CN113056260A - 水性儿科视黄醇制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水性药物组合物，其用作治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病中的儿科药物。

Description

水性儿科视黄醇制剂
发明领域
本发明涉及水性儿科视黄醇制剂，特别是如权利要求中所定义的水性药物组合物，其用作治疗或预防维生素A缺乏症或与维生素A缺乏症相关的疾病的儿科药物。
发明背景
由于营养不平衡、胃肠道不成熟、胆汁分泌不足和/或其他潜在疾病的胃肠道摄取有限或没有摄取维生素A的患者，需要增加维生素A的供应。尤其适用于支气管肺发育不良、早产儿视网膜病变、胆汁淤积性肝病、胆道闭锁、肝移植相关疾病、原发性胆汁性肝硬化、结膜干燥症、比托氏斑(Bitot′s斑)、角膜干燥症、角膜溃疡和干燥症、角膜软化症、夜盲症、暗适应症、角膜干眼症疤痕，眼部表现、干眼症、麻疹或夸希奥科病(蛋白质营养不良)等疾病。维生素A的肠胃外供应已被描述为有利于预防或治疗这类疾病。
35多年来，大多数视黄醇(维生素A)缺乏症的病例都是在早产儿(NPTL1)中发现的。早产儿出生时体内维生素A在胎儿肝脏和视网膜中的储存不足。除了低组织浓度外，早产儿血浆中视黄醇及其必需载体视黄醇结合蛋白的浓度也较低。
在婴儿入住新生儿病房期间，视黄醇的血浆浓度仍然很低，甚至持续到婴儿后期(NPTL2、NPTL3、NPTL4、NPTL5)。因此，早产儿特别容易患与维生素A缺乏有关的疾病，如呼吸道和胃肠道疾病、以及眼部疾病，如早产儿视网膜病变(ROP)。
如果婴儿早产，那么在这个关键阶段子宫内维生素A的吸收会中断，早产儿会失去大量胎盘维生素A的获取，这是在妊娠晚期(NPTL3)在胎儿肝脏和视网膜建立足够的维生素A储存的基础。
口服视黄醇施用对早产儿通常无效。因此，与较成熟的新生儿相比，这种最脆弱的人群需要特殊的治疗方式。鉴于低出生体重的早产儿患上述各种疾病的风险很高，而且出生时视黄醇的储存量较低，加上肠道摄入不足，他们尤其能从视黄醇的施用中获益，因此至少在生命早期应补充适合年龄的视黄醇肠胃外剂型(NPTL6)。
自从在动物脂肪中发现一种“脂溶性因子A”为角膜上皮的正常生长和健康所必需以来，一百多年来，维生素A缺乏症在发展中国家仍然很常见，其对婴儿死亡率和发病率有很大贡献。相比之下，在较富裕的国家，维生素A缺乏症并不常见，而且几乎只限于患有严重吸收不良障碍的老年人。值得注意的例外是早产儿。早产儿出生时维生素A的储存量减少，需要维生素A来维持肺和视网膜的发育。一般术语“维生素A”包括许多脂溶性化合物，包括视黄醇(醇形式)、视黄醇酯(视黄醇棕榈酸酯、视黄醇醋酸酯或视黄醇丙酸酯)、视黄醇醛和视黄醇酸(NPTL7)。
最常用于肠胃外制剂的维生素A化合物是视黄醇棕榈酸酯。一般来说，所有维生素A化合物对氧、热和光都敏感，因此很难配制和生产(NPTL8)。
已描述用于肠胃外施用的基于维生素A的乳剂，其中所述乳剂不含聚山梨酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(PTL1和PTL2)。
然而，乳剂在重症监护的生产和施用中有许多缺点：无菌过滤在商业化生产中大多不可行，通常产品必须进行热灭菌，这对于视黄醇等热敏成分是有困难的。含有维生素A的乳剂通常是不透明的和乳白色的。它们容易受到微生物污染，生产最终产品的工作人员或在重症监护中使用该产品的医务人员无法直接检测到任何种类的杂质(NPTL9、NPTL10、NPTL20)，这构成了另一个不利因素。此外，从PTL1和PTL2中的实例可以看出，即使产品表现出有限的稳定性，但此类乳剂的生产工艺相当复杂。
许多非离子增溶剂在肠胃外施用后有可能释放组胺。组胺是肥大细胞和嗜碱性粒细胞在过敏反应中激发时释放的最重要的炎症介质，在过敏反应中可观察到呼吸急促、呼吸困难甚至痉挛，组胺在过敏反应和死亡原因中起着至关重要的作用。
一种市售产品是法国Nepalm公司的“维生素A Nepalm”(NPTL26)，它可被视为一种含有聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40的微乳剂。该制剂也不含聚山梨酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(NPTL11)。
剑桥制药公司(Cambridge Pharmaceuticals)生产的另一种含有聚乙氧基蓖麻油的肠胃外维生素A产品(NPTL12)已不再供应。另一种肠胃外维生素A制剂是AQUASOL A(NPTL14；NPTL27)。
由于乳剂不能用无菌过滤器灭菌，因此需要进行热灭菌，对于脂溶性维生素等热敏性物质，这尤其是一个缺点。
附图简述
图1：在不同保存时间注射器施用后的维生素A输出。参见实施例2。
发明概述
如上所述，新生儿、特别是早产儿，易患与维生素A缺乏有关的疾病，例如导致支气管肺发育不良(BPD)的呼吸道疾病，以及导致早产儿视网膜病变(ROP)的眼部疾病。
因此，迫切需要新型稳定的维生素A药物制剂，这种制剂适合肌肉和静脉施用，并且不含对婴儿有害的赋形剂。
因此，本发明的目的是提供稳定的维生素A制剂，用于治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病，特别是在儿科人群中。在这方面，本发明的另一个目的是提供相应的维生素A制剂，该制剂不含任何导致过敏反应的有害赋形剂或增溶剂，适合静脉或肌肉施用，且可易于被稀释。
因此，本发明提供了用作治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病中的儿科药物的水性药物组合物，其中所述组合物包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物的具有在约5.5至约7.5的范围内的pH值；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯和一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在；且
其中所述组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
根据本发明的水性药物组合物比维生素A的乳剂具有高度优势，特别是因为它是透明的，具有低黏度，并且因此易于施用。
药物组合物的澄清度或透明度特别重要，因为它允许在生产期间或稍后在床位施用时检测团块、凝块或颗粒。如果像乳剂的情况，这些团块、凝块或颗粒则不易被检测到，将带来血栓形成的风险，导致严重和潜在的危及生命的不良事件。
本发明的水性药物组合物特别适合新生儿，并且不含对新生儿潜在有害的赋形剂。此外，其增溶剂适用于静脉(IV)和肌肉内(IM)注射施用，并且已发现与其他维生素A制剂中使用的其他非离子增溶剂相比具有极好的局部耐受性，并释放更少的组胺。它还表现出提高的长期稳定性和较高光学澄清度。此外，它是可稀释的，例如，用0.9％氯化钠和5％葡萄糖稀释至约1∶99，因此允许进行精确的经时静脉施用。
根据本发明的组合物的进一步优点在于其表现出与诸如输液管、注射器和导管等医用一次性用具特别低的相互作用。
本发明组合物含有直径小于约100nm的胶束，因此可以通过无菌过滤进行灭菌。这是有利的，因为根据本发明的组合物因此不需要抗菌赋形剂。因此，本文提供的水性药物组合物优选不含抗菌赋形剂。
本发明组合物优选地以包含约12个单位单剂量的用户友好的治疗方案提供，由此可以避免单位剂量容器的重复使用。
发明详述
如上所述，本发明提供用作治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病中的儿科药物的水性药物组合物，其中所述组合物包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物具有在约5.5至约7.5的范围内的pH值；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯和一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在；且
其中该组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
因此，本发明涉及用于治疗或预防人类儿童维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的水性药物组合物，其中所述组合物包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物具有在约5.5至约7.5的范围内的pH值；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯和一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在；且
其中该组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
本发明同样涉及视黄醇或其药学上可接受的酯与一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯用于制备治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的儿科药物的用途，其中所述药物为水性药物组合物，其包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物具有在约5.5至约7.5的范围内的pH值；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯和一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在；且
其中该组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
本发明还涉及视黄醇或其药学上可接受的酯与一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯用于制备治疗或预防人类儿童维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的药物的用途，其中所述药物为水性药物组合物，其包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物具有在约5.5至约7.5的范围内的pH值；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯和一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在；且
其中该组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
此外，本发明还提供一种治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用水性药物组合物，其中所述组合物包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物具有在约5.5至约7.5的范围内的pH值；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯和一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在；且
其中该组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
应当理解，该方法包括施用治疗有效量的水性药物组合物；换句话说，其包含施用包含治疗有效量的视黄醇或其药学上可接受的酯的水性药物组合物。
下面将更详细地描述本发明。
视黄醇或其药学上可接受的酯
本发明的水性药物组合物包含视黄醇和/或一种或多种药学上可接受的视黄醇酯。换句话说，水性药物组合物可仅含有视黄醇、仅含有视黄醇酯、视黄醇与一种或多种视黄醇酯的组合、或两种或多种视黄醇酯的组合。
优选本发明的水性药物组合物包含一种或多种视黄醇酯。更优选地，本发明的水性药物组合物包含一种视黄醇酯。
视黄醇酯不受特别限制，并且可以是任何药学上可接受的视黄醇酯。优选地，视黄醇酯是用羧酸R-COOH酯化的视黄醇，其中R是C1-25烷基或C2-25链烯基，其中所述烷基和所述链烯基各自任选地被一个或多个(例如，一个、两个或三个)羟基(-OH)取代。所述烷基优选C1-20烷基、更优选C1-15烷基、甚至更优选直链C1-15烷基，并且甚至更优选基团(CH2)0-14-CH3(例如，-CH3、CH2-CH3、(CH2)2-CH3、(CH2)4-CH3、(CH2)6-CH3、(CH2)8-CH3、(CH2)10-CH3、(CH2)12-CH3或(CH2)15-CH3)。所述烯基优选C2-20链烯基、更优选C2-15链烯基、甚至更优选直链C2-15链烯基(例如-CH3、CH＝CH-CH3)。优选所述烷基或所述链烯基不被任何羟基取代。此外，优选基团R是烷基(如上所述)。
因此，视黄醇酯优选是羧酸R-COOH酯化的视黄醇，其中R为C1-25烷基，更优选其中R为C1-15烷基，甚至更优选其中R为(CH2)0-14-CH3(例如，-CH3、CH2-CH3或(CH2)15-CH3)。
特别优选的是，本发明的水性药物组合物包含药学上可接受的视黄醇酯，其选自视黄醇醋酸酯、视黄醇丙酸酯和视黄醇棕榈酸酯。更优选地，水性药物组合物包含视黄醇棕榈酸酯。
视黄醇或其药学上可接受的酯优选以约0.05重量％至约5重量％、优选约0.25重量％至约3.5重量％、优选约0.5重量％至约2.5重量％、甚至优选约1重量％至约2重量％的量、甚至更优选约1.25重量％至约1.75重量％的视黄醇或其药学上可接受的酯的量包含在本发明的水性药物组合物中，以视黄醇的质量基于水性药物组合物的总重量(质量)表示。
换句话说，视黄醇或其药学上可接受的酯优选以每1ml约10000至约200000IU(国际单位)的量包含在本发明的水性药物组合物中，以视黄醇表示；更优选每1ml约50000IU的量，以视黄醇表示。
一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯
本发明的水性药物组合物包含一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
优选地，一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯各自独立地为12-羟基硬脂酸与聚乙二醇的单酯。聚乙二醇优选为具有约10到约20个乙二醇重复单元。
更优选地，羟基硬脂酸的聚乙二醇酯是聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯，其在具有15个聚氧乙烯重复单元的酸官能团处进行12-羟基硬脂酸聚氧乙烯化。聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯是非离子增溶剂和乳化剂，由12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和双酯(亲脂性部分)和约30重量％的游离聚乙二醇(亲水性部分)组成，其具有CAS号70142-34-6，可商购获得。聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯以“Solutol HS 15”的商品名从巴斯夫商购获得(NPTL25)。已经发现，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯特别适合于本发明的水性药物组合物的肠胃外施用。它的组胺释放量与生理盐水相当，这有助于免疫功能受损、易受伤害的患者使用。
基于水性药物组合物的总重量，一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯优选以约0.1重量％至约50重量％、优选约2重量％至约30重量％、更优选约3重量％至约25重量％、甚至更优选约5重量％至约20重量％的量包含在本发明的水性药物组合物中，而且更优选地约10重量％到约15重量％。
一种或多种药学上可接受的赋形剂
根据本发明的水性药物组合物包含水作为溶剂。水性药物组合物中的水优选为注射用水(例如，如2015年7月1日起的第8版欧洲药典(Ph.Eur.)中的定义，包括增补8.6)。注射用水(WFI)可使用本领域已知的技术制备，例如通过蒸馏或通过膜技术(例如反渗透或超滤)制备，如Felton LA(ed.)所述，Remington：Essentials of Pharmaceutics，Pharmaceutice Press，2013。此外，根据本发明的水性药物组合物优选为水性溶液。
本发明的水性药物组合物原则上可包含任何药学上可接受类型和量的赋形剂。
为了稳定视黄醇或其药学上可接受的酯，特别是防止氧降解，本发明的水性药物组合物优选包含至少一种抗氧化剂，例如抗坏血酸(或其药学上可接受的盐)、柠檬酸(或其药学上可接受的盐)及/或磷酸(或其药学上可接受的盐)。优选水性药物组合物包含抗坏血酸或其药学上可接受的盐，任选地与柠檬酸(或其药学上可接受的盐)和/或磷酸(或其药学上可接受的盐)组合。
如上所述，本发明的水性药物组合物优选包含抗坏血酸或其药学上可接受的盐。可形成药学上可接受的抗坏血酸盐，例如，作为具有生理上可接受阳离子的抗坏血酸阴离子的盐。示例性碱加成盐包括，例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；锌盐；铵盐；脂肪胺盐，如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，如N，N-二苯乙基二胺盐、苯硫醚盐、苯乙胺盐；杂环芳香胺盐，如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。优选的药学上可接受的抗坏血酸盐尤其包含抗坏血酸钠、抗坏血酸钾或抗坏血酸钙。更优选地，药学上可接受的抗坏血酸盐为抗坏血酸钠或抗坏血酸钙。
优选本发明的水性药物组合物包含抗坏血酸或其药学上可接受的盐，其存在的量约为2mg/ml至约50mg/ml，更优选约5mg/ml至约20mg/ml，甚至更优选约8mg/ml至约15mg/ml，更优选地约为10mg/ml，以抗坏血酸的量表示。
本发明的水性药物组合物还可包含柠檬酸或其药学上可接受的盐。可形成药学上可接受的柠檬酸盐，例如作为具有生理上可接受的阳离子的柠檬酸阴离子的盐。示例性碱加成盐包括，例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；锌盐；铵盐；脂肪胺盐，如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，如N，N-二苯乙基二胺盐、苯硫醚盐、苯乙胺盐；杂环芳香胺盐，如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。优选的药学上可接受的柠檬酸盐尤其包括柠檬酸钠、柠檬酸钾或柠檬酸钙。更优选地，药学上可接受的柠檬酸盐为柠檬酸钠或柠檬酸钙。
如果本发明的水性药物组合物包含柠檬酸或其药学上可接受的盐，则优选所述柠檬酸或其药学上可接受的盐存在的量约为2mg/ml到约50mg/ml，更优选约为5mg/ml到约20mg/ml，更优选约为8mg/ml至约15mg/ml，且更优选约为10mg/ml，以柠檬酸的量表示。
此外，本发明的水性药物组合物可含有磷酸或其药学上可接受的盐。可形成药学上可接受的磷酸盐，例如作为具有生理上可接受阳离子的磷酸盐阴离子的盐。示例性碱加成盐包括，例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；锌盐；铵盐；季铵盐，如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。所述盐可以是磷酸二氢盐、磷酸氢盐或磷酸盐。优选的药学上可接受的磷酸盐尤其包括磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾。更优选地，药学上可接受的磷酸盐为磷酸氢二钠或磷酸氢二钾。如果本发明的水性药物组合物包含磷酸或其药学上可接受的盐，则优选所述磷酸或其药学上可接受的盐，其存在的量约为1mM到约50mM，更优选约为2mM到约25mM，更优选约为5mM至约15mM，且更优选约为10mM。
此外，本发明的水性药物组合物优选包含以下一种或多种：选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚任何一种的酯。所述酯和优选的酯如上文关于视黄醇酯的定义。生育酚或其酯是有利的，因为它防止视黄醇或其酯被光和氧化降解。各生育酚或生育酚酯的量相对于视黄醇或其酯的量，通常小于约20摩尔-％、优选小于约10摩尔-％、更优选小于约5摩尔-％、甚至更优选小于约2摩尔-％、仍更优选小于约1摩尔-％。各生育酚或生育酚酯的量优选大于约0.001摩尔-％，更优选大于约0.01摩尔-％，甚至更优选大于约0.05摩尔-％，仍然更优选大于约0.1摩尔-％。
换句话说，以视黄醇质量表示的视黄醇或其酯与选自以下的一种或多种质量的比值：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的任何一种的酯，优选大于约10∶1、约25∶1、约50∶1、约80∶1或约90∶1。进一步优选的是，该组合物包含视黄醇或其药学上可接受的酯(以视黄醇的质量表示)与选自以下的一种或多种的质量比值：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的任何一种酯，小于约1000∶1、约800∶1、约400∶1、约200∶1或约150∶1。
不良辅料
用于肌肉注射施用的维生素A组合物的现有技术，通常使用诸如聚山梨酯(例如聚山梨酯80)、聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯/聚氧丙烯，但也使用聚氧乙烯化氢化蓖麻油40(Kolliphor RH 40)和Kolliphor RH 60(NPTL 11、NPTL 12、NPTL 14)。
例如，市售维生素A制剂“Aquasol-A”含有聚山梨酯80作为赋形剂(NPTL14；NPTL27)。聚山梨酯80作为一种赋形剂已导致新生儿肠胃外施用后死亡(NPTL15)。因此，含有聚山梨酯80作为赋形剂的药品在婴儿中的使用非常受限。众所周知，聚山梨酯80是导致过敏反应的组胺触发物(NPTL16、NPTL17、NPTL23)。在使用静脉途径的病例中已报告过敏性休克和死亡(NPTL16、NPTL17、NPTL23)。
其他含有维生素A作为肠胃外单一维生素A产品的产品已经上市(NPTL11、NPTL12、NPTL14)，但同样不适合早产儿。例如，维生素A Nepalm含有聚氧乙烯氢化蓖麻油40，可能导致过敏(NPTL11)，以及苯甲醇，可能导致早产儿的致命毒性综合征(NPTL16，NPTL17)。
本发明的水性药物组合物应不含任何可能对婴儿有害的赋形剂或其他化合物。因此，水性药物组合物优选基本上不含(且更优选不含)苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、甲酚、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化铵、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、苯酚、2-苯氧乙醇、苯基硝酸汞、硫柳汞、丙二醇、乙醇、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、苯甲酸、聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物、聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和山梨醇。
因此，优选水性药物组合物基于组合物的体积包含小于约0.0005mg/ml、优选小于约0.0001mg/ml的以下每种物质：丙二醇、乙醇、对羟基苯甲酸盐、苯甲酸及其盐、聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物、聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和山梨醇。
此外，优选水性药物组合物基于组合物的体积包含小于约0.0005mg/ml、优选小于约0.0001mg/ml的以下每种物质：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、甲酚，肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化铵、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、苯酚、2-苯氧乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞。
抗菌防腐剂有很高的潜在不良副作用，特别是对于非常敏感的患者，如新生儿。因此，本发明的水性药物组合物优选基本上不含(或更优选不含)抗菌防腐剂。
此外，优选的是，本发明的水性药物组合物最多含有一种或多种以下物质(更优选的是：任何/所有以下物质)，其量不超过下表中规定的最大限度；最优选地，所述组合物不含以下物质：
Figure BDA0003068810080000121
Figure BDA0003068810080000131
胶束
在本发明的水性药物组合物中，视黄醇或其药学上可接受的酯和一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在。
胶束在本领域是众所周知的，并且通常是两亲分子的聚集体，其通常分散在液体中。一般来说，胶束是近似球形的。可以通过选择具有适当分子几何结构的组成分子以及通过调节溶液条件(例如组成两亲分子的浓度、温度、pH和/或离子强度)来影响胶束的形状和大小。
优选地，在本发明的水性药物组合物中，一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯聚集形成胶束，而视黄醇(或其药学上可接受的酯)存在于胶束内。赋形剂和组合物的任何其它组分可存在于胶束内或胶束外(或两者)，通常取决于这些赋形剂或其它组分的亲水性。
胶束的大小可以使用本领域已知的方法来确定。优选地，使用激光衍射粒度分析仪(例如，Beckman Coulter的LS 13 320)来测定胶束大小。如本文所用，平均粒径优选地指体积平均粒径(例如，由激光衍射法测定)或D50粒径(其可例如使用诸如可用的Horiba激光衍射软件包的软件(例如，使用LA-960 Horiba激光衍射仪)计算)；更优选地，粒径是指体积平均粒径。
令人惊讶地发现，本发明组合物中的胶束对外部机械、热力学或物理影响和力特别不敏感，例如振荡、加热、冷却、稀释和施加压力。
组合物的进一步性质
本发明的水性药物组合物的pH在约5.5至约7.5范围内，优选约6.0至约7.0。本发明的组合物的pH值可以例如通过加入足量的酸或碱来调节。可以“根据需要”加入酸和碱，以达到所需的pH值。例如，如果pH值大于所需的pH值，可以使用酸将pH值降低到所需的值。合适的酸包括但不限于盐酸、磷酸、柠檬酸、抗坏血酸、乙酸和硫酸中的任何一种。特别地，可以使用盐酸来调节pH值。此外，如果pH值小于所需的pH值，则可以使用碱来将pH值提高到所需的值。合适的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠和氢氧化镁中的任何一种。
在本发明的上下文中，已令人惊讶地发现，本文所提供的水性药物组合物可被稀释，例如，用0.9％氯化钠水溶液或5％葡萄糖水溶液稀释至不同浓度，并且在至少约24小时内在药学上稳定而不解体。例如，本发明组合物可与0.9％氯化钠水溶液以约1∶1、约1∶4、约1∶9、约1∶99的比例稀释，以本发明组合物与0.9％氯化钠水溶液的体积比表示。类似地，本发明组合物可与5％葡萄糖水溶液以约1∶1、约1∶4、约1∶9、约1∶99的比例稀释，以本发明组合物与5％葡萄糖水溶液的体积比表示。
进一步发现，本发明的水性药物组合物，特别是当含有抗坏血酸和柠檬酸的组合时，如果储存在约2至约8℃下，则表现出超过约12个月的高的药物稳定性。
优选水性药物组合物相对于人血浆是等渗的。具体而言，优选水性药物组合物具有约100mOsm/kg至约600mOsm/kg的渗透压、更优选约200mOsm/kg至约500mOsm/kg的渗透压、甚至更优选约300mOsm/kg至约400mOsm/kg的渗透压，甚至更优选约280mOsm/kg至约305mOsm/kg的渗透压，然而甚至更优选约290mOsm/kg至约300mOsm/kg的渗透压，并且仍然更优选约296mOsm/kg的渗透压。此外，优选使用氯化钠使水性药物组合物带来等渗(例如，达到前述渗透压范围或数值中的任一者)。具有上述优选范围内的渗透压的水性药物组合物是有利的，因为它避免了溶血和血细胞皱缩/萎蔫的任何风险，特别是在易受伤害的早产儿群体中。因此，虽然低渗透压可能导致溶血，但高渗压可能导致局部不适和疼痛，并可能导致血细胞皱缩。
本发明的水性药物组合物优选通过过滤灭菌，即无菌过滤。过滤包括使用孔隙小到足以截留微生物的过滤材料。由于滤器孔径小，微生物被截留，通过滤器时部分吸附在孔壁上。适用于此目的的典型过滤器显示，例如，孔径约为0.22μm并且优选由聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚醚砜(PES)或尼龙制成。特别地，诸如
Figure BDA0003068810080000151
II过滤器、
Figure BDA0003068810080000152
过滤器(PES)，Ultipor尼龙过滤器，可从德国Pall GmbH购得。
此外，本发明的水性药物组合物优选澄清。因此，所述组合物有浊度，按照ISO7027测定，浊度约150NTU或更小、优选约100NTU或更小、更优选约50NTU或更小、甚至更优选约30NTU或更小。
水性药物组合物可包含视黄醇或其药学上可接受的酯作为唯一活性剂，尤其是作为唯一活性剂，其对治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病具有治疗效果。因此，水性药物组合物可不含任何其他抗维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的治疗剂。然而，可替代地，水性药物组合物除了视黄醇或其药学上可接受的酯之外，还可以包含一种或多种针对维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的另外的治疗剂。
剂型
优选在单位剂量容器、优选安瓿、小瓶或注射器中提供本发明的水性药物组合物，其中所述单位剂量容器优选为单个单剂量容器。
单位剂量容器通常包含少于约8000μg、优选少于约6000μg、更优选少于约5000μg、且更优选少于约4000μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以每单位剂量的视黄醇质量表示。
此外，单位剂量容器通常含有少于约2ml、优选少于约1ml且更优选少于约0.5ml的水性药物组合物。单位剂量容器通常包含多于预期治疗所需的水性药物组合物的量，特别是在单位剂量容器是安瓿的情况下。例如，为了便于通过注射应用，单位剂量容器可包含约0.5ml组合物，尽管在治疗中仅使用约0.1ml。
本发明的水性药物组合物可以适当地以次级包装的形式提供，次级包装包含12个初级包装，每个初级包装包含少于约2ml、优选少于约1ml或更优选少于约0.5ml的本发明水性药物组合物。这对于用作儿科药物特别实用。
水性药物组合物优选含有浓度约为50000IU/ml的视黄醇或其药学上可接受的酯。单剂量施用的水性药物组合物的量优选约为0.1ml，含有约5000IU视黄醇或其药学上可接受的酯。
待治疗的个体
根据本发明待治疗的个体(或患者)可以是动物，特别是哺乳动物(例如，非人类哺乳动物，例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔子、狗、猫、马、猴子、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛、或猪)，并且优选为人类(例如，男性人类或女性人类)。
用本发明的水性药物组合物治疗的个体(或患者)优选为人类儿童，可理解为年龄小于约18岁的任何人类。人类儿童优选为人类婴儿，即年龄小于约1岁的人类。
待治疗的个体/患者更优选为新生儿人类婴儿，即出生后年龄小于约1个月的人类。更优选地，待治疗对象是早产儿，其是出生时小于约37周胎龄、优选小于约34周胎龄或更优选小于约32周胎龄的人类婴儿。
根据本发明待治疗的人类婴儿(或新生儿人类婴儿)优选具有小于约4200g、更优选小于约2500g、甚至更优选小于约2000g且甚至更优选小于约1500g的出生体重。
早产人类婴儿优选不大于约15周、更优选不大于约12周、甚至更优选不大于约10周、甚至更优选不大于约7周、并且仍然更优选不大于出生后约4周的人类婴儿。
施用途径
优选经肠胃外施用根据本发明的水性药物组合物。更优选地，将水性药物组合物经静脉、肌肉、皮下、动脉、眼内、玻璃体或骨内注射施用。更优选地，将水性药物组合物经静脉、肌肉、皮下或动脉注射施用。更优选地，将水性药物组合物静脉或肌肉注射施用。
通过外周静脉、脐静脉或中心导管的静脉通路通常在新生儿重症监护室的早产儿中建立。对于这种施用途径，通常将少量高剂量的维生素A稀释，以便经时精确施用，特别是缓慢直接静脉施用或通过注射泵施用。特别是对于这种施用途径，根据本发明的水性药物组合物易稀释的有益性质特别重要。
肠胃外施用对早产儿尤其重要，因为视黄醇及其药学上可接受的酯通常不能通过胃肠道充分吸收。随后口服视黄醇从肠细胞转移到淋巴系统依赖于细胞视黄醇结合蛋白2型(CRBP-II)。CRBP II的可用性降低以及胃肠道发育不成熟解释了先前已知的口服维生素A剂型在许多早产儿中缺乏疗效(NPTL18；NPTL19、NPTL24)。
本发明的水性药物组合物特别有利，因为它允许静脉(IV)和肌肉(IM)注射施用。对两种途径(IV/IM)都感兴趣的原因是，极低出生体重儿(VLBW婴儿)从第一天起就有一个外周或中心插管，通常在10天到14天的后拔掉。通常情况下，他们在后期不再有静脉通路，随后需要肌肉注射。同样，更成熟的VLBW婴儿(出生体重1000到1500g)可能根本没有静脉通路，这样可能需要肌肉注射。
因此，允许IV和IM的本发明的水性药物组合物是非常有益的，因为它可以降低疼痛和感染的风险。
剂量方案
通常，医生将确定最适合单个个体的实际剂量。任何特定单个个体的特定剂量水平和给药频率可能变化，并取决于多种因素，包括所用特定形式视黄醇的活性、该特定形式视黄醇的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特殊病症的严重程度以及接受治疗的单个个体。应理解，根据本发明的水性药物组合物将以治疗有效量(即，相对于水性药物组合物中包含的视黄醇或其药学上可接受的酯的治疗有效量)施用给个体。
根据本发明的水性药物组合物优选在约1至约7周的时间内以约1个至约30个剂量施用，其中每个剂量包含约800μg至约4000μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
例如，根据本发明的水性药物组合物可在约1至约7周的期间内以约3个至约21个剂量施用，其中每个剂量包含约1200至约3600μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
当本发明的水性药物组合物用于预防(作为预防措施)时，通常在约4周内施用所述治疗。施用可能每周发生3次，例如星期一、星期三和星期五。施用量可为约0.1ml含有5000IU的组合物。
治疗应用
根据本发明的水性药物组合物可用于治疗或预防维生素A缺乏或用于治疗或预防任何维生素A缺乏相关疾病，尤其是维生素A的供应被描述为对预防或治疗疾病有益的任何疾病。这也包括由于缺乏维生素A而引起的任何疾病。
根据本发明可治疗或预防的维生素A缺乏相关疾病的实例包括但不限于支气管肺发育不良、早产儿视网膜病变、胆汁淤积性肝病、胆道闭锁、肝移植相关疾病、原发性胆汁性肝硬化、结膜干燥症、比托氏斑(Bitot′s斑)、角膜干燥症、角膜溃疡和干燥症、角膜软化症、夜盲症、暗适应症、角膜干眼症疤痕，眼部表现、干眼症、麻疹或夸希奥科病(蛋白质营养不良)等疾病。这些疾病的ICD 10代码包括P27.1、H35.1、K71.0、Q44.2、Y83、K74.3、E50.0、E50.1、E50.2、E50.3、E50.4、E50.5、E50.6、E50.7、B05和E40。
优选地，待治疗或预防的维生素A缺乏相关疾病是早产儿视网膜病变(ROP)或支气管肺发育不良(BPD)。
定义
以下定义适用于本说明书和权利要求书，除非另有特别说明。
在本发明中，视黄醇或其药学上可接受的酯的量以视黄醇的质量表示。因此，当使用药学上可接受的酯时，由将药学上可接受的酯的质量除以其摩尔质量并将所得数字乘以视黄醇的摩尔质量来获得等效视黄醇质量。
因此，如本发明中所提及的视黄醇或其药学上可接受酯的量也可使用单位RAE(视黄醇活性当量)来表示。1mg视黄醇相当于1RAE。1RAE对应于约1.147mg视黄醇醋酸酯或约1.833mg视黄醇棕榈酸酯。1mg视黄醇也可以表示为3333IU(国际单位)。
术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
术语“烷基”指一价饱和无环(即，非环)烃基，其可为直链或支链。因此，“烷基”不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-5烷基”表示具有1到5个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文所用，术语“链烯基”指一价不饱和无环烃基，其可为直链或支链且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键而不包含任何碳-碳三键。术语“C2-5链烯基”表示具有2到5个碳原子的链烯基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如，丁-1，3-二烯-1-基或丁-1，3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如，异戊烯基)。
如本文所使用的，术语“儿科”(例如，如在“儿科药物”中所使用的)是指对尚未完全发育(或未成年)的任何个体/患者的治疗，包括例如年龄小于约18岁的人类，特别是年龄小于约10岁的人类，更优选小于约5岁的人类，并且更优选小于约1岁的人类。
本文所使用的术语“活性药物成分”或API是指用于药品成品(FPP)中的物质，旨在提供药理活性或以其他方式对疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防具有直接作用，或对恢复、纠正或改变人类的生理功能具有直接作用。
本文所用的术语障碍或疾病的“治疗”在本领域是众所周知的。障碍或疾病的“治疗”是指患者/个体被怀疑或已诊断出某种障碍或疾病。怀疑患有障碍或疾病的患者/个体通常表现出特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理状况(即，诊断障碍或疾病)。
例如，对障碍或疾病的“治疗”可导致障碍或疾病的进展停止(例如，症状没有恶化)或障碍或疾病的进展延迟(如果进展的停止只是暂时的)。障碍或疾病的“治疗”也可能导致患有障碍或疾病的个体/患者的部分反应(例如，症状改善)或完全反应(例如，症状消失)。因此，障碍或疾病的“治疗”还可指障碍或疾病的改善，其可例如导致障碍或疾病的进展停止或障碍或疾病的进展延迟。这种部分或完全的反应可能会导致复发。应理解，个体/患者可经历对治疗的广泛反应(例如如上所述的示例性反应)。
障碍或疾病的治疗还可包括治疗性治疗(优选导致障碍或疾病的完全应答并最终治愈)和姑息性治疗(包括症状缓解)。
本文中所使用的术语障碍或疾病的“预防”在本领域中也是众所周知的。例如，被怀疑易患障碍或疾病的患者/个体可特别受益于障碍或疾病的预防。个体/患者可能对障碍或疾病有易感性或倾向，包括但不限于遗传倾向。这种倾向可以通过标准方法或检验来确定，例如使用遗传标志物或表型指标。应当理解，根据本发明要预防的障碍或疾病尚未在患者/个体中被诊断或不能被诊断(例如，患者/个体未显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在主治医生诊断或确定或可以诊断或确定任何临床和/或病理症状前使用本发明的水性药物组合物。
术语“约”优选地指±指示数值的10％，更优选为±指示数值的5％，尤其是指示精确数值。如果术语“约”用于范围的端点，则其优选地是指从较低端点-其指示数值的10％到较高端点+其指示数值的10％范围，更优选地是从较低端点-其指示数值的5％到较高端点+其指示数值的5％的范围，更优选地，在由下端点和上端点的精确数值定义的范围内。如果术语“约”用于连接开放范围的端点，则其优选地指从下端点开始的相应范围-10％或从上端点开始+10％，更优选地指从下端点开始的范围-5％或从上端点开始+5％，更优选地，由相应端点的精确数值定义的开放范围。
术语“任选的”(optional)、“任选地”(optionaIly)和“可以”表示所指示的特征可以存在，但也可以不存在。每当使用术语“任选的”、“任选地”或“可以”时，本发明具体地涉及两种可能性，即相应的特征存在或者相应的特征不存在。例如，如果将组合物的成分指示为“任选”，则本发明具体地涉及两种可能性，即在组合物中相应成分存在(包含在组合物中)或相应成分不存在。
在本说明书中，各种基团被称为“任选取代的”。通常，这些基团可带一个或多个取代基，例如，一个、两个、三个或四个取代基。应理解，取代基的最大数目受取代部分上可用的连接位点的数目限制。除非另有定义，否则本说明书中提及的“任选取代”基团优选地带不多于两个取代基，并且尤其可以仅带一个取代基。此外，除非另有定义，优选不存在任选取代基，即相应基团未被取代。
术语“包含”(comprising)(或“包含”(comprise)、“包含”(comprises)、“包含”(contain)、“包含”(contains)或“包含”(containing)，除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则具有“包含，尤其是”的含义，即“在其他任选元素中包含，...”。此外，这一术语还包括“基本上由......组成”和“由......组成”的狭义含义。例如，术语“A包含B和C”具有“A尤其包含B和C”的含义，其中A可以包含进一步的任选要素(例如，“A包含B、C和D”也将被包括在内)，但这一术语也包括“A基本上由B和C组成”的含义和“由B和C组成的A”的含义(即A中不包括B和C以外的任何其他成分)。
如本文所用，除非另有明确指示或与上下文相矛盾，否则术语“a”、“an”和“the”可与“一个或多个”和“至少一个”互换使用。因此，例如，包含“一种”视黄醇酯的组合物可解释为指包含“一种或多种”视黄醇酯的组合物。
除非另有特别说明，本文提及的所有性质和参数(包括，例如，以“mg/ml”、“以“％(w/v)”或“％(v/v)”表示的任何量/浓度以及任何pH值)最好在标准环境温度和压力条件下测定，特别是在25℃(298.15K)的温度和绝对压力为1atm(101.325kPa)下。
此外，除非另有说明，否则对行业标准、药典或生产商手册的任何引用均指2018年10月1日可周的相应最新(即最近)版本。
应当理解，本发明具体地涉及本文所描述的特征和实施方案的每个和每一个组合，包括一般和/或优选特征/实施方案的任何组合。
在本说明书中，引用了许多文件，包括专利申请和科学文献。尽管这些文件的公开被认为与本发明的可专利性无关，但通过引用将其整体并入本文。更具体地说，通过引用将所有引用文件合并到相同的范围内，如同每个单独的文件被明确和单独地指示通过引用合并一样。
在本说明书中对任何先前出版物(或从中得出的信息)的引用不是，也不应被视为承认或接受或以任何形式暗示相应的先前出版物(或从中得出的信息)构成本说明书涉及的技术领域的公知的一般知识的一部分。
本发明具体涉及以下项目：
1.用作治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的儿科药物的水性药物组合物，其中所述组合物包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物的pH值在约5.5至约7.5的范围内；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯及一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束形式存在；和
其中该组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
2.根据第1项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物是透明的水性药物组合物。
3.根据第1项或第2项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含药学上可接受的视黄醇酯，所述视黄醇酯是与羧酸R-COOH酯化的，其中R是C1-25烷基或C2-25链烯基，其中所述烷基和所述链烯基各自任选地被一个或多个羟基取代。
4.根据第1项至第3项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含选自视黄醇醋酸酯、视黄醇丙酸酯和视黄醇棕榈酸酯的药学上可接受的视黄醇酯。
5.根据第1项至第4项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯各自独立地为12-羟基硬脂酸与聚乙二醇的单酯，其中所述聚乙二醇具有约10至约20个乙二醇重复单元。
6.根据第1项至第5项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述羟基硬脂酸的聚乙二醇酯为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。
7.根据第1项至第6项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚的一种或多种和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的任何一种酯类。
8.根据第7项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含视黄醇或其酯(以视黄醇质量表示)与所述一种或多种选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚任何一种的酯的质量比大于约10∶1、约25∶1、约50∶1、约80∶1或约90∶1。
9.根据第7项或第8项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含视黄醇或其药学上可接受的酯(以视黄醇的质量表示)与所述一种或多种选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的任何一种的酯的质量比小于约1000∶1、约800∶1、约400∶1、约200∶1或约150∶1。
10.根据项目1至9中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含约0.05重量％至约5重量％、优选约0.25重量％至约3.5重量％、更优选约0.5重量％至约2.5重量％、甚至更优选约1重量％至约2重量％、甚至更优选约1.25重量％至约1.75重量％的视黄醇或其药学上可接受的酯，以基于水性药物组合物的总重量的视黄醇的质量表示。
11.根据项目1至10中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯约0.1重量％至约50重量％、优选约2重量％至约30重量％、更优选约3重量％至约25重量％、甚至更优选约5重量％至约20重量％、甚至更优选约10重量％至约15重量％，以基于水性药物组合物的总重量表示。
12.根据第1项至第11项中任一项供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含抗坏血酸或其药学上可接受的盐，任选地与选自柠檬酸或其药学上可接受的盐，以及磷酸或其药学上可接受的盐的一种或多种组合。
13.根据第1项至第12项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含每种小于约0.0005mg/ml、优选小于约0.0001mg/ml的丙二醇、乙醇、对羟基苯甲酸盐、苯甲酸及其盐、聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、聚山梨酯、聚氧乙基化氢化蓖麻油和山梨醇，以水性药物组合物的体积计，并且其中所述组合物优选不含上述物质。
14.根据第1项至第13项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含每种小于约0.0005mg/ml、优选小于约0.0001mg/ml的苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、甲酚、肉豆蔻基γ-吡啶氯化铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯丙酯、苯酚、2-苯氧基乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞，以水性药物组合物的体积计，其中该组合物优选不含上述物质。
15.根据第1项至第14项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物为水溶液。
16.根据第1项至第15项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物具有约270至约330mOsm/kg的渗透压。
17.根据第1项至第16项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物具有根据ISO 7027测量的约150NTU或更小、优选约100NTU或更小、更优选约50NTU或更小、甚至更优选约30NTU或更小的浊度。
18.根据第1项至第17项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物每1ml含有约100000IU或更少视黄醇或其药学上可接受的酯(以视黄醇表示)。
19.根据项目1至18中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物在单位剂量容器中提供，优选安瓿、小瓶或注射器，其中所述单位剂量容器优选为单个单位剂量容器。
20.根据第19项的供使用的水性药物组合物，其中所述单位剂量容器包含小于约8000μg、优选小于约6000μg、更优选小于约5000μg、更优选小于约4000μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
21.根据第19或20项的供使用的水性药物组合物，其中所述单位剂量容器包含少于约2ml、优选少于约1ml、且更优选少于约0.5ml的所述组合物。
22.根据第1项至第21项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述待治疗个体是人类儿童。
23.根据第1项至第21项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述待治疗个体是人类婴儿。
24.根据第1项至第22项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述待治疗个体是新生人类婴儿，优选早产人类婴儿。
25.根据第1项至第24项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述维生素A缺乏相关疾病为早产儿视网膜病变或支气管肺发育不良。
26.根据第24或25项的供使用的水性药物组合物，其中所述早产儿是小于约37周胎龄、优选小于约32周胎龄时出生的人类婴儿。
27.根据第22项至第26项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述人类婴儿的出生体重小于约4200g、优选小于约2500g、更优选小于约2000g、甚至更优选小于约1500g。
28.根据第24项至第27项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述早产儿是不大于约15周、优选不大于约12周、更优选不大于约10周、更优选不超过出生后约7周并且仍然更优选不超过出生后约4周的人类婴儿。
29.根据第1项至第28项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物将经肠胃外施用。
30.根据第1项至第29项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物将经静脉或肌肉注射施用。
31.根据第1项至第30项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物进行无菌过滤。
32.根据第29项至第31项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物将在约1周至约7周期间以约1个剂量至约30个剂量施用，其中每个剂量包含约800μg至约4000μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
33.如第29项至第32项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物将在约1周至约7周期间以约3个至约21个剂量施用，其中每个剂量包含约1200至约3600μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
34.根据第29项至第33项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物将在约3周至约5周期间施用约9个至约15个剂量，其中每个剂量包含约1500至约3300μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
35.根据第29项至第34项中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物将每周施用约3次。
36.治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用水性药物组合物，其中所述组合物包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物的具有在约5.5至约7.5的范围内的pH值；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯以及一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在；且
其中该组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
37.根据第36项的方法，其中所述组合物是透明的水性药物组合物。
38.根据第36或37项的方法，其中所述组合物包含药学上可接受的视黄醇酯，所述视黄醇酯是与羧酸R-COOH酯化的视黄醇，其中R是C1-25烷基或C2-25链烯基，其中所述烷基和所述链烯基各自任选地被一个或多个羟基取代。
39.根据项目36至38中任一项的方法，其中所述组合物包含药学上可接受的视黄醇酯，所述视黄醇酯选自视黄醇醋酸酯、视黄醇丙酸酯和视黄醇棕榈酸酯。
40.根据项目36至39中任一项的方法，其中所述一个或多个羟基硬脂酸聚乙二醇酯各自独立地为12-羟基硬脂酸与聚乙二醇的单酯，其中所述聚乙二醇具有约10至约20个乙二醇重复单元。
41.根据第36项至第40项中任一项的方法，其中所述羟基硬脂酸的聚乙二醇酯为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。
42.根据第36项至第41项中任一项的方法，其中所述组合物包含选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的任何一种的酯的一种或多种。
43.根据第42项的方法，其中所述组合物包含以视黄醇质量表示的视黄醇或其酯，与选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的一种或多种的酯的质量比值超过约10∶1、约25∶1、约50∶1、约80∶1或约90∶1。
44.根据第42或43项的方法，其中所述组合物包含以视黄醇质量表示的视黄醇或其酯，与选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的一种或多种的酯的质量比值小于约1000∶1、约800∶1、约400∶1、约200∶1或约150∶1。
45.根据项目36至44中任一项的方法，其中所述组合物包含约0.05重量％至约5重量％、优选约0.25重量％至约3.5重量％、更优选约0.5重量％至约2.5重量％、甚至更优选约1重量％至约2重量％、甚至更优选约1.25重量％至约1.75重量％的视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇基于水性药物组合物总重量的重量％表示。
46.根据项目36至45中任一项的方法，其中所述组合物包含约0.1至约50重量％、优选约2至约30重量％、更优选约3至约25重量％、甚至更优选约5至约20重量％、甚至更优选约10至约15重量％的羟基硬脂酸聚乙二醇酯的一种或多种，重量％基于水性药物组合物的总重量。
47.根据项目36至46中任一项的方法，其中所述组合物包含抗坏血酸或其药学上可接受的盐，任选地与选自柠檬酸或其药学上可接受的盐、磷酸或其药学上可接受的盐中的一种或多种组合。
48.根据第36项至第47项中任一项的方法，其中所述组合物包含每种小于约0.0005mg/ml、优选小于约0.0001mg/ml的丙二醇、乙醇、对羟基苯甲酸盐、苯甲酸及其盐、聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、聚山梨酯、聚氧乙烯化氢化蓖麻油和山梨醇，基于水性药物组合物的体积，其中所述组合物优选不含上述物质。
49.根据第36项至第48项中任一项的方法，其中所述组合物包含每种小于约0.0005mg/ml、优选小于约0.0001mg/ml的苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、甲酚、十四烷基γ-吡啶氯化物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯酚、2-苯氧基乙醇、苯基硝酸汞和硫柳汞，基于水性药物组合物的体积，其中所述组合物优选不含上述物质。
50.根据第36项至第49项中任一项的方法，其中所述组合物为水性溶液。
51.根据项目36至50中任一项的方法，其中所述组合物具有约270至约330mOsm/kg的渗透压。
52.根据第36项至第51项中任一项的方法，其中所述组合物根据ISO 7027测量的浊度为约150NTU或更小，优选约100NTU或更小，更优选约50NTU或更小，甚至更优选约30NTU或更小。
53.根据项目36至52中任一项的方法，其中所述组合物每1ml含有约100000IU或更少的视黄醇或其药学上可接受的酯(以视黄醇表示)。
54.根据项目36至53中任一项的方法，其中所述组合物在单位剂量容器中提供，优选安瓿、小瓶或注射器，其中所述单位剂量容器优选单个单位剂量容器。
55.根据第54项的方法，其中所述单位剂量容器包含小于约8000μg、优选小于约6000μg、更优选小于约.5000μg、更优选小于约4000μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
56.根据第54或55项的方法，其中所述单位剂量容器包含少于约2mI、优选少于约1ml且更优选少于约0.5ml的所述组合物。
57.根据第36项至第56项中任一项的方法，其中所述个体为人类儿童。
58.根据第36项至第57项中任一项的方法，其中所述个体为人类婴儿。
59.根据第36项至第58项中任一项的方法，其中所述个体为新生人类婴儿，优选早产人类婴儿。
60.根据项目36至59中任一项的方法，其中所述维生素A缺乏相关疾病为早产儿视网膜病变或支气管肺发育不良。
61.根据第59或60项的方法，其中所述早产人类婴儿是在小于约37周胎龄、优选小于约32周胎龄时出生的人类婴儿。
62.根据项目58至61中任一项的方法，其中所述人类婴儿的出生体重小于约4200g，优选小于约2500g，更优选小于约2000g，甚至更优选小于约1500g。
63.根据第59至62项中任一项的方法，其中所述早产儿是出生后不超过约15周、优选不超过约12周、更优选不超过约10周、甚至更优选不超过约7周且仍然更优选不超过约4周的人类婴儿。
64.根据第36项至第63项中任一项的方法，其中所述组合物经肠胃外施用。
65.根据第36项至第64项中任一项的方法，其中所述组合物经静脉或肌肉注射施用。
66.根据第36项至第65项中任一项的方法，其中所述组合物进行无菌过滤。
67.根据第64项至第66项中任一项的方法，其中在约1周至约7周的期间内以约1个至约30个剂量施用所述组合物，其中每个剂量包含约800μg至约4000μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
68.根据第64项至第67项中任一项的方法，其中在约1周至约7周期间施用约3个至约21个剂量所述组合物，其中每个剂量包含约1200至约3600μg的视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
69.根据第64项至第68项中任一项的方法，其中在约3周至约5周期间施用约9个至约15个剂量所述组合物，其中每个剂量包含约1500至约3300μg视黄醇或其药学上可接受的酯，以视黄醇的质量表示。
70.根据第64项至第69项中任一项的方法，其中所述组合物每周施用约3次。
在进一步的实施方案中，本发明提供了包含(i)视黄醇或其药学上可接受的酯、(ii)一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以及(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述组合物是水性组合物。该药物组合物可用作药物，特别是用作儿科药物，例如用于治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病。优选该药物组合物：(a)具有5.5-7.5范围内的pH值；(b)含有视黄醇或其药学上可接受的酯和一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，其以平均粒径为100nm或更小的胶束形式存在；和/或(c)具有100至600mOsm/kg的渗透压。本说明书中描述的关于根据本发明的水性药物组合物的进一步优选特征，以及本发明的水性药物组合物的治疗用途/应用的一般和优选描述，同样适用于本段中描述和提供的药物组合物。
现在将参照以下实施例来描述本发明，这些实施例仅是说明性的，不应被解释为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1：本发明组合物的制备
通过首先称取所需量的聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(12.5g，从德国BASF SE-Nutrition&Health获得)和棕榈酸视黄酯(3g，从DSM Nutritional Products Ltd获得)来制备本发明的组合物，并在光保护和惰性气体冲洗下将二者加入锥形瓶中。锥形瓶被放在加热板上，同时缓慢加热到55-58℃。一旦物质开始熔化，就开始使用带有搅拌器的磁力搅拌器进行搅拌。
将约95g注射用水(如需要，还含有赋形剂)在另一锥形瓶中加热至55-58℃，并缓慢地加到含有混合的聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和棕榈酸视黄酯的锥形瓶中，直至总体积达100ml。连续搅拌混合物，并在冷却阶段通惰性气体，直至达到室温。
将水性组合物无菌过滤，然后灌装到小瓶、安瓿或注射器中，同时将其保持在惰性气体的气氛中。氩气或氮气或其混合物用作惰性气体。
实施例2：本发明组合物和竞争产品在小容量注射器中的使用稳定性塑料一次性用品是亲脂性的，因此高亲脂性的成分(如维生素A)可能黏附其上，因此不能到达患者处发挥药理作用(NPTL20、NPTL21)。
在许多医院，通常的做法是在医院药房准备患者特定剂量的药物，例如，将适量的药物注入注射器，以便重症监护室的医生/护士直接施用。有些产品在注射器中储存时会降解或吸附。因此，保证维生素A化合物在使用中的稳定性是非常重要的。研究发现，与竞争产品(维生素A Nepalm，NPTL11)相比，本发明的组合物对光的敏感性较低，并且经时对塑料注射器的吸附性较小。
试验说明：
维生素A对光和氧敏感，并具有亲脂性。这意味着，使用中稳定性取决于制剂，主要受氧化、光影响，维生素A吸附到塑料注射器可能会影响最终到达患者的剂量。因此，与参比产品相比，测试了本发明组合物的吸附性以及时间和光照的影响。重症监护中常用的小容量注射器的容量等于或小于1ml。为此，使用了1ml高精度注射器(一次性胰岛素注射器，Henry Schein 30G，货号9008529)。
在任何时候，将0.10ml本发明组合物和0.10ml参比产品(维生素ANepalm)吸入1ml注射器中，每次试验均使用新注射器。每次试验执行10次，保持时间不同(0到180分钟，以及180分钟的光保护)。供试品溶液在医疗装置中保持时间的时间段模拟使用中稳定性。作为比较，在t＝180时，储存也在光保护下进行(用铝箔)。在不同时间点，测定视黄醇的相对含量。为了测量视黄醇的绝对含量，打开本发明组合物和参比产品的初级包装，并通过HPLC测定绝对含量。这被用作注射器施用后测量的参考点(设为1)(t＝0/t＝180(光保护/无光保护))。
表1：
根据以下试验基质对根据本发明的组合物(参见实施例1)和参比产品-维生素ANepalm(上市许可持有人Lexpar SARL，批号F0020/失效日期01/2019)进行试验，以允许经时比较使用中稳定性。
Figure BDA0003068810080000321
相应的结果如图1所示。
如表1和图1所示，已经发现本发明的组合物不会经时损失任何维生素A含量，特别是如果注射器在整个180min期间受到光保护。相反，在t＝0时，参比产品中的维生素A损失超过20％，在t＝180时，损失在24％(光保护)至32％(无光保护)之间。
因此已经确定，与竞争者产品相比，本发明的组合物在小体积塑料注射器中随时间不易被注射器吸附(如在即时施用中所见)或被光降解。
因此，本发明的组合物表现出有利的使用中稳定性。
实施例3：本发明组合物在新生儿重症监护中常用的静脉输液管上的降解和吸附
亲脂性产品，如维生素A，通常容易被输液线吸附，导致摄入有限，并可能导致疾病预防或治疗失败(NPTL 20，NPTL 21)。
因此，在全球新生儿重症监护中普遍使用的装置中模拟了本发明组合物的静脉输注。重症监护室中的早产儿通常通过脐带导管进行静脉输液。为了给患者补充水分并为其提供营养物质和药物，在进入管线上安装了特殊的输液器(如注射泵)。以缓慢的速度向患者提供5％葡萄糖或0.9％氯化钠等溶液。三通旋塞位于输注器和脐带导管之间，允许施用小剂量药物。通过停止旋塞施用后，将药物缓慢推入脐静脉，从而到达患者。
测试说明：
使用由不同材料制成的不同静脉脐带导管(供应商Vygon，1270.02/PUR，270.03/PVC，2184.01/硅酮)以检验本发明组合物的适宜性。灌注注射器(50mL)充满稀释介质(0.9％NaCl)，并在试验期间连续使用。灌注剂(Perfusor Secura FT，B.Braun的输注速率设定为5ml/h，这是早产儿常用的输注速度。给药前用0.9％NaCl冲洗导管，并用3种不同类型的导管进行试验。每种导管类型测试5根导管(3x5＝15根导管)，以获得足够的有效性。
对于每次试验，用小容量注射器吸取0.10mL本发明组合物。该注射器通过三通旋塞缓慢注射(超过20-30秒)。将0.50mL 0.9％NaCl吸入同一注射器中以完全冲洗注射器，并通过三通旋塞施用。在导管的出口处收集本发明的组合物和冲洗介质。在施用本发明组合物并用介质冲洗导管后，需要通过灌注注射器用0.9％氯化钠冲洗系统5分钟，以确保本发明组合物通过导管完全转移。合并每种导管类型的用量，并通过HPLC测量视黄醇含量。
根据以下测试矩阵测试本发明的组合物：
Figure BDA0003068810080000341
尽管视黄醇通常具有较高亲脂性和导管材料的亲脂性，但发现本发明的组合物不会因吸附到导管材料(聚氨酯、聚氯乙烯、硅酮)受损，也不会像在新生儿重症监护中使用的真实生活测试场景中模拟的那样降解。
因此，本发明的组合物非常适合于不同的导管材料使用，维生素A不会显著损失。
实施例4：根据本发明的组合物的静脉和肌肉注射施用的局部耐受性
在人类暴露于该产品前，应按照药物非临床研究质量管理规范(GLP)的规定在适当的动物中进行局部耐受性评价。这些研究的目的是确定药物是否在身体注射部位耐受和/或有任何其他副作用。
因此，在适当的动物模型中测试静脉和肌肉注射施用后本发明组合物的局部耐受性，以最佳模拟早产儿的情况。
在临床前试验环境中，3组动物将接受静脉注射和/或肌肉注射施用。第1组施用根据本发明的组合物(第1组)，第2组施用基于非离子增溶剂聚山梨酯和/或PEG-40氢化蓖麻油的已授权维生素A产品，第3组施用栽体(0.9％氯化钠)作为对照。
对动物的反复观察，尤其是在产品施用前后。对注射部位和周围组织进行仔细的宏观检查和组织学检查。同时，采集血浆样本以评估所施用产品的免疫反应，特别是组胺水平。
按照上述实验程序，可以验证根据本发明的水性药物组合物在IV或IM施用时表现出良好的局部耐受性。根据本发明的组合物特别适合早产儿。
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Claims (15)

1.用作治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病的儿科药物的水性药物组合物，其中所述组合物包含：
-视黄醇或其药学上可接受的酯，
-一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯，以及
-一种或多种药学上可接受的赋形剂；
其中所述组合物具有在约5.5至约7.5的范围内的pH值；
其中视黄醇或其药学上可接受的酯以及一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯以平均粒径约为100nm或更小的胶束存在；且
其中所述组合物具有约100至约600mOsm/kg的渗透压。
2.根据权利要求1的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物是透明的水性药物组合物。
3.根据权利要求1或2的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含视黄醇酯与羧酸R-COOH酯化的药学上可接受的视黄醇酯，其中R为C1-25烷基或C2-25链烯基，其中所述烷基和所述链烯基各自任选被一个或多个羟基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含药学上可接受的视黄醇酯，所述视黄醇酯选自视黄醇醋酸酯、视黄醇丙酸酯和视黄醇棕榈酸酯。
5.根据权利要求1至4中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述一种或多种羟基硬脂酸聚乙二醇酯各自独立地为12-羟基硬脂酸与聚乙二醇的单酯，所述聚乙二醇具有约10到约20个乙二醇重复单元。
6.根据权利要求1至5中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述羟基硬脂酸的聚乙二醇酯为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。
7.根据权利要求1至6中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚的任何一种的酯的一种或多种。
8.根据权利要求1至7中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物包含抗坏血酸或其药学上可接受的盐，任选地与选自柠檬酸或其药学上可接受的盐以及磷酸或其药学上可接受的盐的一种或多种组合。
9.根据权利要求1至8中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物为水性溶液。
10.根据权利要求1至9中任一项的供使用的水性药物组合物，其中待治疗的个体为人类婴儿。
11.根据权利要求1至10中任一项的供使用的水性药物组合物，其中待治疗的个体为新生人类婴儿，优选早产人类婴儿。
12.根据权利要求1至11中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述维生素A缺乏相关疾病为早产儿视网膜病变或支气管肺发育不良。
13.权利要求1至12中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物经肠胃外施用。
14.根据权利要求1至13中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物经静脉或肌肉注射施用。
15.根据权利要求1至14中任一项的供使用的水性药物组合物，其中所述组合物进行无菌过滤。
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