸乙酯萃取，有机相用2×100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，得无色油状物8.2g。
实施例11、(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)- 6-(羟甲基)-2-甲氧基-5,6,7,7a-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(Ⅱ-16)的制备
Figure BDA0002375351730000261
将8.0g(24.7mmol)5-(5-溴-2-氯苄基)-2,3-二氢苯并呋喃(Ⅷ-16)溶于无水甲苯(60ml)中，氮气保护，加入无水四氢呋喃(60ml)，降温至-70℃，缓慢滴加2.5M n-BuLi的正己烷溶液(12ml，29.6mmol)，使内温不高于-60℃，滴毕反应30min，记为A瓶；将2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(12.7g，27.2mmol)溶于无水甲苯(80ml)中，降温至-70℃，记为B瓶；将A瓶溶液转移至B瓶中，反应2h。TLC检测，反应完成。加入甲磺酸(6ml)和无水甲醇(80ml)，撤去冰浴和氮气保护，室温搅拌过夜。TLC检测，产物点转化完全，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，调至弱碱性。用3×50ml乙酸乙酯萃取，2×100ml饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机相。抽滤，旋干溶剂，残余物用硅胶柱层析分离，得淡黄色泡沫状粉末7.1g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:7.53(1H,s),7.40(2H,s),7.03(1H,s),6.89(1H,d),6.66(1H,d),5.00(1H,s),4.79-4.81(2H,m),4.45-4.56(4H,m),3.97-4.05(3H,m),3.74-3.77(1H,m),3.53-3.62(2H,m),3.24(1H,m),3.09-3.14(2H,t),2.89-2.93(4H,m)；
13C-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:158.60,139.01,137.97,132.90,131.66,131.07,128.85,128.24,127.81,125.55,109.01,101.10,77.27,74.70,74.63,71.12,70.55,61.31,60.10,48.68,38.31,29.77.
实施例12、(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5- (羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-16)的制备
Figure BDA0002375351730000271
室温条件下在100ml烧瓶中将1.50g(3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基-5,6,7,7a-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(Ⅱ-16)溶于乙腈(10ml)中，加入少量水。滴加三氟化硼乙醚(3.5ml)。滴加完毕继续搅拌2h，TLC监测反应完全。加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，调节反应液pH至弱碱性，固体析出。过滤，固体用纯化水洗涤，加入5ml乙酸乙酯回流溶解，降至室温析出晶体，抽滤得淡黄色固体0.50g，收率33.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，ppm)δ:7.36-7.46(3H,m),7.01(1H,s),6.88(1H,d),6.67(1H,d),5.47(1H,brs),4.43-4.49(3H,m),4.21(1H,s),3.90-3.98(3H,m),3.59-3.61(1H,m),3.38-3.49(2H,m),3.09-3.14(2H,t),2.06(3H,s)；
13C-NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:166.79,158.09,140.59,138.21,132.53,131.01,128.97,128.95,127.78,127.39,126.02,125.02,108.97,108.58,90.99,79.66,73.45,70.77,68.41,63.66,37.92,29.07,13.51；
ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+。
实施例13、(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲 基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-33)的制备
Figure BDA0002375351730000281
室温条件下在250ml烧瓶中加入1.00g(3R,4S,5S,6R)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-yl-甲基)-4-氯苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢化-2H-吡喃-3,4,5-三醇(Ⅱ-2)和丁腈(10ml)，搅拌，加入少量水，滴加三氟化硼乙醚(2.25ml)。滴加完毕继续搅拌3h，TLC监测反应完全。加入饱和NaHCO3淬灭反应，析出固体。过滤，固体用纯化水洗涤，加入5ml乙酸乙酯回流溶解，降至室温析晶，抽滤得白色固体0.37g，收率34.0％。HPLC纯度为94.39％(峰面积归一化法)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:7.87(1H,d),7.74(1H,d),7.42-7.48(3H,m),7.25-7.32(2H,m),7.12(1H,s),4.41(1H,s),4.35(2H,s),4.19(1H,d),3.87-3.9(1H,m),3.56-3.58(1H,m),3.43-3.45(1H,m),3.33-3.38(1H,m),2.29-2.32(2H,m),1.54-1.59(2H,m),0.85-0.89(3H,t)；
ESI-MS(m/z):488.1[M+H]+.
实施例14、化合物Ⅱ-3～15、Ⅱ-17～22的制备
按照方法a，参照实施例1～3或实施例5～7，制备了中间体化合物Ⅱ-3～15；按照方法b，参照实施例9～11，制备了中间体化合物Ⅱ-17～22。上述中间体的制备详见下表：
Figure BDA0002375351730000282
Figure BDA0002375351730000283
Figure BDA0002375351730000291
Figure BDA0002375351730000301
Figure BDA0002375351730000311
Figure BDA0002375351730000321
Figure BDA0002375351730000331
实施例15、化合物Ⅰ-3～15、Ⅰ-17～32、Ⅰ-34～43的制备
参见实施例4或实施例13分别制备化合物Ⅰ-3～15、Ⅰ-17～32、Ⅰ-34～43，详见下表：
Figure BDA0002375351730000332
Figure BDA0002375351730000333
Figure BDA0002375351730000341
Figure BDA0002375351730000351
Figure BDA0002375351730000361
Figure BDA0002375351730000371
Figure BDA0002375351730000381
Figure BDA0002375351730000391
Figure BDA0002375351730000401
Figure BDA0002375351730000411
Figure BDA0002375351730000421
Figure BDA0002375351730000431
实施例16、大鼠给药或给糖后血糖值的测定
试验动物：
SD大鼠，规格为SPF级，重量180～220g，雌性、雄性各半，购于中国食品药品检定研究院，合格证编号为SCXK(京)2014-0013。
药理活性对照药品：
达格列净(由华润双鹤药业股份有限公司按照WO2003/099836中实施例A～D和F～G的方法制备)。
供试品药液配制方法：
取供试品适量，加入1％的羧甲基纤维素钠10ml，分别配制成浓度为1mg/ml、2mg/ml的混悬液。
试验方法：
大鼠适应环境1周后，随机分组，每组10只，禁食16小时后口服灌胃给予不同剂量的受试药物，其中空白对照组不给予药物，给药后1h，再腹腔注射50％葡萄糖注射液。其中，葡萄糖注射液的给予剂量为4ml/kg(相当于2g/kg)，供试品药液的给予剂量为10ml/kg(低剂量组相当于10mg/kg、高剂量组相当于20mg/kg)。分别在给药前、给糖前、给糖后30min、给糖后60min、给糖后120min大鼠尾尖采血，用血糖仪测定血糖用于计算血糖值。各试验组的血糖值测定数据如下：
Figure BDA0002375351730000441
备注：*血糖值相对于空白对照具有明显差异(P﹤0.01)；**血糖值相对于空白对照具有显著差异(P﹤0.05)。
Figure BDA0002375351730000442
Figure BDA0002375351730000451
备注：*血糖值相对于空白对照具有明显差异(P﹤0.01)；**血糖值相对于空白对照具有显著差异(P﹤0.05)。
Figure BDA0002375351730000452
备注：*血糖值相对于空白对照具有明显差异(P﹤0.01)；**血糖值相对于空白对照具有显著差异(P﹤0.05)。
实施例17、大鼠给药后24小时尿液中葡萄糖浓度的测定
试验动物：
SD大鼠，规格为SPF级，重量180～220g，雌性、雄性各半，购于中国食品药品检定研究院，合格证编号为SCXK(京)2014-0013。
供试品药液配制方法：
取供试品适量，加入1％的羧甲基纤维素钠10ml，分别配制成浓度为1mg/ml、2mg/ml的混悬液。
试验方法：
大鼠适应环境1周后，随机分组，每组10只，转移至大鼠代谢笼中，禁食16小时后口服灌胃给予不同剂量的受试药物，空白对照组不给予药物，给药后1h，再腹腔注射50％葡萄糖注射液。其中，葡萄糖注射液的给予剂量为4ml/kg(相当于2g/kg)，供试品药液的给予剂量为10ml/kg(低剂量组相当于10mg/kg、高剂量组相当于20mg/kg)。给药后4h，大鼠给予饲料，恢复自由进食。分别收集24h尿液，记录尿量并检测尿中葡萄糖浓度，其中，尿糖值在美国BIOTEK公司的μQuant型全波长酶标仪上测定。各试验组的尿糖值测定数据如下：
Figure BDA0002375351730000461
备注：**24小时尿糖值相对于空白对照具有显著差异(P﹤0.05)。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (11)

1.式Ⅰ所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，
Figure FDA0002375351720000011
其中，R1选自氢、卤素和C1-6烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、芳基、-OR、-NRR’和-SR；其中，所述C1-6烷基和芳基未被取代或各自独立地被1、2、3或4个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；R和R’各自独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-8脂杂环基，其中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-8脂杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自下述取代基取代：羟基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
R4选自未被取代或被1、2、3或4个选自下述取代基取代的C1-6烷基：羟基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷氨基；
Figure FDA0002375351720000012
选自5-10元单环或多环脂杂环或5-10元单环或多环芳杂环。
2.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其中，
R1选自氢、卤素和C1-4烷基；
优选地，R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
3.权利要求1-2任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其中，
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、6-10元芳基、-OR、-NRR’；其中，所述C1-4烷基和6-10元芳基未被取代或各自独立地被1、2、3或4个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；R和R’各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和杂原子为O或N的C3-6脂杂环基；
优选地，R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、4-氟苯基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲胺基、二乙胺基。
4.权利要求1-3任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其中，
R4选自未被取代或被1、2、3或4个选自下述取代基取代的C1-4烷基：羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氨基；
优选地，R4选自C1-4烷基和被一个或两个选自下述取代基取代的C1-2烷基：羟基、卤素、C1-2烷氧基和C1-2烷氨基；
优选地，R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、羟甲基和羟乙基。
5.权利要求1-4任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其中，
Figure FDA0002375351720000021
选自五元杂芳环、六元杂芳环、八至十元的稠杂芳环；
优选地，
Figure FDA0002375351720000022
选自噻吩环、呋喃环、吡咯环、吡啶环、吡喃环、吡嗪环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、2,3-二氢苯并呋喃环、色满环、异色满环、喹啉环、吲哚环和1,2,3,4-四氢喹啉环。
6.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其中，
R1选自氢、氟、氯和甲基；
R2和R3各自独立的选自氢、氟、氯、甲基、乙基、4-氟苯基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲胺基、二乙胺基；
R4选自甲基、正丙基、正丁基、异丁基；
Figure FDA0002375351720000031
选自噻吩环、呋喃环、苯并噻吩环、苯并呋喃环、2,3-二氢苯并呋喃环、异色满环、吲哚环和1,2,3,4-四氢喹啉环；
优选地，R1选自氢、氟、氯和甲基；
R2和R3各自独立的选自氢、氯、甲基、4-氟苯基；
R3选自甲基、正丙基、正丁基和异丁基。
Figure FDA0002375351720000032
选自噻吩环、苯并噻吩环、2,3-二氢苯并呋喃环、吲哚环和1,2,3,4-四氢喹啉环。
7.权利要求1-6的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其中，所述化合物选自：
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-1)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-2)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-3)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-4)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-5)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-氯-4-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-6)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-7)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-8)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-9)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((5-氯-4-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-10)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((5-氯-4-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7α-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-11)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-(苯并[b]噻吩-2-yl-甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-12)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-13)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-(5-噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基--5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-14)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-15)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-16)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-17)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-18)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-19)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-20)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-21)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-甲基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-22)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a,-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-23)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-24)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-25)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-异丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-26)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)--2-丁基5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-27)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢化-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-28)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-29)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-30)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((5-氯噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-31)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-32)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯苯-3-((苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-33)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-34)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-35)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-异丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-36)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-37)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-38)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-3-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-异丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-39)；
(5R,6S,7S)-3a-(3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-40)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-氟-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-异丁基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-41)。
(5R,6S,7S)-3a-(4-氯-3-((3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-42)；
(5R,6S,7S)-3a-(4-甲基-3-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯基)-5-(羟甲基)-2-丙基-5,6,7,7a-四氢-3aH-吡喃并[2,3-d]噁唑-6,7-二醇(Ⅰ-43)。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
第一步：将化合物Ⅶ与金属有机化合物反应，所得产物与化合物Ⅵ经缩合反应生成化合物Ⅴ；
Figure FDA0002375351720000061
第二步：将化合物Ⅴ与烷基硅烷试剂-路易斯酸、或与硼氢化钠-三氟乙酸反应生成化合物Ⅲ；
Figure FDA0002375351720000071
第三步：将化合物Ⅲ与金属有机化合物进行反应；所得产物与化合物Ⅳ进行缩合反应；反应产物继续与甲醇和甲磺酸的混合物反应生成化合物Ⅱ；
Figure FDA0002375351720000072
第四步：将化合物Ⅱ与R4CN进行环合反应生成式Ⅰ化合物；
Figure FDA0002375351720000073
其中，X表示卤素，例如溴或碘；其余各原子和取代基的定义如权利要求1-7任一项中所述。
9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于下述的一项或多项：
(1)第一步中所述金属有机化合物为有机锂试剂；
(2)第一步中所述金属有机化合物选自正丁基锂和异丙基锂，优选为正丁基锂；
(3)第一步在甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂中进行；
(4)第一步在四氢呋喃溶剂中进行；
(5)第二步中所述烷基硅烷试剂为三乙基硅烷；
(6)第二步中所述路易斯酸选自三氟化硼和三氟乙酸；
(7)第三步中所述金属有机化合物选自正丁基锂；
(8)第四步中所述环合反应在二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或其混合溶剂中进行；
(9)第四步中所述环合反应在二氯甲烷和乙腈中进行；
(10)第四步中所述环合反应在水和三氟化硼乙醚的存在下进行。
10.药物组合物，其含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种载体或赋形剂。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯在制备治疗糖尿病或其相关疾病的药物中的用途；
优选地，所述糖尿病选自胰岛素依赖性糖尿病(Ⅰ型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(Ⅱ型糖尿病)；
优选地，所述糖尿病相关疾病选自糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、高血糖、高胰岛素血症、糖尿病性心血管并发症、糖尿病性脑血管病和糖尿病周围神经病变。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015043473A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CN108218928A (zh) * 2016-12-13 2018-06-29 华润双鹤药业股份有限公司 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015043473A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CN108218928A (zh) * 2016-12-13 2018-06-29 华润双鹤药业股份有限公司 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
尤启冬: "《药物化学》", 31 January 2004, 化学工业出版社 *

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