CN113101372A - 具有辐射响应基团的缀合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种具有辐射响应基团的缀合物及其用途，该缀合物具有通式P——L——D，其中P为含有芳基或杂芳基的辐射响应基团；L不存在或者为二价连接基；D为成像剂或治疗剂。在辐照下，所述缀合物中的辐射响应基团P发生化学反应，从而辐射响应基团P或者辐射响应基团P和连接基L(若存在)一起从缀合物中脱落，释放出活性分子D。
Description
技术领域
本公开涉及医疗和成像领域，具体涉及一种含有辐射响应基团与治疗剂或成像剂的缀合物及其用途。
背景技术
通过生理刺激或者外部刺激激活前药在疾病治疗中具有非常远大的前景，引起了广泛的关注。因为前药本身是低毒性或无毒的，但通过某些刺激，如光、热、pH改变以及酶促反应，可以改变前药的化学结构，使其恢复到具有活性的结构。但是这些刺激方法都有其局限性，尤其是具有光敏活性的前药。光敏前药通过紫外可见光下的光化学脱除反应恢复药物活性，然而紫外可见光的穿透能力有限(数毫米)，无法很好穿透组织，故不能有效的激活组织深处的前药分子，达到治疗的目的。因此，仍然需要开发一种能够通过非酶促方式在体内例如组织深处激活的前药。
另一方面，在具有氢氧自由基的特殊环境下，可能需要开发一种能够灵敏响应氢氧自由基的探针。氢氧自由基可以是来自哺乳动物(包括人)体内的。或者，氢氧自由基可以是辐照水溶液产生的也可以是化学反应例如过氧化氢分解产生的。在某些情形下，为了提高在辐照产生氢氧自由基的环境下对身体组织器官的成像性能，需要开发一种具有辐射响应性能的探针。在另一些情形下，为了检测溶液中氢氧自由基例如体内或Fenton试剂法氧化处理废水时的氢氧自由基浓度，也可能需要开发一种能够灵敏响应自由基的探针。
发明内容
本公开的一个方面提供一种通式(I)的缀合物，
P——L——D (I)
其中P为含有芳基或杂芳基的辐射响应基团；L不存在或者为二价连接基；D为成像剂或治疗剂。在辐照下，所述缀合物中的辐射响应基团P发生化学反应，从而辐射响应基团P或者辐射响应基团P和连接基L(若存在)一起从缀合物中脱落，释放出活性分子D。
在本公开的一种实施方式中，所述辐射响应基团是能够与辐射产生的氢氧自由基发生化学反应从而从缀合物中脱落的基团，或者所述辐射响应基团是能够与辐射产生的氢氧自由基发生化学反应从而与连接基L一起从缀合物中脱落的基团。
在本公开至少一实施例提供的缀合物中，所述芳基或杂芳基例如选自下组：苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
唑基、异
唑基、
二唑基、
三唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并
唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和呫吨基；其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或者多个选自下组的取代基：卤素、-R1、-NR1R2、-CN、-NO2、-N3、-OR1、-SR1、-NHCOR1、-O-COR1、-CH＝CR1R2、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-OR1、-C(＝O)-Cl、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-R1和-C(＝O)-NR1R2；其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或者具有5-20个环原子的杂芳基，所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、-CN、硝基、-N3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或者具有5-20个环原子的杂芳基取代。
例如，在本公开至少一实施例提供的缀合物中，所述芳基或杂芳基选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个氨基、胺基、-NHCOCH3、苯基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、烯基、F、Cl、Br、I、-N3或者甲基。
在本公开优选的一种实施方式中，所述芳基或杂芳基上没有直接与其相连的氧代、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CN、-SO3H、-CF3。
在本公开优选的一种实施方式中，所述芳基为任选取代的间苯二酚基。
在本公开至少一实施例提供的缀合物中，L例如选自-SS-、线性的C1-C6-亚烷基-、支链的C3-C6-亚烷基-、-R3-X-C(＝O)-Y-、-R3-X-C(＝S)-Y-、-R3-X-、-X-C(＝O)-Y-、-X-C(＝S)-Y-或者-CH2-X-C(＝Z)-Y-CH2CH2-E-C(＝J)-F-，其中R3选自C1-C3亚烷基或者-CH2-C2烯基-；X、Y、E和F独立地选自O、NH或S；Z和J独立地选自O或S；L可任选取代有羟基、巯基、NH2、F、Cl、Br、I、-N3、甲基。
在本公开优选的一种实施方式中，L为-CH2-X-(C＝O)-Y-、-CH2-X-(C＝S)-Y-、-CH2-X-或者-X-(C＝O)-Y-，其中X和Y独立地选自O、NH、S。在本公开更优选的一种实施方式中，L为-CH2-O-(C＝O)-、-CH2-O-(C＝O)-NH-或者-O-(C＝O)-NH-。
在本公开至少一实施例提供的缀合物中，D为荧光成像剂或者治疗癌症的治疗剂。
本公开的另一方面还提供上述缀合物在治疗或成像的方法中的用途。
在本公开的一种实施方式中，上述缀合物用于定性或定量检测氢氧自由基。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本公开的一些实施例，而非对本发明的限制。
图1a示出了化合物13在不同溶液中10Gy的γ辐射释放Fmoc-lys的情况；
图1b示出了化合物14在1000Gy的γ辐射之后以及在37℃孵育之后的UV吸收峰；
图2a示出了缀合物Fqf-OH在辐照剂量梯度下的荧光发射谱；
图2b示出了缀合物Fqf-OH的荧光强度与辐照剂量的关系；
图2c示出了缀合物Fqf-OH对于不同ROS/RNS的荧光响应；
图3示出了共聚焦成像研究缀合物Fqf-OH在γ辐射之后体外释放荧光分子的情况；
图4示出了缀合物Fqf-OH的活体内荧光分子释放；和
图5示出了化合物27作为前药分子在γ辐射之后释放出药物分子的情况。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本公开实施例的附图，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明可在不偏离本发明基本属性的情况下以其它具体形式来实施。应该理解的是，在不冲突的前提下，本发明的任一和所有实施方案都可与任一其它实施方案或多个其它实施方案中的技术特征进行组合以得到另外的实施方案。本发明包括这样的组合得到另外的实施方案。
除非另外定义，本公开使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
本公开的说明书应该被解释为与化学键的法则和原理一致。在一些情况下，可能为了在给定的位置适应取代基而除去氢原子。例如活性分子D在缀合物中可能除去一个氢原子与辐射响应基团直接相连或者通过连接基L与辐射响应基团相连。
本公开中使用的“包括”、“含有”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的要素涵盖出现在该词后面列举的要素及其等同，而不排除其他要素。
本公开中使用的“成像”并不局限于显影成像，还包括根据发光强度进行检测，例如根据近红外激发的荧光的强度进行定性或定量检测氢氧自由基。
本公开的辐射源可以是放射性核素衰变所产生的α、β、γ射线。外部辐射源产生的X射线，γ射线，高能电子，质子，重离子，以及硼中子俘获治疗(BNCT)产生的α粒子及其他可能的外源或内源辐射也可适用于本公开。
高能射线(如X射线及γ射线)可用作外部刺激使前药分子或者成像剂前体发生化学反应，释放出药物分子或成像剂。由于射线的高穿透能力，以及射线的高时空分辨率，前药分子或者成像剂前体可以通过放疗设备非常有效的激活。例如，X射线辐照作为激活前药的外部触发器，由于在空间和时间上可以控制辐射引发的化学反应，可精确控制此类前药转化为其活性形式的面积、时间和剂量。
但是，利用高能射线作为激活手段目前存在的最大问题是高能射线引发的化学反应通常缺乏选择性，在脱除前药分子或者成像剂前体中的保护基团时，同时有可能将药物分子或者成像剂的结构破坏。所以迫切需要解决的问题是：找到一个对辐照具有高反应活性，高反应速率，高选择性的基团作为药物分子或者成像剂的保护基团。
本文使用的术语“缀合物(conjugate)”是指通过连接基或者不通过连接基将药物、成像剂等活性分子与辐射响应基团偶联得到的化合物，该化合物在辐照例如X射线或γ射线之后辐射响应基团和连接基(若存在)与活性分子分离从而释放出活性分子。请注意，虽然缀合物包含辐射响应基团，但是并不是说该缀合物一定要在辐射环境下使用，例如在Fenton试剂法氧化处理废水中，过氧化氢产生的自由基也可能使辐射响应基团和连接基(若存在)与活性分子分离从而释放出活性分子。
本文使用的术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷烃链。C1-C6烷基的代表性实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊烷基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)等。术语“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。“经取代的烷基”指在任何可用连接点处经一个或多个取代基优选1至4个取代基取代的烷基。术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基，其包括但不限于如-CH2Br、-CH2I、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2及-CF3那样的基团。
本文使用的术语“亚烷基”是指如以上就“烷基”所述但具有两个连接点的二价烃基。例如，亚甲基为-CH2-基团，亚乙基为-CH2-CH2-基团。
本文使用的术语“烷氧基”及“烷基硫基”指分别经由氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的如上所述的烷基。术语“经取代的烷氧基”及“经取代的烷基硫基”指分别经由氧键或硫键连接的经取代的烷基。“低级烷氧基”为基团OR，其中R为低级烷基(含有1至4个碳原子的烷基)。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、碘或溴。
本文使用的术语“任选取代的”是指为未取代的或者具有至少一个不破坏由未取代的类似物所拥有的活性的非氢取代基。
辐射响应基团P
本文使用的术语“辐射响应基团”是指在辐照例如X射线或γ射线之后能够发生化学变化，从而从分子中脱落的基团。请注意，虽然缀合物包含辐射响应基团，但是并不是说该缀合物一定要在辐射环境下使用，例如在Fenton试剂法氧化处理废水中，过氧化氢产生的自由基也可能使辐射响应基团和连接基(若存在)与活性分子分离从而释放出活性分子。
本公开的辐射响应基团P含有芳基或杂芳基。在一种实施方式中，辐射响应基团P为任选取代的芳基或杂芳基，即芳基或杂芳基可以是未取代也可以是取代的。
在一种实施方式中，辐照产生的氢氧自由基使得辐射响应基团P发生化学反应，从而辐射响应基团P或者辐射响应基团P和连接基L(若存在)一起从缀合物中脱落，释放出活性分子D。
术语"芳基"表示通过由芳烃分子的芳核中的单个碳原子除去一个氢原子而得到的具有6-20个碳原子(C6-C20)的一价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等。
术语“杂芳基”是指作为5-或6-元环的单价芳族基团及包括5-20个原子的稠环系统(其中至少一个环是芳族的)，其含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子，如果该环含有多个氧原子，则这些氧原子不是直接相邻的。
示范性的单环杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
唑基、异
唑基、
二唑基、
三唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基等。
示范性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并
唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示范性的三环杂芳基包括咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吖啶基(acridinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、呫吨等。
在一种实施方式中，所述芳基或杂芳基除了连接有连接基L之外没有取代基。
在另一种实施方式中，所述芳基或杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基包括但不限于卤素、-R1、-NR1R2、-CN、-NO2、-N3、-OR1、-SR1、-NHCOR1、-O-COR1、-CH＝CR1R2、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-OR1、-C(＝O)-Cl、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-R1和-C(＝O)-NR1R2，其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基或者具有5-20个环原子的杂芳基，针对所述取代基描述的烷基、烯基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、-NH2、-CN、-NO2、-N3、-NHCOH、-O-C(＝O)H、-C(＝O)H、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-Cl、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或者具有5-20个环原子的杂芳基取代。
在一种优选的实施方式中，所述芳基或杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基包括羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、氨基、甲胺基、二甲胺基。据信这些取代基具有给电子性，能提高芳基或杂芳基的电子云密度，这有利于辐射响应基团在辐照下发生化学反应从而从缀合物中脱落。
在一种优选实施方式中，所述芳基或杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基包括卤素，例如氟、氯、溴、碘，更优选包括碘。
在一种优选实施方式中，所述芳基或杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基包括-N3。
在一种优选的实施方式中，所述芳基或杂芳基上没有直接与其相连的氧代(即＝O)、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CN、-SO3H、-CF3。据信这些基团有强的吸电子性，会降低芳基或杂芳基的电子云密度，不利于辐射响应基团在辐照下发生化学反应。
例如，辐射响应基团可以选自：
其中X为连接位点。从上述X的位置可以看出，辐射响应基团P可以通过芳基或杂芳基直接与L或者D相连，也可以通过芳基或杂芳基上的二价基团例如亚甲基与L或者D相连。
二价连接基L
在一种实施方式中，本公开的缀合物中不存在二价连接基L，即，通式(I)的缀合物实际上为P——D的结构。此情形下，辐射响应基团P在辐照后从缀合物中脱落，释放出活性分子D。例如，辐照水溶液产生的氢氧自由基使得辐射响应基团P发生化学反应，从而辐射响应基团P从缀合物中脱落，释放出活性分子D。
在一种实施方式中，本公开的缀合物中存在二价连接基L，二价连接基L将辐射响应基团P与活性分子D偶联在一起，在辐照后二价连接基L同辐射响应基团P一起从缀合物中脱落，释放出活性分子D。例如，辐照水溶液产生的氢氧自由基使得辐射响应基团P发生化学反应，从而辐射响应基团P与其连接的二价连接基L一起从缀合物中脱落，释放出活性分子D。
在一种实施方式中，连接基L选自-SS-、线性的C1-C6-亚烷基-、支链的C3-C6-亚烷基-、-R3-X-C(＝O)-Y-、-R3-X-C(＝S)-Y-、-R3-X-、-X-C(＝O)-Y-、-X-C(＝S)-Y-或者-CH2-X-C(＝Z)-Y-CH2CH2-E-C(＝J)-F-，其中R3选自C1-C3亚烷基或者-CH2-C2烯基-；X、Y、E和F独立地选自O、NH或S；Z和J独立地选自O或S；连接基L可任选取代有羟基、巯基、NH2、F、Cl、Br、I、-N3、甲基。
在一种优选的实施方式中，L为-CH2-X-(C＝O)-Y-、-CH2-X-(C＝S)-Y-、-CH2-X-或者-X-(C＝O)-Y-，其中X和Y独立地选自O、NH、S。在一种更优选的实施方式中，L为-CH2-O-(C＝O)-、-CH2-O-(C＝O)-NH-或者-O-(C＝O)-NH-。
活性分子D
本文使用的术语“活性分子”是指从缀合物中释放出来具有活性的分子，其衍生自缀合物P-L-D中的D。一种实施方式中，所述活性分子为治疗剂或成像剂。一种优选的实施方式中，所述治疗剂或成像剂不具有富电子云的芳环或杂芳环。例如，所述治疗剂或成像剂尽管具有芳环或杂芳环，但是在芳环或杂芳环上具有强的吸电子基团诸如季铵离子、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-CF3等，从而所述治疗剂或成像剂在辐照下相对稳定。
需要说明的是，在所述缀合物P-L-D中，辐射响应基团P的辐射反应活性(即在辐照下发生化学反应的活泼性)明显高于连接基L和活性分子D。例如，辐射响应基团P和活性分子D同时具有芳环或杂芳环时，P的辐射反应活性明显高于D，其原因可能是以下中的一种或多种：P的芳环或杂芳环的电子云密度本身高于D的芳环或杂芳环的电子云密度；D的环上存在大的取代基造成空间位阻；D的环周围有大的基团造成空间位阻；P的环上具有一个或多个强给电子基团；D的环上具有弱的给电子基团或者具有一个或多个吸电子基团。
治疗剂
在缀合物P-L-D中的治疗剂可以是能够与P-L或P偶联的任意治疗剂，只要其在辐射作用下能够与P-L或P分离并释放出有治疗活性的分子即可。在本公开中，释放出的有治疗活性的分子通常与在缀合物P-L-D中的治疗剂D的结构相同。在一些实施方式中，释放出的有治疗活性的分子与在缀合物P-L-D中的治疗剂D的结构略有不同，即治疗剂分子在辐射作用下发生了化学反应但是不显著影响其治疗活性。
可用作治疗剂的合适分子包括但不限于多肽、寡肽、拟肽、氨基酸、酶抑制剂、激素、毒素、抗生素、抗炎物质等。
在一种优选的实施方式中，所述活性分子为治疗癌症的治疗剂。
当所述活性分子为治疗癌症的治疗剂时，可以通过这种放疗激活前药的手段实现放疗和化疗的联合治疗，即，在放射线治疗癌症的同时，辐照还激活释放出化学抗肿瘤药实现化疗。
在一种实施方式中，本公开使用含伯胺或仲胺的药物作为治疗剂。在一种优选实施方式中，本公开使用含伯胺或仲胺的抗癌药作为治疗剂。含伯胺或仲胺的药物例如包括依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、阿霉素、丝裂霉素-C、丝裂霉素-A、柔红霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲烷磺酰基酰肼、云南霉素、吉西他滨、阿糖胞苷、多拉司他汀、达卡巴嗪、5-氟尿嘧啶以及它们的衍生物。含伯胺或仲胺的药物还包括天然不包含氨基的药物的氨基衍生物。换言之，可以通过化学修饰使本来不包含氨基的药物具有氨基，进而通过本公开所描述的伯胺或仲胺偶联方法与辐射响应基团偶联或者与辐射响应基团和连接基偶联。
在一种优选的实施方式中，所述治疗剂为一甲基澳瑞他汀E。
在一种实施方式中，本公开使用含羟基的药物作为治疗剂。在一种优选实施方式中，本公开使用含羟基的抗癌药作为治疗剂。含羟基的治疗剂例如包括紫杉醇、多西他赛(Docetaxel)、吉西他滨、阿糖胞苷等。含羟基的治疗剂还包括天然不包含羟基的药物的羟基衍生物。换言之，可以通过化学修饰使本来不包含羟基的药物具有羟基，进而通过本公开所描述的羟基偶联方法与辐射响应基团偶联或者与辐射响应基团和连接基偶联。
在一种实施方式中，本公开使用含巯基的药物作为治疗剂。在一种优选实施方式中，本公开使用含巯基的抗癌药作为治疗剂。含巯基的治疗剂例如包括6-巯基嘌呤等。含巯基的治疗剂还包括天然不包含巯基的药物的巯基衍生物。换言之，可以通过化学修饰使本来不包含巯基的药物具有巯基，进而通过本公开所描述的巯基偶联方法与辐射响应基团偶联或者与辐射响应基团和连接基偶联。
成像剂
在缀合物P-L-D中的成像剂可以是能够与P-L或P偶联的任意成像剂，只要其在辐射作用下能够与P-L或P分离并释放出能够显像的分子即可。在本公开中，释放出的能够显像的分子通常与在缀合物P-L-D中的成像剂的结构相同。在一些实施方式中，释放出的能够显像的分子与在缀合物P-L-D中的成像剂的结构略有不同，即成像剂分子在辐射作用下发生了化学反应但是不显著影响其成像性能。
可用作本公开的成像剂包括但不限于染料、PET成像剂(例如18F-FDG)、放射性标记的试剂等。
染料例如罗丹明染料、花青染料、荧光素染料等。罗丹明染料的代表性实例包括但不限于5-羧基四甲基罗丹明(5-TAMRA)、罗丹明B、罗丹明6G、TRITC、德克萨斯红、罗丹明123、磺基罗丹明101等。荧光素染料的实例包括但不限于荧光素、荧光素马来酰亚胺、5-氨基荧光素、6-氨基荧光素、异氰酸荧光素(FITC)、NHS-荧光素等。
在一些实施方式中，放射性标记的试剂可用作本教导的成像剂。在一些实施方式中，罗丹明染料或荧光素染料可为同位素标记的。适于包含在缀合物中的同位素的实例包括氢(例如2H和3H)、碳(例如11C、13C和14C)、氯(例如36Cl)、氟(例如18F)、碘(例如123I和125I)、氮(例如13N和15N)、氧(例如15O、17O和18O)、磷(例如32P)和硫(例如35S)的同位素。
同位素标记的缀合物可通过本领域的技术人员已知的常规技术，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的试剂来制备。
如果上述成像剂具有羟基、巯基或氨基，则可通过本公开所描述的羟基、巯基或氨基偶联方法与辐射响应基团偶联或者与辐射响应基团和连接基偶联。也可以通过化学修饰使本来不包含羟基、巯基或氨基的成像剂具有羟基、巯基或氨基，然后通过本公开所描述的羟基、巯基或氨基偶联方法与辐射响应基团偶联或者与辐射响应基团和连接基偶联。
在一些实施方式中，其中D为成像剂的缀合物P-L-D在辐照环境下用作成像剂。
在一些实施方式中，其中D为成像剂的缀合物P-L-D并不在辐照环境下使用，而是在能够产生氢氧自由基的环境下使用，例如在Fenton试剂法氧化处理废水时可用作荧光检测剂以检测水溶液中的氢氧自由基的浓度。在此情形中，缀合物P-L-D与溶液中的氢氧自由基反应释放出成像剂D，利用成像剂的荧光特性检测荧光强度，进而计算出溶液中的氢氧自由基的浓度。
偶联反应
在缀合物P-L-D中，通过连接基L使得P和D偶联，或者没有连接基L而是P和D直接偶联，即缀合物实际上是P—D。
本公开化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。在合成的过程中，可能需要使用保护基来修饰基团以减轻(特别是排除)在经保护的位点发生不希望的副反应。
当活性分子D同时含有羟基、巯基和氨基或者含有多个羟基、巯基或氨基时，可以先对其它羟基、巯基或氨基进行保护，然后与辐射响应基团P或者与辐射响应基团P和连接基L进行偶联。适当的羟基保护基包括三甲基硅醚基(TMS)、三乙基硅醚基(TES)、叔丁基二甲基硅醚基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅醚基(TBDPS)、三异丙基硅醚基(TIPS)等。适当的巯基保护基包括三甲氧基苄基(Tmob)、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基、芴甲基(Fm)、2,4-二硝基-苯乙基(Dnpe)、9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)等。适当的氨基保护基包括三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)等。本领域技术人员可容易地确定是否需要所述保护。对于保护基和它们用途的一般描述，参见Greene和Wuts(Protective Groups In OrganicSynthesis，Wiley-Interscience，3rd Edition，1999)。
在一种实施方式中，缀合物P-L-D含有脲基，其可通过伯胺或仲胺与三光气反应，然后与另一分子胺反应合成脲。常用的溶剂有：二氯甲烷、四氢呋喃等。常用的碱例如三乙胺、二异丙基乙胺等。
在一种实施方式中，缀合物P-L-D含有脲基，其可通过伯胺或仲胺在碱性条件下(例如二异丙基乙胺存在下)与氯甲酸酯例如氯甲酸对硝基苯酯反应得到相应的烷氧基碳酰胺，然后再与另一分子胺反应合成脲。如果使用仲胺与氯甲酸酯反应，通常在DMAP-CH3CN中进行。
在一种实施方式中，缀合物P-L-D含有硫脲基，其可通过硫代试剂(如Lawsson试剂)与如上所制备的脲反应得到硫脲。
在一种实施方式中，缀合物P-L-D含有硫脲基，其可通过伯胺或仲胺与硫光气反应，然后与另一分子胺反应合成硫脲。
对于
类型(其中X、Y各自独立地为O、S或NR’，R’为甲基或氢)的缀合物，可通过R-OH、R-SH或R-NHR’(R’为甲基或氢)在碱性条件下(例如二异丙基乙胺存在下)与氯甲酸酯例如氯甲酸对硝基苯酯反应，然后与另一分子R1-OH、R1-SH或R1-NHR’(R’为甲基或氢)反应制得。以下以
为例说明此类缀合物的制备。
将相应的醇ROH(0.6mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(4mL，无水)中，并冷却至0℃。加入DIPEA(232mg，1.8mmol，3.0当量)，然后加入化合物14(503mg，1.5mmol，2.5当量)。在1小时内将反应混合物温热至室温，此时将其用水淬灭并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下旋干。粗产物通过硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯(9∶1)纯化。
在圆底烧瓶中，将R1OH(1mmol，1.0当量)和DIPEA(2mmol，2.0当量)溶解在30mLTHF中，并搅拌2分钟。加入化合物15(1mmol，1.0当量)，并将混合物在室温搅拌1h。完全反应完成后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取，并先后用水和饱和NaCl溶液洗涤两次。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下旋干。粗产物通过硅胶色谱法纯化。
活性分子释放实验：
将化合物配制成水溶液，再接受不同剂量的辐照，然后通过HPLC-MS对溶液中释放出的活性分子进行定量分析，以释放出的活性分子的量对辐射剂量作图，求出单位剂量产生释放率。
在化合物13的水溶液中添加10mM的H2O2、t-BuOH或者DMSO，来改变在辐照下氢氧自由基的产额。以10μM化合物13的磷酸钾缓冲液作为对照组，在添加了10mM H2O2的溶液中，氢氧自由基的产额大大提高，在此条件下，释放的Fmoc-lys的量增大。与之相对的是添加了10mM t-BuOH及10mM DMSO这两种可以淬灭氢氧自由基的物质，释放的Fmoc-lys的量明显减少，参见图1a。图1a示出了化合物13(10μM，0.02M磷酸钾缓冲液,pH＝7.4,0.1％DMF)在4种溶液(对照组；含10mM H2O2；含10mM t-BuOH；含10mM DMSO)中10Gy的γ辐射之后释放出Fmoc-lys的情形。
不受任何特定理论的束缚，申请人认为高能射线使水发生辐解产生大量的氢氧自由基，然后氢氧自由基与芳环发生亲电加成生成酚，再通过1,4或者1,6-消除反应释放出活性成分Fmoc-lys(如以下反应式所示)。
对高浓度的化合物14(1mM，在纯水中)进行100Gy/min的γ射线照射(60Co)辐照10min后接受了总量为1000Gy的剂量，发明人发现出现了一个新的紫外吸收峰(参见图1b)，其分子量表明是在化合物14加成上了羟基。在37℃保存1h后，新生成的UV峰几乎完全消失，而赖氨酸的质谱峰大大增强。说明该反应是由于氢氧自由基与高电子云密度的芳环发生加成反应，再发生1,4或1,6消除所产生的。此外，在化合物12的辐照研究中发现，通过质谱的单离子通道模式，发明人发现了有酚羟基加成的脱除产物出现。
实施例
实施例的起始材料是市售可得的和/或可以以有机合成领域技术人员熟知的多种方法进行制备。有机合成领域的技术人员会在下述合成方法的中适当地选择反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理)。有机合成领域的技术人员会理解，存在于分子各部分上的官能团应当与所提出的试剂和反应相容。NMR使用BrukerAVANCE 400MHz光谱仪记录。高分辨质谱使用Bruker Fourier Transform Ion Cyclotron共振质谱仪进行测量。所使用的液相色谱-质谱联用是Waters e2695仪，装备有Waters2995PDA和Waters Acquity QDA质谱仪。
1.D为Fmoc-赖氨酸的缀合物P-L-D的示例性合成
步骤一：中间体化合物15的合成
将相应的醇R-OH(0.6mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，并冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙基胺(232mg，1.8mmol，3.0当量)，然后加入对硝基苯基氯甲酸酯(503mg，1.5mmol，2.5当量)。在1小时内将反应混合物温热至室温，此时将其用水淬灭并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下旋干。粗产物通过硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯(9∶1)纯化得到化合物15。
步骤二：缀合物P-L-D的合成
在圆底烧瓶中，将Fmoc-赖氨酸(1mmol，1.0当量)和N,N-二异丙基乙基胺(2mmol，2.0当量)溶解在15mL THF和15mL H2O中，并搅拌2分钟。加入化合物15(1mmol，1.0当量)，并将混合物在室温搅拌1h。反应完成后，将反应溶液用乙酸乙酯萃取，并先后用水和饱和NaCl溶液洗涤两次。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压下旋干。粗产物通过硅胶色谱法纯化，依次用己烷/乙酸乙酯(4∶1)，乙酸乙酯(100％)，二氯甲烷/甲醇(25∶1)，乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脱，得到缀合物P-L-D。
通过选择不同的ROH，按照上述方法合成了表1的化合物。示例性化合物的NMR和MS数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.5,2H),7.07(t,J＝5.7Hz,1H),4.25–4.17(m,1H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(m,1H),2.95(q,J＝6.5Hz,2H),1.75–1.50(m,2H),1.43–1.27(m,4H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.47,156.70,156.61,144.31,144.27,141.18,141.17,128.10,127.53,125.76,125.74,120.58,66.05,59.88,54.28,47.12,30.90,29.49,23.40,15.16。HRMS(ESI)：计算值C24H29N2O6([M+H]+):441.2020，实测值:441.2019。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(q,J＝7.7Hz,2H),7.40–7.23(m,8H),5.00(s,2H),4.32–4.18(m,3H),3.90(m,1H),2.98(q,J＝6.5Hz,2H)1.75–1.50(m,2H),1.43–1.27(m,4H),.
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.49,156.62,156.54,144.30,144.26,141.17,137.72,128.81,128.20,128.10,127.53,125.75,120.58,66.04,65.58,54.29,47.11,40.51,39.85,30.90,29.45,23.41。
HRMS(ESI)：计算值C29H31N2O6([M+H]+):503.2177，实测值:503.2166。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(d,J＝5.7Hz,1H),6.50(d,J＝2.3Hz,2H),6.42(t,J＝2.3Hz,1H),4.94(s,2H),4.29(d,J＝7.9Hz,2H),4.25–4.21(m,1H),3.91(m,1H),3.72(s,6H),3.00(q,J＝6.5Hz,2H),1.75–1.56(m,2H),1.39(m,4H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.45,160.91,156.63,156.48,144.30,141.17,140.10,128.10,127.53,125.76,120.57,105.74,99.81,66.05,65.40,55.62,54.24,47.12,40.51,30.86,29.44,23.41。
HRMS(ESI)：计算值C31H35N2O8([M+H]+):563.2388，实测值:563.2388。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),9.26(s,2H),7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.73(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.4,2H),7.25(t,J＝5.7Hz,1H),6.15(d,J＝2.2Hz,2H),6.08(t,J＝2.3Hz,1H),4.82(s,2H),4.35–4.18(m,3H),3.91(m,1H),2.98(q,J＝6.5Hz,2H),1.77–1.54(m,2H),1.38(m,4H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.47,158.81,156.64,156.56,144.30,141.16,139.69,128.11,127.54,125.77,120.58,105.94,102.18,66.04,65.54,54.25,47.11,39.83,30.85,29.48,23.43。
HRMS(ESI)：计算值C29H31N2O8([M+H]+):535.2075，实测值:535.20734。
2.D为Fmoc-赖氨酸的缀合物P-L-D的辐照释放活性分子实验
在室温下将化合物溶解在生理盐水中，配制成10μM的水溶液，然后使用60Co作为γ射线源(或者放疗仪器作为X射线源)进行辐照(均为4Gy/min)，照射不同时间后(时间是2.5min，5min，10min，15min，20min，25min)，通过HPLC-MS定量分析溶液中产生的Fmoc-Lys。然后以释放Fmoc-lys的量对辐射剂量作图，求出释放率。
表1：缀合物P-L-D在4Gy/min的X射线或γ射线下释放率
3.Fqf-OH的制备
Fqf-OH的合成方案
试剂和条件：(a)K2CO3,CH3I,DMF,rt,12h；(b)2N NaOH,MeOH,rt,10h；(c)Tf2O，吡啶，CH2Cl2,0℃至室温；(d)Pd2(dba)3·CHCl3，xantphos,Cs2CO3,二苯甲酮亚胺，甲苯，105℃,12h；(e)1N HCl,THF,rt,30min；(f)三光气,TEA,THF,rt,19h；(g)iPrNEt2,3,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]甲醇,CH2Cl2,rt,1h；(h)TBAF,THF,rt,10h。
步骤a，在N2气氛下，向荧光素(10g，28.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(90mL)溶液中缓慢加入K2CO3(9.88g，71.50mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。然后，将碘甲烷(12.18g，85.80mmol)加入到反应混合物中，并将混合物在室温搅拌12h。通过TLC监控反应，反应完成后，向反应混合物中加入冰水，并在0℃下搅拌30分钟。过滤黄色固体，并用水洗涤以完全洗去K2CO3。干燥固体，以定量收率得到所需化合物(10.30g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.87(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.78(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.23(d,J＝2.7Hz,1H),6.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),6.39(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),6.24(d,J＝1.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.58(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ184.38,165.72,164.42,158.89,154.10,150.58,134.43,133.73,131.24,130.89,130.58,130.03,129.91,129.38,117.17,114.82,114.10,105.12,101.11,56.82,52.84。
HRMS(ESI+):m/z计算值C22H17O5[M+H]+:361.1076，实测值：361.1072。
步骤b，向化合物30(10.30g，28.60mmol)的甲醇(150mL)溶液中缓慢加入2N NaOH(50mL)的水溶液。将反应混合物在室温搅拌10小时。减压蒸发甲醇，水层用乙醚洗涤两次。然后将水层用6N HCl酸化。过滤固体，用水洗涤以完全除去HCl以达到pH＝7，并干燥以定量收率得到所需化合物31(9.45g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.72(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),6.74-6.67(m,2H),6.64(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(d,J＝1.4Hz,2H),3.81(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.20,161.56,160.11,153.00,152.41,152.30,152.22,136.17,130.67,129.63,129.48,126.58,125.20,124.54,113.34,112.42,111.53,109.98,102.73,101.31,83.31,65.44,56.18。
HRMS(ESI+):m/z C21H15O5计算值[M+H]+:347.0920，实测值：347.0916。
步骤c，向化合物31(1.00g，2.89mmol)的无水二氯甲烷(12mL)溶液中添加吡啶(0.91g，12mmol)，并将反应混合物在室温搅拌20min。将反应混合物冷却至0℃，并在30分钟内将三氟甲磺酸酐(1.63g，5.79mmol)缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。用水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。有机层先后用1N HCl溶液和水和盐水洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下除去挥发物。通过快速色谱法纯化粗残余物，以71％的产率得到化合物32(0.98g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.71(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.66(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.5,1H),7.00–6.87(m,2H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.76–6.63(m,2H),3.85(s,3H)。
13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ168.96,161.67,152.63,152.06,151.89,149.98,135.38,130.18,130.09,129.02,126.30,125.34,123.88,120.27,119.82,116.71,112.47,110.54,110.49,100.93,81.64,55.67。
HRMS(ESI+):m/z C22H14F3O7S计算值[M+H]+:479.0412，实测值：479.0410。
步骤d和e，反应之前，将所有玻璃器皿在烘箱中干燥。向化合物32(0.98g，2.04mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3·CHCl3(0.21g，0.24mmol)和xantphos(0.18g，0.31mmol)。用氮气吹扫反应混合物，然后向其中加入碳酸铯(0.93g，2.86mmol)和二苯甲酮亚胺(0.44g，2.45mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在105℃下加热12小时。通过TLC确认反应完成后，将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，随后将其用二氯甲烷洗涤。滤液在减压下浓缩，粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步反应。将粗化合物溶解在四氢呋喃(30mL)中，然后加入3mL 1N HCl。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下除去挥发物。通过快速柱色谱法用洗脱溶剂(PE∶EA＝7∶3)纯化粗残余物，以82％的收率得到化合物34(0.58g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.71(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.68(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.38(d,J＝8.2Hz,1H),6.34(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.66(s,2H),3.81(s,3H))。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.29,161.43,153.03,152.66,152.50,151.88,136.00,130.49,129.37,129.02,126.92,125.04,124.52,112.06,111.87,111.79,105.82,101.27,99.60,84.20,56.15。
HRMS(ESI+):m/z C21H16NO4计算值[M+H]+:346.1079，实测值：346.1071。
步骤f，反应之前，将所有玻璃器皿在烘箱中干燥。在反应器中，将化合物34(0.83g，2.40mmol)溶解在16mL无水四氢呋喃中。将三光气(0.713g，2.403mmol)溶解在16mL无水四氢呋喃中，然后注入反应器中。然后加入蒸馏的2.92mL三乙胺(21.63mmol)。立即形成白色烟雾(气态光气)。密封反应器，并将溶液在室温下剧烈搅拌19小时。混合物减压浓缩。将粗残余物快速过滤，并将固体用无水四氢呋喃洗涤。减压除去溶剂，得到化合物6，为棕色油(定量)，其无需进一步纯化即可使用。
步骤g，在冰水浴下，向化合物35(0.05g，0.14mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加三乙胺(0.037g，0.29mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，然后加入3,5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]甲醇(0.063g，0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。减压蒸发溶剂，并将残余物通过快速柱色谱纯化，以72％的收率得到化合物36(0.075g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(dt,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.66(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.61(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.5,1H),7.00–6.87(m,2H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.76–6.63(m,2H),6.49(d,J＝2.2Hz,2H),6.30(t,J＝2.2Hz,1H),5.08(s,2H),3.84(s,3H),0.97(s,18H),0.22(s,12H)；
13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ161.38,156.73,152.45,151.98,139.86,137.55,135.03,129.72,129.02,128.80,125.05,123.92,113.17,111.92,111.78,111.02,100.84,77.23,67.04,55.60,25.68,18.22,-4.36。
HRMS(ESI+):m/z C41H50NO8Si2计算值[M+H]+:740.3069，实测值：740.3072。
步骤h，在0℃下，将1.0M氟化四丁基铵(TBAF)(230μL，0.23mmol)的溶液滴加到36(75mg，0.1mmol)的溶液中。将混合物在室温搅拌10小时。将该溶液倒入水中，
并用氯仿萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，通过硅藻土垫过滤，并用旋转蒸发仪浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到橙色固体状的37(35.8mg，0.07mmol，70％)。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.09(s,1H),7.66(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.61(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.5,1H),7.00–6.87(m,2H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.76–6.63(m,2H),6.49(d,J＝2.2Hz,2H),6.30(t,J＝2.2Hz,1H),5.08(s,2H),3.83(s,3H)。
13C NMR(100MHz,乙腈-d3)δ169.55,162.23,158.71,153.88,152.90,152.18,141.76,139.72,135.87,130.56,129.65,129.23,127.00,125.27,124.43,114.87,113.92,112.28,111.73,106.65,106.00,102.44,101.33,66.68,55.98。
HRMS(ESI+):m/z C29H22NO8计算值[M+H]+:512.1340，实测值：512.1339。
4.Fqf-OH的试管内荧光分子释放
为了证明在辐照条件下小分子释放策略的广谱可行性，以及为了便于检测，发明人将具有高反应活性的间苯二酚结构引入到荧光分子中。在辐照产生的羟基自由基的作用下，荧光前体分子Fqf-OH发生脱除反应，从而释放荧光分子。
将Fqf-OH溶于0.02M的磷酸缓冲液(pH＝7.4)中，配成10μM的溶液(0.1％的DMF作为助溶剂)，再接受1Gy/min的γ射线照射(60Co)。通过控制照射时间，使溶液受辐照的总剂量以10Gy为梯度，所受剂量分别为0Gy、10Gy、20Gy、30Gy、40Gy、50Gy、60Gy、70Gy。荧光强度(在518nm测量，激发波长为477nm)随剂量增强而逐渐增大(图2a)且具有良好的线性关系(图2b)。为了验证Fqf-OH对羟基自由基具有高选择性，将Fqf-OH与不同的RNS及ROS接触，发现只有在羟基自由基的作用下可以释放荧光分子，其反应能力是其他ROS及RNS的30倍以上(图2c)。Fqf-OH针对各种金属离子例如钠、钾、钙、铁、锌离子和氨基酸是稳定的。而且Fqf-OH在细胞内是稳定的，添加细胞内高浓度存在的物质，并不能使荧光活性恢复。
5.Fqf-OH的细胞内荧光分子释放实验
验证了Fqf-OH对辐照下产生羟基自由基的高选择性及高反应性后，将其引入细胞实验中，验证Fqf-OH在细胞内的释放。在引入细胞实验之前，检测它的毒性，在10μM的Fqf-OH下，细胞存活率大于95％。
HeLa细胞在共聚焦皿中培养24h后，移除培养基，用HBSS洗3次，再以10μM Fqf-OH的HBSS溶液(pH＝7.4,0.1％DMF)孵育30min后接受60Co源γ射线1Gy/min照射1min及5Gy/min照射1、2、4min后进行激发波长488nm的共聚焦成像(图3的上部图)，释放的荧光分子的量随剂量的增大而增加。在扣除细胞自荧光背景后，1Gy的剂量下，荧光强度增强了2.6倍，5Gy，10Gy，20Gy下分别增长6.6、12、18倍(图3的下部柱状图示出了具有Fqf-OH的三种细胞共聚焦成像得到的荧光强度)。在4T1细胞以及MC38上可以得到同样的实验结果(图3)。
上述细胞实验说明了前体分子可以在绝大多数细胞中通过γ射线释放荧光分子。
6.活体内荧光分子释放
为了验证荧光前体分子在小鼠肿瘤内的释放，我们借助了医院的放疗仪器。由于放疗仪器产生的是X射线，我们先证明在X射线下与γ射线荧光前体分子在相同剂量下有着相同的释放效果。在4T1荷瘤小鼠上局部注射20μL 200μM(1％DMF作为助溶剂)荧光前体Fqf-OH的PBS溶液，半小时后让小鼠接受4Gy的照射。为了模拟肿瘤治疗实验，我们重复此过程3次(图4)。将小鼠处死后，剖出肿瘤，切片做荧光成像，发现注射荧光前体分子的实验组比注射生理盐水的对照组有非常明显的荧光信号增强(图4)，在扣除组织自荧光背景之后，荧光强度在处理之后增加了2.5倍。该实验说明了荧光前体分子在活体内可以通过X射线的辐照释放荧光分子。
7.D为一甲基澳瑞他汀E的缀合物P-L-D的合成
以下以化合物27为例说明缀合物P-L-D的合成，其中P为间苯二酚基，L为-CH2-O-C(＝O)-，D为一甲基澳瑞他汀E(Monomethyl auristatin E，简称MMAE)。
中间体化合物24
将化合物23(5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，再加入N,N-二异丙基乙基胺(15mmol,3equiv)，在室温下剧烈搅拌十分钟。在冰水浴下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10.5mmol,2.1equiv)，30分钟后，使其恢复到室温，再反应2小时。将反应液用水稀释，再使用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，依次用pH＝3的盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗涤。旋干后，使用石油醚/乙酸乙酯体系(10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱纯化得到化合物24，产率为95％。
中间体化合物25
将化合物24(4.5mmol)溶于超干的四氢呋喃(50mL)中，在冰水浴下向其分批加入LiAlH4(4.5mmol,1equiv)，30分钟后，使其恢复到室温，再反应2小时。在冰水浴下向反应液中缓慢滴加水淬灭反应。垫硅藻土过滤，滤液用水稀释，再使用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，依次用pH＝3的盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗涤。旋干后，使用石油醚/乙酸乙酯体系(4:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱纯化得到化合物25，产率为98％。
中间体化合物26
将化合物25(4mmol)溶于DCM(120mL)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(6mmol,1.5equiv)后，搅拌10分钟。再加入对硝基苯基氯甲酸酯(4.8mmol,1.2equiv)。2小时后。将反应液用水稀释，再使用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，依次用pH＝3的盐酸溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水洗涤。旋干后，使用石油醚/乙酸乙酯体系(4:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱纯化得到化合物26，产率为81％。
化合物27
将化合物26(0.6mmol)溶于DCM(20mL)中，加入1-羟基苯并三唑(0.7mmol,1.2equiv)与N,N-二异丙基乙基胺(1.2mmol,2equiv)后，搅拌10分钟。再加入MMAE(0.6mmol,1.0equiv)。反应过夜。将反应液用水稀释，再使用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，依次用pH＝3的盐酸溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水洗涤。旋干后，再将反应粗产品溶于THF(20mL)中,再加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液1.4mL(1.4mmol,1.2equiv)，反应2小时，旋干，使用二氯甲烷/甲醇体系(20:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱纯化得到化合物27，产率为58％。高分辨质谱：C47H74N5O11[M+H]+计算值884.5379,测定值884.5365。
8.化合物27的辐照释放活性分子实验
在室温下将化合物27溶解在生理盐水中，配制成10μM的水溶液。然后使用60Co作为γ射线源(或者放疗仪器作为X射线源)进行辐照(均为4Gy/min)，照射不同时间后(时间是2.5min，5min，10min，15min，20min，25min)，通过HPLC-MS定量分析溶液中产生的MMAE的浓度(参见图5的右上角，示出了辐照之后的药物分子质谱信号峰的变化)，然后以释放MMAE的量对辐射剂量作图。药物分子浓度与剂量有良好的线性关系，释放率约为40nM/Gy(参见图5的左下角)。
将未辐照处理的10μM的化合物27(前药分子)水溶液稀释至10nM，然后与细胞共孵育，发现未辐照处理的化合物27水溶液几乎无细胞毒性，但是在通过60Co的γ射线照射10Gy后的细胞毒性恢复至与药物分子MMAE相当。从细胞存活与浓度对数的关系图(图5的右下角)可看出：辐照后的溶液与未经辐照的前药分子相比，溶液的细胞毒性有显著提升。
本公开的实施例通过荧光前体分子在原理上说明了辐照释放活性分子策略的可行性。进一步，本公开的实施例以MMAE药物分子作为模型说明了辐照释放药物策略的可行性。本公开的实施例还说明从缀合物中释放出的活性分子的浓度与剂量有良好的线性关系。
以上所述仅是本发明的示范性实施方式，而非用于限制本发明的保护范围，本发明的保护范围由所附的权利要求确定。
本发明具体涉及以下各项：
1、一种通式(I)的缀合物，
P——L——D (I)
其中P为含有芳基或杂芳基的辐射响应基团；L不存在或者为二价连接基；D为成像剂或治疗剂。
2、根据项1所述的缀合物，其中所述辐射响应基团是能够与辐射产生的氢氧自由基发生化学反应从而从缀合物中脱落的基团，或者所述辐射响应基团是能够与辐射产生的氢氧自由基发生化学反应从而与连接基L一起从缀合物中脱落的基团。
3、根据项1所述的缀合物，其中所述芳基或杂芳基选自下组：苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
唑基、异
唑基、
二唑基、
三唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并
唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和呫吨基；
其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或者多个选自下组的取代基：卤素、-R1、-NR1R2、-CN、-NO2、-N3、-OR1、-SR1、-NHCOR1、-O-COR1、-CH＝CR1R2、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-OR1、-C(＝O)-Cl、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-R1和-C(＝O)-NR1R2；
其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或者具有5-20个环原子的杂芳基，所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、-CN、硝基、-N3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或者具有5-20个环原子的杂芳基取代。
4.根据项3所述的缀合物，其中所述芳基或杂芳基选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个氨基、胺基、-NHCOCH3、苯基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、烯基、F、Cl、Br、I、-N3或者甲基。
5.根据项3所述的缀合物，其中所述芳基或杂芳基上没有直接与其相连的氧代、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CN、-SO3H、-CF3。
6.根据项5所述的缀合物，其中所述芳基为任选取代的间苯二酚基。
7、根据项1-6中任一项所述的缀合物，其中，
L选自-SS-、线性的C1-C6-亚烷基-、支链的C3-C6-亚烷基-、-R3-X-C(＝O)-Y-、-R3-X-C(＝S)-Y-、-R3-X-、-X-C(＝O)-Y-、-X-C(＝S)-Y-或者-CH2-X-C(＝Z)-Y-CH2CH2-E-C(＝J)-F-，其中R3选自C1-C3亚烷基或者-CH2-C2烯基-；X、Y、E和F独立地选自O、NH或S；Z和J独立地选自O或S；L可任选取代有羟基、巯基、NH2、F、Cl、Br、I、-N3、甲基。
8、根据项7所述的缀合物，其中，L为-CH2-X-(C＝O)-Y-、-CH2-X-(C＝S)-Y-、-CH2-X-或者-X-(C＝O)-Y-，其中X和Y独立地选自O、NH、S。
9、根据项8所述的缀合物，其中，L为-CH2-O-(C＝O)-、-CH2-O-(C＝O)-NH-或者-O-(C＝O)-NH-。
10.根据项1所述的缀合物，其中D为荧光成像剂或者治疗癌症的治疗剂。
11.根据项10所述的缀合物，其中所述荧光成像剂或者治疗癌症的治疗剂中不存在芳基或杂芳基。
12.根据项10所述的缀合物，其中所述荧光成像剂或者治疗癌症的治疗剂中存在芳基或杂芳基，并且芳基或杂芳基上存在直接与其相连的氧代、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CN、-SO3H或-CF3基团。
13.根据项1所述的缀合物，其中所述治疗剂选自以下的一种或多种：一甲基澳瑞他汀E、一甲基澳瑞他汀F、依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、阿霉素、丝裂霉素-C、丝裂霉素-A、柔红霉素、氨基蝶呤、放线菌素、博来霉素、9-氨基喜树碱、N8-乙酰基亚精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲烷磺酰基酰肼、云南霉素、吉西他滨、阿糖胞苷、多拉司他汀、达卡巴嗪、5-氟尿嘧啶；紫杉醇、多西他赛(Docetaxel)、吉西他滨、阿糖胞苷；6-巯基嘌呤。
14.根据项13所述的缀合物，其中所述治疗剂为一甲基澳瑞他汀E、一甲基澳瑞他汀F、或者5-氟尿嘧啶。
15.根据项1所述的缀合物，其中所述成像剂选自罗丹明染料、花青染料、荧光素染料、PET成像剂、放射性标记的试剂。
16.根据项15所述的缀合物，所述缀合物为Fqf-OH。
17.一种治疗或者成像方法，包括将项1-16中任一项的缀合物口服或者注入患者，然后患者接受精准的辐照。
18.根据项17的方法，其中所述患者是患有癌症的人或哺乳动物。
19.项1-16中任一项的缀合物在定性或定量检测氢氧自由基中的用途。
20.一种在定性或定量检测氢氧自由基的方法：包括将Fqf-OH加入待测溶液中，测量溶液的荧光强度。
Claims (10)
1.一种通式(I)的缀合物，
P——L——D (I)
其中P为含有芳基或杂芳基的辐射响应基团；L不存在或者为二价连接基；D为成像剂或治疗剂。
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述辐射响应基团是能够与辐射产生的氢氧自由基发生化学反应从而从缀合物中脱落的基团，或者所述辐射响应基团是能够与辐射产生的氢氧自由基发生化学反应从而与连接基L一起从缀合物中脱落的基团。
3.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述芳基或杂芳基选自下组：苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
唑基、异
唑基、
二唑基、
三唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并
唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和呫吨基；其中所述芳基或杂芳基任选取代有一个或者多个选自下组的取代基：卤素、-R1、-NR1R2、-CN、-NO2、-N3、-OR1、-SR1、-NHCOR1、-O-COR1、-CH＝CR1R2、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-OR1、-C(＝O)-Cl、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-R1和-C(＝O)-NR1R2；其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或者具有5-20个环原子的杂芳基，所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、-CN、硝基、-N3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或者具有5-20个环原子的杂芳基取代。
4.根据权利要求3所述的缀合物，其中所述芳基或杂芳基选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，所述芳基或杂芳基任选取代有一个或多个氨基、胺基、-NHCOCH3、苯基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、烯基、F、Cl、Br、I、-N3或者甲基。
5.根据权利要求3所述的缀合物，其中所述芳基或杂芳基上没有直接与其相连的氧代、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CN、-SO3H、-CF3。
6.根据权利要求5所述的缀合物，其中所述芳基为任选取代的间苯二酚基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的缀合物，其中，
L选自-SS-、线性的C1-C6-亚烷基-、支链的C3-C6-亚烷基-、-R3-X-C(＝O)-Y-、-R3-X-C(＝S)-Y-、-R3-X-、-X-C(＝O)-Y-、-X-C(＝S)-Y-或者-CH2-X-C(＝Z)-Y-CH2CH2-E-C(＝J)-F-，其中R3选自C1-C3亚烷基或者-CH2-C2烯基-；X、Y、E和F独立地选自O、NH或S；Z和J独立地选自O或S；L可任选取代有羟基、巯基、NH2、F、Cl、Br、I、-N3、甲基。
8.根据权利要求7所述的缀合物，其中，L为-CH2-X-(C＝O)-Y-、-CH2-X-(C＝S)-Y-、-CH2-X-或者-X-(C＝O)-Y-，其中X和Y独立地选自O、NH、S。
9.根据权利要求8所述的缀合物，其中，L为-CH2-O-(C＝O)-、-CH2-O-(C＝O)-NH-或者-O-(C＝O)-NH-。
10.根据权利要求1所述的缀合物，其中D为荧光成像剂或者治疗癌症的治疗剂。
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