CN1131303C - 在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器：包括同心放置的由空心圆盘形细胞培养室、培养液流动室、气室和培养液回流室构成的培养器主体，细胞培养室两个侧壁分别为液/液交换膜和气/液交换膜，培养器主体通过转轴与由马达驱动的传动机构连接，马达驱动传动机构带动培养器主体转动，培养器主体连通供气和供液系统，实现在线供气的同时在线连续置换培养液，从而克服了已有培养器只能在线供气不能在线供液的缺陷。
Description
本发明涉及生物医学工程、组织工程(Tissue Engineering)技术中的培养器，特别是涉及生物医学工程中细胞/组织培养所使用的在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器。
美国宇航局(NASA)Johnson中心在生物培养器RWV系统的基础上，发展了两类适合于临床实验用的细胞培养器，其中有一类简称HARV(High Aspect Ratio Vessel)系统，如：文献[1]Culturing a Future，Fall 1998.MicroGravity NEWS.(如图1)所示。该系统的细胞培养器采用双圆盘结构，即主要包括空心圆盘式气室2和空心圆盘式细胞培养室1，气室2和细胞培养室1之间夹装气/液交换膜，细胞培养室1的外固定壁上设有与细胞培养室1相通的进液管A和出液管B，图1中的C为取样管，气室2的外固定壁上设有进气孔和出气孔(图中未示出)，气泵通过进气孔将新鲜气体通入气室，交换后的气体由出气孔排出，细胞培养室1的新鲜培养液的注入，必须在停机状态下进行，即停机后，打开进液管和出液管上的阀门，通过出液管排出使用过的培养液，通过进液管注入新鲜培养液。这种细胞培养器特点是直径/长度比很大，它对于发展个体化细胞疗法和基因治疗有重要意义，美国的一些医学中心正在进行临床实验研究。所谓高、宽、长比(HAR)，意味培养室轴向尺度(h)与径向尺度(D)之比远小于1(h/D＜＜1)。从流体力学原理来说，双圆盘培养器开始旋转后经过一段时间圆盘之间的粘性流体将象固体一样和圆盘一起运动，故细胞在一定条件下(取决于转速和培养液黏度的匹配)可克服重力沉降，细胞悬浮于旋转圆盘间，获得三维生长的条件。由图1不难看出，NASA的HARV系统通过作为空心圆盘形培养室侧壁的气/液交换膜在线供气，也就是说只能在线供气而不能在线供液。其培养液的更新是通过圆盘另一侧上注射孔进行的，而且，培养液更换前必须先停机，不能连续运行，而使所培养的细胞沉降在一定区域，在静态下更新培养液，然后再重新启动，这必然造成两个问题：
1、在间歇过程中，重力沉降使得细胞沉着于细胞培养室壁面形成接触抑止，从而干扰乃至破坏了细胞的三维生长；
2、旋转的双圆盘之间的粘性流体在建立稳定的流场以后，象固体一样和圆盘一起运动，流体微元之间无相对运动，因而流动剪应力趋于零。但在启动(流场建立)和停机(流场消失)过程中，流态改变造成的动态应力是不可忽略的。而且在此过程中，流体不仅有轴向和径向运动，还有轴向运动(可参阅文献2：Schilichting《边界层理论》p.114-121)，这种轴向流动有可能带动细胞碰撞培养室侧壁或粘附、展布于侧壁，由于h/D＜＜1，这种可能性是不可忽视的，高密度培养时尤其如此。培养时间越长，间歇——启动次数越多，引起的不利于细胞生长的问题越大。
本发明的目的在于：克服已有技术的培养器在更新培养液时必须先停机，不能连续运行，在培养过程中停机时，出现细胞沉着于培养室壁面形成接触而抑止细胞生长的缺陷；为了解决真正实现细胞在培养器内三维培养和提高培养效果，从而提供一种在动态供气的同时，也在线供液的在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器，包括培养器主体、马达、底座、支架及供气-排气和供液-排液系统，其特征在于：培养器主体为一空心圆盘体，其内部轴向依次平行地设置气室、细胞培养室、培养液流动室和培养液回流室，气室和细胞培养室之间夹装气/液交换膜，细胞培养室和培养液流动室之间夹装液/液交换膜，培养液流动室的另一圆形壁面为固定壁，其上沿同一径向位置处设置若干回流孔，该回流孔与培养液回流室相通，气室的外固定壁上设有与培养器主体外部相通的余气出口，底座上平行放置的两支架上水平设置一对中空转轴将培养器主体悬空支撑，其中，一根中空转轴的端部与气室的圆形外固定壁固定，其内空腔为输送新鲜空气的气体通道与气室气路相通，另一根中空转轴端部与培养液流动室的圆形固定壁固定，其内同心地设置一培养液流动管，培养液流动管内腔与培养液流动室液路相通，位于培养液回流室的中空转轴的轴壁上设有若干培养液回流孔，该培养液回流孔与培养液回流室相通，该中空转轴露出支架外的转轴段上套固一隔离器，隔离器为一固定在支架上的空心圆柱体，其内部径向设置与其中心线垂直的培养液进口和代谢物出口，培养液进口中安装进液管与位于中空转轴中的培养液流动管相通，代谢物出口中安装代谢物出口管与中空转轴内的环形通道相通，隔离器中的培养液进口与代谢物出口之间以及培养液进口的另一侧各设置将其密封隔开的密封圈，马达通过变速机构带动上述两中空转轴同步转动，其供气-排气系统包括气源、气泵及输气管道，与气泵相连的输气管道与固定在气室固定壁上的中空转轴的内腔相连通，供液-排液系统包括储液器、液泵及输液管道，与液泵相连的输液管道与隔离器中的培养液进液管相连通。
上述的代谢物出口管的出口端通过输液管道连通阻尼器，阻尼器连通培养液透析器，透析器出口分别连通代谢物收集器和气/液交换器，气/液交换器连通储液器，储液器出口与隔离器上的进液管相连通。
所述的供气-排气系统的气源与气室相连的输液管道上设有稳压、调压阀，气室的余气出口通过排气管道连接在余气收集器上。
本发明提供的在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器工作原理为：液泵将储液器中的新鲜培养液从隔离器上的进液管进入培养液流动室，在培养器转动过程中，培养液借助离心力均匀分布并通过液/液交换膜为细胞培养室在线供给营养并带出代谢物，完成交换的培养液即代谢物经回流孔流入培养液回流室，再经中空转轴上回流孔流入中空转轴内的环形回流通道，从隔离器上的代谢物出口管流出，此时，已完成新旧培养液的交换。由于流出的代谢物液体中含有部分新鲜培养液，为了节约原料，降低成本，将流出的代谢物流体经阻尼器送入培养液透析器经过透析，之后其代谢物送入代谢物收集器，经透析的培养液经过气/液交换器之后，调节培养液的氧含量和PH值，并添加营养和生长因子后流回培养液储液器以供循环使用；同时，在培养器的另一侧，一定配比的高富氧气体从进口端装有进气滤膜的中空转轴内的气体通道进入气室，通过夹装在细胞培养室与气室之间的气/液交换膜进行氧气与二氧化碳交换，为细胞培养室提供新鲜氧气，并带出废气，废气通过余气出口回收到余气收集器中，完成气体交换。气源与气室相连的输液管道上设有稳压、调压阀。在该培养器中，细胞培养室内的细胞，一方面通过液/液交换膜对细胞进行营养补充，排泄出的代谢物，另一方面通过气/液交换膜对细胞培养室中的细胞进行氧气的补充与废气的排出，从而实现了在线供气、供液的细胞三维培养。
本发明的效果：克服了已有技术在培养细胞过成中停机加液造成细胞沉降而损坏的缺点，为了实现动态在线供液、供气，装置可连续运行，避免间歇性停机对所培养细胞的不利影响，从而消除HARV系统对个体化疗法和基因治疗可能造成的隐患，达到真正的细胞三维培养，从而提供一种在线供气、供液旋转圆盘式片层细胞三维培养器。
下面结合附图和实施例对本发明进行详细说明：
图1为已知细胞培养器(HARV)结构示意图；
图2为本发明的在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器结构示意图；
图3为图2中空心园盘体形培养器主体的结构和与轴连接的结构示意图；
图4为隔离器的结构示意图。
其中：细胞培养室1 气室2 培养液流动室3
气/液交换膜4 液/液交换膜5 培养液回流室6
气体通道7 培养器主体8 余气出口9
回流孔10、11 培养液流动管12 环形回流通道13
进液管14 代谢物出口管15 培养液进口16
代谢物出口17 密封圈18 变速机构19
马达20 支架21 底座22
中空转轴W、Q 隔离器S
本发明所提供的在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器，包括培养器主体8、马达20、底座22、支架21及供气-排气和供液-排液系统，其特征在于：培养器主体8为一空心圆盘体，其内部轴向依次平行地设置气室2、细胞培养室1、培养液流动室3和培养液回流室6，气室2和细胞培养室1之间夹装气/液交换膜4，细胞培养室1和培养液流动室3之间夹装液/液交换膜5，培养液流动室3的另一圆形壁面为固定壁，其上沿同一径向位置处设置若干回流孔10，该回流孔10与培养液回流室6相通，气室2的外固定壁上设有与培养器主体8外部相通的余气出口9，底座22上平行放置的两支架21上水平设置一对中空转轴W和Q将培养器主体8悬空支撑，其中，一根中空转轴W的端部与气室2的圆形外固定壁固定，其内空腔为输送新鲜空气的气体通道7与气室2气路相通，另一根中空转轴Q的端部和培养液流动室3的圆形固定壁固定，其内同心地设置一培养液流动管12，培养液流动管12内腔与培养液流动室3相通，位于培养液回流室6的中空转轴Q的轴壁上设有若干培养液回流孔11，培养液回流孔11和培养液回流室6相通，该中空转轴Q露出支架21外的转轴段上套固一隔离器S，隔离器S为一固定在支架21上的空心圆柱体，其内部径向设置与其中心线垂直的培养液进口16和代谢物出口17，培养液进口16中安装进液管14与位于中空转轴Q中的培养液流动管12的培养液进口16相通，代谢物出口17中安装的代谢物出口管15与中空转轴Q内的环形回流通道13上的代谢物出口17相通，隔离器S中进液口16与代谢物出口17之间以及进液口16的另一侧各设置将其密封隔开的密封圈18，马达20通过变速机构19带动上述两中空转轴W、Q同步转动，本发明的供气-排气系统包括气源、气泵及输气管道，与气泵相连的输气管道与固定在气室2固定壁上的中空转轴W相连通，即与气泵相连的输气管道与中空转轴W的内腔为气体通道7的进气口相通，气源与气室相连的输气管道上设有稳压、调压阀，以控制进入气室的气体压力，气室2的余气出口9通过输气管道连接在余气收集器上；供液-排液系统包括培养液储液器、液泵及输液管道，与液泵相连的输液管道与隔离器S的培养液进管14相连通；代谢物出液管15的出口端通过输液管道连通阻尼器，阻尼器出口连通培养液透析器，培养液透析器出口分别连通代谢物收集器和气/液交换器，气/液交换器连通储液器，储液器出口与隔离器S上的进液管14相连通。
实施例1 按图2制作一台在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器，该培养器包括：
图中，空心圆盘形细胞培养室1的直径为150mm，厚度为120mm，容量为2120ml；其内装入BGC-823人胃癌细胞株，细胞培养室1通过气/液交换膜4与气室2相连接；通过液/液交换膜5与培养液流动室3相连接。由细胞培养室1、培养液流动室3、气室2和培养液回流室6组成的培养器主体是用医用聚碳酸脂或聚四氟乙烯制作的。
空心圆盘形气室2与细胞培养室1之间夹装气/液交换膜4，另一壁为固定壁，固定壁上设有余气出口9，新鲜气体由气泵经中空转轴W内腔的气体通道7及位于气体通道7内的进气滤膜进入气室2。
培养液流动室3与细胞培养室1之间夹装液/液交换膜5，其内装DMEM培养液，微珠载体采用Gtodex-3，另一侧壁为固定壁与培养液回流室6邻接，固定壁上同一直径处设置若干培养液回流孔10，新鲜培养液由培养液进口管14经中空转轴Q中的培养液流动管12，进入培养液流动室3，在压力和离心力作用下更新培养液流动室3内的培养液，代谢出的代谢物经回流孔10进入培养液回流室6，再经回流孔11流入中空转轴Q内的环形回流通道13，之后，通过隔离机构S的代谢物出口管15流出；
气/液交换膜4为普通硅橡胶膜制作的气/液交换膜；
液/液交换膜5为市售的Miripor膜；
两同心的中空转轴W、Q的一端分别固定在一对支架21的中心孔内，中空转轴W的另一端穿入气室2并固定在气室2的固定壁上，中空转轴W的内腔为气体通道7，气体通道7与空心圆盘形气室2相通；中空转轴Q的另一端穿过培养液回流室6固定在培养液流动室3的固定壁上，该根中空转轴Q的中放置培养液流动管12，中空转轴Q内培养液流动管12之外的内腔为环形回流通道13，位于培养液回流室6内的中空转轴的轴壁上有若干回流孔11，回流孔11通过回流孔10与培养液回流室6液路相通，露出支架21外中空转轴Q段上有一代谢物出口17，并在该段的中空转轴Q套固一隔离机构S；
新鲜培养液进口管14与供液-排液系统的输液管道相接；
代谢物出口管15通过管道与供液-排液系统中的阻尼器相接；
隔离器S中的密封圈18将培养液进出口16和代谢物出口17密封隔开；
变速传动机构19为常规的变速传动机构；马达20为市售的驱动马达；
支架21为不锈钢支架；底座22为不锈钢底座；
在隔离器S内密封圈18将培养液进口16和代谢物出口17密封隔开，中空转轴Q腔内培养液进液管12与培养液流动室3相通，代谢物回流液在轴内壁与培养液进液管12之间的环行回流通道13内回流，通过代谢物出口17流出。两个用于支撑轴和培养器主体的支架21固定在底座22上，马达20固定在支架21上，马达20通过变速机构19带动两个同心中空转轴W、Q同步转动；供气-排气系统中的气体输送管道与中空转轴W的内腔做为气体通道7的进气口相通；本实施例的液泵将新鲜培养液从储液器经输液管道和培养液进口管14输入培养液进液管12，再进入培养液流动室3：代谢物经培养液回流室6、环形回流通道13，从代谢物出口管15流出。其流出物经阻尼器流入透析器22，分别再流入代谢产物收集器及气/液交换器，经气/液交换器的培养液的氧含量和PH值经调节后，并添加营养物和生长因子等后流至储液器供循环使用。
Claims (3)
1.一种在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器，包括培养器主体、马达、底座、支架及供气和供液系统，其特征在于：培养器主体为一空心圆盘体，其内部轴向依次平行地设置气室、细胞培养室、培养液流动室和培养液回流室，气室和细胞培养室之间夹装气/液交换膜，细胞培养室和培养液流动室之间夹装液/液交换膜，培养液流动室的另一圆形壁面为固定壁，其上沿同一径向位置处设置若干回流孔，该回流孔与培养液回流室相通，气室的外固定壁上设有与培养器主体外部相通的余气出口，底座上平行放置的两支架上水平设置一对中空转轴将培养器主体悬空支撑，其中，一根中空转轴的端部与气室的圆形外固定壁固定，其内腔为输送新鲜空气的气体通道与气室气路相通，另一根中空转轴的端部与培养液流动室的圆形固定壁固定，其内同心地设置一培养液流动管，培养液流动管内腔与培养液流动室相通，位于培养液回流室的中空转轴的轴壁上设有若干培养液回流孔，该培养液回流孔与培养液回流室相通，该中空转轴露出支架外的转轴段上套固一隔离器，隔离器为一固定在支架上的空心圆柱体，其内部径向设置与其中心线垂直的培养液进口和代谢物出口，培养液进口中安装进液管与位于中空转轴中的培养液流动管相通，代谢物出口中安装代谢物出口管与中空转轴内的环形通道相通，隔离器中的培养液进口与代谢物出口之间以及培养液进口的另一侧各设置将其密封隔开的密封圈，马达通过变速机构带动上述两中空转轴同步转动，其供气-排气系统包括气源、气泵及输气管道，与气泵相连的输气管道与固定在气室固定壁上的中空转轴的内腔相连通，供液-排液系统包括储液器、液泵及输液管道，与液泵相连的输液管道与隔离器中的培养液进液管相连通。
2.按权利要求1所述的在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器，其特征在于：所述的代谢物出口管的出口端通过输液管道连通阻尼器，阻尼器出口连通培养液透析器，透析器出口分别连通代谢物收集器和气/液交换器，气/液交换器连通储液器，储液器出口与隔离器上的进液管相连通。
3.按权利要求1所述的在线供气、供液空心旋转圆盘式细胞三维培养器，其特征在于：所述的供气-排气系统的气源与气室相连的输液管道上设有稳压、调压阀，气室的余气出口通过排气管道连接在余气收集器上。
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