CN113058075B - 可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本专利提供了一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶及其制备方法，其特征是在具有良好生物相容性的多糖物质（如海藻酸钠、羧甲基壳聚糖）中合成杂化磷酸钙纳米粒子，并利用氨基和醛基之间的席夫碱反应将杂化磷酸钙制备成具有自修复性能的可注射杂化磷酸钙纳米粒水凝胶，该方法简便有效，工艺安全。

Description

可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于可注射水凝胶生物材料领域；具体涉及具有生物相容性的可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶及其制备方法。
背景技术
以羟基磷灰石（Hydroxyapatite）为代表的磷酸钙（Calcium phosphates）是哺乳类动物硬组织矿物质相的主要组成成分，合成磷酸钙已被证明具有良好的生物相容性、生物活性和生物可降解性。当前，各种磷酸钙陶瓷如羟基磷灰石、磷酸三钙以及它们组成的双相陶瓷等，以粉末、颗粒和块状等不同的形式被广泛应用于骨缺损的修复材料。材料的纳米化和实现可注射性，是生物医学工程领域两大重要的发展方向。其中，纳米材料尤其是纳米粒子相比常规材料具有更大的比表面积，因而具有更高的生物活性；可注射性为组织修复提供了一种无创递送材料的解决方案，如可注射水凝胶的研究在组织工程领域就得到了较大的发展。因此，制备纳米磷酸钙材料并实现其可注射性，不仅可以极大地发挥纳米材料的活性优势，而且其所获得的无创治疗技术手段，使得可注射磷酸钙纳米材料有着重要的应用前景，相关研究正受到广泛的关注。
公开号为CN101554492的专利申请公开了一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法。该方法以聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段聚合物、α-环糊精和羟基磷灰石纳米粒子为原料，分别超声制备了羟基磷灰石纳米粒子悬浮液和α-环糊精水溶液，经混合、超声、静置，得到可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶。
公开号为CN110078941A的专利申请公开了一种改性纳米羟基磷灰石超分子复合水凝胶及制备方法。该方法首先利用多巴胺原位聚合修饰到纳米羟基磷灰石表面，通过席夫碱反应将聚乙二醇接枝到多巴胺涂层的纳米羟基磷灰石上，然后将其与α-环糊精水溶液超声搅拌混匀，在室温下静止反应，得到改性羟基磷灰石纳米水凝胶。
公开号为CN109906073A的专利申请公开了一种包含交联透明质酸和羟基磷灰石的可注射水凝胶及其制造方法。提出透明质酸的交联和微米粒度羟基磷灰石的添加可以多个步骤的方法进行，该方法包括将透明质酸或其盐、交联剂在水性介质中合并，并且在第一部分羟基磷灰石微球（平均粒度25-45微米）的存在下进行交联反应，完成交联反应，然后将第二部分羟基磷灰石掺入到如此形成的凝胶中。
以上有关羟基磷灰石的水凝胶或可注射水凝胶均是采用在有机体系中添加无机羟基磷灰石材料，这些材料无论是纳米的或微米的粒子均存在与有机物质的界面结合和分散性等问题，所采用的超声混合以及对无机羟基磷灰石的表面接枝改性等手段不仅带来操作的不方便，而且也存在引入有害物质的风险。公开号为CN104958766A的专利申请公开了一种海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子及其制备方法。该方法涉及在海藻酸钠水溶液中添加钙盐和磷酸盐反应合成得到海藻酸钠—羟基磷灰石杂化纳米粒子，但该杂化材料不具备可注射性，极大地限制了它的应用。羧甲基壳聚糖和海藻酸钠均是一类具有良好生物相容性的高分子材料，Li, X.Y等人公开了一种用羧甲基壳聚糖和氧化藻酸盐共价交联制备可潜在用于药物输送和组织工程的水凝胶的方法（见Li X, Weng Y, Kong X, et al. Acovalently crosslinked polysaccharide hydrogel for potential applications indrug delivery and tissue engineering. Journal of Materials Science: Materialsin Medicine, 2012, 23,2857.）。该方法首先制备氧化海藻酸钠，利用带醛基的海藻酸钠与带氨基的羧甲基壳聚糖混合发生的动态席夫碱反应，在不添加外源性化学交联剂且在生理条件下得到了具有自修复性能的水凝胶，但其不含磷酸钙无机物组份。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶及其制备方法，所述杂化磷酸钙纳米粒直接稳定分散在有机体系中，混合分别带醛基和氨基的有机体系，引发动态席夫碱反应，将杂化磷酸钙纳米粒固定在水凝胶中，获得具有自修复特性和包含杂化磷酸钙纳米粒的可注射水凝胶。
本发明具有以下有益效果：
1、 所述杂化磷酸钙纳米粒子为在有机体系中直接合成而得到，在有机体系中具有良好的分散稳定性，克服了当前相关含羟基磷灰石（磷酸钙）水凝胶或可注射水凝胶存在的无机相在有机体系中的难分散性和弱界面结合等问题；
2、 本发明所述杂化磷酸钙纳米粒的可注射性由有机体系中分别含氨基基团和醛基基团所发生的席夫碱反应来实现，相比其他通过外引交联剂的方法，避免了外引物易污染及带来潜在有害物质的风险，其在生理条件下即可通过混合形成的动态自修复性水凝胶比起其它的技术方案更简便可控可行；
3、 在制备过程中可进一步灵活地加入其他金属元素（如锶、硒、铀等），从而获得具有不同功能或荧光显影的可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶；
4、在制备过程中可方便地加入活性物质或分子（如骨形态发生蛋白等），从而进一步改善可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的生物学性能；
5、 本发明所述由氧化海藻酸钠和羧甲基壳聚糖构成的含醛基和氨基的有机体系可一步加入或直接采用其他有机物如α-环糊精水溶液等。
本发明的目的旨在针对现有技术的不足并拓宽杂化磷酸钙纳米粒子的应用领域，提供一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
（1）在室温下，将海藻酸钠溶解在纯水中制得质量浓度为0.8%的海藻酸钠溶液，在搅拌下将钙盐水溶液和磷酸盐水溶液逐滴分散加入到上述海藻酸钠溶液中形成反应体系，接着再将反应体系的pH用2 M的氢氧化钠溶液调整至12并停止搅拌，静置、陈化7天后，用透析袋（MWCO=14000）将反应溶液透析3天，然后再在透析后的反应溶液中加入高碘酸钠溶液，待避光搅拌一定时间后加入与高碘酸钠等摩尔量的乙二醇终止反应，最后透析3天，制得含有杂化磷酸钙纳米粒的氧化海藻酸钠溶液；
（2）在室温下，将羧甲基壳聚糖溶解在纯水中制得质量浓度为1.6%的羧甲基壳聚糖溶液，在搅拌下将钙盐水溶液和磷酸盐水溶液逐滴分散加入到上述羧甲基壳聚糖水溶液后，搅拌30分钟后用透析袋将反应溶液透析3天，制得含有杂化磷酸钙纳米粒的羧甲基壳聚糖溶液；
（3）将含有杂化磷酸钙纳米粒的氧化海藻酸钠水溶液和含有杂化磷酸钙纳米粒的羧甲基壳聚糖水溶液按体积比1:1混合，发生氨基和醛基之间的席夫碱反应，得到具有自修复性能的可注射杂化磷酸钙纳米粒水凝胶。
一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于所述海藻酸钠的分子量为120kDa~190 kDa；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于所述羧甲基壳聚糖的分子量为150 kDa~800 kDa，羧化度大于80%；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于所述钙盐溶液为Ca(NO3)2•4H2O水溶液或CaCl2水溶液，所述磷酸盐溶液为Na2HPO4•12H2O、NaH2PO4•2H2O、(NH4)2HPO4•2H2O、K2HPO4•3H2O、KH2PO4、NH4H2PO4中的一种；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于分散加入的钙盐水溶液和磷酸盐水溶液的浓度分别为1 mol/L和0.6 mol/L；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于分散加入的钙盐水溶液和磷酸盐水溶液的Ca/P比为（1.0~2.0）：1；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于分散加入的钙盐水溶液的体积为海藻酸钠水溶液的1/40～3/40；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于分散加入的磷酸盐水溶液的体积为羧甲基壳聚糖水溶液的0～1/20；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于杂化磷酸钙纳米粒的大小为40~200纳米；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于高碘酸钠和海藻酸钠之间的摩尔比为1；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于使用高碘酸钠氧化海藻酸钠的避光搅拌时间为12~48小时；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于含有杂化磷酸钙纳米粒的氧化海藻酸钠溶液的溶质浓度为8~16 wt%；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于含有杂化磷酸钙纳米粒的羧甲基壳聚糖水溶液的溶质浓度为6~10 wt%；一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法的特征在于按此方法制备的可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶。
附图说明
图1是实例1制备的可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶在低倍下的扫描电镜图。
图2是实例1制备的可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶在高倍下的扫描电镜图。
具体实施方式
为了更好地了解本发明，下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不局限于下面的实例。
应用实例1：
一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其包含以下步骤：
（1）将1.6 g海藻酸钠溶解在200 mL纯水中，在分散搅拌下逐滴加入10 mL氯化钙(CaCl2)溶液(1 mol/L)，然后在搅拌下逐滴加入10 mL磷酸二氢钠(NaH2PO4)溶液(0.6 mol/L)，接着使用氢氧化钠(NaOH)溶液(2 mol/L)调整反应体系的pH至12，待静置、陈化7天后，使用透析袋(MWCO=14000)透析3天，接着逐滴加入20 mL高碘酸钠(NaIO4)溶液(0.4 mol/L)到透析后的液体中，避光搅拌48小时，再加入3 mL乙二醇((CH2OH)2)终止反应，再使用透析袋(MWCO=14000)透析3天，最后浓缩获得溶质质量浓度为12 %的溶液；
（2）将3.2 g羧甲基壳聚糖溶解在200 mL纯水中，用透析袋（MWCO=14000）透析3天后浓缩获得溶质质量浓度为8%的溶液；
（3）将两种溶液按体积比1:1混合制得可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶，制得的水凝胶冻干后的微观孔隙结构如图1所示，杂化磷酸钙纳米粒的分布情况如图2所示，纳米粒的大小约为40纳米。
应用实例2：
（1）分别调整加入到0.8 wt%海藻酸钠溶液中的氯化钙(CaCl2)溶液(1 mol/L)和磷酸二氢钠(NaH2PO4)溶液(0.6 mol/L)的体积为5 mL和5 mL,并调整加入高碘酸钠后的避光、搅拌的时间为24 h，其它步骤与应用实例1中的步骤（1）中的相同，最后浓缩获得质量浓度为16%的溶液；
（2）将3.2 g羧甲基壳聚糖溶解在200 mL纯水中，接着在分散搅拌下逐滴加入10mL磷酸二氢钠(NaH2PO4)溶液(0.6 mol/L)，再在分散搅拌下逐滴加入6 mL氯化钙(CaCl2)溶液(1 mol/L)，搅拌30min后，使用透析袋透析3天后，浓缩获得溶质质量浓度为8%的溶液；
（3）将两种溶液按体积比1:1混合制得可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶。
应用实例3：
（1）分别调整加入到0.8 wt%海藻酸钠溶液中的氯化钙溶液和磷酸二氢钠溶液的体积为15 mL和15 mL,并调整加入高碘酸钠后的避光、搅拌的时间为12 h，其它步骤与应用实例1中的步骤（1）中的相同，最后浓缩获得质量浓度为16%的溶液，纳米粒的大小约为200纳米；
（2）将3.2 g羧甲基壳聚糖溶解在200 mL纯水中，接着在分散搅拌下逐滴加入10mL磷酸二氢钠溶液，再在分散搅拌下逐滴加入12 mL氯化钙溶液，搅拌30min后，使用透析袋透析3天后，浓缩获得溶质质量浓度为6%的溶液；
（3）将两种溶液按体积比1:1混合制得可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶。
应用实例4：
（1）分别调整加入到0.8 wt%海藻酸钠溶液中的氯化钙溶液和磷酸二氢钠溶液的体积为10 mL和16.7 mL,并调整加入高碘酸钠后的避光、搅拌的时间为24 h，其它步骤与应用实例1中的步骤（1）中的相同，最后浓缩获得质量浓度为8%的溶液，纳米粒的大小约为90纳米；
（2）将3.2 g羧甲基壳聚糖溶解在200 mL纯水中，接着在分散搅拌下逐滴加入10mL磷酸二氢钠溶液，再在分散搅拌下逐滴加入10 mL氯化钙溶液，搅拌30min后，使用透析袋透析3天后，浓缩获得溶质质量浓度为10%的溶液；
（3）将两种溶液按体积比1:1混合制得可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶。
应用实例5：
（1）分别调整加入到0.8 wt%海藻酸钠溶液中的氯化钙溶液和磷酸二氢钠溶液的体积为10 mL和10 mL,并调整加入高碘酸钠后的避光、搅拌的时间为24 h，其它步骤与应用实例1中的步骤（1）中的相同，最后浓缩获得质量浓度为12%的溶液；
（2）将3.2 g羧甲基壳聚糖溶解在200 mL纯水中，接着在分散搅拌下逐滴加入10mL磷酸二氢钠溶液，再在分散搅拌下逐滴加入10 mL氯化钙溶液，搅拌30min后，使用透析袋透析3天后，浓缩获得溶质质量浓度为6%的溶液；
（3）将两种溶液按体积比1:1混合制得可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶。
本发明中可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备中所用的磷酸盐水溶液和钙盐水溶液浓度的上下限取值和区间值均能实现本发明，故此不在一一举例；本发明的工艺参数（氧化时间、Ca/P比、钙盐水溶液和磷酸盐水溶液的添加量等）的上下限取值和区间值均能实现本发明，故此不在一一举例。

Claims (10)

1.一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在室温下，将海藻酸钠溶解在纯水中制得质量浓度为0.8％的海藻酸钠溶液，在搅拌下将钙盐水溶液和磷酸盐水溶液逐滴分散加入到上述海藻酸钠溶液中形成反应体系，接着再将反应体系的pH用2M的氢氧化钠溶液调整至12并停止搅拌，静置、陈化7天后，用透析袋将反应溶液透析3天，然后再在透析后的反应液中加入高碘酸钠溶液，待避光搅拌一定时间后加入与高碘酸钠等摩尔量的乙二醇终止反应，最后透析3天，制得含有杂化磷酸钙纳米粒的氧化海藻酸钠溶液；
(2)在室温下，将羧甲基壳聚糖溶解在纯水中制得质量浓度为1.6％的羧甲基壳聚糖溶液，在搅拌下将钙盐水溶液和磷酸盐水溶液逐滴分散加入到上述羧甲基壳聚糖水溶液中形成反应体系，搅拌30分钟后，用透析袋将反应溶液透析3天，制得含有杂化磷酸钙纳米粒的羧甲基壳聚糖溶液；
(3)将含有杂化磷酸钙纳米粒的氧化海藻酸钠水溶液和含有杂化磷酸钙纳米粒的羧甲基壳聚糖水溶液按体积比1:1混合，发生氨基和醛基之间的席夫碱反应，得到具有自修复性能的可注射杂化磷酸钙纳米粒水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于所述海藻酸钠的分子量为120kDa～190kDa，羧甲基壳聚糖的分子量为150kDa～800kDa，羧化度大于80％。
3.根据权利要求1所述的一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于所述钙盐溶液为Ca(NO3)2·4H2O水溶液或CaCl2水溶液，所述磷酸盐溶液为Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4·2H2O、(NH4)2HPO4·2H2O、K2HPO4·3H2O、KH2PO4、NH4H2PO4中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于分散加入的钙盐水溶液和磷酸盐水溶液的浓度分别为1mol/L和0.6mol/L，分散加入到海藻酸钠溶液和羧甲基壳聚糖溶液中的钙盐水溶液和磷酸盐水溶液的Ca/P比为(1.0～2.0)：1。
5.根据权利要求1所述的一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于分散加入到海藻酸钠水溶液中的钙盐水溶液的体积为海藻酸钠水溶液的1/40～3/40，分散加入到羧甲基壳聚糖水溶液中的磷酸盐水溶液的体积为羧甲基壳聚糖水溶液的0～1/20。
6.根据权利要求1所述的一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于杂化磷酸钙纳米粒的大小为40～200纳米。
7.根据权利要求1所述的一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于高碘酸钠和海藻酸钠之间的摩尔比为1。
8.根据权利要求1所述的一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于使用高碘酸钠氧化海藻酸钠的避光搅拌时间为12～48小时。
9.根据权利要求1所述的一种可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶的制备方法，其特征在于含有杂化磷酸钙纳米粒的氧化海藻酸钠溶液的溶质浓度为8～16wt％，含有杂化磷酸钙纳米粒的羧甲基壳聚糖水溶液的溶质浓度为6～10wt％。
10.权利要求1-9中任一权利要求所述方法制备的可注射杂化磷酸钙纳米粒自修复水凝胶。
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