BR112021009781A2 - formulações aquosas pediátricas de retinol - Google Patents

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Abstract

FORMULAÇÕES AQUOSAS PEDIÁTRICAS DE RETINOL. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa para uso como um medicamento pediátrico no tratamento ou prevenção da deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FOR- MULAÇÕES AQUOSAS PEDIÁTRICAS DE RETINOL".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a formulações aquosas pe- diátricas de retinol, particularmente uma composição farmacêutica aquosa, conforme definido nas reivindicações, para uso como um me- dicamento pediátrico no tratamento ou prevenção de deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O suprimento aumentado de vitamina A é necessário em pacientes com absorção gastrointestinal limitada ou nenhuma, devido a desequilíbrios nutricionais, prematuridade do trato gastrointestinal, produção insuficiente de bile e/ou outras doenças subjacentes. Isso se aplica particularmente a doenças, tais como displasia broncopulmonar, retinopatia da prematuridade, doença hepática com colestase, atresia biliar, doenças associadas ao transplante de fígado, cirrose biliar pri- mária, xerose da conjuntiva, mancha de Bitot, xerose corneal, ulcera- ção e xerose da córnea, ceratomalácia, cegueira noturna, adaptação ao escuro, cicatrizes xeroftálmicas da córnea, manifestações oculares, xeroftalmia NOS, sarampo, ou desnutrição intermediária (Kwa- shiorkor). O suprimento parenteral de vitamina A foi descrito como be- néfico para prevenir ou tratar tais doenças.
[003] Por mais de 35 anos, a maioria dos casos de deficiência generalizada de retinol (vitamina A) foi encontrada em bebês prematu- ros (NPTL1). Bebês prematuros nascem com reservas corporais ina- dequadas de vitamina A no fígado fetal, assim como na retina. Além de baixas concentrações nos tecidos, bebês prematuros têm baixas concentrações plasmáticas tanto de retinol quanto de sua proteína por- tadora de ligação ao retinol essencial.
[004] As concentrações plasmáticas de retinol permanecem bai-
xas durante a permanência do bebê na unidade neonatal e isso ainda persiste na última infância (NPTL2, NPTL3, NPTL4, NPTL5). Assim, bebês prematuros são particularmente propensos a doenças associa- das à deficiência de vitamina A, tais como doenças dos tratos respira- tório e gastrointestinal, bem como doenças dos olhos, tais como reti- nopatia da prematuridade (ROP).
[005] Se uma criança nasce prematuramente, o acréscimo de vitamina A no útero é interrompido neste estágio crucial e os neonatos prematuros são privados de grande parte da aquisição transplacentá- ria de vitamina A, o que é fundamental para acumular estoques sufici- entes de vitamina A no fígado fetal e na retina durante o terceiro tri- mestre (NPTL3).
[006] A administração de retinol oral é tipicamente ineficaz em bebês prematuros. Esta população mais vulnerável, portanto, requer uma modalidade de tratamento particular em comparação com neona- tos mais maduros. Uma vez que neonatos prematuros com baixo peso ao nascer têm alto risco de várias doenças, conforme mencionado acima, e têm baixos estoques de retinol ao nascer em combinação com a ingestão enteral ineficiente, eles podem se beneficiar particu- larmente da administração de retinol e devem, portanto, ser suplemen- tados por uma forma de dosagem parenteral de retinol apropriada para a idade, pelo menos no início da vida (NPTL6).
[007] Mais de cem anos desde a descoberta de um 'fator A solú- vel em gordura', presente nas gorduras animais e necessário para o crescimento normal, bem como para a saúde do epitélio da córnea, a deficiência de vitamina A permanece comum no mundo em desenvol- vimento, onde contribui significativamente para a mortalidade e morbi- dez de bebês. Por outro lado, em países mais afluentes, a deficiência de vitamina A é incomum e quase exclusivamente restrita a indivíduos mais velhos com distúrbios significativos de má absorção. A notável exceção a isso é a população de bebês prematuros. Nascidos com estoques reduzidos de vitamina A, os bebês prematuros precisam de vitamina A para o desenvolvimento contínuo do pulmão e da retina. O termo genérico "vitamina A" inclui uma série de compostos solúveis em gordura, incluindo retinol (a forma de álcool), ésteres de retinila (palmi- tato de retinol, acetato de retinol, ou propionato de retinol), retinaldeí- do, e ácido de retinoides (NPTL7).
[008] O composto de vitamina A mais comumente utilizado em formulações parenterais é o éster de retinol palmitato de retinol. Em geral, todos os compostos de vitamina A são sensíveis ao oxigênio, calor e luz e, portanto, são um desafio para formular e produzir (NPTL8).
[009] Foram descritas emulsões à base de vitamina A para admi- nistração parenteral, em que as emulsões são livres de polissorbatos e copolímeros em blocos de polioxietileno/polioxipropileno (PTL1 e PTL2).
[0010] No entanto, as emulsões têm muitas desvantagens na pro- dução e administração em tratamento intensivo: A filtração esterilizan- te na maioria das vezes não é viável na produção comercial, tipica- mente o produto precisa ser esterilizado por calor, o que é problemáti- co com ingredientes sensíveis ao calor, tais como o retinol. As emul- sões contendo vitamina A são tipicamente opacas e branco-leitosas. Elas são propensas a contaminação microbiana e qualquer tipo de im- pureza não pode ser detectado diretamente pela equipe que produz o produto final ou pela equipe médica que o administra no tratamento intensivo (NPTL9, NPTL10, NPTL20), o que constitui uma desvanta- gem adicional. Além disso, como pode ser visto a partir dos exemplos em PTL1 e PTL2, o processo de fabricação de tais emulsões é bastan- te complexo, embora os produtos exibam estabilidade limitada.
[0011] Muitos solubilizantes não iônicos têm o potencial de liberar histamina após a administração parenteral. A histamina é o mediador inflamatório mais importante liberado pelos mastócitos e basófilos quando desafiados durante uma reação alérgica, na qual pode-se ob- servar taquipneia, dispneia expiratória e até espasmo, e a histamina desempenha um papel crucial na anafilaxia e na causa da morte.
[0012] Um produto comercialmente disponível é a "Vitamina A Ne- palm" da Nepalm, França (NPTL26), que pode ser considerada uma microemulsão contendo óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno RH 40. Esta formulação também é livre de polissorbatos e copolímeros em blocos de polioxietileno/polioxipropileno (NPTL 11).
[0013] Outro produto de vitamina A parenteral produzido pela Cambridge Pharmaceuticals (NPTL12), contendo óleo de rícino polie- toxilado, não está mais disponível. Uma outra formulação parenteral de vitamina A é AQUASOL A (NPTL14; NPTL27).
[0014] Como as emulsões não podem ser esterilizadas usando filtros estéreis, elas precisam ser esterilizadas por calor, o que é uma desvantagem, particularmente com substâncias sensíveis ao calor, tais como vitaminas lipossolúveis.
DESCRIÇÃO DA FIGURA
[0015] Fig. 1 - Saída de vitamina A após a administração da serin- ga em diferentes tempos de retenção. Veja o Exemplo 2.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] Conforme explicado acima, os recém-nascidos, em particu- lar os bebês prematuros, são propensos a doenças associadas à defi- ciência de vitamina A, tais como doenças do trato respiratório que re- sultam, por exemplo, em displasia broncopulmonar (DBP), bem como doenças oculares resultantes, por exemplo, de retinopatia da prematu- ridade (ROP).
[0017] Há, portanto, uma necessidade urgente e não atendida de uma nova formulação farmacêutica estável de vitamina A, que seja adequada para administração intramuscular e intravenosa e seja livre de excipientes prejudiciais a bebês.
[0018] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer uma formulação estável de vitamina A para o tratamento ou prevenção da deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A especificamente na população pediátrica. A este respeito, é um outro objetivo da invenção fornecer uma correspondente formula- ção de vitamina A que não contenha quaisquer excipientes ou solubili- zantes prejudiciais que conduzam a anafilaxia, que seja adequada pa- ra administração intravenosa ou intramuscular, e que possa ser facil- mente diluída.
[0019] Por conseguinte, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica aquosa para uso como um medicamento pediátrico no tratamento ou prevenção da deficiência de vitamina A ou uma do- ença associada à deficiência de vitamina A, em que a composição compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico; e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o seu éster farmaceuticamente aceitá- vel e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteári- co estão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
[0020] A composição farmacêutica aquosa, de acordo com a pre-
sente invenção, é altamente vantajosa em relação às emulsões de vi- tamina A, particularmente por ser límpida/transparente, ter baixa vis- cosidade e, portanto, ser de fácil administração.
[0021] A limpidez ou transparência da composição farmacêutica é de particular importância, pois permite a detecção de grumos, coágu- los ou partículas durante a fabricação, ou posteriormente, na adminis- tração no local do leito. Se tais grumos, coágulos ou partículas não fossem facilmente detectáveis, como é o caso com as emulsões, im- plicariam no risco de causar trombos, levando a eventos adversos gra- ves e potencialmente letais.
[0022] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção é particularmente bem adequada para neonatos e é livre de excipientes potencialmente prejudiciais para neonatos. Além disso, seu agente so- lubilizante é adequado para administração intravenosa (IV) e intramus- cular (IM) e foi desenvolvido para ter excelente tolerância local e libe- rar menos histamina em comparação com outros solubilizantes não iônicos, conforme usados em outras formulações de vitamina A. Tam- bém exibe estabilidade aprimorada de longo prazo e possui alta clare- za óptica. Além disso, é diluível, por exemplo, com cloreto de sódio 0,9 % e dextrose 5 % até cerca de 1:99, permitindo assim uma administra- ção intravenosa precisa ao longo do tempo.
[0023] A composição de acordo com a invenção é, além disso, vantajosa, pelo fato de apresentar interação particularmente fraca com descartáveis médicos, tais como tubos de infusão, seringas e catete- res.
[0024] A composição da invenção contém micelas com um diâme- tro inferior a cerca de 100 nm e pode, portanto, ser esterilizada por fil- tração esterilizante. Isto é vantajoso, uma vez que a composição de acordo com a invenção não requer, consequentemente, excipientes antimicrobianos. Assim sendo, a composição farmacêutica aquosa for-
necida aqui é preferivelmente livre de excipientes antimicrobianos.
[0025] A composição inventiva é preferivelmente fornecida como um regime terapêutico de utilização favorável, contendo cerca de 12 doses unitárias individuais, pelas quais a reutilização do recipiente de dose unitária pode ser evitada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0026] Conforme descrito acima, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica aquosa para uso como um medicamento pediátrico no tratamento ou prevenção da deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A, em que a compo- sição compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico; e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o seu éster farmaceuticamente aceitável e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico estão pre- sentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
[0027] Consequentemente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa para uso no tratamento ou preven- ção da deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiên- cia de vitamina A em uma criança humana, em que a composição compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes-
mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico; e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico estão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
[0028] A invenção é igualmente direcionada ao uso de retinol ou um seu éster farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico para a pre- paração de um medicamento pediátrico para o tratamento ou preven- ção de deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiên- cia de vitamina A, em que o medicamento é uma composição farma- cêutica aquosa que compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico; e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico estão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
[0029] A invenção também é direcionada ao uso de retinol ou um seu éster farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico para a pre- paração de um medicamento para o tratamento ou prevenção da defi- ciência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vita- mina A em uma criança humana, em que o medicamento é uma com- posição farmacêutica aquosa que compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico; e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico estão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
[0030] Além disso, a presente invenção também fornece um méto- do para tratar ou prevenir a deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A, o método compreende a admi- nistração de uma composição farmacêutica aquosa a um indivíduo em sua necessidade, em que a composição compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies-
teárico; e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico estão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
[0031] Será entendido que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêu- tica aquosa; em outras palavras, o método compreende a administra- ção de composição farmacêutica aquosa contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] A presente invenção será descrita em mais detalhes a se- guir. O retinol ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo
[0033] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção contém retinol e/ou um ou mais ésteres de retinol farmaceuticamente aceitáveis. Em outras palavras, a composição farmacêutica aquosa pode conter apenas retinol, apenas um éster de retinol, uma combina- ção de retinol com um ou mais ésteres de retinol, ou uma combinação de dois ou mais ésteres de retinol.
[0034] Prefere-se que a composição farmacêutica aquosa da pre- sente invenção contenha um ou mais ésteres de retinol. Ainda mais preferivelmente, a composição farmacêutica aquosa da presente in- venção contém um éster de retinol.
[0035] O éster de retinol não é particularmente limitado e pode ser qualquer éster de retinol farmaceuticamente aceitável. Preferivelmen- te, o éster de retinol é retinol esterificado com um ácido carboxílico R- COOH, em que R é alquila C1-25 ou alquenila C2-25, em que o referido alquila e o referido alquenila são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos hidróxi (-OH). O referido alquila é preferivelmente um alquila C1-20, mais preferivel- mente um alquila C1-15, ainda mais preferivelmente um alquila C1-15 li- near, e até ainda mais preferivelmente um grupo -(CH2)0-14-CH3 (tal como, por exemplo, -CH3, CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -(CH2)4-CH3, -(CH2)6- CH3, -(CH2)8-CH3, -(CH2)10-CH3, -(CH2)12-CH3, ou -(CH2)15-CH3). O re- ferido alquenila é preferivelmente um alquenila C2-20, mais preferivel- mente um alquenila C2-15, e ainda mais preferivelmente um alquenila C2-15 linear (tal como, por exemplo, -CH3, -CH=CH-CH3). Prefere-se que o referido alquila ou referido alquenila não seja substituído por quaisquer grupos hidróxi. É ainda preferido que o grupo R seja uma alquila (como descrito acima).
[0036] Consequentemente, o éster de retinol é preferivelmente re- tinol esterificado com um ácido carboxílico R-COOH, em que R é alqui- la C1-25, mais preferivelmente, em que R é alquila C1-15 e, ainda mais preferivelmente, em que R é -(CH2)0-14-CH3 (por exemplo, -CH3, -CH2- CH3, ou -(CH2)15-CH3).
[0037] É particularmente preferido que a composição farmacêutica aquosa da presente invenção compreenda um éster de retinol farma- ceuticamente aceitável, que é selecionado a partir de acetato de reti- nol, propionato de retinol e palmitato de retinol. Ainda mais preferivel- mente, a composição farmacêutica aquosa compreende palmitato de retinol.
[0038] O retinol ou seu éster farmaceuticamente aceitável está preferivelmente contido na composição farmacêutica aquosa da pre- sente invenção em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 5 %
em peso, preferivelmente cerca de 0,25 a cerca de 3,5 % em peso, mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 2,5 % em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 2 % em peso, mesmo mais preferivelmente cerca de 1,25 a cerca de 1,75 % em peso de retinol ou seu éster farmaceuticamente aceitável, expressos como a massa de retinol, com base no peso total (massa) de composição farmacêutica aquosa.
[0039] Em outras palavras, o retinol ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo está preferivelmente contido na composição far- macêutica aquosa da presente invenção em uma quantidade de cerca de 10.000 a cerca de 200.000 UI (unidades internacionais), expressas como retinol, por 1 ml; mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 50.000 UI, expressas como retinol, por 1 ml. O um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico
[0040] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção contém um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteári- co.
[0041] Preferivelmente, o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico são, cada um independentemente, um mo- noéster de ácido 12-hidroxiesteárico com polietilenoglicol. O polietile- noglicol é preferivelmente um polietilenoglicol com cerca de 10 a cerca de 20 unidades de repetição de etilenoglicol.
[0042] Mais preferivelmente, o éster de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico é macrogol-15-hidroxiestearato, que é ácido 12- hidroxiesteárico polioxietilado na funcionalidade ácido com 15 unida- des de repetição de polioxietileno. O macrogol-15-hidroxiestearato é um solubilizante não iônico e agente emulsificante composto de mono- e di-ésteres de poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico (parte lipofílica) e cerca de 30 % em peso de polietilenoglicol livre (parte hidrofílica), e está disponível com CAS No. 70142-34-6. O macrogol-15-
hidroxiestearato está comercialmente disponível pela BASF como "So- lutol HS 15" (NPTL25). Constatou-se que o macrogol-15- hidroxiestearato é particularmente adequado para a administração pa- renteral da composição farmacêutica aquosa da invenção. Sua libera- ção de histamina é comparável à da solução salina, o que facilita o uso em pacientes vulneráveis e imunocomprometidos.
[0043] O um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxi- esteárico está/estão preferivelmente contidos na composição farma- cêutica aquosa da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 30 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 25 % em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 20 % em peso, e até ainda mais preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 15 % em peso, com base no peso total de composição farmacêutica aquosa. O um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis
[0044] A composição farmacêutica aquosa, de acordo com a in- venção, contém água como solvente. A água na composição farma- cêutica aquosa é preferivelmente água para injeção (por exemplo, con- forme definido na Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.), 8a edição de 1 de julho de 2015, incluindo o suplemento 8.6). Água para injeção (WFI) pode ser preparada usando técnicas conhecidas na arte, por exemplo, por destilação ou por tecnologias de membrana (tais como osmose reversa ou ultrafiltração), como descrito, por exemplo, em Felton LA (ed.), Remington: Essentials of Pharmaceutics, Pharmaceutical Press,
2013. Além disso, a composição farmacêutica aquosa, de acordo com a presente invenção, é preferivelmente uma solução aquosa.
[0045] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção pode, em princípio, conter qualquer tipo e quantidade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0046] A fim de estabilizar o retinol ou seu éster farmaceuticamen- te aceitável, em particular contra a degradação pelo oxigênio, a com- posição farmacêutica aquosa da presente invenção contém, preferi- velmente, pelo menos um antioxidante, tal como, por exemplo, ácido ascórbico (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), ácido cítrico (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), e/ou ácido fosfórico (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável). Prefere-se que a composi- ção farmacêutica aquosa compreenda ácido ascórbico ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com ácido cítrico (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e/ou ácido fosfórico (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo).
[0047] Como explicado acima, a composição farmacêutica aquosa da presente invenção contém, preferivelmente, ácido ascórbico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente acei- táveis de ácido ascórbico podem ser formados, por exemplo, como um sal do ânion ascorbato com um cátion fisiologicamente aceitável. Sais de adição de base exemplares compreendem, por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio ou magnésio; sais de zinco; sais de amônio; sais de amina alifática, tais como trimetilamina, trieti- lamina, dicicloexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sais de procaína, sais de meglumina, sais de etilenodiamina, ou sais de colina; sais de aralquilamina, tais como sais de N,N- dibenziletilenodiamina, sais de benzatina, sais de benetamina; sais de amina aromática heterocíclica, tais como sais de piridina, sais de pico- lina, sais de quinolina ou sais de isoquinolina; sais de amônio quater- nário, tais como sais de tetrametilamônio, sais de tetraetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltribu- tilamônio, sais de metiltrioctilamônio, ou sais de tetrabutilamônio; e sais de aminoácidos básicos, tais como sais de arginina, sais de lisina, ou sais de histidina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos de ácido ascórbico incluem, em particular, ascorbato de sódio, ascor- bato de potássio, ou ascorbato de cálcio. Mais preferivelmente, o sal de ácido ascórbico farmaceuticamente aceitável é ascorbato de sódio ou ascorbato de cálcio.
[0048] É preferido que a composição farmacêutica aquosa da pre- sente invenção compreenda ácido ascórbico ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável em uma quantidade de cerca de 2 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 5 mg/ml a cerca de 20 mg/ml, ainda mais preferivelmente em uma quan- tidade de cerca de 8 mg/ml a cerca de 15 mg/ml, e até ainda mais pre- ferivelmente em uma quantidade de cerca de 10 mg/ml, expressos em termos de quantidade de ácido ascórbico.
[0049] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção também pode conter ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Sais farmaceuticamente aceitáveis de ácido cítrico podem ser formados, por exemplo, como um sal do ânion citrato com um cátion fisiologicamente aceitável. Sais de adição de base exempla- res compreendem, por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio ou magnésio; sais de zinco; sais de amônio; sais de amina alifática, tais como trimetilamina, trietilamina, dicicloexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sais de procaína, sais de meglumina, sais de etilenodiamina, ou sais de colina; sais de aralqui- lamina, tais como sais de N,N-dibenziletilenodiamina, sais de benzati- na, sais de benetamina; sais de amina aromática heterocíclica, tais como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina, ou sais de isoquinolina; sais de amônio quaternário, tais como sais de tetrameti- lamônio, sais de tetraetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctila- mônio, ou sais de tetrabutilamônio; e sais de aminoácidos básicos, tais como sais de arginina, sais de lisina ou sais de histidina. Os sais far- maceuticamente aceitáveis preferidos de ácido cítrico incluem, em par- ticular, citrato de sódio, citrato de potássio ou citrato de cálcio. Mais preferivelmente, o sal farmaceuticamente aceitável de ácido cítrico é citrato de sódio ou citrato de cálcio.
[0050] Se a composição farmacêutica aquosa da presente inven- ção compreender ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é preferido que o referido ácido cítrico ou o sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 2 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 5 mg/ml a cerca de 20 mg/ml, ainda mais pre- ferivelmente em uma quantidade de cerca de 8 mg/ml a cerca de 15 mg/ml, e até ainda mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 10 mg/ml, expressos em termos de quantidade de ácido cítrico.
[0051] Além disso, a composição farmacêutica aquosa da presen- te invenção pode conter ácido fosfórico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Sais farmaceuticamente aceitáveis de ácido fos- fórico podem ser formados, por exemplo, como um sal do ânion fosfato com um cátion fisiologicamente aceitável. Sais de adição de base exemplares compreendem, por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio ou magnésio; sais de zinco; sais de amônio; sais de amônio quaternário, tais como sais de tetrametilamônio, sais de te- traetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctilamônio, ou sais de te- trabutilamônio; e sais de aminoácidos básicos, tais como sais de argi- nina, sais de lisina ou sais de histidina. Os sais podem ser sais de dii- drogenofosfato, sais de hidrogenofosfato ou sais de fosfato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos de ácido fosfórico incluem, em particular, fosfato trissódico, hidrogenofosfato dissódico, diidroge- nofosfato monossódico, fosfato tripotássico, hidrogenofosfato dipotás- sico ou diidrogenofosfato monopotássico. Mais preferivelmente, o sal farmaceuticamente aceitável de ácido fosfórico é hidrogenofosfato dis- sódico ou hidrogenofosfato dipotássico. Se a composição farmacêutica aquosa da presente invenção compreende o ácido fosfórico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é preferido que o referido áci- do fosfórico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo esteja presente em uma quantidade de cerca de 1 mM a cerca de 50 mM, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 2 mM a cerca de 25 mM, ainda mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 5 mM a cerca de 15 mM, e até ainda mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 10 mM.
[0052] Além disso, a composição farmacêutica aquosa da presen- te invenção contém preferivelmente um ou mais selecionados de α- tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol e ésteres de qualquer um de α-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol e δ-tocoferol. Os ésteres e éste- res preferidos são como definidos acima em relação aos ésteres de retinol. O tocoferol ou o éster do mesmo é vantajoso porque permite evitar a degradação do retinol ou seu éster pela luz e oxidação. A quantidade do respectivo tocoferol ou éster de tocoferol é tipicamente inferior a cerca de 20 % em mol, preferivelmente inferior a cerca de 10 % em mol, mais preferivelmente inferior a cerca de 5 % em mol, ainda mais preferivelmente inferior a cerca de 2 % em mol, até ainda mais preferivelmente inferior a cerca de 1 % em mol, em relação à quanti- dade de retinol ou seu éster. A quantidade do respectivo tocoferol ou éster de tocoferol é preferivelmente superior a cerca de 0,001 % em mol, mais preferivelmente superior a cerca de 0,01 % em mol, ainda mais preferivelmente superior a cerca de 0,05 % em mol, até ainda mais preferivelmente superior a cerca de 0,1 % em mol.
[0053] Em outras palavras, a relação de retinol ou éster do mes- mo, expressa como a massa de retinol, para o um ou mais seleciona- dos de α-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol e ésteres de qualquer um de α-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol e δ-tocoferol, é pre- ferivelmente superior a cerca de 10:1, cerca de 25:1, cerca de 50:1, cerca de 80:1 ou cerca de 90:1 em massa. Além disso, prefere-se que a composição compreenda uma relação de retinol ou o éster farma- ceuticamente aceitável do mesmo, expressa como a massa de retinol, para o um ou mais selecionados de α-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol e ésteres de qualquer um de α-tocoferol, β-tocoferol, γ- tocoferol e δ-tocoferol, inferior a cerca de 1000:1, cerca de 800:1, cer- ca de 400:1, cerca de 200:1 ou cerca de 150:1 em massa. Excipientes indesejáveis
[0054] As composições de vitamina A da técnica anterior para ad- ministração intramuscular normalmente solubilizam a vitamina A usan- do agentes de solubilização, tais como polissorbatos (por exemplo, polissorbato 80), copolímeros em blocos de polioxipropileno, polioxieti- leno/polioxipropileno, porém também óleo de rícino hidrogenado poli- oxietilenado 40 (Kolliphor RH 40), e Kolliphor RH 60 (NPTL 11, NPTL 12, NPLT14).
[0055] Por exemplo, a preparação comercial de vitamina A “Aqua- sol-A” contém polissorbato 80 como um excipiente (NPTL14; NPTL27). O polissorbato 80 como excipiente causou mortes em neonatos após a administração parenteral (NPTL15). O uso de produtos farmacológicos contendo polissorbato 80 como excipiente é, portanto, muito restrito em crianças. O polissorbato 80 é conhecido por ser um gatilho da his- tamina que leva à anafilaxia (NPTL16, NPTL 17, NPTL 23). Choque anafilático e morte foram relatados em casos em que a via intravenosa foi usada (NPTL16, NPTL 17, NPTL23).
[0056] Outros produtos que contêm vitamina A como um único produto de vitamina A parenteral estão ou estiveram no mercado (NPTL11, NPTL12, NPTL14), porém são igualmente inadequados para bebês prematuros. Por exemplo, a vitamina A Nepalm contém óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado 40, que pode levar à anafilaxia (NPTL11), e álcool benzílico, que pode levar à síndrome tóxica fatal em bebês prematuros (NPTL16, NPTL17).
[0057] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção deve ser isenta de quaisquer excipientes ou outros compostos que são potencialmente prejudiciais para crianças. Assim, a composição far- macêutica aquosa é preferível e essencialmente livre de (e mais prefe- rivelmente livre de) cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ál- cool benzílico, clorobutanol, cresol, cloreto de miristil-gama-picolínio, metilparabeno, propilparabeno, fenol, 2-fenoxietanol, nitrato de fenil- mercúrio, timerosal, propilenoglicol, etanol, para-hidroxibenzoatos, benzoato de sódio, ácido benzóico, copolímeros de polioxietileno e po- lioxipropileno, polissorbatos, óleo de rícino hidrogenado polioxietilena- do, e sorbitol.
[0058] Por conseguinte, é preferível que a composição farmacêuti- ca aquosa compreenda menos do que cerca de 0,0005 mg/ml, preferi- velmente menos do que cerca de 0,0001 mg/ml, com base no volume de composição, de cada uma das seguintes substâncias: propilenogli- col, etanol, para-hidroxibenzoatos, ácido benzóico e seus sais, copolí- meros de polioxietileno e polioxipropileno, polissorbatos, óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado, e sorbitol.
[0059] Além disso, é preferível que a composição farmacêutica aquosa compreenda menos do que cerca de 0,0005 mg/ml, preferi- velmente menos do que cerca de 0,0001 mg/ml, com base no volume de composição, de cada uma das seguintes substâncias: cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, clorobutanol, cre-
sol, cloreto de miristil-gama-picolínio, metilparabeno, propilparabeno, fenol, 2-fenoxietanol, nitrato de fenilmercúrio, e timerosal.
[0060] Os conservantes antimicrobianos têm alto potencial para efeitos colaterais indesejáveis, principalmente em pacientes muito sensíveis, tais como os recém-nascidos. A composição farmacêutica aquosa da presente invenção é, portanto, preferível e essencialmente livre de (ou mais preferivelmente é livre de) conservantes antimicrobi- anos.
[0061] Além disso, prefere-se que a composição farmacêutica aquosa da presente invenção contenha uma ou mais das seguintes substâncias (mais preferivelmente: qualquer/todas as seguintes subs- tâncias) no máximo em uma quantidade de até aproximadamente o limite máximo especificado na tabela a seguir; mais preferivelmente, a composição está isenta dessas substâncias: Limite superior (em mg/ml) Preferido Mais prefe- Ainda mais rido preferido Cloreto de benzalcônio 0,01 0,002 0,0004 Cloreto de benzetônio 0,005 0,001 0,0002 Álcool benzílico 0,375 0,075 0,015 Clorobutanol 0,125 0,025 0,005 Cresol 0,05 0,01 0,002 Cloreto de miristil-gamma- 0,01 0,002 0,0004 picolínio Metilparabeno 0,025 0,005 0,001 Propilparabeno 0,0025 0,0005 0,0001 Fenol 0,075 0,015 0,003 2-fenóxietanol 0,25 0,05 0,01 Nitrato de fenilmercúrio 0,0005 0,0001 0,00002 Timerosal 0,0015 0,0003 0,00006 As micelas
[0062] Na composição farmacêutica aquosa da presente invenção, o retinol ou o seu éster farmaceuticamente aceitável e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico estão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos.
[0063] As micelas são bem conhecidas na técnica e são tipica- mente agregadas de moléculas anfifílicas que geralmente estão dis- persas em um líquido. Geralmente, as micelas são de formato aproxi- madamente esférico. A forma e o tamanho de uma micela podem ser afetados pela escolha de moléculas constituintes com uma geometria molecular apropriada, e pelo ajuste das condições de solução, tais como a concentração das moléculas anfifílicas constituintes, tempera- tura, pH e/ou força iônica.
[0064] Preferivelmente, na composição farmacêutica aquosa da presente invenção, o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico agregam-se para formar micelas, enquanto o retinol (ou o seu éster farmaceuticamente aceitável) está presente dentro das micelas. Os excipientes e quaisquer outros componentes da composi- ção podem estar presentes dentro ou fora das micelas (ou ambos), tipicamente dependendo da hidrofilicidade desses excipientes ou de outros componentes.
[0065] O tamanho das micelas pode ser determinado usando mé- todos conhecidos na técnica. Preferivelmente, o tamanho da micela deve ser determinado usando um analisador de tamanho de partícula de difração a laser, tal como, por exemplo, LS 13 320 da Beckman Coulter. Tal como aqui utilizado, o tamanho de partícula médio refere- se preferivelmente ao diâmetro de partícula médio do volume (por exemplo, conforme determinado por difração a laser) ou ao diâmetro de partícula D50 (que pode ser calculado, por exemplo, usando sof- tware, tal como o pacote de software de difração a laser Horiba, que está disponível, por exemplo, com um aparelho de difração a laser LA- 960 Horiba); mais preferivelmente, refere-se ao diâmetro de partícula médio do volume.
[0066] Foi surpreendentemente constatado que as micelas nas composições da presente invenção são particularmente insensíveis a influências e forças mecânicas, termodinâmicas ou físicas externas, tais como agitação, aquecimento, resfriamento, diluição e pressão exercida. Outras propriedades da composição
[0067] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5, preferivelmente um pH de cerca de 6,0 a cerca de 7,0. O pH da composição da presente invenção pode ser ajustado, por exemplo, adicionando uma quantida- de suficiente de um ácido ou uma base. Ácidos e bases podem ser adicionados “conforme necessários” para atingir o pH desejado. Por exemplo, se o pH for maior do que o pH desejado, um ácido pode ser usado para baixar o pH para o valor desejado. Os ácidos adequados incluem, porém não se limitam a qualquer um de ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido acético, e ácido sulfúri- co. Em particular, o ácido clorídrico pode ser usado para ajustar o pH. Além disso, se o pH for menor do que o pH desejado, uma base pode ser usada para elevar o pH ao valor desejado. As bases adequadas incluem, porém não se limitam a qualquer um de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio e hidróxido de magnésio.
[0068] No contexto da presente invenção, foi surpreendentemente constatado que a composição farmacêutica aquosa fornecida neste documento pode ser diluída, por exemplo, com solução de cloreto de sódio 0,9 % em água ou com solução de dextrose 5 % em água em várias concentrações, e é farmaceuticamente estável sem desintegra- ção durante pelo menos cerca de 24 horas. Por exemplo, a composi- ção da presente invenção é diluível com solução de cloreto de sódio
0,9 % em água em uma relação de cerca de 1:1, cerca de 1:4, cerca de 1:9, cerca de 1:99, expressa como a relação em volume de compo- sição da presente invenção para a solução de cloreto de sódio 0,9 % em água. Da mesma forma, a composição da presente invenção é di- luível com solução de dextrose 5 % em água em uma relação de cerca de 1:1, cerca de 1:4, cerca de 1:9, cerca de 1:99, expressa como a re- lação em volume de composição da presente invenção para a solução de dextrose 5 % em água.
[0069] Verificou-se, além disso, que a composição farmacêutica aquosa da presente invenção, em particular quando contém uma com- binação de ácido ascórbico e ácido cítrico, exibe uma elevada estabili- dade farmacêutica de mais do que cerca de 12 meses, se armazenada a cerca de 2 a 8 °C.
[0070] É preferido que a composição farmacêutica aquosa seja isotônica com relação ao plasma sanguíneo humano. Em particular, é preferido que a composição farmacêutica aquosa tenha uma osmolari- dade de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 600 mOsm/kg, mais prefe- rivelmente uma osmolaridade de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 500 mOsm/kg, ainda mais preferivelmente uma osmolaridade de cerca de 300 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg, até mais preferivelmente uma osmolaridade de cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 305 mOsm/kg, até ainda mais preferivelmente uma osmolaridade de cerca de 290 mOsm/kg a cerca de 300 mOsm/kg, e ainda mais preferivel- mente uma osmolaridade de cerca de 296 mOsm/kg. Além disso, a composição farmacêutica aquosa é preferivelmente tornada isotônica (por exemplo, para qualquer uma das faixas ou valores de osmolarida- de mencionados acima) usando cloreto de sódio. A composição far- macêutica aquosa que possui uma osmolaridade nas faixas preferidas mencionadas acima é vantajosa, uma vez que evita qualquer risco de hemólise e de crenação/enrugamento das células sanguíneas, particu-
larmente na população vulnerável de bebês prematuros. Assim, en- quanto a hipo-osmolaridade pode levar à hemólise, a hiperosmolarida- de pode causar desconforto e dor locais e pode resultar em crenação (enrugamento) das células sanguíneas.
[0071] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção é preferivelmente esterilizada por filtração, isto é, filtração esterilizante. A filtração envolve o uso de material de filtro com poros pequenos o sufi- ciente para reter microrganismos. Os microrganismos são retidos de- vido ao pequeno tamanho dos poros do filtro e, em parte, por adsorção nas paredes dos poros ao passar através do filtro. Filtros típicos ade- quados para este propósito exibem, por exemplo, um tamanho de poro de cerca de 0,22 µm e são preferivelmente feitos de difluoreto de poli- vinilideno (PVDF), polietersulfona (PES) ou náilon. Em particular, fil- tros, tais como Fluorodyne® II-Filter, Supor® Filter (PES), Ultipor Nylon Filter, que estão disponíveis na Pall GmbH, Alemanha, podem ser utili- zados.
[0072] Além disso, a composição farmacêutica aquosa da presen- te invenção é preferivelmente límpida. Consequentemente, a composi- ção tem preferivelmente uma turvação, medida de acordo com ISO 7027, de cerca de 150 NTU ou menos, preferivelmente de cerca de 100 NTU ou menos, mais preferivelmente de cerca de 50 NTU ou me- nos, e ainda mais preferivelmente de cerca de 30 NTU ou menos.
[0073] A composição farmacêutica aquosa pode compreender o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo como o úni- co agente ativo, particularmente como o único agente ativo que é tera- peuticamente eficaz contra a deficiência de vitamina A ou a doença associada à deficiência de vitamina A, a ser tratada ou prevenida. Consequentemente, a composição farmacêutica aquosa pode estar isenta de quaisquer outros agentes terapêuticos contra a deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A.
Alternativamente, no entanto, a composição farmacêutica aquosa tam- bém pode compreender, além do retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais con- tra a deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A. Formas de dosagem
[0074] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção é preferivelmente fornecida em um recipiente de dose unitária, preferi- velmente uma ampola, frasco ou seringa, em que o recipiente de dose unitária é preferivelmente um recipiente de dose unitária individual.
[0075] O recipiente de dose unitária contém tipicamente menos do que cerca de 8000 µg, preferivelmente menos do que cerca de 6000 µg, mais preferivelmente menos do que cerca de 5000 µg, e ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 4000 µg de retinol ou o seu éster farmaceuticamente aceitável, expressos como a massa de retinol por dose unitária.
[0076] Além disso, o recipiente de dose unitária contém tipicamen- te menos do que cerca de 2 mL, preferivelmente menos do que cerca de 1 mL, e mais preferivelmente menos do que cerca de 0,5 mL de composição farmacêutica aquosa. O recipiente de dose unitária con- tém tipicamente mais do que a quantidade necessária de composição farmacêutica aquosa para o tratamento pretendido, em particular, no caso em que o recipiente de dose unitária é uma ampola. Por exem- plo, a fim de facilitar a aplicação por injeção, o recipiente de dose uni- tária pode conter cerca de 0,5 ml de composição, embora apenas cer- ca de 0,1 ml da mesma devam ser utilizados no tratamento.
[0077] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção pode ser adequadamente fornecida na forma de uma embalagem se- cundária contendo 12 embalagens primárias, cada uma contendo me- nos do que cerca de 2 ml, preferivelmente menos do que cerca de 1 ml, ou mais preferivelmente menos do que cerca de 0,5 ml de compo- sição farmacêutica aquosa da presente invenção. Isto é particularmen- te prático para uso como medicamento pediátrico.
[0078] A composição farmacêutica aquosa contém preferivelmente o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de cerca de 50.000 UI/ml. A quantidade de composição farmacêutica aquosa a ser administrada como uma dose única é prefe- rivelmente de cerca de 0,1 ml, contendo cerca de 5000 UI de retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Indivíduos a serem tratados
[0079] O indivíduo (ou paciente) a ser tratado de acordo com a presente invenção pode ser um animal, particularmente um mamífero (por exemplo, um mamífero não humano, tal como, por exemplo, um porquinho da Índia, um hamster, um rato, um camundongo, um coelho, um cachorro, um gato, um cavalo, um macaco, um bugio, um mico, um babuíno, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibão, uma ovelha, gado ou um porco), e é preferivelmente um ser humano (por exemplo, um homem ou uma mulher).
[0080] O indivíduo (ou paciente) a ser tratado com a composição farmacêutica aquosa da presente invenção é preferivelmente uma cri- ança humana, o que se entende como qualquer ser humano com me- nos de 18 anos de idade. A criança humana é preferivelmente um be- bê humano, isto é, um ser humano com menos de cerca de 1 ano de idade.
[0081] O indivíduo/paciente a ser tratado é mais preferivelmente um bebê humano recém-nascido, isto é, um ser humano com menos de cerca de 1 mês após o nascimento. Ainda mais preferivelmente, o indivíduo a ser tratado é um bebê humano prematuro, que é um bebê humano nascido com menos de cerca de 37 semanas de idade gesta- cional, preferivelmente menos de cerca de 34 semanas de idade ges-
tacional, ou mais preferivelmente menos de cerca de 32 semanas de idade gestacional.
[0082] O bebê humano (ou bebê humano recém-nascido) a ser tratado de acordo com a presente invenção tem preferivelmente um peso ao nascer inferior a cerca de 4.200 g, mais preferivelmente inferi- or a cerca de 2.500 g, ainda mais preferivelmente inferior a cerca de
2.000 g, e até ainda mais preferivelmente inferior a cerca de 1.500 g.
[0083] O bebê humano prematuro é preferivelmente um bebê hu- mano com não mais do que cerca de 15 semanas, mais preferivelmen- te não mais do que cerca de 12 semanas, ainda mais preferivelmente não mais do que cerca de 10 semanas, até ainda mais preferivelmente não mais do que cerca de 7 semanas, e mesmo mais preferivelmente não mais do que cerca de 4 semanas após o nascimento. Vias de administração
[0084] A composição farmacêutica aquosa de acordo com a pre- sente invenção é preferivelmente administrada por via parenteral. Mais preferivelmente, a composição farmacêutica aquosa deve ser adminis- trada por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-arterial, in- traocular, intravítrea ou intraóssea. Ainda mais preferivelmente, a composição farmacêutica aquosa deve ser administrada por via intra- venosa, intramuscular, subcutânea ou intra-arterial. Ainda mais prefe- rivelmente, a composição farmacêutica aquosa deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular.
[0085] O acesso venoso por veia periférica, veia umbilical ou cate- ter central é normalmente estabelecido em bebês prematuros no tra- tamento intensivo neonatal. Para esta via de administração, pequenas quantidades de altas doses de vitamina A são geralmente diluídas pa- ra permitir a dosagem exata ao longo do tempo, particularmente para administração intravenosa direta lenta ou via uma bomba de seringa. Especialmente para esta via de administração, é de particular impor-
tância a propriedade benéfica da composição farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção de ser facilmente diluível.
[0086] A administração parenteral é particularmente importante em bebês muito prematuros, uma vez que o retinol e os ésteres farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo, muitas vezes não são suficientemente absorvidos pelo trato gastrointestinal. A transferência subsequente de retinol ingerido por via oral de enterócitos para o sistema linfático de- pende da proteína celular de ligação ao retinol tipo 2 (CRBP II). A dis- ponibilidade reduzida de CRBP II combinada com um trato gastrointes- tinal imaturo explica a falta de eficácia das formas de dosagem orais previamente conhecidas de vitamina A em muitos bebês prematuros (NPTL18; NPTL19, NPTL24).
[0087] A composição farmacêutica aquosa da presente invenção é particularmente vantajosa pelo fato de que permite administração tanto intravenosa (IV) quanto intramuscular (IM). A razão para o interesse em ambas as vias (IV/IM) dentro da administração parenteral é que bebês com muito baixo peso ao nascer (bebês MBP) têm cateteres inseridos periférica ou centralmente a partir do primeiro dia, que ge- ralmente são removidos após 10 a 14 dias. Muitas vezes, eles não têm mais acesso venoso em um estágio posterior, o que subsequentemen- te requer administração intramuscular. Da mesma forma, bebês MBP mais maduros (1.000 a 1.500 g de peso ao nascer) podem não ter acesso venoso de modo algum, o que pode requerer administração intramuscular.
[0088] Assim, a composição farmacêutica aquosa da presente in- venção, que permite a administração tanto IV quanto IM, é altamente benéfica, uma vez que pode diminuir a dor e o risco de infecção. Regimes de dosagem
[0089] Tipicamente, um médico determinará a dosagem real que será mais adequada para um indivíduo em particular. O nível de dosa-
gem específica e a frequência de dose para qualquer indivíduo em particular podem variar e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade da forma específica de retinol empregada, a es- tabilidade metabólica e a duração da ação desta forma específica de retinol, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gra- vidade da condição particular, e o indivíduo em particular submetendo- se à terapia. Deve ser entendido que a composição farmacêutica aquosa de acordo com a invenção deve ser administrada a um indiví- duo em uma quantidade terapeuticamente eficaz (isto é, uma quanti- dade terapeuticamente eficaz em relação ao retinol ou ao éster farma- ceuticamente aceitável do mesmo, compreendido na composição far- macêutica aquosa).
[0090] A composição farmacêutica aquosa de acordo com a pre- sente invenção é preferivelmente administrada em cerca de 1 a cerca de 30 doses ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 7 se- manas, em que cada dose contém cerca de 800 µg a cerca de 4000 µg de retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, ex- pressos como a massa de retinol.
[0091] Por exemplo, a composição farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção pode ser administrada em cerca de 3 a cerca de 21 doses ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 7 se- manas, em que cada dose contém cerca de 1200 a cerca de 3600 µg de retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expres- sos como a massa de retinol.
[0092] Quando a composição farmacêutica aquosa da presente invenção é usada para profilaxia (como uma medida preventiva), o tra- tamento é tipicamente administrado ao longo de cerca de 4 semanas. A administração pode ocorrer cerca de 3 vezes por semana, por exemplo, segunda, quarta e sexta-feira. A quantidade a ser adminis-
trada pode ser de cerca de 0,1 ml de composição contendo 5.000 UI. Aplicações terapêuticas
[0093] A composição farmacêutica aquosa de acordo com a pre- sente invenção pode ser usada no tratamento ou prevenção da defici- ência de vitamina A, ou no tratamento ou prevenção de qualquer do- ença associada à deficiência de vitamina A, em particular qualquer do- ença em que o fornecimento de vitamina A tenha sido descrito como benéfico para prevenir ou tratar a doença. Isso também inclui qualquer doença que possa ser adquirida devido a, ou como resultado de uma deficiência de vitamina A.
[0094] Exemplos de doenças associadas à deficiência de vitamina A que podem ser tratadas ou prevenidas, de acordo com a presente invenção, incluem, porém não se limitam a, displasia broncopulmonar, retinopatia da prematuridade, doença hepática com colestase, atresia biliar, doenças associadas ao transplante de fígado, cirrose biliar pri- mária, xerose da conjuntiva, mancha de Bitot, xerose corneal, ulcera- ção e xerose da córnea, ceratomalácia, cegueira noturna, adaptação ao escuro, cicatrizes xeroftálmicas da córnea, manifestações oculares, xeroftalmia NOS, sarampo, ou desnutrição intermediária. Os códigos ICD 10 para essas doenças incluem P27.1, H35.1, K71.0, Q44.2, Y83, K74.3, E50.0, E50.1, E50.2, E50.3, E50.4, E50.5, E50.6, E50.7, B05 e E40. Preferivelmente, a doença associada à deficiência de vitamina A para ser tratada ou prevenida é a retinopatia da prematuridade (ROP) ou é a displasia broncopulmonar (DBP). Definições
[0095] As seguintes definições se aplicam no decorrer do presente relatório e das reivindicações, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[0096] Na presente invenção, as quantidades de retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo são expressas em termos de massa de retinol. Assim, quando um éster farmaceuticamente aceitá- vel é usado, a massa de retinol equivalente é obtida dividindo-se a massa do éster farmaceuticamente aceitável pela sua massa molar, e multiplicando-se o número resultante pela massa molar de retinol.
[0097] Consequentemente, as quantidades de retinol ou de seu éster farmaceuticamente aceitável, conforme referidas na presente in- venção, também podem ser expressas usando a unidade RAE (equi- valentes da atividade de retinol). 1 mg de retinol corresponde a 1 RAE. 1 RAE corresponde a cerca de 1,147 mg de acetato de retinila ou cer- ca de 1,833 mg de palmitato de retinila. 1 mg de retinol também pode ser expresso como 3333 UI (unidades internacionais) de retinol.
[0098] O termo "grupo de hidrocarbonetos" refere-se a um grupo que consiste em átomos de carbono e átomos de hidrogênio.
[0099] O termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto mo- novalente saturado acíclico (isto é, não cíclico), que pode ser linear ou ramificado. Por conseguinte, um grupo "alquila" não compreende qual- quer ligação dupla carbono-com-carbono ou qualquer ligação tripla carbono-com-carbono. Um "alquila C1-5" indica um grupo alquila com 1 a 5 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila (por exemplo, n-propila ou isopropila), ou butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila).
[00100] Conforme usado aqui, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente insaturado acíclico, que pode ser linear ou ramificado, e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-com-carbono, embora não compre- enda qualquer ligação tripla carbono-com-carbono. O termo "alquenila C2-5" indica um grupo alquenila com 2 a 5 átomos de carbono. Exem- plos de grupos alquenila incluem etenila, propenila (por exemplo, prop- 1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila ou prop-2-en-1-ila), butenila, butadienila (por exemplo, buta-1,3-dien-1-ila ou buta-1,3-dien-2-ila), pentenila ou pen-
tadienila (por exemplo, isoprenila).
[00101] Conforme usado aqui, o termo "pediátrico" (por exemplo, como usado em "medicamento pediátrico") refere-se ao tratamento de qualquer indivíduo/paciente que ainda não está totalmente crescido (ou está abaixo da maioridade), incluindo, por exemplo, um ser huma- no com idade inferior a cerca de 18 anos, particularmente um ser hu- mano com idade inferior a cerca de 10 anos, mais preferivelmente um ser humano com idade inferior a cerca de 5 anos, e ainda mais preferi- velmente um ser humano com idade inferior a cerca de 1 ano.
[00102] O termo "ingrediente farmacêutico ativo" ou API, tal como utilizado aqui, refere-se a uma substância usada em um produto far- macêutico acabado (FPP), destinada a fornecer atividade farmacológi- ca ou de outra forma ter efeito direto no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doença, ou ter efeito direto na restaura- ção, correção ou modificação das funções fisiológicas em seres hu- manos.
[00103] O termo "tratamento" de um distúrbio ou doença, tal como utilizado aqui, é bem conhecido na técnica. "Tratamento" de um distúr- bio ou doença implica que um distúrbio ou doença é suspeitado ou foi diagnosticado em um paciente/indivíduo. Um paciente/indivíduo com suspeita de sofrer de um distúrbio ou doença tipicamente mostra sin- tomas clínicos e/ou patológicos específicos que uma pessoa versada pode facilmente atribuir a uma condição patológica específica (isto é, diagnosticar um distúrbio ou doença).
[00104] O "tratamento" de um distúrbio ou doença pode, por exem- plo, levar à interrupção na progressão do distúrbio ou doença (por exemplo, nenhuma piora dos sintomas), ou um retardo na progressão do distúrbio ou doença (no caso de a parada na progressão ser ape- nas de natureza transitória). O "tratamento" de um distúrbio ou doença também pode levar a uma resposta parcial (por exemplo, melhora dos sintomas) ou resposta completa (por exemplo, desaparecimento dos sintomas) do indivíduo/paciente que sofre do distúrbio ou doença. Consequentemente, o "tratamento" de um distúrbio ou doença também pode se referir a uma melhoria do distúrbio ou doença, que pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão do distúrbio ou doen- ça ou um atraso na progressão do distúrbio ou doença. Essa resposta parcial ou completa pode ser seguida por uma recaída. Deve ser en- tendido que um indivíduo/paciente pode experimentar uma ampla ga- ma de respostas a um tratamento (tais como as respostas exemplares, conforme descrito aqui acima). O tratamento de um distúrbio ou doen- ça pode, entre outras coisas, compreender um tratamento curativo (preferivelmente levando a uma resposta completa e, eventualmente, à cura do distúrbio ou doença), e um tratamento paliativo (incluindo alí- vio sintomático).
[00105] O termo "prevenção" de um distúrbio ou doença, conforme utilizado aqui, também é bem conhecido na técnica. Por exemplo, um paciente/indivíduo com suspeita de estar propenso a sofrer de um dis- túrbio ou doença pode se beneficiar, particularmente, de uma preven- ção do distúrbio ou doença. O indivíduo/paciente pode ter uma susce- tibilidade ou predisposição para um distúrbio ou doença, incluindo, po- rém não se limitando a uma predisposição hereditária. Tal predisposi- ção pode ser determinada por métodos ou ensaios padrão, usando, por exemplo, marcadores genéticos ou indicadores fenotípicos. Deve- se entender que um distúrbio ou doença a ser evitado de acordo com a presente invenção não foi diagnosticado ou não pode ser diagnosti- cado no paciente/indivíduo (por exemplo, o paciente/indivíduo não mostra quaisquer sintomas clínicos ou patológicos). Assim, o termo "prevenção" compreende o uso da composição farmacêutica aquosa da presente invenção antes que quaisquer sintomas clínicos e/ou pato- lógicos sejam diagnosticados ou determinados ou possam ser diag-
nosticados ou determinados pelo médico assistente.
[00106] O termo "cerca de" refere-se preferivelmente a ± 10 % do valor numérico indicado, mais preferivelmente a ± 5 % do valor numé- rico indicado e, em particular, ao valor numérico exato indicado. Se o termo "cerca de" for usado em combinação com os pontos finais de uma faixa, ele preferivelmente estará se referindo à faixa a partir do ponto final inferior -10 % de seu valor numérico indicado ao ponto final superior +10 % de seu valor numérico indicado, mais preferivelmente à faixa do ponto final inferior -5 % ao ponto final superior +5 %, e ainda mais preferivelmente à faixa definida pelos valores numéricos exatos do ponto final inferior e do ponto final superior. Se o termo "cerca de" for usado em combinação com o ponto final de uma faixa ilimitada, ele preferivelmente estará se referindo à faixa correspondente começando a partir do ponto final inferior -10 % ou a partir do ponto final superior +10 %, mais preferivelmente à faixa inicial a partir do ponto final inferi- or -5 % ou a partir do ponto final superior +5 %, e ainda mais preferi- velmente à faixa ilimitada definida pelo valor numérico exato do ponto final correspondente.
[00107] Os termos “opcional”, “opcionalmente” e “pode” indicam que a característica indicada pode estar presente, porém também pode estar ausente. Sempre que o termo "opcional", "opcionalmente" ou "pode" é usado, a presente invenção refere-se especificamente a am- bas as possibilidades, isto é, que a característica correspondente está presente ou, alternativamente, que a característica correspondente está ausente. Por exemplo, se um componente de uma composição é indicado como sendo "opcional", a invenção refere-se especificamente a ambas as possibilidades, isto é, que o componente correspondente está presente (contido na composição) ou que o componente corres- pondente está ausente da composição.
[00108] Vários grupos são referidos como sendo "opcionalmente substituídos" neste relatório. Geralmente, estes grupos podem trans- portar um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes. Será entendido que o número máximo de substituintes é limitado pelo número de locais de ligação disponíveis na porção substituída. A menos que definido de outra forma, os grupos "opcionalmente substituídos" referidos neste relatório transportam, pre- ferivelmente, não mais do que dois substituintes e podem, em particu- lar, transportar apenas um substituinte. Além disso, a menos que defi- nido de outra forma, é preferido que os substituintes opcionais estejam ausentes, isto é, que os grupos correspondentes sejam não substituí- dos.
[00109] O termo "compreendendo" (ou "compreender", "compreen- de", "conter", "contém" ou "contendo"), a menos que explicitamente indicado de outra forma ou contradito pelo contexto, tem o significado de "contendo, entre outros", isto é, “contendo, entre outros elementos opcionais, ...”. Além disso, este termo também inclui os significados mais restritos de "consistindo essencialmente de" e "consistindo de". Por exemplo, o termo "A compreendendo B e C" tem o significado de "A contendo, entre outros, B e C", em que A pode conter outros ele- mentos opcionais (por exemplo, "A contendo B, C e D" também seria englobado), porém este termo também inclui o significado de "A con- sistindo essencialmente de B e C" e o significado de "A consistindo de B e C" (isto é, nenhum outro componente além de B e C está compre- endido em A).
[00110] Conforme usado neste documento, a menos que explicita- mente indicado de outra forma ou contradito pelo contexto, os termos "um", "uma" e "o", “a” são usados alternadamente com "um ou mais" e "pelo menos um". Assim, por exemplo, uma composição que compre- ende "um" éster de retinol pode ser interpretada como se referindo a uma composição que compreende "um ou mais" ésteres de retinol.
[00111] A menos que especificamente indicado de outra forma, to- das as propriedades e parâmetros referidos aqui (incluindo, por exem- plo, quaisquer quantidades/concentrações indicadas em "mg/ml", em "% (p/v)" ou em "% (v/v)", e quaisquer valores de pH) devem ser de- terminados, preferivelmente, à temperatura ambiente padrão e às con- dições de pressão, particularmente a uma temperatura de 25 °C (298,15 K) e a uma pressão absoluta de 1 atm (101,325 kPa).
[00112] Além disso, a menos que indicado de outra forma, qualquer referência a um padrão industrial, uma farmacopeia ou um manual do fabricante, se refere à versão correspondente mais recente (ou seja, a última) que estava disponível em 1 de outubro de 2018.
[00113] Deve-se entender que a presente invenção refere-se espe- cificamente a todas e quaisquer combinações de características e mo- dalidades descritas aqui, incluindo quaisquer combinações de caracte- rísticas/modalidades gerais e/ou preferidas.
[00114] Neste relatório, são citados numerosos documentos, inclu- indo pedidos de patentes e literatura científica. A descrição desses do- cumentos, embora não considerada relevante à patenteabilidade desta invenção, é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Mais especificamente, todos os documentos referenciados são incorporados por referência na mesma medida como se cada documento individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
[00115] A referência neste relatório a qualquer publicação anterior (ou informações derivadas dela) não é e não deve ser considerada como um reconhecimento ou admissão ou qualquer forma de sugestão de que a correspondente publicação anterior (ou as informações deri- vadas dela) faz parte do conhecimento geral comum no campo técnico ao qual se refere o presente relatório.
[00116] A presente invenção refere-se particularmente aos seguin-
tes itens:
[00117] 1. Uma composição farmacêutica aquosa para uso como um medicamento pediátrico no tratamento ou prevenção de deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A, em que a composição compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico, e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico es- tão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
[00118] 2. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com o item 1, em que a composição é uma composição farmacêutica aquosa transparente.
[00119] 3. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com o item 1 ou 2, em que a composição compreende um éster de re- tinol farmaceuticamente aceitável, que é retinol esterificado com um ácido carboxílico R-COOH, em que R é alquila C1-25 ou alquenila C2-25, em que o referido alquila e o referido alquenila são, cada um, opcio- nalmente substituídos por um ou mais grupos hidróxi.
[00120] 4. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, em que a composição compreende um éster de retinol farmaceuticamente aceitável, que é selecionado a partir de acetato de retinol, propionato de retinol e palmitato de retinol.
[00121] 5. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que o um ou mais ésteres de po- lietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico são, cada um independente- mente, um monoéster de ácido 12-hidroxiesteárico com polietilenogli- col tendo cerca de 10 a cerca de 20 unidades de repetição de etileno- glicol.
[00122] 6. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que o éster de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico é macrogol-15-hidroxiestearato.
[00123] 7. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a composição compreende um ou mais selecionados de α-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol, δ- tocoferol e ésteres de qualquer um de α- tocoferol, β-tocoferol, γ- tocoferol e δ-tocoferol.
[00124] 8. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com o item 7, em que a composição compreende uma relação de reti- nol ou seu éster, expressa como a massa de retinol, para o um ou mais selecionados de α-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol e ésteres de qualquer um de α-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol e δ- tocoferol, superior a cerca de 10:1, cerca de 25:1, cerca de 50:1, cerca de 80:1, ou cerca de 90:1 em massa.
[00125] 9. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com o item 7 ou 8, em que a composição compreende uma relação de retinol ou seu éster farmaceuticamente aceitável, expressa como a massa de retinol, para o um ou mais selecionados de α-tocoferol, β- tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol e ésteres de qualquer um de α- tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol e δ-tocoferol, inferior a cerca de 1000:1, cerca de 800:1, cerca de 400:1, cerca de 200:1 ou cerca de 150:1 em massa.
[00126] 10. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que a composição compreende cerca de 0,05 a cerca de 5 % em peso, preferivelmente cerca de 0,25 a cerca de 3,5 % em peso, mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 2,5 % em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 2 % em peso, mesmo mais preferivelmente cerca de 1,25 a cerca de 1,75 % em peso de retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expressos como a massa de retinol, com base no peso total de composição farmacêutica aquosa.
[00127] 11. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a composição compreende cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente cerca de 2 a cerca de 30 % em peso, mais preferivelmente cerca de 3 a cerca de 25 % em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 20 % em peso, mesmo mais preferivelmente cerca de 10 a cerca de 15 % em peso, de um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxi- esteárico, com base no peso total de composição farmacêutica aquo- sa.
[00128] 12. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que a composição compreende ácido ascórbico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um ou mais selecionados de áci- do cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ácido fosfórico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00129] 13. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que a composição compreende menos do que cerca de 0,0005 mg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 0,0001 mg/ml de cada um de propilenoglicol, etanol, para- hidroxibenzoatos, ácido benzóico e seus sais, copolímeros de polioxie- tileno e polioxipropileno, polissorbatos, óleo de rícino hidrogenado po-
lioxietilenado, e sorbitol, com base no volume de composição farma- cêutica aquosa, e em que a composição é preferivelmente livre das substâncias mencionadas acima.
[00130] 14. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que a composição compreende menos do que cerca de 0,0005 mg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 0,0001 mg/ml, de cada um de cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, clorobutanol, cresol, cloreto de miristil- gama-picolínio, metilparabeno, propilparabeno, fenol, 2-fenoxietanol, nitrato de fenilmercúrio e timerosal, com base no volume de composi- ção farmacêutica aquosa, e em que a composição é preferivelmente livre das substâncias mencionadas acima.
[00131] 15. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que a composição é uma solu- ção aquosa.
[00132] 16. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15, em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 270 a cerca de 330 mOsm/kg.
[00133] 17. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16, em que a composição tem uma tur- bidez, medida de acordo com ISO 7027, de cerca de 150 NTU ou me- nos, preferivelmente de cerca de 100 NTU ou menos, mais preferivel- mente de cerca de 50 NTU ou menos, e ainda mais preferivelmente de cerca de 30 NTU ou menos.
[00134] 18. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17, em que a composição contém cer- ca de 100.000 UI ou menos de retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expressas como retinol, por 1 ml.
[00135] 19. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18, em que a composição é fornecida em um recipiente de dose unitária, preferivelmente uma ampola, frasco ou seringa, em que o recipiente de dose unitária é preferivelmente um recipiente de dose unitária individual.
[00136] 20. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com o item 19, em que o recipiente de dose unitária contém menos do que cerca de 8000 µg, preferivelmente menos do que cerca de 6000 µg, mais preferivelmente menos do que cerca de 5000 µg, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 4000 µg de retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expressos como a massa de retinol.
[00137] 21. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com o item 19 ou 20, em que o recipiente de dose unitária contém me- nos do que cerca de 2 mL, preferivelmente menos do que cerca de 1 mL, e mais preferivelmente menos do que cerca de 0,5 mL de compo- sição.
[00138] 22. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21, em que o indivíduo a ser tratado é uma criança humana.
[00139] 23. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21, em que o indivíduo a ser tratado é um bebê humano.
[00140] 24. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 22, em que o indivíduo a ser tratado é um bebê humano recém-nascido, preferivelmente um bebê humano prematuro.
[00141] 25. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 24, em que a doença associada à defi- ciência de vitamina A é retinopatia da prematuridade ou é displasia broncopulmonar.
[00142] 26. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com o item 24 ou 25, em que o bebê humano prematuro é um bebê humano nascido com menos de cerca de 37 semanas de idade gesta- cional, preferivelmente com menos de cerca de 32 semanas de idade gestacional.
[00143] 27. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 22 a 26, em que o bebê humano tem um peso ao nascer inferior a cerca de 4200 g, preferivelmente inferior a cerca de 2500 g, mais preferivelmente inferior a cerca de 2.000 g, e ainda mais preferivelmente inferior a cerca de 1500 g.
[00144] 28. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 24 a 27, em que o bebê humano prematuro é um bebê humano com não mais do que cerca de 15 semanas, prefe- rivelmente não mais do que cerca de 12 semanas, mais preferivelmen- te não mais do que cerca de 10 semanas, ainda mais preferivelmente não mais do que cerca de 7 semanas, e mesmo mais preferivelmente não mais do que cerca de 4 semanas após o nascimento.
[00145] 29. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 28, em que a composição deve ser administrada por via parenteral.
[00146] 30. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 29, em que a composição deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular.
[00147] 31. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 1 a 30, em que a composição é esterilizada por filtração.
[00148] 32. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 29 a 31, em que a composição deve ser administrada em cerca de 1 a cerca de 30 doses ao longo de um perí- odo de cerca de 1 a cerca de 7 semanas, em que cada dose contém cerca de 800 µg a cerca de 4000 µg de retinol ou o éster farmaceuti-
camente aceitável do mesmo, expressos como a massa de retinol.
[00149] 33. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 29 a 32, em que a composição deve ser administrada em cerca de 3 a cerca de 21 doses ao longo de um perí- odo de cerca de 1 a cerca de 7 semanas, em que cada dose contém cerca de 1200 a cerca de 3600 µg de retinol ou o éster farmaceutica- mente aceitável do mesmo, expressos como a massa de retinol.
[00150] 34. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 29 a 33, em que a composição deve ser administrada em cerca de 9 a cerca de 15 doses ao longo de um perí- odo de cerca de 3 a cerca de 5 semanas, em que cada dose contém cerca de 1500 a cerca de 3300 µg de retinol ou o éster farmaceutica- mente aceitável do mesmo, expressos como a massa de retinol.
[00151] 35. A composição farmacêutica aquosa para uso de acordo com qualquer um dos itens 29 a 34, em que a composição deve ser administrada cerca de 3 vezes por semana.
[00152] 36. Um método para tratar ou prevenir a deficiência de vi- tamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A, o mé- todo compreendendo a administração de uma composição farmacêuti- ca aquosa a um indivíduo em sua necessidade, em que a composição compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico; e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico estão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
[00153] 37. O método de acordo com o item 36, em que a composi- ção é uma composição farmacêutica aquosa transparente.
[00154] 38. O método de acordo com o item 36 ou 37, em que a composição compreende um éster de retinol farmaceuticamente acei- tável, que é retinol esterificado com um ácido carboxílico R-COOH, em que R é alquila C1-25 ou alquenila C2-25, em que a referida alquila e a referida alquenila são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos hidróxi.
[00155] 39. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 38, em que a composição compreende um éster de retinol farmaceuti- camente aceitável, que é selecionado a partir de acetato de retinol, propionato de retinol e palmitato de retinol.
[00156] 40. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 39, em que o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxi- esteárico são, cada um independentemente, um monoéster de ácido 12-hidroxiesteárico com polietilenoglicol tendo cerca de 10 a cerca de 20 unidades de repetição de etilenoglicol.
[00157] 41. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 40, em que o éster de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico é ma- crogol-15-hidroxiestearato.
[00158] 42. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 41, em que a composição compreende um ou mais selecionados de α- tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol e ésteres de qualquer um de α-tocoferol, β- tocoferol, γ-tocoferol e δ-tocoferol.
[00159] 43. O método de acordo com o item 42, em que a composi- ção compreende uma relação de retinol ou seu éster, expressa como a massa de retinol, para o um ou mais selecionados de α-tocoferol, β- tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol e ésteres de qualquer um de α- tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol e δ-tocoferol, superior a cerca de 10:1, cerca de 25:1, cerca de 50:1, cerca de 80:1, ou cerca de 90:1 em massa.
[00160] 44. O método de acordo com o item 42 ou 43, em que a composição compreende uma relação de retinol ou o éster farmaceuti- camente aceitável do mesmo, expressa como a massa de retinol, para o um ou mais selecionados de α-tocoferol, β- tocoferol, γ-tocoferol, δ- tocoferol e ésteres de qualquer um de α-tocoferol, β-tocoferol, γ- tocoferol e δ-tocoferol, inferior a cerca de 1000:1, cerca de 800:1, cer- ca de 400:1, cerca de 200:1 ou cerca de 150:1 em massa.
[00161] 45. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 44, em que a composição compreende cerca de 0,05 a cerca de 5 % em peso, preferivelmente cerca de 0,25 a cerca de 3,5 % em peso, mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 2,5 % em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 2 % em peso, mesmo mais preferivelmente cerca de 1,25 a cerca de 1,75 % em peso de retinol ou seu éster farmaceuticamente aceitável, expressos como a massa de retinol, com base no peso total de composição farmacêutica aquosa.
[00162] 46. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 45, em que a composição compreende cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente cerca de 2 a cerca de 30 % em peso, mais preferivelmente cerca de 3 a cerca de 25 % em peso, ainda mais pre- ferivelmente cerca de 5 a cerca de 20 % em peso, mesmo mais prefe- rivelmente cerca de 10 a cerca de 15 % em peso, de um ou mais éste- res de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico, com base no peso total de composição farmacêutica aquosa.
[00163] 47. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 46, em que a composição compreende ácido ascórbico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com um ou mais selecionados de ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ácido fosfórico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00164] 48. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 47, em que a composição compreende menos do que cerca de 0,0005 mg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 0,0001 mg/ml de cada um de propilenoglicol, etanol, para-hidroxibenzoatos, ácido benzóico e sais do mesmo, copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno, polis- sorbatos, óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado, e sorbitol, com base no volume de composição farmacêutica aquosa, e em que a composição é preferivelmente livre das substâncias mencionadas aci- ma.
[00165] 49. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 48, em que a composição compreende menos do que cerca de 0,0005 mg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 0,0001 mg/ml de cada um de cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, clorobutanol, cresol, cloreto de miristil-gama-picolínio, metilparabeno, propilparabeno, fenol, 2-fenoxietanol, nitrato de fenilmercúrio e timero- sal, com base no volume de composição farmacêutica aquosa, e em que a composição é preferivelmente livre das substâncias menciona- das acima.
[00166] 50. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 49, em que a composição é uma solução aquosa.
[00167] 51. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 50, em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 270 a cerca de 330 mOsm/kg.
[00168] 52. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 51, em que a composição tem uma turbidez, medida de acordo com ISO 7027, de cerca de 150 NTU ou menos, preferivelmente de cerca de 100 NTU ou menos, mais preferivelmente de cerca de 50 NTU ou menos, e ainda mais preferivelmente de cerca de 30 NTU ou menos.
[00169] 53. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 52, em que a composição contém cerca de 100.000 UI ou menos de retinol ou do éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expressas como retinol, por 1 ml.
[00170] 54. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 53, em que a composição é fornecida em um recipiente de dose unitá- ria, preferivelmente uma ampola, frasco ou seringa, em que o recipien- te de dose unitária é preferivelmente um recipiente de dose unitária individual.
[00171] 55. O método de acordo com o item 54, em que o recipiente de dose unitária contém menos do que cerca de 8000 µg, preferivel- mente menos do que cerca de 6000 µg, mais preferivelmente menos do que cerca de 5000 µg, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 4000 µg de retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expressos como a massa de retinol.
[00172] 56. O método de acordo com o item 54 ou 55, em que o recipiente de dose unitária contém menos do que cerca de 2 mL, pre- ferivelmente menos do que cerca de 1 mL, e mais preferivelmente me- nos do que cerca de 0,5 mL de composição.
[00173] 57. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 56, em que o indivíduo é uma criança humana.
[00174] 58. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 57, em que o indivíduo é um bebê humano.
[00175] 59. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 58, em que o indivíduo é um bebê humano recém-nascido, preferivel- mente um bebê humano prematuro.
[00176] 60. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 59, caracterizado pelo fato de que a doença associada à deficiência de vitamina A é retinopatia da prematuridade ou é displasia broncopulmo- nar.
[00177] 61. O método de acordo com o item 59 ou 60, em que o bebê humano prematuro é um bebê humano nascido com menos de cerca de 37 semanas de idade gestacional, preferivelmente com me- nos de cerca de 32 semanas de idade gestacional.
[00178] 62. O método de acordo com qualquer um dos itens 58 a 61, em que o bebê humano tem um peso ao nascer inferior a cerca de 4200 g, preferivelmente inferior a cerca de 2500 g, mais preferivelmen- te inferior a cerca de 2.000 g, e ainda mais preferivelmente inferior cerca de 1500 g.
[00179] 63. O método de acordo com qualquer um dos itens 59 a 62, em que o bebê humano prematuro é um bebê humano com não mais do que cerca de 15 semanas, preferivelmente não mais do que cerca de 12 semanas, mais preferivelmente não mais do que cerca de 10 semanas, ainda mais preferivelmente não mais do que cerca de 7 semanas, e mesmo mais preferivelmente não mais do que cerca de 4 semanas após o nascimento.
[00180] 64. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 63, em que a composição é administrada por via parenteral.
[00181] 65. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 64, em que a composição é administrada por via intravenosa ou intra- muscular.
[00182] 66. O método de acordo com qualquer um dos itens 36 a 65, em que a composição é esterilizada por filtração.
[00183] 67. O método de acordo com qualquer um dos itens 64 a 66, em que a composição é administrada em cerca de 1 a cerca de 30 doses ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 7 semanas, em que cada dose contém cerca de 800 µg a cerca de 4000 µg de re- tinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expressos como a massa de retinol.
[00184] 68. O método de acordo com qualquer um dos itens 64 a 67, em que a composição é administrada em cerca de 3 a cerca de 21 doses ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 7 semanas, em que cada dose contém cerca de 1200 a cerca de 3600 µg de reti- nol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expressos co- mo a massa de retinol.
[00185] 69. O método de acordo com qualquer um dos itens 64 a 68, em que a composição é administrada em cerca de 9 a cerca de 15 doses ao longo de um período de cerca de 3 a cerca de 5 semanas, em que cada dose contém cerca de 1500 a cerca de 3300 µg de reti- nol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, expressos co- mo a massa de retinol.
[00186] 70. O método de acordo com qualquer um dos itens 64 a 69, em que a composição é administrada cerca de 3 vezes por sema- na.
[00187] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende (i) retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida composição é uma composição aquosa. Esta composição farmacêutica pode ser usada como um medicamento, particularmente como um medicamento pediá- trico, por exemplo, no tratamento ou prevenção da deficiência de vita- mina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A. É prefe- rido que esta composição farmacêutica: (a) tenha um pH na faixa de 5,5 a 7,5; (b) contenha o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hi- droxiesteárico na forma de micelas com um tamanho de partícula mé- dio de 100 nm ou menos; e/ou (c) tenha uma osmolaridade de 100 a
600 mOsm/kg. As outras características preferidas descritas neste re- latório em relação à composição farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção, bem como a descrição geral e preferida das utili- zações/aplicações terapêuticas da composição farmacêutica aquosa da presente invenção, aplicam-se da mesma forma à composição far- macêutica descrita e fornecida neste parágrafo.
[00188] A invenção será agora descrita com referência aos seguin- tes exemplos, que são meramente ilustrativos e não devem ser inter- pretados como uma limitação do escopo da presente invenção.
EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação de uma composição da presente invenção
[00189] Uma composição da presente invenção foi preparada pe- sando primeiro a quantidade necessária de macrogol-15- hidroxiestearato (12,5 g, obtido da BASF SE - Nutrition & Health, Ale- manha) e palmitato de retinila (3 g, obtido da DSM Nutritional Products Ltd), e adicionando ambos em um frasco de Erlenmeyer sob proteção de luz e sob lavagem com gás inerte. O frasco foi colocado em uma placa de aquecimento, enquanto era lentamente aquecido entre 55 e 58 °C. A agitação usando um agitador magnético com misturador me- cânico foi iniciada assim que as substâncias começaram a derreter.
[00190] Aproximadamente 95 g de água para injeção (contendo ex- cipiente(s) adicional(ais), quando desejado) foram aquecidos entre/até 55 e 58 °C em um frasco de Erlenmeyer adicional e então adicionados lentamente ao frasco de Erlenmeyer, que continha o macrogol-15- hidroxiestearato e palmitato de retinila misturados, até 100 ml de vo- lume total. A mistura foi continuamente agitada e purgada com gás inerte, mesmo durante a fase de resfriamento, até que a temperatura ambiente foi alcançada.
[00191] A composição aquosa foi esterilizada por filtração e depois colocada em frascos, ampolas ou seringas, mantendo-a em uma at-
mosfera de um gás inerte. Argônio ou nitrogênio, ou uma mistura dos mesmos, foi usado como o gás inerte. Exemplo 2: Estabilidade em uso de uma composição da presente in- venção e um produto competidor em seringas de pequeno volume
[00192] Os descartáveis de plástico são lipofílicos e, portanto, in- gredientes com alta lipofilicidade, tal como a vitamina A, podem aderir a eles e, portanto, não chegar ao paciente para exercer o efeito farma- cológico (NPTL20, NPTL21).
[00193] Em muitos hospitais, é prática comum preparar doses es- pecíficas do paciente na farmácia do hospital, por exemplo, retirando a quantidade certa nas seringas, permitindo uma administração direta para o médico/enfermeiro em tratamentos intensivos. Alguns produtos se degradam ou são adsorvidos durante o armazenamento em serin- gas. Portanto, é importante garantir a estabilidade em uso dos com- postos de vitamina A. Constatou-se que a composição da presente invenção é menos sensível à luz e exibe menos adsorção a seringas de plástico ao longo do tempo, em comparação a um produto competi- dor (Vitamina A Nepalm, NPTL11). Descrição do teste:
[00194] A vitamina A é sensível à luz e ao oxigênio e também lipofí- lica. Isso significa que, dependendo da formulação, a estabilidade em uso, influenciada principalmente pela oxidação, luz e adsorção de vi- tamina A na seringa de plástico, pode afetar a dose que finalmente chega ao paciente. Por esta razão, foram testados o impacto e a ad- sorção de tempo e luz da composição da presente invenção em com- paração com um produto comparador. As seringas de pequeno volume comumente usadas em tratamentos intensivos têm um volume igual ou inferior a 1 ml. Por este motivo, foram empregadas seringas de alta precisão de 1 ml (Seringa de Insulina de Uso Único, Henry Schein 30G, Artigo número 9008529).
[00195] A qualquer momento, 0,10 ml de composição da presente invenção e 0,10 ml de produto comparador (Vitamina-A Nepalm) foram colocados em seringas de 1 ml, usando uma nova seringa em cada teste. Isso foi executado 10 vezes por teste com diferentes tempos de retenção (0 a 180 min, bem como 180 min com proteção contraluz). O período de tempo, do tempo de retenção da solução de teste no dis- positivo médico, simulou a estabilidade em uso. Para efeito de compa- ração, em t=180 o armazenamento também foi realizado sob proteção contraluz (com folha de alumínio). Para os diferentes pontos de tempo, foi medido o conteúdo relativo de retinol. Para medir o conteúdo abso- luto de retinol, as embalagens primárias da composição da presente invenção e do produto comparador foram abertas e o conteúdo absolu- to foi determinado por HPLC. Este foi usado como um ponto de refe- rência (definido como 1) para as medições após a administração da seringa (t=0/t=180 (proteção contra luz/sem proteção contra luz)). Tabela 1:
[00196] A composição de acordo com a presente invenção (cf. Exemplo 1) e um produto comparador -Vitamina A Nepalm (Titular de Autorização de Marketing Lexphar SARL, LOT F0020/Exp. 01/2019) foram testados de acordo com a seguinte matriz de teste que permite uma comparação de estabilidade em use ao longo do tempo. Dispositivo Tempo de No. de Volume da UI nominal Conteúdo Médico Retenção testes solução por solu- relativo de /Solução T [min} de teste ção de retinol de teste teste dilu- (medido ída por HPLC) seringa de t =0 10 10 x 0,10 50.000 UI 1,00 1 mL/ mL = 1,0 (10 x 5.000 composição mL UI) inventiva
Dispositivo Tempo de No. de Volume da UI nominal Conteúdo Médico Retenção testes solução por solu- relativo de /Solução T [min} de teste ção de retinol de teste teste dilu- (medido ída por HPLC) seringa de t =0 10 10 x 0,10 50.000 UI 0,78 1 mL/ mL = 1,0 (10 x 5.000 Vitamina A mL UI) Nepalm seringa de t =180 10 10 x 0,10 50.000 UI 0,96 1 mL/ mL = 1,0 (10 x 5.000 composição mL UI) inventiva seringa de t =180 10 10 x 0,10 50.000 UI 0,76 1 mL/ mL = 1,0 (10 x 5.000 Vitamina A mL UI) Nepalm seringa de t =180 10 10 x 0,10 50.000 UI 1,0 1 mL/ (protegido mL = 1,0 (10 x 5.000 composição contra luz) mL UI) inventiva seringa de t =180 10 10 x 0,10 50.000 UI 0,68 1 mL/ (protegido mL = 1,0 (10 x 5.000 Vitamina A contra luz) mL UI) Nepalm Resultados correspondentes também são mostrados na Fig. 1.
[00197] Como mostrado na Tabela 1 e Figura 1, verificou-se que a composição da presente invenção não perdeu qualquer conteúdo de vitamina A ao longo do tempo, particularmente se a seringa foi prote- gida contra a luz durante todo o período de 180 min. Em contraste, mais de 20 % de vitamina A no produto comparador foi perdido em t=0 e entre 24 % (protegido contra luz) a 32 % (sem proteção contra luz) em t=180.
[00198] Assim, estabeleceu-se que a composição da presente in- venção é consideravelmente menos propensa a ser adsorvida pela seringa (como visto na administração imediata) ou degradada pela luz em seringas de plástico de pequeno volume ao longo do tempo, em comparação com o produto competidor.
[00199] A composição da presente invenção exibe assim uma van- tajosa estabilidade em uso. Exemplo 3: Degradação e Adsorção da composição da invenção para tubo de infusão intravenosa, conforme comumente usado em trata- mentos intensivos neonatais
[00200] Produtos lipofílicos, tais como a vitamina A, geralmente são propensos a serem adsorvidos por linhas de infusão, resultando em absorção limitada e falha potencial da prevenção ou tratamento de uma doença (NPTL 20, NPTL 21).
[00201] Assim, a infusão intravenosa de uma composição da pre- sente invenção foi simulada em uma elaboração comumente usada em todo o mundo em tratamentos intensivos neonatais. Bebês prema- turos em tratamento intensivo geralmente têm acesso intravenoso, muitas vezes por meio de cateteres umbilicais. Para hidratar e suprir o paciente com nutrientes e medicamentos, perfusores específicos (por exemplo, bomba de seringa) são fixados às linhas de acesso. Estes suprem o paciente com soluções, tais como dextrose 5 % ou cloreto de sódio 0,9 % em uma velocidade lenta. Uma torneira de três vias está situada entre o perfusor e o cateter umbilical, permitindo a admi- nistração de pequenos volumes de fármacos. Após a administração do fármaco através da torneira, o fármaco é lentamente empurrado atra- vés da linha venosa umbilical pela solução e, assim, chega ao pacien- te. Descrição do teste:
[00202] Foram usados diferentes cateteres umbilicais intravenosos feitos de diferentes materiais (fornecedor Vygon, 1270.02 / PUR,
270.03 / PVC, 2184.01 / Silicone), a fim de testar a adequação da composição da presente invenção. Uma seringa do perfusor (50 mL) foi carregada com meio de diluição (NaCl 0,9 %) e foi usada continua- mente durante o teste. A taxa de infusão do perfusor (Perfusor Secura FT, B.Braun) foi fixada em 5 mL/h, que é uma taxa comum usada em bebês prematuros. Os cateteres foram lavados e preparados com NaCl 0,9 % antes da administração. 3 diferentes tipos de cateteres fo- ram empregados para este teste. Por tipo de cateter, 5 cateteres foram testados (3 x 5=15 cateteres) para ter validade suficiente.
[00203] Para cada teste, 0,10 mL de composição da presente in- venção foram aspirados com uma seringa de pequeno volume. Esta seringa foi administrada lentamente (ao longo de 20-30 segundos) através de uma torneira de 3 vias. 0,50 mL de NaCl 0,9 % foram aspi- rados na mesma seringa para lavar totalmente a seringa e também administrados através da torneira de 3 vias. A composição da presente invenção e o meio de lavagem foram coletados na saída do cateter. Após a administração da composição da presente invenção e lavagem com meio do cateter, o sistema precisou ser lavado por 5 min com clo- reto de sódio 0,9 % através da seringa do perfusor, para garantir a transferência completa da composição da presente invenção através do cateter. As quantidades por tipo de cateter foram combinadas e o conteúdo de retinol foi medido por HPLC.
[00204] A composição da presente invenção foi testada de acordo com a seguinte matriz de teste:
Dispositivo Aplicação Lavagem No. de Volume da UI nomi- Conteúdo de Médico / de solução antes da Testes solução nal por retinol em Solução de de teste e amostra- de teste solução comparação teste lavagem gem de teste ao ensaio diluída inicial na solução de teste Cateter um- 0,10 mL + 5 min a 5 5 5 x (0,10 25.000 IU 100 % bilical PUR / 0,50 mL mL/h mL + 0,50 (5 x 5.000 Composição (NaCl 0,9 %) mL + 0,4 IU) inventiva mL) = 5 mL Cateter um- 0,10 mL + 5 min a 5 5 5 x (0,10 25.000 IU 98 % bilical PVC / 0,50 mL mL/h mL + 0,50 (5 x 5.000 Composição (NaCl 0,9 %) mL + 0,4 IU) inventiva mL) = 5 mL Cateter um- 0,10 mL + 5 min a 5 5 5 x (0,10 25.000 IU 97 % bilical Silico- 0,50 mL mL/h mL + 0,50 (5 x 5.000 ne / Compo- (NaCl 0,9 %) mL + 0,4 IU) sição inven- mL) = 5 mL tiva
[00205] Apesar da geralmente alta lipofilicidade do retinol e da lipo- filicidade do material do cateter, a composição da presente invenção não foi comprometida pela adsorção ao material do cateter (poliureta- no, cloreto de polivinila, silicone) nem pela degradação, conforme si- mulado em um cenário de teste de vida real utilizado no tratamento intensivo neonatal.
[00206] A composição da presente invenção é, portanto, altamente adequada para ser usada com diferentes materiais de cateter sem perda significativa de vitamina A. Exemplo 4: Tolerância local para administração intravenosa e intra- muscular da composição de acordo com a invenção
[00207] A avaliação da tolerância local deve ser realizada de acordo com os regulamentos de Boas Práticas de Laboratório (BPL) em ani- mais adequados antes de exposição humana ao produto. O objetivo desses estudos é verificar se os produtos medicinais são tolerados nos locais de injeção do corpo e/ou apresentam quaisquer outros efeitos colaterais.
[00208] Assim, a tolerância local da composição da presente inven- ção após a administração intravenosa e intramuscular é testada em um modelo animal adequado, simulando melhor a situação em um be- bê humano prematuro.
[00209] Em um ambiente de teste pré-clínico, 3 grupos de animais são submetidos a administração intravenosa e/ou intramuscular. O Grupo 1 é administrado com a composição de acordo com a invenção (grupo 1), o Grupo 2 é administrado com um produto de vitamina A autorizado com base em um polissorbato solubilizante não iônico e/ou óleo de rícino hidrogenado PEG-40, e o Grupo 3 é administrado com veículo (cloreto de sódio 0,9 %) como um controle.
[00210] As observações repetidas dos animais ocorrem particular- mente antes e após a administração. É realizado um exame macros- cópico cuidadoso dos locais de injeção e tecidos circundantes, bem como um exame histológico. Paralelamente, são coletadas amostras de plasma para avaliar a resposta imune aos produtos administrados, particularmente os níveis de histamina.
[00211] Seguindo o procedimento experimental descrito acima, po- de ser verificado que a composição farmacêutica aquosa de acordo com a presente invenção exibe tolerância local favorável após admi- nistração IV ou IM. A composição de acordo com a invenção é particu- larmente adequada para bebês prematuros. Referências NPTL1: Brandt, R. B. et al. Serum vitamin A in premature and term neonates (1978), The Journal of Pediatrics (92)101-104. NPTL2: Inder T.E. et al., Vitamin A and E status in very low birth weight infants: Development of an improved parenteral deli- very system1998 NPTL3: Shenai, J. P. et al. (1981). Vitamin A delivery from parente-
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Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica aquosa para uso como um medicamento pediátrico no tratamento ou prevenção da deficiência de vitamina A ou uma doença associada à deficiência de vitamina A, ca- racterizada pelo fato de que compreende: - retinol ou um éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo; - um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico; e - um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que a composição tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 7,5; em que o retinol ou o éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxies- teárico estão presentes como micelas com um tamanho de partícula médio de cerca de 100 nm ou menos; e em que a composição tem uma osmolaridade de cerca de 100 a cerca de 600 mOsm/kg.
2. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é uma composi- ção farmacêutica aquosa transparente.
3. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreen- de um éster de retinol farmaceuticamente aceitável, que é retinol este- rificado com um ácido carboxílico R-COOH, em que R é alquila C1-25 ou alquenila C2-25, em que a referida alquila e a referida alquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos hidróxi.
4. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende um éster de retinol farmaceuticamente aceitável, que é selecionado a partir de acetato de retinol, propionato de retinol e palmitato de retinol.
5. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ésteres de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico são, cada um independentemente, um monoéster de ácido 12- hidroxiesteárico com polietilenoglicol tendo cerca de 10 a cerca de 20 unidades de repetição de etilenoglicol.
6. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o éster de polietilenoglicol de ácido hidroxiesteárico é macrogol- 15-hidroxiestearato.
7. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais selecionados de α-tocoferol, β-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol e ésteres de qualquer um de α- tocoferol, β- tocoferol, γ-tocoferol e δ-tocoferol.
8. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ácido ascórbico ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um ou mais selecionados de ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ácido fosfórico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição é uma solução aquosa.
10. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o indivíduo a ser tratado é um bebê humano.
11. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o indivíduo a ser tratado é um bebê humano recém-nascido, preferivelmente um bebê humano prematuro.
12. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a doença associada à deficiência de vitamina A é retinopatia da prematuridade ou é displasia broncopulmonar.
13. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a composição é para ser administrada por via parenteral.
14. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição é para ser administrada por via intravenosa ou intramuscular.
15. Composição farmacêutica aquosa para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é esterilizada por filtração.
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