CN113135769A - 表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球及其制备方法与应用 - Google Patents

表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球及其制备方法与应用，包括：1)将磷酸钙陶瓷粉体、赋形剂和造孔剂均匀混合，得到固相混合物，将粘结剂溶液加入固相混合物中，均匀混合，获得可塑性湿物料；2)将可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，得到条形圆柱物料，再将该物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球；3)将生物活性粉体加入到滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球；4)将微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球。本发明方法制备的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的尺寸及多孔结构可适配性调整，表面具备高生物活性，作为骨缺损填充修复材料有着很好的应用前景。

Description

表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及骨损伤修复医用材料的技术领域，尤其是指一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球及其制备方法与应用。
背景技术
骨质疏松、先天性骨病或感染、骨肿瘤以及意外创伤所造成的骨缺损是人类生命健康的重大问题，骨缺损填充材料的需求也在与日俱增。磷酸钙陶瓷是目前临床上大量使用的骨填充材料，通常以块体或颗粒的形式用于骨缺损填充。磷酸钙陶瓷块体整体性好，填充方便，但大多为预先制备，形状固定，难以匹配形状复杂的骨缺损。磷酸钙陶瓷颗粒则相反，颗粒可以良好适应非规则的复杂形状骨缺损部位，而且其制造成本相较更低。磷酸钙颗粒骨填充材料为包括形状不规则颗粒和球形颗粒两种类型，其中形状不规则颗粒主要通过破碎块体磷酸钙陶瓷得到，其尖锐的边缘棱角使之在植入体内后易引起炎症及周围组织损伤，而球形颗粒即微球可以规避这个不利的现象。
目前，常见的制备磷酸钙生物陶瓷微球的方法主要有喷雾干燥法、熔融法、乳液法和液滴挤出法。喷雾干燥法通常将磷酸钙生物陶瓷浆料通过雾化器喷出，形成的细小液滴在与热干燥介质的接触中，溶剂得到迅速蒸发，即制得干燥颗粒产品；熔融法通常将磷酸钙生物陶瓷粉体通过燃烧火焰或等离子体加热到熔化或半熔化状态，经喷嘴喷射并借助表面张力形成球形液滴，然后迅速降温，从而制得球形颗粒。这两种方法制得的微球粒径普遍较低(<150μm)，这样微球在填充入骨缺损位置时难以承担基本的强度支撑作用。乳液法通常将磷酸钙生物陶瓷粉体分散于基质溶液中制成浆料，加入到连续相中，通过机械搅拌或超声等方法制成乳状液，除去溶剂相后得到微球；该法制得的微球粒径分布范围较广，难以有效控制。液滴挤出法将磷酸钙生物陶瓷粉体制成一定浓度的浆料，经一定直径的喷头逐滴挤出形成球形液滴，液滴凝固并形成磷酸钙生物陶瓷微球；该法因为采用的是逐滴的方式，生产效率较低。填充于骨缺损部位的磷酸钙陶瓷微球彼此接触并在微球之间形成三维联通的孔结构，但其孔隙率偏低(<40％)，基于此，制备本身多孔的微球可以进一步提高整体的多孔性，促进材料降解与新骨生成。另外，磷酸钙陶瓷微球在植入骨缺损部位后，细胞首先与微球表面接触，表面具有促成骨和/或促成血管作用的人工骨修复材料具有更好的骨修复效果。
综上，表面具有高生物活性的多孔磷酸钙生物陶瓷微球在骨缺损修复方面有独特优势，但目前制备多孔磷酸钙生物陶瓷微球的技术或多或少存在生产效率低、球径及其分布难以控制等诸多问题，在此基础上，以这些技术制备表面包覆改性的多孔磷酸钙生物陶瓷微球则更是不便。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提出了一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球及其制备方法与应用，通过该方法制备的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的尺寸及多孔结构可适配性调整，表面具备高生物活性，作为骨缺损填充修复材料有着很好的应用前景。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案为：一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的制备方法，包括以下步骤：
1)将磷酸钙陶瓷粉体、赋形剂和造孔剂均匀混合，得到固相混合物，然后将粘结剂溶液加入固相混合物中，均匀混合，获得可塑性湿物料；
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，从挤出装置前端的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球；
3)将生物活性粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球；
4)将步骤3)得到的表面包覆生物活性物质的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到所需的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球，即表面包覆生物活性物质的多孔磷酸钙生物陶瓷微球。
在步骤1)中，所述磷酸钙粉体为β-磷酸三钙(β-Ca3(PO4)2)和羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)中的一种或两种组合。
在步骤1)中，所述造孔剂为聚苯乙烯微球、聚丙烯酸微球、聚甲基丙烯酸甲酯微球、明胶微球、石蜡微球中的一种，造孔剂微球直径为10-100μm。
在步骤1)中，所述固相混合物中的赋形剂的质量百分数为20％-70％；所述造孔剂与磷酸钙陶瓷粉体的体积比为0.5-4.0；所述可塑性湿物料中的粘结剂的质量百分数为30％-50％。
在步骤2)中，所述挤出滚圆机的挤出装置的孔板孔径为0.5-3mm。
在步骤3)中，所述生物活性粉体为磷酸镁、硅酸钙、硅酸锶、硅酸锌和硅酸镁中的一种。
在步骤3)中，所述生物活性粉体占其与磷酸钙生物陶瓷粉体总质量的0.5％-10％。
通过上述方法制备得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球，即表面包覆生物活性物质的多孔磷酸钙生物陶瓷微球，可在骨损伤修复医用材料领域应用，即作为骨损伤修复医用材料使用。
本发明与现有技术相比，具有如下优点与有益效果：
1、本发明从挤出滚圆工艺的本身特性出发，首次将表面包覆改性和造孔剂法结合起来同时应用于挤出滚圆法，最终制得表面包覆生物活性物质的多孔磷酸钙生物陶瓷微球。
2、本发明方法制得的陶瓷微球球径可以通过调整挤出装置的孔板直径直接调节，另外通过灵活选择不同尺寸的造孔剂与之适配，可以得到更加有利于细胞黏附、迁移以及新骨长入的微球；通过选择不同含量的造孔剂，可调控微球的孔隙率。微球填充骨缺损部位可形成多级孔结构，包括小于10μm的烧结残留孔、10-100μm的造孔以及大于100μm的微球间孔隙。因此，通过调控造孔孔径和孔隙率、改变微球大小控制微球间孔隙尺寸，能够有利于得到材料降解速率与新骨生成速率相近的微球。
3、本发明方法通过在陶瓷微球表面包覆一层生物活性物质，有利于进一步提高磷酸钙陶瓷微球的成骨分化和/或成血管能力。将材料应用于细胞实验时，不仅可以提高骨髓间充质干细胞在陶瓷表面成骨分化相关基因的表达，而且也能够促进人脐静脉内皮细胞的成小管性能。因此，作为骨损伤修复材料有着重要的应用潜力。
附图说明
图1为实施例1制备的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的扫描电镜照片。
图2为小鼠间充质干细胞在实施例2制备的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球共培养的成骨分化相关基因的表达结果。
图3为人脐静脉内皮细胞在实施例2制备的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的浸提液中培养的体外成小管性能的结果。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
1)将β-磷酸三钙粉体、微晶纤维素和中位径约为40μm的聚苯乙烯微球造孔剂均匀混合，得到固相混合物。微晶纤维素的质量分数为30％，造孔剂与β-磷酸三钙粉体的体积比为1.5：1。配置0.5％的甲基纤维素水溶液并将其缓慢加入固相混合物中，均匀混合后获得可塑性湿物料，其中粘结剂的质量分数为40％。
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，并从直径为1.5mm的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球。
3)将磷酸镁粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球，其中磷酸镁粉体占其与磷酸钙粉体总质量的5％。
4)将步骤3)获得的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到磷酸镁包覆改性的多孔磷酸钙陶瓷微球。
本实施例得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的表面与截面扫描电子显微镜图如图1所示，球径约为1.3mm，可见微球表面以及内部都分布着造孔剂烧失后留下的微孔，微孔大小约为28μm；还可以观察到微球表面包覆的磷酸镁粉体在烧结后形成磷酸镁陶瓷，包覆微球表面的磷酸镁较磷酸钙陶瓷更显致密。
实施例2
1)将β-磷酸三钙粉体、微晶纤维素和中位径约为40μm的聚苯乙烯微球造孔剂均匀混合，得到固相混合物。微晶纤维素的质量分数为30％，造孔剂与β-磷酸三钙粉体的体积比为1.5：1。配置0.5％的甲基纤维素水溶液并将其缓慢加入固相混合物中，均匀混合后获得可塑性湿物料，其中粘结剂的质量分数为40％。
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，并从直径为1.5mm的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球。
3)将磷酸镁粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球，其中磷酸镁粉体占其与磷酸钙粉体总质量的10％。
4)将步骤3)获得的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到磷酸镁包覆改性的多孔磷酸钙陶瓷微球。
本实施例得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球球径约为1.3mm，造孔剂烧失后留下的微孔大小约为28μm，表面包覆磷酸镁层。本实施例分别通过小鼠间充质干细胞(mBMSCs)的成骨分化标志基因表达与人脐静脉内皮细胞(HUVECs)来评价材料的成骨分化性能和成血管性能。具体地，本实施例得到的磷酸镁包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球与mBMSCs共培养，细胞成骨分化相关基因表达的结果如图2所示，可见细胞在实施例表面成骨分化相关基因的表达均显著高于对比例，即实施例更有利于细胞成骨分化；采用本实施例得到的磷酸镁包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的浸提液培养HUVECs，细胞体外成小管性能结果如图3所示，可见当对比例的小管还未能完全连接时，实施例的小管已基本完全连接并形成网状结构，即实施例的浸提液更利于细胞体外成小管；上述对比例为表面未进行包覆改性的多孔磷酸钙生物陶瓷微球。
实施例3
1)将羟基磷灰石粉体、微晶纤维素和中位径约为100μm的石蜡微球造孔剂均匀混合，得到固相混合物。微晶纤维素的质量分数为20％，造孔剂与羟基磷灰石粉体的体积比为2:1。配置0.5％的甲基纤维素水溶液并将其缓慢加入固相混合物中，均匀混合后获得可塑性湿物料，其中粘结剂的质量分数为30％。
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，并从直径为1.5mm的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球。
3)将硅酸锶粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球，其中硅酸锶粉体占其与磷酸钙粉体总质量的2.5％。
4)将步骤3)获得的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到磷酸镁包覆改性的多孔磷酸钙陶瓷微球。
本实施例得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球球径约为2.8mm，造孔剂烧失后留下的微孔大小约为78μm，表面包覆硅酸锶层。
实施例4
1)将磷酸钙粉体(β-磷酸三钙：羟基磷灰石＝6:4)、微晶纤维素和中位径约为20μm的聚苯乙烯微球造孔剂均匀混合，得到固相混合物。微晶纤维素的质量分数为60％，造孔剂与羟基磷灰石粉体的体积比为4:1。配置0.5％的甲基纤维素水溶液并将其缓慢加入固相混合物中，均匀混合后获得可塑性湿物料，其中粘结剂的质量分数为50％。
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，并从直径为0.5mm的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球。
3)将硅酸锌粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球，其中硅酸锌粉体占其与磷酸钙粉体总质量的0.5％。
4)将步骤3)获得的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到磷酸镁包覆改性的多孔磷酸钙陶瓷微球。
本实施例得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球球径约为0.4mm，造孔剂烧失后留下的微孔大小约为16μm，表面包覆硅酸锌层。
实施例5
1)将磷酸钙粉体(β-磷酸三钙：羟基磷灰石＝7:3)、微晶纤维素和中位径约为100μm的聚丙烯酸微球微球造孔剂均匀混合，得到固相混合物。微晶纤维素的质量分数为25％，造孔剂与β-磷酸三钙粉体的体积比为2：1。配置0.5％的甲基纤维素水溶液并将其缓慢加入固相混合物中，均匀混合后获得可塑性湿物料，其中粘结剂的质量分数为40％。
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，并从直径为2.0mm的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球。
3)将硅酸镁粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球，其中硅酸镁粉体占其与磷酸钙粉体总质量的6％。
4)将步骤3)获得的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到硅酸镁包覆改性的多孔磷酸钙陶瓷微球。
本实施例得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球球径约为1.9mm，造孔剂烧失后留下的微孔大小约为78μm，表面包覆硅酸镁层。
实施例6
1)将羟基磷灰石粉体、微晶纤维素和中位径约为80μm的明胶微球造孔剂均匀混合，得到固相混合物。微晶纤维素的质量分数为35％，造孔剂与羟基磷灰石粉体的体积比为2.5:1。配置0.5％的甲基纤维素水溶液并将其缓慢加入固相混合物中，均匀混合后获得可塑性湿物料，其中粘结剂的质量分数为35％。
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，并从直径为2mm的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球。
3)将硅酸锶粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球，其中磷酸镁粉体占其与硅酸锶粉体总质量的8％。
4)将步骤3)获得的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到硅酸锶包覆改性的多孔磷酸钙陶瓷微球。
本实施例得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球球径约为1.9mm，造孔剂烧失后留下的微孔大小约为62μm，表面包覆硅酸锶层。
实施例7
1)将β-磷酸三钙粉体、微晶纤维素和中位径约为100μm的聚苯乙烯微球造孔剂均匀混合，得到固相混合物。微晶纤维素的质量分数为30％，造孔剂与β-磷酸三钙粉体的体积比为0.5：1。配置0.5％的甲基纤维素水溶液并将其缓慢加入固相混合物中，均匀混合后获得可塑性湿物料，其中粘结剂的质量分数为40％。
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，并从直径为1.0mm的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球。
3)将硅酸镁粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球，其中硅酸镁粉体占其与磷酸钙粉体总质量的1％。
4)将步骤3)获得的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到硅酸镁包覆改性的多孔磷酸钙陶瓷微球。
本实施例得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球球径约为0.9mm，造孔剂烧失后留下的微孔大小约为78μm，表面包覆硅酸镁层。
实施例8
1)将羟基磷灰石粉体、微晶纤维素和中位径约为60μm的聚甲基丙烯酸甲酯微球造孔剂均匀混合，得到固相混合物。微晶纤维素的质量分数为35％，造孔剂与羟基磷灰石粉体的体积比为2.5:1。配置0.5％的甲基纤维素水溶液并将其缓慢加入固相混合物中，均匀混合后获得可塑性湿物料，其中粘结剂的质量分数为40％。
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，并从直径为1.5mm的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球。
3)将硅酸钙粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球，其中硅酸钙粉体占其与磷酸钙粉体总质量的2％。
4)将步骤3)获得的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到硅酸钙包覆改性的多孔磷酸钙陶瓷微球。
本实施例得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球球径约为1.3mm，造孔剂烧失后留下的微孔大小约为43μm，表面包覆硅酸钙层。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将磷酸钙陶瓷粉体、赋形剂和造孔剂均匀混合，得到固相混合物，然后将粘结剂溶液加入固相混合物中，均匀混合，获得可塑性湿物料；
2)将步骤1)获得的可塑性湿物料装入到挤出滚圆机的挤出装置中，从挤出装置前端的孔板中挤出，得到条形圆柱物料；将该条形圆柱物料倒入滚圆装置中，滚动得到微球；
3)将生物活性粉体加入到步骤2)滚圆装置的微球中，得到表面包覆生物活性物质的微球；
4)将步骤3)得到的表面包覆生物活性物质的微球干燥后置于烧结炉中高温烧结，得到所需的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球，即表面包覆生物活性物质的多孔磷酸钙生物陶瓷微球。
2.根据权利要求1所述的一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述磷酸钙粉体为β-磷酸三钙和羟基磷灰石中的一种或两种组合。
3.根据权利要求1所述的一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述造孔剂为聚苯乙烯微球、聚丙烯酸微球、聚甲基丙烯酸甲酯微球、明胶微球、石蜡微球中的一种，造孔剂微球直径为10-100μm。
4.根据权利要求1所述的一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述固相混合物中的赋形剂的质量百分数为20％-70％；所述造孔剂与磷酸钙陶瓷粉体的体积比为0.5-4.0；所述可塑性湿物料中的粘结剂的质量百分数为30％-50％。
5.根据权利要求1所述的一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述挤出滚圆机的挤出装置的孔板孔径为0.5-3mm。
6.根据权利要求1所述的一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述生物活性粉体为磷酸镁、硅酸钙、硅酸锶、硅酸锌和硅酸镁中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述生物活性粉体占其与磷酸钙生物陶瓷粉体总质量的0.5％-10％。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述方法制备得到的表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球，即表面包覆生物活性物质的多孔磷酸钙生物陶瓷微球。
9.一种权利要求8所述表面包覆改性多孔磷酸钙陶瓷微球的应用，其特征在于，作为骨损伤修复医用材料使用。
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