CN113039191A - 核苷酸类似物 - Google Patents

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Abstract

本文尤其公开了化合物、组合物以及使用它们对核酸进行测序的方法。

Description

核苷酸类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求以下申请的权益：2018年10月25日提交的美国临时申请62/750,552、2019年1月8日提交的美国临时申请62/789,877以及2019年4月30日提交的美国临时申请62/841,146，这些申请整体并出于所有目的通过引用方式并入本文。
背景技术
DNA测序是生物学和医学研究的基本工具，它是个性化精准医学范例的一项必不可少的技术。在各种新型DNA测序方法中，边合成边测序(SBS)是实现1,000美元基因组目标的主要方法。因此，需要被DNA聚合酶有效识别为底物的经修饰的核苷酸和核苷，这些经修饰的核苷酸和核苷在SBS过程中被高效且准确地掺入正生长的DNA链中。本文特别公开了本领域中的这些和其他问题的解决方案。
发明内容
一方面，提供了一种式(IP)的化合物：
Figure BDA0003030614600000011
BP为核碱基。R1P独立地为氢或5′-核苷保护基团，或-OR1P为单磷酸根或多磷酸根。R3P为氢或-OR3AP，其中R3AP为氢或聚合酶相容性可裂解部分。R6P为取代或未取代的烷基。L1P为取代或未取代的C1-C4亚烷基。
一方面，提供了一种式(IBP)的化合物：
Figure BDA0003030614600000012
R1P、R3P、R2P、L1P和BP如本文所述。
R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。L2P为键、取代或未取代的C1-C4亚烷基。R4P为取代或未取代的C1-C6烷基。
一方面，提供了一种式(ICP)的化合物：
Figure BDA0003030614600000013
R1P、R3P、L1P和BP如本文所述。
一方面，提供了一种制备式IP的化合物的方法：
Figure BDA0003030614600000021
该方法包括将化合物(IBP)和化合物(IIP)或化合物(IIIP)在反应容器中混合；其中式IBP的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600000022
化合物IIP具有下式：
Figure BDA0003030614600000023
化合物IIIP具有下式：
Figure BDA0003030614600000024
BP为核碱基。R1P独立地为氢或5′-核苷保护基团，或-OR1P为单磷酸根或多磷酸根。R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。R3P独立地为氢或-OR3AP，其中R3AP为氢或聚合酶相容性可裂解部分。R4P为取代或未取代的C1-C6烷基。R6P为取代或未取代的烷基。L1P为取代或未取代的C1-C4亚烷基；并且L2P为键、取代或未取代的C1-C4亚烷基。
下文公开了本发明的其他方面。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：
Figure BDA0003030614600000025
B1为单价核碱基。
R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、5′-核苷保护基团、单磷酸根部分或其衍生物(例如，氨基磷酸根部分、硫代磷酸根部分、二硫代磷酸根部分或O-甲基氨基磷酸根部分)、多磷酸根部分或其衍生物(例如，包括氨基磷酸根、硫代磷酸根、二硫代磷酸根或O-甲基氨基磷酸根)或者核酸部分或其衍生物(例如，包括氨基磷酸根、硫代磷酸根、二硫代磷酸根或O-甲基氨基磷酸根)。
R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分。
一方面，提供了一种核酸聚合酶复合物，其中该核酸聚合酶与本文(包括实施方案)所述的化合物结合(例如，非共价结合)。
在一个方面，提供了一种用于对核酸进行测序的方法，该方法包括：在反应容器内用核酸聚合酶将四种不同化合物中的一种连续掺入引物中以产生延伸链，其中引物与核酸杂交，并且其中四种不同化合物中的每一种包括独特的可检测标记；检测每种掺入的化合物的独特的可检测标记，以便鉴定延伸链中的每种掺入的化合物，从而对核酸进行测序；其中四种不同化合物中的每一种独立地是本文所述的化合物。
一方面，提供了一种用于对核酸进行测序的方法，该方法包括：在反应容器内用核酸聚合酶将化合物连续掺入引物中以产生延伸链，其中引物与核酸杂交，并且其中化合物包括可检测标记；检测掺入的化合物的可检测标记，以便鉴定延伸链中的掺入的化合物，从而对核酸进行测序；其中化合物独立地是本文所述的化合物。
一方面，提供了一种将化合物掺入引物中的方法，该方法包括在反应容器内组合聚合酶、与核酸模板杂交的引物以及化合物，以及使聚合酶将化合物掺入引物中，从而形成延伸的引物，其中化合物是本文所述的化合物。
附图说明
图1.两个可逆终止子RT#1和RT#2的裂解动力学。RT#1为3′O-CH2-S-S-CH3，并且RT#2为本文所述的部分。在这两种情况下，将具有可逆终止子的dTTP核苷酸掺入固定在固相支持物上的正生长的DNA链中。
图2A-2C.核苷酸与标签和LCMS数据共价连接。
图3.核苷酸和LCMS数据。
图4.两个可逆终止子RT#1和RT#2的裂解半衰期。
具体实施方式
I.定义
本文所使用的缩写具有它们在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文列出的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
当通过从左到右书写的常规化学式指定取代基基团时，它们同等地涵盖由从右到左书写结构所得到的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外说明，否则术语“烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和并且可以包括单价、二价和多价自由基的直链(即，非支链)或支链碳链(或碳)或它们的组合。烷基可包括指定数量的碳(例如，C1-C10意指一至十个碳)。烷基是未环化链。饱和烃自由基的示例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基基团。不饱和烷基基团的示例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基是经由氧接头(-O-)附接到分子的其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。除一个或多个双键以外，烯基还可包括多于一个双键和/或一个或多个三键。除一个或多个三键以外，炔基还可包括多于一个三键和/或一个或多个双键。
除非另外说明，否则术语“亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价自由基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1到24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是一般具有八个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基基团。除非另外说明，否则术语“亚烯基”单独或作为另一取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价自由基。除非另外说明，否则术语“亚炔基”单独或作为另一取代基的一部分意指衍生自炔烃的二价自由基。
除非另外说明，否则术语“杂烷基”单独或与另一术语组合意指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)的稳定直链或支链或它们的组合，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(例如，O，N、S、Si或P)可被放置在杂烷基基团的任何内部位置处或烷基基团附接到分子的其余部分的位置处。杂烷基是未环化链。示例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续的，诸如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括两个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括三个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括四个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括五个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括至多8个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另外说明，否则术语“杂烯基”单独或与另一术语组合意指包括至少一个双键的杂烷基。除一个或多个双键以外，杂烯基可包括多于一个双键和/或一个或多个三键。除非另外说明，否则术语“杂炔基”单独或与另一术语组合意指包括至少一个三键的杂烷基。除一个或多个三键以外，杂炔基可任选地包括多于一个三键和/或一个或多个双键。
类似地，除非另外说明，否则术语“杂亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价自由基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团，杂原子还可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的取向并非由书写连接基团的化学式的方向暗示。例如，式-C(O)2R′-表示-C(O)2R′-和-R′C(O)2-两者。如上所述，如本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子附接到分子的其余部分的那些基团，诸如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。当叙述“杂烷基”，随后叙述特定杂烷基基团，诸如-NR′R″等时，应当理解，术语杂烷基和-NR′R″不是冗余或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基基团是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定杂烷基基团，诸如-NR′R″等。
除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”单独或与其他术语组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环附接到分子的其余部分的位置。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的示例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“杂亚环烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价自由基。
在实施方案中，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在实施方案中，单环环系是含有3至8个碳原子的环状烃基团，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。在实施方案中，环烷基基团是完全饱和的。单环环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥接的单环或稠合的双环。在实施方案中，桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式(CH2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环系的代表性示例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在实施方案中，稠合的双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。在实施方案中，桥接或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。在实施方案中，环烷基基团任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，稠合的双环环烷基是与苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环杂烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合的双环环烷基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烷基环系是与以下项稠合的单环环烷基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基组成的组的两个其他环系。在实施方案中，多环环烷基通过基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。在实施方案中，多环环烷基环系是与以下项稠合的单环环烷基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基组成的组的两个其他环系。多环环烷基基团的示例包括但不限于十四氢菲基、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。
在实施方案中，环烷基是环烯基。术语“环烯基”根据其一般含义使用。在实施方案中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系。在实施方案中，单环环烯基环系是含有3至8个碳原子的环状烃基团，其中此类基团是不饱和的(即，含有至少一个环形碳碳双键)，但不是芳香族的。单环环烯基环系的示例包括环戊烯基和环己烯基。在实施方案中，双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。在实施方案中，桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式(CH2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环烯基的代表性示例包括但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛2烯基。在实施方案中，稠合的双环环烯基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烯基环。在实施方案中，桥接或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。在实施方案中，环烯基基团任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烯基环含有与以下项稠合的单环环烯基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基组成的组的两个环系。在实施方案中，多环环烯基通过基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。在实施方案中，多环环烯基环含有与以下项稠合的单环环烯基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基组成的组的两个环系。
在实施方案中，杂环烷基是杂环基。如本文所用的术语“杂环基”意指单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有独立地选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的3、4、5、6或7元环，其中环是饱的和或不饱和的，但不是芳香族的。3或4元环含有选自由O、N和S组成的组的1个杂原子。5元环可以含有零个或一个双键以及选自由O、N和S组成的组的一个、两个或三个杂原子。6或7元环含有零个、一个或两个双键以及选自由O、N和S组成的组的一个、两个或三个杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。杂环基单环杂环的代表性示例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己基、1，3-二氧杂戊烷基、1，3-二硫代戊基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃甲基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啉烷基、噻唑啉基、四氢噻唑基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环基的代表性示例包括但不限于2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2，3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在实施方案中，杂环基基团任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。在某些实施方案中，双环杂环基是与苯环、5或6元单环烷基、5或6元单环杂烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选地被独立地为氧代或硫代的一个或两个基团取代。多环杂环基环系是与以下项稠合的单环杂环基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基组成的组的两个其他环系。多环杂环基通过基环内含有的任何碳原子或氮原子附接到母体分子部分。在实施方案中，多环杂环基环系统是与以下项稠合的单环杂环基环(基环)：(i)选自由双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基组成的组的一个环系；或者(ii)独立地选自由苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基组成的组的两个其他环系。多环杂环基基团的示例包括但不限于10H-吩噻嗪-10-基、9，10-二氢吖啶-9-基、9，10-二氢吖啶-10-基、10H-吩噁嗪-10-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-g]异喹啉-2-基、12H-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1H-咔唑-9-基。
除非另外说明，否则术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤基(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳香族烃取代基，其可以是稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的单环或多环(优选地1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(诸如N、O或S)的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳香环)。5，6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元，另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6，6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元，另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6，5-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元，另一个环具有5元，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基基团可以通过碳或杂原子附接到分子的其余部分。芳基和杂芳基基团的非限制性示例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所述的可接受取代基的组。“亚芳基”和“杂亚芳基”单独或作为另一取代基的一部分意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价自由基。杂芳基基团取代基可以是与环杂原子氮键合的-O-。
螺环是其中相邻环通过单个原子附接的两个或更多个环。螺环内的各个环可相同或不同。螺环中的各个环可以是取代或未取代的，并且可具有与螺环组内的其他各个环不同的取代基。螺环内的各个环的可能取代基是相同环(当不是螺环的一部分时)的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂亚环烷基，并且螺环基团内的各个环可以是前一列表的任何环，包括具有一种类型的所有环(例如，所有环是取代的杂亚环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的杂亚环烷基)。当提及螺环系时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环系时，取代的螺环意指至少一个环是取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
符号“
Figure BDA0003030614600000062
”表示化学部分与分子或化学式的其余部分的附接点。
如本文所用的术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也称为亚烷基接头)共价键合的亚芳基部分。在实施方案中，烷基亚芳基基团具有下式：
Figure BDA0003030614600000061
烷基亚芳基部分可在亚烷基部分或亚芳基接头上(例如，在碳2、3、4或6处)被卤素、氧代基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代或未取代的C1-C5烷基或者取代或未取代的2至5元杂烷基取代(例如，被取代基基团取代)。在实施方案中，烷基亚芳基是未取代的。
以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”“芳基”和“杂芳基”)中的每一个包括所示自由基的取代和未取代形式。每种类型的自由基的优选取代基在下文提供。
烷基和杂烷基自由基(包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下多种基团中的一种或多种：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-NR′NR″R″′、-ONR′R″、-NR′C(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO2、-NR′SO2R″、-NR′C(O)R″、-NR′C(O)-OR″、-NR′OR″，其数量在零至(2m′+1)的范围内，其中m′为这种基团中碳原子的总数。R、R′、R″、R″′和R″″各自优选独立地是指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1至3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或者硫代烷氧基基团或芳烷基基团。当本文所述的化合物包括多于一个R基团时，例如，独立地选择R基团中的每一个，如同当存在这些基团中的多于一个时独立地选择每个R′、R″、R″′和R″″基团一样。当R′和R″附接到同一氮原子时，它们可以与氮原子组合以形成4、5、6或7元环。例如，-NR′R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据取代基的以上论述，本领域的技术人员将理解，术语“烷基”意在包括含有与除氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于针对烷基自由基描述的取代基，芳基和杂芳基基团的取代基是不同的，并且选自例如：-OR′、-NR′R″、-SR′、卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-NR′NR″R″′、-ONR′R″、-NR′C(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基、-NR′SO2R″、-NR′C(O)R″、-NR′C(O)-OR″、-NR′OR″，其数量在零至芳香族环系上开放化合价的总数的范围内；并且其中R′、R″、R′″和R″″优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包括多于一个R基团时，例如，独立地选择R基团中的每一个，如同当存在这些基团中的多于一个时独立地选择每个R′、R″、R″′和R″″基团一样。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚芳基或杂亚芳基)的取代基可描绘为环上而不是环的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可附接到环原子中的任一个(遵循化学价规则)，并且在稠环或螺环的情况下，描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合的取代基(单环上的浮动取代基)可以是稠环或螺环中任一者上的取代基(多环上的浮动取代基)。当取代基附接到环而不是特定原子(浮动取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可任选地不同。当环与分子的其余部分的附接点不限于单个原子(浮动取代基)时，附接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中任一者的任何原子，同时遵循化学价规则。当环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子，并且环、稠环或螺环被示出具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于与分子的其余部分的附接点)时，浮动取代基可与杂原子键合。当环杂原子被示出与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢结合(例如，两个键与环原子结合并且第三键与氢结合的环氮)时，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将理解为替换氢，同时遵循化学价规则。
两个或更多个取代基可任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团。发现此类所谓的环形成取代基通常但不一定附接到环状基础结构。在一个实施方案中，环形成取代基附接到基础结构的相邻成员。例如，附接到环状基础结构的相邻成员的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，环形成取代基附接到基础结构的单个成员。例如，附接到环状基础结构的单个成员的两个环形成取代基产生螺环结构。在另一个实施方案中，环形成取代基附接到基础结构的非相邻成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q为0至3的整数。另选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r为1至4的整数。这样形成的新环的单键中的一个可任选地被双键替换。另选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-(CRR′)s-X′-(C″R″R″′)d-的取代基替换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X′为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用的“取代基团”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(B)烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)、杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，这些基团被选自以下项的至少一个取代基取代：
(i)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(ii)烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)、杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，这些基团被选自以下项的至少一个取代基取代：
(a)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，以及
(b)烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)、杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)，这些基团被选自以下项的至少一个取代基取代：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。
如本文所用的“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意指选自上文针对“取代基基团”描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所用的“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自上文针对“取代基基团”描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的苯基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的基团被至少一个取代基基团取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基基团取代。
在本文化合物的其他实施方案中，每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2至20元杂亚烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C8亚环烷基，每个取代或未取代的杂亚环烷基是取代或未取代的3至8元杂亚环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂亚芳基是取代或未取代的5至10元杂亚芳基。
在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的苯基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2至8元杂亚烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代或未取代的杂亚环烷基是取代或未取代的3至7元杂亚环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的苯基，并且/或者每个取代或未取代的杂亚芳基是取代或未取代的5至6元杂亚芳基。在一些实施方案中，化合物(例如，核苷酸类似物)是在以下实施例章节、权利要求、实施方案、附图或表中列出的化学物质。
在实施方案中，取代或未取代的部分(例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基以及/或者取代或未取代的杂亚芳基)是未取代的(例如，分别是未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的亚烷基、未取代的杂亚烷基、未取代的亚环烷基、未取代的杂亚环烷基、未取代的亚芳基和/或未取代的杂亚芳基)。在实施方案中，取代或未取代的部分(例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基以及/或者取代或未取代的杂亚芳基)是取代的(例如，分别是取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团取代，其中如果取代的部分被多个取代基基团取代，则每个取代基基团可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个取代基基团取代，则每个取代基基团不同。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个大小受限的取代基基团取代，其中如果取代的部分被多个大小受限的取代基基团取代，则每个大小受限的取代基基团可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个大小受限的取代基基团取代，则每个大小受限的取代基基团不同。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个低级取代基基团取代，其中如果取代的部分被多个低级取代基基团取代，则每个低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个低级取代基基团取代，则每个低级取代基基团不同。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的部分被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团不同。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；在绝对立体化学方面可定义为氨基酸的(R)-或(S)-或者定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式，并且各个异构体包括在本公开的范围内。本公开的化合物并不包括本领域中已知太不稳定而不能合成和/或分离的那些化合物。本公开意在包括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所述的化合物含有烯键或其他几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子因此具有相同分子量但结构排列或原子构型不同的化合物。
如本文所用的术语“互变异构体”是指以平衡状态存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开的某些化合物可以互变异构形式存在，这些化合物的所有此类互变异构形式都在本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物都在本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子的情况下不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(不同的是用氘或氚替换氢或者用13C-或14C-富集的碳替换碳)在本公开的范围内。
本公开的化合物在构成此类化合物的原子中的一个或多个处还可含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素(诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变型(无论是放射性的还是不是放射性的)都包括在本公开的范围内。
应当注意，在整个申请中，替代物以Markush基团书写，例如每个氨基酸位置含有多于一个可能的氨基酸。特别设想，Markush基团的每个成员应被单独考虑，从而包括另一个实施方案，并且Markush基团不应被解读为单一单位。
“类似物”或“衍生物”根据其在化学与生物学中的一般含义使用，是指在结构上类似于另一种化合物(即，所谓的参考化合物)但组成不同(例如，用不同元素的原子替换一个原子，或存在特定的官能团，或用另一个官能团替换一个官能团，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学)的化学化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上相似或相当但在结构或来源上不相似或不相当的化合物。
如本文所用的术语“一个”意指一个或多个。另外，如本文所用的短语“被一个......取代”意指指定基团可被所指名的取代基中的任何或全部取代基中的一个或多个取代。例如，当基团诸如烷基或杂芳基基团“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，该基团可含有一个或多个未取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
此外，当某一部分被R取代基取代时，该基团可被称为“R-取代的”。当某一部分是R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地不同。当化学种类(诸如式(I))的描述中存在特定R基团时，罗马字母符号可用于区分该特定R基团的每一次出现。例如，当存在多个R13取代基时，每个R13取代基可区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、R13C、R13D等中的每一者在R13的定义的范围内定义并且任选地不同。
“可检测剂”、“可检测化合物”、“可检测标记”或“可检测部分”是可通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、化学、磁共振成像或其他物理手段检测的物质(例如，元素)、分子或组合物。例如，可检测剂包括18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y、89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、32P、荧光团(例如，荧光染料)、修饰的寡核苷酸(例如，PCT/US2015/022063中所述的部分，该文献通过引用方式并入本文)、电子致密试剂、酶(例如，如ELISA中常用的)、生物素、洋地黄毒苷、顺磁分子、顺磁纳米颗粒、超小型超顺磁氧化铁(“USPIO”)纳米颗粒、USPIO纳米颗粒聚集体、超顺磁铁氧化物(“SPIO”)纳米颗粒、SPIO纳米颗粒聚集体、单晶氧化铁纳米颗粒、单晶体氧化铁、纳米颗粒造影剂、脂质体或含有钆螯合物(“Gd-螯合物”)分子的其他递送载体、钆、放射性同位素、放射性核素(例如，碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、铷-82)、氟脱氧葡萄糖(例如，氟-18标记的)、任何发射γ射线的放射性核素、发射正电子的放射性核素、放射性标记的葡萄糖、放射性标记的水、放射性标记的氨、生物胶体、微气泡(包括微泡壳，包括白蛋白、半乳糖、脂质和/或聚合物；微气泡气芯，包括空气、重气体、全氟碳、氮气、八氟丙烷、全氟丙烷脂质微球、全氟醚等)、碘化造影剂(例如，碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普兰、碘普罗胺、泛影酸盐、甲泛影酸、碘克酸)、硫酸钡、二氧化钍、金、金纳米颗粒、金纳米颗粒聚集体、荧光团、双光子荧光团或半抗原和蛋白质或者可以例如通过将放射性标记掺入与靶标肽特异性反应的肽或抗体而被检测到的其他实体。
术语“荧光团”或“荧光剂”或“荧光染料”可互换使用，是指可以在一个或多个波长处吸收光并且相对于所吸收的光的一个或多个波长在一个或多个更长波长处重新发射光的物质、化合物、试剂(例如，可检测剂)或组合物(例如，化合物)。可包括在本文所述的化合物和组合物中的荧光团的示例包括荧光蛋白、氧杂蒽衍生物(例如，荧光素、罗丹明、Oregon绿、曙红或德克萨斯红)、花青和衍生物(例如，花青、吲哚碳花青、氧杂碳花青、硫杂碳花青或部花青)、萘衍生物(例如，丹磺酰氯或氟硅酸钠衍生物)、香豆素和衍生物、氧二唑衍生物(例如，吡啶基噁唑、硝基苯并噁二唑或苯并噁二唑)、蒽衍生物(例如，蒽醌，DRAQ5、DRAQ7或CyTRAK橙)、芘衍生物(例如，cascade blue和衍生物)、噁嗪衍生物(例如，尼罗红、Nileblue、甲酚紫或噁嗪170)、吖啶衍生物(例如，原黄素、吖啶橙、吖啶黄)、芳基次甲基衍生物(例如，金胺、结晶紫或孔雀石绿)、四吡咯衍生物(例如，卟吩、酞菁、胆红素)、CFdyeTM、DRAQTM、CyTRAKTM、BODIPYTM、Alexa FluorTM、DyLight FluorTM、AttoTM、TracyTM、FluoProbesTM、Abberior DyesTM、DYTMdyes、MegaStokes DyesTM、Sulfo CyTM、SetaTMdyes、SeTauTMdyes、Square DyesTM、QuasarTMdyes、Cal FluorTM dyes、SureLight DyesTM、PerCPTM、PhycobilisomesTM、APCTM、APCXLTM、RPETM和/或BPETM。荧光部分是荧光剂的自由基。荧光团的发射可以通过多种方法检测，包括但不限于荧光光谱、荧光显微镜、荧光计、荧光板读取器、红外扫描仪分析、激光扫描共聚焦显微镜、自动共聚焦纳米扫描、激光分光光度计、荧光-活化细胞分选仪(FACS)、基于图像的分析仪和荧光扫描仪(例如，凝胶/膜扫描仪)。在实施方案中，荧光团是具有共轭π电子体系的芳香族(例如，多芳香族)部分。在实施方案中，荧光团是荧光染料部分，即单价荧光团。在实施方案中，荧光染料部分是
Figure BDA0003030614600000111
在实施方案中，荧光染料部分是
Figure BDA0003030614600000112
在实施方案中，荧光染料部分是
Figure BDA0003030614600000121
在实施方案中，荧光染料部分是
Figure BDA0003030614600000122
可用作根据本公开的实施方案的成像剂和/或标记剂的放射性物质(例如，放射性同位素)包括但不限于18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y、89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra和225Ac。可用作根据本公开的实施方案的另外的成像剂的顺磁离子包括但不限于过渡金属和镧系金属(例如，原子序数为21-29、42、43、44或57-71的金属)的离子。这些金属包括Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的离子。
可检测剂的示例包括成像剂，包括荧光和发光物质、分子或组合物，包括但不限于通常称为“染料”、“标记”或“指示剂”的多种有机或无机小分子。示例包括荧光素、罗丹明、吖啶染料、Alexa染料和花青染料。在实施方案中，可检测部分是荧光分子(例如，吖啶染料、花青染料、氟染料、噁嗪染料、菲啶染料或罗丹明染料)。在实施方案中，可检测部分是荧光分子(例如，吖啶染料、花青染料、氟染料、噁嗪染料、菲啶染料或罗丹明染料)。在实施方案中，可检测部分是荧光部分或荧光染料部分。在实施方案中，可检测部分是荧光素异硫氰酸酯部分、四甲基罗丹明-5-(和6)-异硫氰酸酯部分、Cy2部分、Cy3部分、Cy5部分、Cy7部分、4′，6-二脒基-2-苯基吲哚部分、Hoechst 33258部分、Hoechst 33342部分、Hoechst 34580部分、碘化丙啶部分或吖啶橙部分。在实施方案中，可检测部分为Indo-1、Ca饱和部分、Indo-1Ca2+部分、Cascade Blue BSA pH 7.0部分、Cascade Blue部分、LysoTracker Blue部分、Alexa 405部分、LysoSensor Blue pH 5.0部分、LysoSensor Blue部分、DyLight 405部分、DyLight 350部分、BFP(蓝色荧光蛋白)部分、Alexa 350部分、7-氨基-4-甲基香豆素pH 7.0部分、氨基香豆素部分、AMCA缀合部分、香豆素部分、7-羟基-4-甲基香豆素部分、7-羟基-4-甲基香豆素pH 9.0部分、6，8-二氟-7-羟基-4-甲基香豆素pH 9.0部分、Hoechst33342部分、Pacific Blue部分、Hoechst 33258部分、Hoechst 33258-DNA部分、PacificBlue抗体缀合物pH 8.0部分、PO-PRO-1部分、PO-PRO-1-DNA部分、POPO-1部分、POPO-1-DNA部分、DAPI-DNA部分、DAPI部分、Marina Blue部分、SYTOX Blue-DNA部分、CFP(青色荧光蛋白)部分、eCFP(增强型青色荧光蛋白)部分、1-苯胺萘-8-磺酸(1，8-ANS)部分、Indo-1、无Ca部分、1，8-ANS(1-苯胺萘-8-磺酸)部分、BO-PRO-1-DNA部分、BOPRO-1部分、BOBO-1-DNA部分、SYTO 45-DNA部分、evoglow-Pp1部分、evoglow-Bs1部分、evoglow-Bs2部分、Auramine O部分、DiO部分、LysoSensor Green pH 5.0部分、Cy 2部分、LysoSensor Green部分、Fura-2、高Ca部分、Fura-2 Ca2+sup＞部分、SYTO 13-DNA部分、YO-PRO-1-DNA部分、YOYO-1-DNA部分、eGFP(增强型绿色荧光蛋白)部分、LysoTracker Green部分、GFP(S65T)部分、BODIPYFL、MeOH部分、Sapphire部分、BODIPY FL缀合物部分、MitoTracker Green部分、MitoTracker Green FM、MeOH部分、荧光素0.1M NaOH部分、钙黄绿素pH 9.0部分、荧光素pH9.0部分、钙黄绿素部分、Fura-2、无Ca部分、Fluo-4部分、FDA部分、DTAF部分、荧光素部分、CFDA部分、FITC部分、Alexa Fluor 488酰肼-水部分、DyLight 488部分、5-FAM pH 9.0部分、Alexa 488部分、Rhodamine 110部分、Rhodamine 110pH 7.0部分、Acridine Orange部分、BCECF pH 5.5部分、PicoGreendsDNA定量试剂部分、SYBRGreenI部分、RhodaminenGreenpH 7.0部分、CyQUANTGR-DNA部分、NeuroTrace 500/525、绿色荧光Nissl染色-RNA部分、DansylCadaverine部分、Fluoro-Emerald部分、Nissl部分、荧光素右旋糖酐pH 8.0部分、Rhodamine Green部分、5-(和-6)-羧基-2′、7′-二氯荧光素pH 9.0部分、DansylCadaverine、MeOH部分、eYFP(增强型黄色荧光蛋白)部分、Oregon Green 488部分、Fluo-3部分、BCECFpH 9.0部分、SBFI-Na+部分、Fluo-3Ca2+部分、Rhodamine 123MeOH部分、FlAsH部分、Calcium Green-1Ca2+部分、Magnesium Green部分、DM-NERF pH 4.0部分、Calcium Green部分、Citrine部分、LysoSensor Yellow pH 9.0部分、TO-PRO-1-DNA部分、Magnesium Green Mg2+部分、Sodium Green Na+部分、TOTO-1-DNA部分、Oregon Green 514部分、Oregon Green 514抗体缀合物pH 8.0部分、NBD-X部分、DM-NERF pH 7.0部分、NBD-X、MeOH部分、CI-NERF pH 6.0部分、Alexa 430部分、CI-NERF pH 2.5部分、Lucifer Yellow、CH部分、LysoSensor Yellow pH 3.0部分、6-TET、SE pH 9.0部分、曙红抗体缀合物pH 8.0部分、曙红部分、6-羧基罗丹明6G pH 7.0部分、6-羧基罗丹明6G、盐酸盐部分、Bodipy R6GSE部分、BODIPY R6G MeOH部分、6JOE部分、Cascade Yellow部分、mBanana部分、Alexa 532部分、赤藓红-5-异硫氰酸盐pH 9.0部分、6-HEX、SE pH 9.0部分、mOrange部分、mHoneydew部分、Cy 3部分、罗丹明B部分、DiI部分、5-TAMRA-MeOH部分、Alexa 555部分、DyLight 549部分、BODIPY TMR-X、SE部分、BODIPY TMR-X MeOH部分、PO-PRO-3-DNA部分、PO-PRO-3部分、罗丹明部分、POPO-3部分、Alexa 546部分、Calcium Orange Ca2+部分、TRITC部分、CalciumOrange部分、Rhodaminephalloidin pH 7.0部分、MitoTracker Orange部分、MitoTrackerOrange MeOH部分、藻红蛋白部分、Magnesium Orange部分、R-藻红蛋白pH 7.5部分、5-TAMRA pH 7.0部分、5-TAMRA部分、Rhod-2部分、FM 1-43部分、Rhod-2Ca2+部分、FM 1-43脂质部分、LOLO-1-DNA部分、dTomato部分、DsRed部分、达巴氧基(2-氨乙基)磺胺部分、四甲基罗丹明右旋糖酐pH 7.0部分、Fluor-Ruby部分、Resorufin部分、Resorufin pH 9.0部分、mTangerine部分、LysoTracker Red部分、Lissaminerhodamine部分、Cy 3.5部分、Rhodamine Red-X抗体缀合物pH 8.0部分、Sulforhodamine 101EtOH部分、JC-1 pH 8.2部分、JC-1部分、mStrawberry部分、MitoTracker Red部分、MitoTracker Red、MeOH部分、X-Rhod-1Ca2+部分、Alexa 568部分、5-ROX pH 7.0部分、5-ROX(5-羧基-X-罗丹明、三乙基铵盐)部分、BO-PRO-3-DNA部分、BOPRO-3部分、BOBO-3-DNA部分、溴化乙锭部分、ReAsH部分、Calcium Crimson部分、Calcium Crimson Ca2+部分、mRFP部分、mCherry部分、HcRed部分、DyLight 594部分、乙啡啶同型二聚体-1-DNA部分、乙啡啶同型二聚体部分、碘化丙啶部分、SYPRO Ruby部分、碘化丙啶-DNA部分、Alexa 594部分、BODIPY TR-X、SE部分、BODIPY TR-X、MeOH部分、BODIPY TR-X类鬼笔环肽pH 7.0部分、Alexa Fluor 610R-藻红蛋白链霉亲和素pH 7.2部分、YO-PRO-3-DNA部分、Di-8 ANEPPS部分、Di-8-ANEPPS-lipid部分、YOYO-3-DNA部分、Nile Red-lipid部分、Nile Red部分、DyLight 633部分、mPlum部分、TO-PRO-3-DNA部分、DDAOpH9.0部分、Fura Red高Ca部分、别藻蓝蛋白pH 7.5部分、APC(别藻蓝蛋白)部分、Nile Blue、EtOH部分、TOTO-3-DNA部分、Cy 5部分、BODIPY 650/665-X、MeOH部分、AlexaFluor 647R-藻红蛋白链霉亲和素pH 7.2部分、DyLight 649部分、Alexa 647部分、FuraRed Ca2+部分、Atto 647部分、Fura Red、low Ca部分、羧基萘荧光素pH 10.0部分、Alexa660部分、Cy 5.5部分、Alexa 680部分、DyLight 680部分、Alexa 700部分、FM 4-64、2％CHAPS部分或FM 4-64部分。在实施方案中，可检测部分为以下各项的部分：1，1-二乙基-4，4-羰花青碘、1，2-二苯基乙炔、1，4-二苯基丁二烯、1，4-二苯基丁二炔、1，6-二苯基己三烯、1，6-二苯基己三烯、1-苯胺萘-8-磺酸、2，7-二氯荧光素、2，5-二苯基噁唑、2-二-1-ASP、2-十二烷基试卤灵、2-甲基苯并噁唑、3，3-二乙基硫二羰花青碘、4-二甲氨基-4-硝基二苯乙烯、5(6)-羧基荧光素、5(6)-羧基萘并荧光素、5(6)-羧基四甲基罗丹明B、5-(和-6)-羧基-2′，7′-二氯荧光素、5-(和-6)-羧基-2，7-二氯荧光素、5-(N-十六酰基)氨基曙红、5-(N-十六酰基)氨基曙红、5-氯甲基荧光素、5-FAM、5-ROX、5-TAMRA、5-TAMRA、6，8-二氟-7-羟基-4-甲基香豆素、6，8-二氟-7-羟基-4-甲基香豆素、6-羧基罗丹明6G、6-HEX、6-JOE、6-JOE、6-TET、7-氨基放线菌素D、7-苄氨基-4-硝基苯并-2-氧杂-1，3-二唑、7-甲氧基香豆素-4-乙酸、8-苄氧基-5，7-二苯基喹啉、8-苄氧基-5，7-二苯基喹啉、9，10-双(苯乙炔基)蒽、9，10-二苯基蒽、9-甲基咔唑、(CS)2Ir(μ-Cl)2Ir(CS)2、AAA、吖啶橙、吖啶橙、吖啶黄、吖啶黄、Adams Apple Red 680、Adirondack Green 520、Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 405、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 480、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor488、Alexa Fluor 488酰肼、Alexa Fluor 500、Alexa Fluor 514、Alexa Fluor 532、AlexaFluor 546、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 555、Alexa Fluor 555、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 610、Alexa Fluor610-R-PE、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 635、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 647-R-PE、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680、Alexa Fluor 680-APC、Alexa Fluor 680-R-PE、Alexa Fluor 700、Alexa Fluor 750、Alexa Fluor 790、别藻蓝蛋白、AmCyan1、氨甲基香豆素、Amplex Gold(产品)、Amplex Red试剂、Amplex UltraRed、蒽、APC、APC-Seta-750、AsRed2、ATTO 390、ATTO 425、ATTO 430LS、ATTO 465、ATTO 488、ATTO490LS、ATTO 495、ATTO 514、ATTO 520、ATTO 532、ATTO 550、ATTO 565、ATTO 590、ATTO594、ATTO 610、ATTO 620、ATTO 633、ATTO 635、ATTO 647、ATTO 647N、ATTO 655、ATTO 665、ATTO 680、ATTO700、ATTO 725、ATTO 740、ATTO Oxa12、ATTO Rho3B、ATTO Rh06G、ATTORho11、ATTO Rho12、ATTO Rho13、ATTO Rho14、ATTO Rho101、ATTO Thio12、Auramine O、Azami Green、Azami Green单体、B-藻红蛋白、BCECF、BCECF、Bex1、联苯、Birch Yellow580、蓝绿藻、BO-PRO-1、BO-PRO-3、BOBO-1、BOBO-3、BODIPY 630 650-X、BODIPY 650/665-X、BODIPY FL、BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR-X、BODIPY TR-X、BODIPY TR-X Ph 7.0、BODIPY TR-X类鬼笔环肽、BODIPY-DiMe、BODIPY-苯基、BODIPY-TMSCC、C3-靛青、C3-靛青、C3-氧杂青、C3-噻青染料(EtOH)、C3-噻青染料(PrOH)、C5-靛青、C5-氧杂青、C5-噻青、C7-靛青、C7-氧杂青、C545T、C-藻蓝蛋白、钙黄绿素、钙黄绿素红-橙、Calcium Crimson、CalciumGreen-1、Calcium Orange、卡尔科弗卢尔荧光增白剂2MR、羧基SNARF-1pH 6.0、羧基SNARF-1pH 9.0、羧基萘基荧光素、Cascade Blue、Cascade Yellow、Catskill Green 540、CBQCA、CellMask Orange、CellTrace BODIPY TR甲酯、CellTrace钙黄绿素紫、CellTraceTMFarRed、CellTfacker Blue、CellTracker Red CMTPX、CellTracker Violet BMOC、CF405M、CF405S、CF488A、CF543、CF555、CFP、CFSE、CFTM350、CFTM485、叶绿素A、叶绿素B、Chromeo488、Chromeo 494、Chromeo 505、Chromeo 546、Chromeo 642、Citrine、Citrine、ClOH丁氧基氮杂-BODIPY、ClOH C12氮杂-BODIPY、CM-H2DCFDA、香豆素1、香豆素6、香豆素6、香豆素30、香豆素314、香豆素334、香豆素343、香豆素545T、甲酚紫高氯酸盐、CryptoLight CF1、CryptoLight CF2、CryptoLight CF3、CryptoLight CF4、CryptoLight CF5、CryptoLightCF6、结晶紫、香豆素153、Cy2、Cy3、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy3B、Cy3Cy5ET、Cy5、Cy5、Cy5.5、Cy7、Cyanine3 NHS酯、Cyanine5羧酸、Cyanine5 NHS酯、梅尼小环藻、CYPHer5、CYPHer5 pH9.15、CyQUANT GR、CyTrak Orange、Dabcyl SE、DAF-FM、DAMC(Weiss)、丹酰尸胺、丹酰甘氨酸(二氧杂环己烷)、DAPI、DAPI、DAPI、DAPI、DAPI(DMSO)、DAPI(H2O)、达巴氧基(2-氨乙基)磺胺、DCI、DCM、DCM、DCM(乙腈)、DCM(MeOH)、DDAO、Deep Purple、二-8-ANEPPS、DiA、二氯三(1，10-邻二氮杂菲)钌(II)、DiClOH C12氮杂-BODIPY、DiClOH丁氧基氮杂-BODIPY、DiD、DiI、DiIC18(3)、DiO、DiR、Diversa Cyan-FP、Diversa Green-FP、DM-NERF pH 4.0、DOCI、阿霉素、DPP pH-Probe 590-7.5、DPP pH-Probe 590-9.0、DPP pH-Probe 590-11.0、DPP pH-Probe 590-11.0、Dragon Green、DRAQ5、DsRed、DsRed、DsRed、DsRed-Express、DsRed-Express2、DsRed-Express T1、dTomato、DY-350XL、DY-480、DY-480XL MegaStokes、DY-485、DY-485XL MegaStokes、DY-490、DY-490XL MegaStokes、DY-500、DY-500XL MegaStokes、DY-520、DY-520XL MegaStokes、DY-547、DY-549P1、DY-549P1、DY-554、DY-555、DY-557、DY-557、DY-590、DY-590、DY-615、DY-630、DY-631、DY-633、DY-635、DY-636、DY-647、DY-649P1、DY-649P1、DY-650、DY-651、DY-656、DY-673、DY-675、DY-676、DY-680、DY-681、DY-700、DY-701、DY-730、DY-731、DY-750、DY-751、DY-776、DY-782、Dye-28、Dye-33、Dye-45、Dye-304、Dye-1041、DyLight 488、DyLight 549、DyLight 594、DyLight 633、DyLight 649、DyLight 680、E2-Crimson、E2-Orange、E2-Red/Green、EBFP、ECF、ECFP、ECL Plus、eGFP、ELF 97、Emerald、Envy Green、曙红、曙红Y、epicocconone、EqFP611、赤藓红-5-异硫氰酸盐、溴化乙锭、乙啡啶同型二聚体-1、乙基曙红、乙基曙红、乙基Nile Blue A、乙基-p-二甲基氨基苯甲酸酯、乙基-p-二甲基氨基苯甲酸酯、Eu2O3纳米粒子、Eu(Soini)、Eu(tta)3DEADIT、EvaGreen、EVOblue-30、EYFP、FAD、FITC、FITC、FlAsH(Adams)、FlashRedEX、FlAsH-CCPGCC、FlAsH-CCXXCC、Fluo-3、Fluo-4、Fluo-5F、荧光素、荧光素0.1NaOH、荧光素-二碱、荧光祖母绿、Fluorol 5G、FluoSpheres蓝、FluoSpheres深红、FluoSpheres暗红、FluoSpheres橙、FluoSpheres红、FluoSpheres黄-绿、FM4-64 in CTC、FM4-64 in SDS、FM 1-43、FM 4-64、Fort Orange 600、Fura Red、Fura Red无Ca、fura-2、Fura-2无Ca、钆双胺、Gd-Dtpa-Bma、钆双胺、Gd-Dtpa-Bma、GelGreenTM、GelRedTM、H9-40、HcRed1、Hemo Red 720、HiLyte Fluor488、HiLyte Fluor 555、HiLyte Fluor 647、HiLyte Fluor 680、HiLyte Fluor 750、HiLyte Plus 555、HiLyte Plus 647、HiLyte Plus 750、HmGFP、Hoechst 33258、Hoechst33342、Hoechst-33258、Hoechst-33258、Hops Yellow 560、HPTS、HPTS、HPTS、HPTS、HPTS、indo-1、Indo-1无Ca、Ir(Cn)2(acac)、Ir(Cs)2(acac)、IR-775氯化物、IR-806、Ir-OEP-CO-Cl、
Figure BDA0003030614600000141
650炔属烃、
Figure BDA0003030614600000151
650叠氮化物、
Figure BDA0003030614600000152
650羧酸盐、
Figure BDA0003030614600000153
650DBCO、
Figure BDA0003030614600000154
650马来酰亚胺、
Figure BDA0003030614600000155
650NHS酯、
Figure BDA0003030614600000156
680LT羧酸盐、
Figure BDA0003030614600000157
680LT马来酰亚胺、
Figure BDA0003030614600000158
680LTNHS酯、
Figure BDA0003030614600000159
680RD炔属烃、
Figure BDA00030306146000001510
680RD叠氮化物、
Figure BDA00030306146000001511
680RD羧酸盐、
Figure BDA00030306146000001512
680RD DBCO、
Figure BDA00030306146000001513
680RD马来酰亚胺、
Figure BDA00030306146000001514
680RDNHS酯、
Figure BDA00030306146000001515
700亚磷酰胺、
Figure BDA00030306146000001516
700DX、
Figure BDA00030306146000001517
700DX、
Figure BDA00030306146000001518
700DX羧酸盐、
Figure BDA00030306146000001519
700DX NHS酯、
Figure BDA00030306146000001520
750羧酸盐、
Figure BDA00030306146000001521
750马来酰亚胺、
Figure BDA00030306146000001522
750NHS酯、
Figure BDA00030306146000001523
800亚磷酰胺、
Figure BDA00030306146000001524
800CW、
Figure BDA00030306146000001525
800CW炔属烃、
Figure BDA00030306146000001526
800CW叠氮化物、
Figure BDA00030306146000001527
800CW羧酸盐、
Figure BDA00030306146000001528
800CW DBCO、
Figure BDA00030306146000001529
800CW马来酰亚胺、
Figure BDA00030306146000001530
800CW NHS酯、
Figure BDA00030306146000001531
800RS、
Figure BDA00030306146000001532
800RS羧酸盐、
Figure BDA00030306146000001533
800RS NHS酯、
Figure BDA00030306146000001534
QC-1羧酸盐、
Figure BDA00030306146000001535
QC-1NHS酯、球等鞭金藻、JC-1、JC-1、JOJO-1、Jonamac RedEvitag T2、Kaede Green、Kaede Red、kusabira orange、Lake Placid 490、LDS 751、Lissamine Rhodamine(Weiss)、LOLO-1、荧光黄CH、荧光黄CH、荧光黄CH、荧光黄CH二锂盐、Lumio Green、Lumio Red、Lumogen F Orange、Lumogen Red F300、Lumogen Red F300、LysoSensor Blue DND-192、LysoSensor Green DND-153、LysoSensor Green DND-153、LysoSensor Yellow/Blue DND-160 pH 3、LysoSensor YellowBlue DND-160、LysoTrackerBlue DND-22、LysoTracker Blue DND-22、LysoTracker Green DND-26、LysoTracker RedDND-99、LysoTracker Yellow HCK-123、Macoun Red Evitag T2、Macrolex FluorescenceRed G、Macr0lex Fluorescence Yellow 10GN、Macrolex Fluorescence Yellow 10GN、Magnesium Green、八乙基卟啉镁、Magnesium Orange、酞菁镁、酞菁镁、四异丙叉丙酮卟啉镁、四苯基卟啉镁、孔雀石绿异硫氰酸盐、Maple Red-Orange 620、Marina Blue、mBanana、mBBr、mCherry、Merocyanine 540、甲基绿、甲基绿、甲基绿、亚甲蓝、亚甲蓝、mHoneyDew、MitoTracker Deep Red 633、MitoTracker Green FM、MitoTracker Orange CMTMRos、MitoTracker Red CMXRos、单溴二胺、单氯二胺、单针藻、mOrange、mOrange2、mPlum、mRaspberry、mRFP、mRFP1、mRFP1.2(Wang)、mStrawberry(Shaner)、mTangerine(Shaner)、N，N-双(2，4，6-三甲苯基)-3，4：9，10-苝(二甲酰亚胺)、NADH、萘、萘、萘基荧光素、萘基荧光素、NBD-X、NeuroTrace 500525、Nilblau高氯酸盐、尼罗蓝、尼罗蓝、尼罗蓝(EtOH)、尼罗红、尼罗红、尼罗红、尼罗红、尼罗蓝A、NIR1、NIR2、NIR3、NIR4、NIR820、八乙基卟啉、OH丁氧基氮杂-BODIPY、OHC12 aza-BODIPY、橙色荧光蛋白、Oregon Green 488、Oregon Green 488DHPE、Oregon Green 514、噁嗪1、噁嗪750、噁嗪1、噁嗪170、P4-3、P-四联苯、P-三联苯、PA-GFP(激活后)、PA-GFP(激活前)、Pacific Orange、钯(II)meso-四苯基-四苯并卟啉、PdOEPK、PdTFPP、PerCP-Cy5.5、苝、苝、苝双酰亚胺pH-Probe 550-5.0、苝双酰亚胺pH-Probe550-5.5、苝双酰亚胺pH-Probe 550-6.5、Perylene Green pH-Probe 720-5.5、PeryleneGreen Tag pH-Probe 720-6.0、Perylene Orange pH-Probe 550-2.0、Perylene OrangeTag 550、Perylene Red pH-Probe 600-5.5、苝二酰亚胺、Perylne Green pH-Probe 740-5.5、苯酚、苯丙氨酸、pHrodo、琥珀酰亚胺酯、酞化青、PicoGreen dsDNA定量试剂、碘化频那氰醇、吡罗昔康、铂(II)四苯基四苯并卟啉、Plum Purple、PO-PRO-1、PO-PRO-3、POPO-1、POPO-3、POPOP、卟吩、PPO、原黄素、PromoFluor-350、PromoFluor-405、PromoFluor-415、PromoFluor-488、PromoFluor-488Premium、PromoFluor-488LSS、PromoFluor-500LSS、PromoFluor-505、PromoFluor-510LSS、PromoFluor-514LSS、PromoFluor-520LSS、PromoFluor-532、PromoFluor-546、PromoFluor-555、PromoFluor-590、PromoFluor-610、PromoFluor-633、PromoFluor-647、PromoFluor-670、PromoFluor-680、PromoFluor-700、PromoFluor-750、PromoFluor-770、PromoFluor-780、PromoFluor-840、碘化内啶、原卟啉IX、PTIR475/UF、PTIR545/UF、PtOEP、PtOEPK、PtTFPP、芘、QD525、QD565、QD585、QD605、QD655、QD705、QD800、QD903、QD PbS 950、QDot 525、QDot 545、QDot 565、Qdot 585、Qdot605、Qdot 625、Qdot 655、Qdot 705、Qdot 800、QPyMe2、QSY 7、QSY 7、QSY 9、QSY 21、QSY35、奎宁、硫酸奎宁、硫酸奎宁、R-藻红蛋白、R-藻红蛋白、ReAsH-CCPGCC、ReAsH-CCXXCC、RedBeads(Weiss)、Redmond Red、试卤灵、试卤灵、rhod-2、罗丹明700高氯酸盐、罗丹明、罗丹明6G、罗丹明6G、罗丹明101、罗丹明110、罗丹明123、罗丹明123、罗丹明B、罗丹明B、RhodamineGreen、罗丹明pH-Probe 585-7.0、罗丹明pH-Probe 585-7.5、罗丹明鬼笔环肽、RhodamineRed-X、Rhodamine Red-X、Rhodamine Tag pH-Probe 585-7.0、Rhodol Green、Riboflavin、Rose Bengal、Sapphire、SBFI、SBFI Zero Na、Scenedesmus sp.、SensiLight PBXL-1、SensiLight PBXL-3、Seta 633-NHS、Seta-633-NHS、SeTau-380-NHS、SeTau-647-NHS、Snake-Eye Red 900、SNIR1、SNIR2、SNIR3、SNIR4、Sodium Green、Solophenyl flavine7GFE 500、Spectrum Aqua、Spectrum Blue、Spectrum FRed、Spectrum Gold、SpectrumGreen、Spectrum Orange、Spectrum Red、Squarylium dye III、Stains All、Stilben衍生物、Stilbene、Styryl8高氯酸盐、磺基-青色素3羧酸、磺基-青色素3羧酸、磺基-青色素3NHS酯、磺基-青色素5羧酸、磺基罗丹明101、磺基罗丹明101、磺基罗丹明B、磺基罗丹明G、Suncoast Yellow、SuperGlo BFP、SuperGlo GFP、Surf Green EX、SYBR Gold核酸凝胶染色、SYBR Green I、SYPRO Ruby、SYTO 9、SYTO 11、SYTO 13、SYTO 16、SYTO 17、SYTO 45、SYTO 59、SYTO 60、SYTO 61、SYTO 62、SYTO 82、SYTO RNASelect、SYTO RNASelect、SYTOXBlue、SYTOX Green、SYTOX Orange、SYTOX Red、T-Sapphire、Tb(Soini)、tCO、tdTomato、Terrylen、Terrylendiimid、testdye、四叔丁基氮杂卟啉、四叔丁基萘酞菁、Tetracen、四(o-氨基苯基)卟啉、四异丙叉丙酮卟啉、四甲基罗丹明、四甲基罗丹明、四苯基卟啉、四苯基卟啉、Texas Red、Texas Red DHPE、Texas Red-X、ThiolTracker Violet、硫堇醋酸盐、TMRE、TO-PRO-1、TO-PRO-3、甲苯、Topaz(Tsien1998)、TOTO-1、TOTO-3、三(2，2-二吡啶)钌(II)氯化物、三(4，4-二苯基-2，2-二吡啶)钌(II)氯化物、三(4，7-二苯基-1，10-邻二氮杂菲)钌(II)TMS、TRITC(Weiss)、TRITC葡聚糖(Weiss)、色氨酸、酪氨酸、Vexl、VybrantDyeCycle Green染色剂、Vybrant DyeCycle Orange染色剂、Vybrant DyeCycle Violet染色剂、WEGFP(激活后)、WellRED D2、WellRED D3、WellRED D4、WtGFP、WtGFP(Tsien1998)、X-rhod-1、Yakima Yellow、YFP、YO-PRO-1、YO-PRO-3、YOYO-1、YoYo-1、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1ssDNA、YOYO-3、八乙基卟啉锌、酞氰化锌、四异丙叉丙酮卟啉锌、四苯基卟啉锌、ZsGreen1或ZsYellow1。在实施方案中，R4为该段内描述的化合物的单价部分。
在实施方案中，可检测部分是上述可检测部分中的一者的衍生物的部分，其中该衍生物与上述可检测部分中的一者的区别在于可检测部分与本文所述的化合物缀合而产生的修饰。
在实施方案中，可检测标记是荧光染料。在实施方案中，可检测标记是能够与另一种荧光染料交换能量的荧光染料(例如，荧光共振能量转移(FRET)发色团)。
如本文所述的术语“花青”或“花青部分”是指含有被聚次甲基链分开的两个氮基团的可检测部分。在实施方案中，花青部分具有3个次甲基结构(即，花青3或Cy3)。在实施方案中，花青部分具有5个次甲基结构(即，花青5或Cy5)。在实施方案中，花青部分具有7个次甲基结构(即，花青7或Cy7)。
本公开的化合物(例如，核苷酸类似物)的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可被多个取代基中的一个或多个取代时，选择此类取代以便符合化学键合原理并且得到并非固有地不稳定和/或将是本领域的普通技术人员已知的如可能在环境条件(诸如水性、中性和几种已知生理条件)下不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学键合原理经由环杂原子附接到分子的其余部分，从而避免固有不稳定的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意指包括根据在本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需碱(纯碱或在适合的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需酸(纯酸或在适合的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的示例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸等。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐等；以及有机酸的盐，所述有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见例如Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物含有使化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。
如本文所用，术语“盐”是指本文所述的化合物的酸或碱式盐。因此，本发明的化合物可以诸如与药学上可接受的酸的盐形式存在。本发明包括此类盐。此类盐的非限制性示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的包括外消旋混合物的混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(诸如谷氨酸)的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。可接受的盐的例示性示例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。在实施方案中，化合物可带正电荷，并且应当理解，尽管没有明确示出，但是也可存在适当的抗衡离子(例如，氯离子、氟离子或乙酸根离子)。同样，对于具有负电荷的化合物(例如，
Figure BDA0003030614600000161
)，应当理解，尽管没有明确示出，但是也可存在适当的抗衡离子(例如，质子、钠离子、钾离子或铵离子)。化合物(例如，本文所述的化合物)的质子化状态取决于局部环境(即，环境的pH)，因此，在实施方案中，化合物可被描述为具有处于质子化状态(例如，
Figure BDA0003030614600000171
Figure BDA0003030614600000172
)或离子状态(例如，
Figure BDA0003030614600000173
)的部分，并且应当理解，它们是可互换的。在实施方案中，抗衡离子由符号M(例如，M+或M-)表示。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面可能与各种盐形式不同。
除盐形式以外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易进行化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可在施用之后在体内转化。另外，前药可以在体外环境中通过化学或生物化学方法(例如，当与适合的酶或化学试剂接触时)转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明设想的用途是等同的，并且旨在在本发明的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且可以包括在本发明的组合物中而不会对患者造成明显的不良毒理效应。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer′s)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。可以对此类制剂进行灭菌，并且如果需要，可以将其与不与本发明的化合物有害地反应的助剂混合，所述助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂可用于本发明中。
术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载剂的包封材料的配制物，该包封材料提供其中具有或不具有其他载剂的活性组分被载剂包围(该载剂因此与其缔合)的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适用于口服施用的固体剂型。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指代氨基酸残基的聚合物，其中聚合物可任选地与不由氨基酸组成的部分缀合。这些术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是对应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
当多肽或细胞是人工的或工程改造的，或者衍生自或含有人工或工程改造的蛋白质或核酸(例如，非天然或非野生型)时，该多肽或细胞是“重组的”。例如，插入载体或任何其他异源位置中(例如，重组生物体的基因组中)使得其不与通常侧接如在自然界中发现的多核苷酸的核苷酸序列缔合的多核苷酸是重组多核苷酸。由重组多核苷酸体外或体内表达的蛋白质是重组多肽的示例。同样，自然界中未出现的多核苷酸序列(例如天然存在的基因的变体)是重组的。
“杂交”意指基于熟知的序列互补性原理将一种单链核酸(诸如引物)退火至另一种核酸。在一个实施方案中，另一种核酸是单链核酸。核酸之间杂交的倾向取决于其环境的温度和离子强度、核酸的长度和互补性程度。这些参数对杂交的影响在例如Sambrook J.，Fritsch E.F.，Maniatis T.，Molecular cloning：a laboratory manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，New York(1989)中描述。如本文所用，引物或DNA延伸产物的杂交分别可通过与可用的核苷酸或能够与之形成磷酸二酯键的核苷酸类似物产生磷酸二酯键来延伸。
“接触”根据其一般含义使用，是指使至少两种不同的物种(例如，包括生物分子或细胞的化合物)变得足够近以反应、相互作用或物理触碰的过程。然而，应当理解，所得的反应产物可以由所添加的试剂之间的反应或由来自所添加的试剂中的一种或多种的可以在反应混合物中产生的中间体来直接产生。术语“接触”可包括使两种物质反应、相互作用或物理触碰，其中两种物质可以是如本文所述的化合物以及蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与信号传导路径中涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于靶标-抑制剂相互作用的术语“激活”、“激活剂”等意指相对于不存在激活剂时的靶标(例如，蛋白质)的活性或功能积极地影响(例如，增加)靶标(例如，蛋白质)的活性或功能。在实施方案中，激活意指相对于不存在激活剂时的靶标(例如，蛋白质)的浓度或水平积极地影响(例如，增加)靶标(例如，蛋白质)的浓度或水平。这些术语可指激活、敏华或上调在疾病中降低的靶标(例如，蛋白质)的信号转导或酶促活性或量。因此，激活可至少部分地包括部分或完全增加与疾病相关的靶标(例如，蛋白质)(例如，相对于未患病对照在疾病中降低的靶标(例如，蛋白质))的信号转导或酶促活性或量的刺激，增加或实现上述信号转导或酶促活性或量的激活，或者激活、敏化或上调上述信号转导或酶促活性或量。激活可至少部分地包括部分或完全增加靶标(例如，蛋白质)的信号转导或酶促活性或量的刺激，增加或实现上述信号转导或酶促活性或量的激活，或者激活、敏化或上调上述信号转导或酶促活性或量。
术语“激动剂”、“激活剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定靶标(例如，基因或蛋白质)的表达或活性的物质。与不存在激动剂时的对照相比，激动剂可以使表达或活性增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性比不存在激动剂时的表达或活性高1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
如本文所定义，关于靶标-抑制剂相互作用的术语“抑制”意指相对于不存在抑制剂时的靶标(例如，蛋白质)的活性或功能不利地影响(例如，降低)靶标(例如，蛋白质)的活性或功能。在实施方案中，抑制意指相对于不存在抑制剂时的靶标(例如，蛋白质)的浓度或水平不利地影响(例如，降低)靶标(例如，蛋白质)的浓度或水平。在实施方案中，抑制是指疾病或疾病症状的减少。在实施方案中，抑制是指特定靶标(例如，蛋白质)的活性的降低。因此，抑制至少部分地包括部分或完全阻断刺激、降低、阻止或延迟激活，或者使信号转导或酶促活性或靶标(例如，蛋白质)的量失活、降敏或下调。在实施方案中，抑制是指由于直接相互作用(例如，抑制剂与靶标(例如，蛋白质)结合)而引起靶标(例如，蛋白质)的活性的降低。在实施方案中，抑制是指由于间接相互作用(例如，抑制剂与激活靶标(例如，蛋白质)的靶标(例如，蛋白质)结合，从而阻止靶标(例如，蛋白质)激活)而引起靶标(例如，蛋白质)的活性的降低。
术语“抑制剂”、“阻遏物”或“拮抗剂”或“下调剂”可互换地是指能够可检测地降低给定靶标(例如，基因或蛋白质)的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂时的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性比不存在拮抗剂时的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
术语“链霉亲和素”是指能够结合生物素的四聚体蛋白(包括同系物、同种型和其功能片段)。该术语包括其链霉亲和素变体的任何重组或天然存在的形式，这些变体保持链霉亲和素活性(例如，与野生型链霉亲和素相比，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)。
术语“表达”包括涉及产生多肽的任何步骤，包括但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。可以使用检测蛋白质的常规技术(例如，ELISA、蛋白质印迹法、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)来检测表达。
“有效量”是相对于不存在化合物时足以使化合物实现所陈述目的(例如，实现其施用效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导路径或者减少疾病或病症的一种或多种症状)的量。如本文所用的“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂时降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所用的“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂时破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。
如本文所用的“细胞”是指进行足以保持或复制其基因组DNA的代谢或其他功能的细胞。细胞可以通过本领域众所周知的方法来鉴定，包括例如存在完整膜、用特定染料染色、能够产生后代或在为配子的情况下能够与第二配子组合以产生活的后代。细胞可包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包括不限于细菌。真核细胞包括不限于酵母细胞以及来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物细胞、昆虫(例如，夜蛾)细胞和人细胞。当细胞是天然非粘附的或已经例如通过胰蛋白酶消化进行处理而不能粘附到表面时，细胞可能是有用的。
“对照”或“对照实验”根据其一般含义使用，是指其中如在平行实验中对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照在评估实验效果中被用作比较的标准。在一些实施方案中，对照是不存在如本文(包括实施方案和实施例)所述的化合物时蛋白质的活性的测量结果。
术语“调节”根据其一般含义使用，是指起改变或变化一个或多个特性的作用。“调节”是指改变或变化一个或多个特性的方法。例如，如应用于调节剂对目标蛋白的效果，调节意指通过增加或降低靶标分子的特性或功能或者靶标分子的量来进行改变。
如本文所用的术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶促活性或蛋白质功能时，异常是指比正常对照或正常未患病对照样本的平均值高或低的活性或功能。
“核酸”是指单链、双链或多链形式的核苷酸(例如，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)以及它们的聚合物，或者它们的互补物；或者核苷(例如，脱氧核糖核苷或核糖核苷)。在实施方案中，“核酸”不包括核苷。术语“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“oligo”等在通常和习惯意义上是指核苷酸的线性序列。寡核苷酸的长度通常为约5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50或更多个核苷酸，最高达约100个核苷酸。核酸和多核苷酸是任何长度(包括更长的长度，例如200、300、500、1000、2000、3000、5000、7000、10,000等)的聚合物。在某些实施方案中，本文的核酸包含磷酸二酯键。在其他实施方案中，包括核酸类似物，这些核酸类似物具有：替代主链，包括例如氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯或O-甲基氨基磷酸酯连接键(参见Eckstein，Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach，OxfordUniversity Press)；以及肽核酸主链和连接键。其他类似物核酸包括具有以下项的类似物核酸：正主链；非离子主链和非核糖主链，包括美国专利5,235,033和5,034,506以及ASCSymposium Series 580，第6章和第7章，Carbohydrate Modifications in AntisenseResearch，Sanghui&Cook编辑中所述的主链。含有一个或多个碳环糖的核酸也包括在核酸的一个定义内。可出于多种原因进行核糖-磷酸根主链的修饰，例如，增加此类分子在生理环境中或作为生物芯片上的探针的稳定性和半衰期。可以制备天然存在的核酸和类似物的混合物；另选地，可制备不同核酸类似物的混合物以及天然存在的核酸和类似物的混合物。如本文提及的核酸的残基是核酸的单体(例如，核苷酸)。术语“核苷”在通常和惯用意义上是指包括核碱基和五碳糖(核糖或脱氧核糖)的糖基胺。核苷的非限制性示例包括胞苷、尿苷、腺苷、鸟苷、胸苷和肌苷。核苷可在碱基和/或糖处被修饰。术语“核苷酸”在通常和惯用意义上是指多核苷酸的单个单元，即单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或它们的修饰形式。本文所设想的多核苷酸的示例包括单链和双链DNA、单链和双链RNA以及具有单链和双链DNA和RNA的混合物的杂合分子。核酸的示例(例如，本文所设想的多核苷酸)包括任何类型的RNA(例如，mRNA、siRNA、miRNA和指导RNA)和任何类型的DNA、基因组DNA、质体DNA和小环DNA以及它们的任何片段。在多核苷酸的情况下，术语“双链体”在通常和惯用意义上是指双链。核酸可以是直链或支链。例如，核酸可以是核苷酸的直链，或者核酸可以是支链，例如，使得核酸包含核苷酸的一个或多个臂或分支。任选地，支链核酸重复分支以形成更高级结构，诸如树状物等。
如本文所用的“核苷酸”是指核苷-5′-多磷酸根化合物或其结构类似物，可以通过核酸聚合酶将其掺入(例如，作为核苷-5′-单磷酸根或其衍生物部分地掺入)以延长正生长的核酸链(诸如引物)。核苷酸可包含碱基，诸如腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、尿嘧啶(U)或其类似物，并且可在磷酸根基团中包含2、3、4、5、6、7、8个或更多个磷酸根。核苷酸可在碱基、糖或磷酸根基团中的一者或多者处被修饰。核苷酸可具有附接的标记或标签(“标记的核苷酸”或“带标签的核苷酸”)。在一个实施方案中，核苷酸是脱氧核糖核苷酸。在另一个实施方案中，核苷酸是核糖核苷酸。在实施方案中，核苷酸包含3个磷酸根基团(例如，三磷酸根基团)。
这些术语还包括含有已知核苷酸类似物或修饰的主链残基或连接键的核酸，这些核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，具有与参考核酸类似的结合特性，并且以类似于参考核苷酸的方式代谢。此类类似物的示例包括但不限于磷酸二酯衍生物，包括例如氨基磷酸酯、磷酰二胺、硫代磷酸酯(也称为双键硫替换磷酸酯中的氧的硫代磷酸)、二硫代磷酸酯、膦酰羧酸、膦酰羧酸酯、膦酰乙酸、膦酰甲酸、甲基膦酸酯、硼膦酸酯或O-甲基氨基磷酸酯连接键(参见Eckstein，Oligonucleotides and Analogues：A Practical Approach，Oxford University Press)，以及对核苷酸碱基的修饰，诸如5-甲基胞苷或假尿苷中；以及肽核酸主链和连接键。其他类似物核酸包括具有以下项的类似物核酸：正主链；非离子主链、修饰的糖和非核糖主链(例如，本领域已知的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸或锁核酸(LNA))，包括美国专利号5,235,033和5,034,506以及ASC Symposium Series 580，第6章和第7章，Carbohydrate Modifications in Antisense Research，Sanghui&Cook编辑中所述的主链。含有一个或多个碳环糖的核酸也包括在核酸的一个定义内。可出于多种原因进行核糖-磷酸根主链的修饰，例如，增加此类分子在生理环境中或作为生物芯片上的探针的稳定性和半衰期。可以制备天然存在的核酸和类似物的混合物；另选地，可制备不同核酸类似物的混合物以及天然存在的核酸和类似物的混合物。在实施方案中，DNA中的核苷酸间连接键是磷酸二酯、磷酸二酯衍生物或两者的组合。
在实施方案中，“核苷酸类似物”或“核苷酸衍生物”意指腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)或尿嘧啶(U)的类似物(即包含碱基A、G、C、T或U的核苷酸的类似物或衍生物)，该类似物包含磷酸根基团，该类似物可被DNA或RNA聚合酶(无论哪种都适用)识别，并且可掺入DNA或RNA的链(无论哪种都适用)中。核苷酸类似物的示例包括但不限于7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮-鸟嘌呤、本文所示的脱氧核苷酸的类似物、其中标记通过可裂解接头附接到胞嘧啶或胸腺嘧啶的第5位或者脱氮-腺嘌呤或脱氮-鸟嘌呤的第7位的类似物以及其中使用小化学部分将脱氧核糖的3′位处的-OH基团封端的类似物。核苷酸类似物和基于DNA聚合酶的DNA测序还在美国专利号6,664,079中描述，该文献出于所有目的整体通过引用方式并入本文。
“核苷”在结构上类似于核苷酸，但是缺少磷酸根部分。核苷类似物的示例是其中标记连接到碱基并且没有磷酸根基团附接到糖分子上的类似物。
如本文所用的“核苷”是指由核碱基和5元环糖(例如，核糖或脱氧核糖)组成的糖基化合物。核苷可包含碱基，诸如腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、尿嘧啶(U)或其类似物。核苷可在碱基和/或糖处被修饰。在一个实施方案中，核苷是脱氧核糖核苷。在另一个实施方案中，核苷是核糖核苷。
特定的核酸序列还包括“剪接变体”。类似地，由核酸编码的特定蛋白质包括由该核酸的剪接变体编码的任何蛋白质。顾名思义，“剪接变体”是对基因进行选择性剪接的产物。转录后，可剪接初始核酸转录本，使得不同(替代)核酸剪接产物编码不同的多肽。产生剪接变体的机制各不相同，但包括外显子的可变剪接。该定义也涵盖通过通读转录衍生自相同核酸的可变多肽。剪接反应的任何产物(包括剪接产物的重组形式)都包括在该定义中。钾通道剪接变体的示例在Leicher等人，J.Biol.Chem.273(52)：35095-35101(1998)中讨论。
当核酸与另一核酸序列处于功能关系时，该核酸是“可操作地连接的”。例如，如果前序列或分泌前导序列的DNA表达为参与多肽分泌的前蛋白，则该DNA与多肽的DNA可操作地连接；如果启动子或增强子影响序列的转录，则该启动子或增强子与编码序列可操作地连接；或者如果核糖体结合位点被定位成以便于翻译，则该核糖体结合位点与编码序列可操作地连接。一般来讲，“可操作地连接”意指被连接的DNA序列彼此靠近，并且就分泌前导序列而言，是连续的并且处于阅读相。然而，增强子不必是连续的。通过在方便的限制位点连接来完成连接。如果此类位点不存在，则根据常规实践使用合成的寡核苷酸衔接子或接头。
在两个或更多个核酸或多肽序列的情况下，术语“相同”或“百分比同一性”是指两个或更多个序列或子序列相同或具有特定百分比的相同氨基酸残基或核苷酸(即，当在比较窗口或指定区域内比较和比对最大对应性时，在规定区域内具有约60％的同一性，优选61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性)，如使用BLAST或BLAST 2.0序列比较算法利用下述默认参数或通过手动比对和目视检查所测量(参见例如NCBI网站等)。此类序列就被称为“基本上相同”。该定义也指或可适用于测试序列的互补序列。该定义还包括具有缺失和/或添加的序列，以及具有置换的序列。如下所述，优选的算法可以解释空位等。优选地，同一性存在于长度为至少约10个氨基酸或20个核苷酸的区域内，或更优选地存在于长度为10至50个氨基酸或20至50个核苷酸的区域内。如本文所用，氨基酸序列同一性百分比(％)被定义为在比对序列并引入空位(如有必要)以实现最大序列同一性百分比之后，候选序列中与参考序列中的氨基酸相同的氨基酸的百分比。用于确定序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式来实现，例如使用公开可用的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign(DNASTAR)软件。用于测量比对的适当参数(包括在被比较的序列的全长内实现最大比对所需的任何算法)可以通过已知方法确定。
对于序列比较，通常一个序列充当参考序列，将测试序列与该参考序列进行比较。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入计算机，指定子序列坐标(如有必要)，并且指定序列算法程序参数。优选地，可以使用默认程序参数，或者可以指定替代参数。然后，序列比较算法基于程序参数计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。
如本文所用的“比较窗口”包括对连续位置数量为选自由10至600、通常约50至约200、更通常约100至约150组成的组的中的任何一个的片段的参考，其中在最佳比对两个序列之后，可将序列与连续位置数量相同的参考序列进行比较。用于比较的序列比对方法在本领域是众所周知的。用于比较的序列最佳比对可以例如通过以下方法进行：局部同源性算法(Smith&Waterman，Adv.Appl.Math.2：482(1981))、同源性比对算法(Needleman&Wunsch，J. Mol.Biol.48：443(1970))、相似性搜索方法(Pearson&Lipman，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA 85：2444(1988))、这些算法的计算机化实施(GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，Wisconsin Genetics Software Package，Genetics Computer Group，575Science Dr.，Madison，WI)或手动比对和目视检查(参见例如Current Protocols inMolecular Biology(Ausubel等人编辑，1995年增刊))。
如本文所用，术语“生物缀合物反应性部分”和“生物缀合物反应性基团”是指由于生物缀合物反应性基团的原子或分子之间的缔合能够形成生物缀合物(例如，共价接头)的部分或基团。缔合可以是直接的或间接的。例如，本文提供的第一生物缀合物反应性基团(例如，-NH2、-COOH、-N-羟基琥珀酰亚胺或-马来酰亚胺)与第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含有氨基酸的胺侧链或羧酸盐)之间的缀合可以例如通过共价键或接头(例如，第一接头或第二接头)直接进行，或者例如通过非共价键(例如，静电相互作用(例如，离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例如，偶极-偶极、偶极感应的偶极、伦敦分散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)间接进行。在实施方案中，生物缀合物或生物缀合物接头是使用生物缀合物化学(即，两个生物缀合物反应性基团的缔合)形成的，包括但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)以及碳-碳和碳-杂原子多重键的加成(例如，迈克尔反应、狄尔斯-阿尔德加成)。这些和其他有用的反应在例如以下文献中讨论：March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第3版，John Wiley&Sons，New York，1985；Hermanson，BIOCONJUGATE TECHNIQUES，Academic Press，SanDiego，1996；以及Feeney等人，MODIFICATION OF PROTEINS；Advances in ChemistrySeries，第198卷，American Chemical Society，Washington，D.C.，1982。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，卤代乙酰基部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，吡啶基部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，-N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，胺)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，-磺基-N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价附接到第二生物缀合物反应性基团(例如，胺)。
用于本文的生物缀合物化学的有用的生物缀合物反应性基团包括例如：(a)羧基基团及其各种衍生物，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三氮唑酯、酸性卤化物、酰基咪唑、硫代酯、对硝基苯基酯、烷基酯、烯基酯、炔基酯和芳香酯；(b)可以转化为酯、醚、醛等的羟基基团；(c)卤代烷基基团，其中卤化物随后可以被亲核基团(诸如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳负离子或烷氧化物离子)取代，从而导致新的基团在卤素原子的位置处共价附接；(d)能够参与狄尔斯-阿尔德反应的亲双烯体基团，诸如马来酰亚胺基或马来酰亚胺基团；(e)醛或酮基团，使得可以经由形成羰基衍生物(诸如亚胺、腙、半卡巴腙或肟)或经由诸如格氏加成或烷基锂加成等机理进行后续衍生化；(f)随后与胺反应例如以形成磺酰胺的磺酰卤基团；(g)可以转化为二硫化物、与酰基卤反应或与金属诸如金键合或与马来酰亚胺反应的硫醇基团；(h)可以被例如酰化、烷基化或氧化的胺或巯基基团(例如，存在于半胱氨酸中)；(i)可以经历例如环加成、酰化、迈克尔加成等的烯烃；(j)可以与例如胺和羟基化合物反应的环氧化物；(k)亚磷酰胺和其他可用于核酸合成的标准官能团；(l)金属氧化硅键合；(m)金属键合到反应性磷基团(例如，膦)以形成例如磷酸二酯键；(n)使用铜催化的环加成点击化学法与炔烃偶联的叠氮化物；(o)生物素缀合物可以与抗生物素蛋白或链霉亲和素反应形成抗生物素蛋白-生物素复合物或链霉亲和素-生物素复合物。
术语“单磷酸根”根据其在本领域中的普通含义使用，是指具有下式的部分：
Figure BDA0003030614600000211
或其离子化形式。术语“多磷酸根”是指具有下式的至少两个磷酸根基团：
Figure BDA0003030614600000212
或其离子化形式，其中np为1或更大的整数。在实施方案中，np为1至5的整数。在实施方案中，np为1至2的整数。在实施方案中，np为2。术语“二磷酸根”根据其在本领域中的普通含义使用，是指具有下式的部分：
Figure BDA0003030614600000213
或其离子化形式。术语“三磷酸根”根据其在本领域中的普通含义使用，是指具有下式的部分：
Figure BDA0003030614600000214
或其离子化形式。在实施方案中，多磷酸根是二磷酸根。在实施方案中，多磷酸根是三磷酸根。
如本文所用的术语“核碱基”或“碱基”是指嘌呤或嘧啶化合物或其衍生物，其可以是核酸(即，DNA或RNA或其衍生物)的组分。在实施方案中，核碱基是二价嘌呤或嘧啶或其衍生物。在实施方案中，核碱基是单价嘌呤或嘧啶或其衍生物。在实施方案中，碱基是天然存在的DNA或RNA碱基的衍生物(例如，碱基类似物)。在实施方案中，碱基是杂交碱基。在实施方案中，碱基与互补碱基杂交。在实施方案中，碱基能够与互补碱基形成至少一个氢键(例如，与胸腺嘧啶形成腺嘌呤氢键，与尿嘧啶形成腺嘌呤氢键，与胞嘧啶形成鸟嘌呤对)。碱基的非限制性示例包括胞嘧啶或其衍生物(例如，胞嘧啶类似物)、鸟嘌呤或其衍生物(例如，鸟嘌呤类似物)、腺嘌呤或其衍生物(例如，腺嘌呤类似物)、胸腺嘧啶或其衍生物(例如，胸腺嘧啶类似物)、尿嘧啶或其衍生物(例如，尿嘧啶类似物)、次黄嘌呤或其衍生物(例如，次黄嘌呤类似物)、黄嘌呤或其衍生物(例如，黄嘌呤类似物)、7-甲基鸟嘌呤或其衍生物(例如，7-甲基鸟嘌呤类似物)、脱氮-腺嘌呤或其衍生物(例如，脱氮-腺嘌呤类似物)、脱氮-鸟嘌呤或其衍生物(例如，脱氮鸟嘌呤)、脱氮-次黄嘌呤或其衍生物、5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物(例如，5，6-二氢尿嘧啶类似物)、5-甲基胞嘧啶或其衍生物(例如，5-甲基胞嘧啶类似物)或者5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物(例如，5-羟甲基胞嘧啶类似物)部分。在实施方案中，碱基是可任选地被取代或修饰的腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、可可碱、咖啡因、尿酸或异鸟嘌呤。在实施方案中，碱基是可任选地被取代或修饰的腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、可可碱、咖啡因、尿酸或异鸟嘌呤。在实施方案中，碱基是可任选地被取代或修饰的
Figure BDA0003030614600000221
在实施方案中，碱基包括可任选地被取代或修饰的
Figure BDA0003030614600000222
Figure BDA0003030614600000223
在实施方案中，碱基是
Figure BDA0003030614600000224
Figure BDA0003030614600000225
在实施方案中，核碱基是可任选地被取代或修饰的
Figure BDA0003030614600000226
Figure BDA0003030614600000227
在实施方案中，核碱基包括取代或未取代的炔丙基胺部分，该部分可进一步包括S-S接头、荧光团或保护基团。在实施方案中，核碱基是可进一步被取代或修饰的
Figure BDA0003030614600000231
Figure BDA0003030614600000232
在实施方案中，炔丙基胺部分可进一步包括至少一个或多个荧光团。在实施方案中，炔丙基胺部分可进一步连接到S-S-接头，该接头可连接到至少一个或多个荧光团。在实施方案中，炔丙基胺部分可进一步包括至少一个或多个保护基团。在实施方案中，炔丙基胺部分可进一步连接到S-S-接头，该接头可连接到至少一个或多个保护基团。在一些实施方案中，核碱基是可任选地被取代或修饰的
Figure BDA0003030614600000233
术语“非共价接头”根据其普通含义使用，是指包括彼此不共价连接但能够经由非共价键(例如，静电相互作用(例如，离子键、氢键、卤素键)或范德华相互作用(例如，偶极-偶极、偶极感应的偶极、伦敦分散))相互作用的至少两个分子的二价部分。在实施方案中，非共价接头是彼此不共价连接的两个分子经由非共价键相互作用的结果。
如本文所用的术语“锚部分”是指能够与第二任选地不同的化学部分(例如，互补的锚部分结合物)相互作用(例如，共价或非共价)的化学部分。在实施方案中，锚部分是能够与互补的生物缀合物反应性基团(例如，互补的锚部分反应性基团、互补的锚部分结合物)相互作用(例如，共价)的生物缀合物反应性基团。在实施方案中，锚部分是点击化学反应物部分。在实施方案中，锚部分(“亲和锚部分”)能够与第二化学部分(例如，互补的亲和锚部分结合物)非共价相互作用。锚部分的非限制性示例包括生物素、叠氮化物、反式环辛烯(TCO)(Blackman，M.L.等人，J.Am.Chem.Soc.，2008，130，13518-13519；Debets，M.F.等人Org.Biomol.Chem.，2013，11，6439-6455)和苯基硼酸(PBA)(Bergseid M.等人，BioTechniques，2000，29，1126-1133)。在实施方案中，亲和锚部分(例如，生物素部分)与互补的亲和锚部分结合物(例如，链霉亲和素部分)非共价相互作用。在实施方案中，锚部分(例如，叠氮化物部分、反式环辛烯(TCO)部分、苯基硼酸(PBA)部分)共价结合互补的锚部分结合物(例如，二苯并环辛炔(DBCO)部分(Jewett J.C.和Bertozzi C.R.J.Am.Chem.Soc.，2010，132，3688-3690)、四嗪(TZ)部分、水杨基异羟肟酸(SHA)部分)。
本文所用的术语“可裂解接头”或“可裂解部分”分别是指能够被分离(例如，分开、拆分、拆开、水解，该部分内的稳定键断裂)成不同的实体的二价或单价部分。在实施方案中，可裂解接头可响应于外部刺激(例如，酶、亲核/碱性试剂、还原剂、光辐照、亲电子/酸性试剂、有机金属和金属试剂或氧化剂)而裂解(例如，特异性裂解)。在实施方案中，可裂解接头是自降解接头、三价接头或能够树状放大信号的接头或者包含自降解树状物的接头(例如，所有如US 2007/0009980、US 2006/0003383和US 2009/0047699中所述，这些文献出于任何目的整体通过引用方式并入)。化学可裂解接头是指能够响应于化学物质(例如，酸、碱、氧化剂、还原剂、Pd(0)、三-(2-羧乙基)膦、稀亚硝酸、氟化物、三(3-羟丙基)膦)、连二亚硫酸钠(Na2S2O4)、肼(N2H4))的存在而被拆分的接头。化学可裂解接头是非酶促可裂解的。在实施方案中，通过使可裂解接头与裂解剂接触来裂解可裂解接头。在实施方案中，裂解剂是连二亚硫酸钠(Na2S2O4)、弱酸、肼(N2H4)、Pd(0)或光辐照(例如，紫外线辐照)。术语“自降解”是指接头根据其在US 2007/0009980、US 2006/0003383和US 2009/0047699(这些文献出于任何目的整体通过引用方式并入)中使用的化学与生物学中充分理解的含义使用。在实施方案中，涉及接头的“自降解”是指接头在受到外部刺激初始裂解后能够另外裂解。术语“树状物”根据其在化学中充分理解的含义使用。在实施方案中，术语“自降解树状物”如US2007/0009980、US 2006/0003383和US 2009/0047699(这些文献出于任何目的整体通过引用方式并入)中所述使用，并且在实施方案中，是指在受到外部刺激初始裂解后能够通过自降解碎片化释放其所有尾巴单元的树状物。
“光可裂解接头”(例如，包括邻硝基苄基基团或由邻硝基苄基基团组成)是指能够响应于光辐照(例如，紫外线辐照)而分裂的接头。酸可裂解接头是指能够响应于pH的变化(例如，增加的酸度)而分裂的接头。碱可裂解接头是指能够响应于pH的变化(例如，减小的酸度)而分裂的接头。氧化剂可裂解接头是指能够响应于氧化剂的存在而分裂的接头。还原剂可裂解接头是指能够响应于还原剂(例如，三(3-羟丙基)膦)的存在而分裂的接头。在实施方案中，可裂解接头是二烷基缩酮接头(Binaulda S等人，Chem.Commun.，2013，49，2082-2102；Shenoi R.A.等人，J.Am.Chem.Soc.，2012，134，14945-14957)、偶氮接头(Rathod，K.M.等人，Chem.Sci.Tran.，2013，2，25-28；Leriche G.等人，Eur.J.Org.Chem.，2010，23，4360-64)、烯丙基接头、氰乙基接头、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基接头或硝基苄基接头。
如本文所用的术语“正交可裂解接头”是指在两种或更多种不同裂解剂的混合物中被第一裂解剂(例如，酶、亲核/碱性试剂、还原剂、光辐照、亲电/酸性试剂、有机金属和金属试剂、氧化剂)裂解并且在两种或更多种裂解剂的混合物中不被任何其他不同的裂解剂裂解的可裂解接头。例如，当两个不同的可裂解接头的混合物与两种不同的裂解剂反应，并且每个可裂解接头仅被其中一种裂解剂裂解而不被另一种裂解剂裂解，并且裂解每个可裂解接头的试剂是不同的时，两个不同的可裂解接头均为正交可裂解接头。在实施方案中，正交是在裂解两个分离的实体(例如，荧光染料、生物缀合物反应性基团)后可裂解接头不进一步反应并形成新的正交可裂解接头。
如本文所用的术语“正交可检测标记”或“正交可检测部分”是指能够在两种或更多种不同的可检测标记的混合物或组(单独样本的集合)中被检测和鉴定(例如，通过使用检测手段(例如，发射波长、物理特性测量))的可检测标记(例如，荧光染料或可检测染料)。例如，当两种不同的荧光染料的组经受被一种荧光染料吸收而不被另一种荧光染料吸收的光的波长并且导致从吸收光的荧光染料而不是另一种荧光染料发射光时，作为荧光染料的两种不同的可检测标记都是正交的可检测标记。正交可检测标记可通过正交可检测标记彼此相比时不同的吸收率或发射强度来分别识别，并且可以不仅是信号的绝对存在或不存在。四个正交可检测标记的集合的示例是Rox标记的四嗪、Alexa488标记的SHA、Cy5标记的链霉亲和素和R6G-标记的二苯并环辛炔的集合。
如本文所用的术语“聚合酶相容性可裂解部分”是指不干扰聚合酶(例如，DNA聚合酶、修饰的DNA聚合酶)的功能的可裂解部分。用于确定本文所设想的聚合酶的功能的方法在B.Rosenblum等人(Nucleic Acids Res.1997年11月15日；25(22)：4500-4504)；以及Z.Zhu等人(Nucleic Acids Res.1994年8月25日；22(16)：3418-3422)中描述，这些文献出于所有目的整体通过引用方式并入本文。在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分相对于不存在聚合酶相容性可裂解部分时不会降低聚合酶的功能。在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分不会不利地影响DNA聚合酶识别。在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分不会不利地影响(例如，限制)DNA聚合酶的读取长度。聚合酶相容性可裂解部分的其他示例可见于以下文献中：美国专利号6,664,079，Ju J.等人(2006)Proc Natl Acad Sci USA 103(52)：19635-19640；Ruparel H.等人(2005)Proc Natl Acad Sci USA 102(17)：5932-5937；Wu J.等人(2007)Proc Natl Acad Sci USA 104(104)：16462-16467；Guo J.等人(2008)Proc Natl Acad Sci USA 105(27)：9145-9150；Bentley D.R.等人(2008)Nature456(7218)：53-59；或者Hutter D.等人(2010)Nucleosides Nucleotides&Nucleic Acids29：879-895，这些文献出于所有目的整体通过引用方式并入本文。在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分包括叠氮基部分或二硫醇连接部分。在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分是-NH2、-CN、-CH3、C2-C6烯丙基(例如，-CH2-CH＝CH2)、甲氧基烷基(例如，-CH2-O-CH3)或-CH2N3。在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分包含二硫化物部分。在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分是核苷酸、核碱基、核苷或核酸上不干扰聚合酶(例如，DNA聚合酶、修饰的DNA聚合酶)的功能的可裂解部分。
如本文所述的术语“烯丙基”是指具有下式的附接到乙烯基基团的未取代的亚甲基(即，-CH＝CH2)：
Figure BDA0003030614600000251
“烯丙基接头”是指具有下式的附接到乙烯基基团的二价未取代的亚甲基：
Figure BDA0003030614600000252
术语“聚合物”是指包括重复亚基(例如，聚合单体)的分子。例如，聚合物分子可基于聚乙二醇(PEG)、四乙二醇(TEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(二甲苯)或聚(对二甲苯)。术语“可聚合单体”根据其在聚合物化学领域中的含义使用，是指可与其他单体分子(诸如相同或不同的其他可聚合单体)化学共价结合以形成聚合物的化合物。
如本文所用的术语“聚合酶相容性部分”是指不干扰聚合酶(例如，DNA聚合酶、修饰的DNA聚合酶)在将聚合酶相容性部分所附接的核苷酸掺入新形成的核苷酸链的3′末端方面的功能的部分。然而，聚合酶相容性部分确实通过阻止另一个核苷酸添加到聚合酶相容性部分所附接的核苷酸的3′氧上来干扰聚合酶功能。用于确定本文所设想的聚合酶的功能的方法在B.Rosenblum等人(Nucleic Acids Res.1997年11月15日；25(22)：4500-4504)；以及Z.Zhu等人(Nucleic Acids Res.1994年8月25日；22(16)：3418-3422)中描述，这些文献出于所有目的整体通过引用方式并入本文。在实施方案中，聚合酶相容性部分相对于不存在聚合酶相容性部分时不会降低聚合酶的功能。在实施方案中，聚合酶相容性部分不会不利地影响DNA聚合酶识别。在实施方案中，聚合酶相容性部分不会不利地影响(例如，限制)DNA聚合酶的读取长度。聚合酶相容性部分的其他示例可见于以下文献中：美国专利号6,664,079，Ju J.等人(2006)Proc Natl Acad Sci USA 103(52)：19635-19640；RuparelH.等人(2005)Proc Natl Acad Sci USA 102(17)：5932-5937；Wu J.等人(2007)Proc NatlAcad Sci USA 104(104)：16462-16467；Guo J.等人(2008)Proc Natl Acad Sci USA 105(27)：9145-9150；Bentley D.R.等人(2008)Nature 456(7218)：53-59；或者Hutter D.等人(2010)Nucleosides Nucleotides&Nucleic Acids 29：879-895，这些文献出于所有目的整体通过引用方式并入本文。在实施方案中，聚合酶相容性部分包括氢、-N3、-CN或卤素。在实施方案中，聚合酶相容性部分是核苷酸、核碱基、核苷或核酸上不干扰聚合酶(例如，DNA聚合酶、修饰的DNA聚合酶)的功能的部分。
术语“DNA聚合酶”和“核酸聚合酶”根据其一般含义使用，是指能够从核苷酸(例如，脱氧核糖核苷酸)合成核酸分子的酶。通常，DNA聚合酶将核苷酸添加到DNA链的3′-末端，一次添加一个核苷酸。在实施方案中，DNA聚合酶是PolIDNA聚合酶、PolIIDNA聚合酶、PolIIIDNA聚合酶、PolIV DNA聚合酶、Po1V DNA聚合酶、Polβ DNA聚合酶、PolμDNA聚合酶、PolλDNA聚合酶、PolσDNA聚合酶、Pol αDNA聚合酶、Pol δDNA聚合酶、Pol ε DNA聚合酶、Po1ηDNA聚合酶、Pol ι DNA聚合酶、Pol κ DNA聚合酶、PolζDNA聚合酶、Pol γ DNA聚合酶、PolθDNA聚合酶、Pol υDNA聚合酶或嗜热核酸聚合酶(例如，Taq聚合酶、Therminator γ、9°N聚合酶(外切-)、TherminatorII、TherminatorIII或TherminatorIX)。
如本文所用的术语“嗜热核酸聚合酶”是指在东太平洋海隆纬度的深海热泉中发现的衍生自最初从超嗜热古生菌热球菌属(Thermococcus sp.9degrees N-7)分离的DNA聚合酶的DNA聚合酶家族(例如，9°NTM)及其突变体(Southworth MW等人PNAS.1996；93(11)：5281-5285)。嗜热核酸聚合酶是B家族DNA聚合酶的成员。3′-5′外切基序I(Asp-Ile-Glu)到Asp-Ile-Asp的定点诱变导致3′-5′核酸外切酶活性降低至野生型的＜1％，同时保持聚合酶的其他特性，包括其高链置换活性。关键氨基酸的随后诱变导致酶掺入以下项的能力增强：双脱氧核苷酸、核糖核苷酸和无环核苷酸(例如，来自New England Biolabs的具有D141A/E143A/Y409V/A485L突变的TherminatorII酶)；3′-氨基-dNTP、3′-叠氮基-dNTP和其他3′-修饰的核苷酸(例如，具有D141A/E143A/L408S/Y409A/P410V突变的NEB TherminatorIII DNA聚合酶、NEB Therminator IX DNA聚合酶)或γ-磷酸盐标记的核苷酸(例如，Therminator γ：D141A/E143A/W355A/L408W/R460A/Q461S/K464E/D480V/R484W/A485L)。通常，这些酶不具有5′-3′核酸外切酶活性。有关嗜热核酸聚合酶的其他信息可见于以下文献中：Southworth M.W.等人PNAS.1996；93(11)：5281-5285；Bergen K.等人ChemBioChem.2013；14(9)：1058-1062；Kumar S.等人Scientific Reports.2012；2：684；Fuller C.W.等人2016；113(19)：5233-5238；Guo J.等人Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America.2008；105(27)：9145-9150)，这些文献出于所有目的整体并入本文。
如本文所用的术语“引物”定义为与核酸模板特异性杂交的一个或多个核酸片段。引物可以具有任何长度，取决于其将用于的具体技术。例如，PCR引物的长度通常介于10与40个核苷酸之间。固定在核酸模板上的核酸的长度和复杂性对本发明不是关键的。技术人员可以调节这些因素，以为给定的杂交程序提供最佳的杂交和信号产生，并在不同的基因或基因组位置之间提供所需的分辨率。引物允许在本领域众所周知的合适条件下向其添加核苷酸残基，或者由其合成寡核苷酸或多核苷酸。在一个实施方案中，引物是DNA引物，即由脱氧核糖核苷酸残基组成或主要由脱氧核糖核苷酸残基组成的引物。引物被设计成具有与引物所杂交的模板/靶DNA区域互补的序列。通过形成磷酸二酯键将核苷酸残基添加到引物的3′末端会产生DNA延伸产物。通过形成磷酸二酯键将核苷酸残基添加到DNA延伸产物的3′末端会产生进一步的DNA延伸产物。在另一个实施方案中，引物是RNA引物。
如本文所用的“引物”(引物序列)较短，通常是化学合成的寡核苷酸，其具有适当的长度，例如约18-24个碱基，足以与靶核酸(例如，单链核酸)杂交并允许在本领域众所周知的合适条件下向其添加核苷酸残基，或者由其合成寡核苷酸或多核苷酸。在一个实施方案中，引物是DNA引物，即由脱氧核糖核苷酸残基组成或主要由脱氧核糖核苷酸残基组成的引物。引物被设计成具有与引物所杂交的模板/靶DNA区域互补的序列。通过形成磷酸二酯键将核苷酸残基添加到引物的3′末端会产生DNA延伸产物。通过形成磷酸二酯键将核苷酸残基添加到DNA延伸产物的3′末端会产生进一步的DNA延伸产物。在另一个实施方案中，引物是RNA引物。
如本文所用的“聚合酶”是指能够催化聚合反应(诸如核苷酸单体的聚合)以形成核酸聚合物的任何天然或非天然存在的酶或其他催化剂。可用于本公开的组合物和方法中的聚合酶的示例性类型包括核酸聚合酶，诸如DNA聚合酶、DNA或RNA依赖性RNA聚合酶和逆转录酶。在某些情况下，DNA聚合酶是9°N聚合酶或其变体、大肠杆菌DNA聚合酶I、噬菌体T4DNA聚合酶、测序酶、Taq DNA聚合酶、来自嗜热脂肪芽孢杆菌的DNA聚合酶、Bst 2.0DNA聚合酶、9°N聚合酶、9°N聚合酶(外切-)A485L/Y409V、Phi29 DNA聚合酶(
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DNA聚合酶)、T7 DNA聚合酶、DNA聚合酶II、DNA聚合酶III全酶、DNA聚合酶IV、DNA聚合酶V、VentR DNA聚合酶、TherminatorTMII DNA聚合酶、TherminatorTMIII DNA聚合酶或TherminatorTMIX DNA聚合酶。在实施方案中，聚合酶是蛋白质聚合酶。
短语“严格杂交条件”是指引物通常在核酸的复杂混合物中将与其靶子序列杂交而不是与其他序列杂交的条件。严格条件取决于序列，并且在不同情况下会有所不同。较长序列在较高温度下特异性杂交。有关核酸杂交的详尽引导可见于Tijssen，Techniques inBiochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Probes，“Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acidassays”(1993)中。一般来讲，严格条件被选择成比特定序列在所定义的离子强度pH下的热熔点(Tm)低约5-10℃。Tm是与靶互补的50％探针与靶序列在平衡下(当靶序列过量存在时，在Tm下，在平衡下占据50％探针)杂交的温度(在所定义的离子强度、pH和核酸浓度下)。严格条件也可通过添加去稳定剂(诸如甲酰胺)来实现。对于选择性或特异性杂交，正信号为至少两倍背景、优选10倍背景杂交。示例性严格杂交条件可以如下：50％甲酰胺、5×SSC和1％SDS，在42℃下培育，或5×SSC、1％SDS，在65℃下培育，并且在0.2×SSC和0.1％SDS中在65℃下洗涤。
“固体基质”意指固相中存在的可与核酸或试剂附接的任何合适的介质。非限制性示例包括芯片、珠和柱。固体基质可以是无孔的或多孔的。示例性固体基质包括但不限于玻璃和改性或功能化玻璃、塑料(包括丙烯酸、聚苯乙烯以及苯乙烯和其他材料的共聚物、聚丙烯、聚乙烯、聚丁烯、聚氨酯、TeflonTM、环烯烃、聚酰亚胺等)、尼龙、陶瓷、树脂、Zeonor、二氧化硅或基于二氧化硅的材料(包括硅和改性硅)、碳、金属、无机玻璃、光纤束和聚合物。
如果在严格条件下彼此不杂交的核酸编码的多肽实质上相同，那么这些核酸实质上仍相同。例如，当使用遗传密码允许的最大密码子简并性产生核酸拷贝时，就会发生这种情况。在此类情况下，核酸通常在适度严格杂交条件下杂交。示例性“适度严格杂交条件”包括在40％甲酰胺、1M NaCl、1％SDS的缓冲液中在37℃下杂交，并且在1×SSC中在45℃下洗涤。正杂交为至少两倍背景。普通技术人员将容易认识到，替代杂交和洗涤条件可以用于提供类似严格度的条件。用于确定杂交参数的其他指南在许多参考文献中提供，例如CurrentProtocols in Molecular Biology，Ausubel等人编辑，同上。
术语“硫代触发部分”是指具有式
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的取代基，其中X为-O-、-NH-或-S-；R100为-SR102或-CN；并且R102和R102a独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，硫代触发部分具有下式：
Figure BDA0003030614600000271
其中X为-O-，并且R100和R102a如本文所述。
“含有硫代触发物的接头”是指包括硫代触发部分的共价接头。当还原剂(例如，二硫苏糖醇、THPP或TCEP)与含硫代触发物的接头接触时，由硫代触发部分的符号X(例如，氧)表示的杂原子根据以下机制被还原，并破坏接头
Figure BDA0003030614600000272
R1、R2、R3、R4、R100、R102a、L101、L103、L104和L105如本文(包括在实施方案中)所述。
在本文提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则该范围的上限与下限之间的每个中间值(到下限单位(如果合适)的十分之一)以及所陈述范围内的任何其他陈述值或中间值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且也涵盖在本发明内，服从于所陈述范围内的任何具体排除的限值。在所陈述范围包括一个或两个限值的情况下，排除那些所包括的限值中的一个或两个的范围也包括在本发明中。
虽然本文示出并描述了本发明的各种实施方案，但是本领域技术人员应当理解，此类实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可想到许多变型、改变和替代型式。应当理解，可采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。
如本文所用，除非另外说明，否则以下每个术语均应具有以下列出的定义：A-腺嘌呤；C-胞嘧啶；DNA-脱氧核糖核酸；G-鸟嘌呤；RNA-核糖核酸；T-胸腺嘧啶；以及U-尿嘧啶。
在此具体设想了关于对核酸进行测序的美国专利号6,664,079(其内容通过引用方式据此并入)的所有实施方案。
“烷基二硫甲基”是指包含二硫基基团的化合物或其部分，其中一个硫直接连接到甲基基团(即亚甲基连接基团)，而另一个硫直接连接到烷基基团。一个示例是结构
Figure BDA0003030614600000273
其中R为烷基基团(例如，甲基或乙基)，而波浪线(例如，
Figure BDA0003030614600000274
)表示与化合物的另一部分的连接点。在一些情况下，烷基二硫甲基为甲基二硫甲基、乙基二硫甲基、丙基二硫甲基、异丙基二硫甲基、丁基二硫甲基、叔丁基丁基二硫甲基或苯基二硫甲基。
术语“保护基团”根据其在有机化学中的通常含义使用，是指与杂原子、杂环烷基或杂芳基共价结合以在去除保护基团之前进行的一个或多个化学反应过程中阻止杂原子、杂环烷基或杂芳基的反应性的部分。通常，在不希望杂原子与试剂发生反应(例如，化学还原)的多部分合成的一部分过程中，保护基团与杂原子(例如，O)结合。保护后，可去除保护基团(例如，通过调节pH)。在实施方案中，保护基团是醇保护基团。醇保护基团的非限制性示例包括乙酰基、苯甲酰基、苄基、甲氧基甲基醚(MOM)、四氢吡喃基(THP)和甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS))。在实施方案中，保护基团是胺保护基团。胺保护基团的非限制性示例包括羰苄氧基(Cbz)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基醚(PMB)和甲苯磺酰基(Ts)。在实施方案中，保护基团是核苷保护基团。在实施方案中，保护基团是5′-核苷保护基团。
如本文所用的术语“5′-核苷保护基团”是指在糖的5′位置上与杂原子(例如，O)共价结合以在去除保护基团之前进行的一个或多个化学反应过程中阻止杂原子的反应性的部分。通常，在不希望杂原子与试剂发生反应(例如，在化学还原过程中)的多部分合成的一部分过程中，保护基团与杂原子(例如，O)结合。保护后，可通过任何合适的方式(例如，通过调节pH)去除保护基团。5′-核苷保护基团的非限制性示例包括甲硅烷基醚(例如，叔丁基-二苯基甲硅烷基(TBDPS)或者伯叔丁基和仲叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS))或三苯甲基(例如，4，4′-二甲氧基三苯甲基(DMT))。在实施方案中，R1P包括在以下文献中发现的保护基团：Green′s Protective Groups in Organic Chemistry，Wiley，第四版，2007，PeterG.M.Wuts and Theodora W.Greene，and Current Protocols in Nucleic AcidChemistry(200０)2.3.1-2.3.34，John Wiley&Sons，该文献出于所有目的整体通过引用方式并入本文。在实施方案中，R1包括在以下文献中发现的保护基团：Green′s ProtectiveGroups in Organic Chemistry，Wiley，Fourth edition，2007，Peter G.M.Wuts andTheodora W.Greene，and Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry(2000)2.3.1-2.3.34，John Wiley&Sons，该文献出于所有目的整体通过引用方式并入本文。
术语“脱保护”根据其在有机化学中的普通含义使用，是指去除与杂原子、杂环烷基或杂芳基共价结合的保护基团以恢复杂原子、杂环烷基或杂芳基用于后续化学反应或代谢途径的反应性的过程或化学反应。“脱保护剂”或“脱保护试剂”根据其在有机化学中的普通含义使用，是指用于脱保护的分子。在实施方案中，脱保护剂是酸或碱。在实施方案中，脱保护剂包括α-羟基胺(氨基醇)、伯胺和仲胺。在实施方案中，脱保护剂是铵盐(例如，氢氧化铵、硫酸氢铵、硝酸铈铵或氟化铵)。在实施方案中，脱保护剂是浓氢氧化铵。
术语“反应容器”根据其在化学或化学工程中的普通含义使用，是指具有发生反应的内部容积的容器。在实施方案中，反应容器可被设计为提供合适的反应条件，诸如反应体积、反应温度或压力以及搅拌或搅动，可调节这些反应条件以确保反应以期望的、充分的或最高的效率进行以由化学反应产生产物。在实施方案中，反应容器是用于液体、气体或固体的容器。在实施方案中，反应容器可包括入口、出口、储器等。在实施方案中，反应容器连接到泵(例如，真空泵)、控制器(例如，CPU)或监测装置(例如，UV检测器或分光光度计)。
术语“硫醇化试剂”根据其在本领域中的一般含义使用，是指参与化学反应并导致在水性溶液中形成含二硫基的部分(例如，-SS-R6P或-SSCH3)(例如，在生物缀合物反应性部分之间、在生物缀合物反应性部分与硫醇化试剂之间)的物质(例如，化合物或溶液)。在实施方案中，硫醇化试剂能够在水中将-SH转化为-SSMe。在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600000281
在实施方案中，硫醇化试剂为
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在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600000283
在实施方案中，硫醇化试剂是Mandal和Basu(RSC Adv.，2014，4，13854)或Musiejuk和Witt(Organic Preparations and Procedures International，47：95-131，2015)中描述的化合物(例如，试剂)，这些文献出于所有目的整体通过引用方式并入。硫醇化试剂的非限制性示例包括3-(2-吡啶基二硫基)-1，2-丙二醇；1-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷；α1，α4，α7，2，5，8，11-七甲基-10-[(1s)-1-甲基-2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]氨基]乙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，(α1s，α4s，α7s，2s，5s，8s，11s)-；4-(2-吡啶基二硫基)-1-丁醇；2，3，6-三甲基-5-[(2-吡啶基二硫基)甲基]-1h，7h-吡唑并[1，2-a]吡唑-1，7-二酮；6-(2-吡啶基二硫基)-1-己醇；六氢-2-氧代-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-1h-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酰胺，(4s)-；六氢-2-氧代-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-1h-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酰胺，[3as-(3aα，4β，6aα)]-(9ci)；六氢-2-氧代-n-[6-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]己基]-1h-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酰胺，(3as，4s，6ar)-；六氢-2-氧代-n-[6-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]己基]-1h-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酰胺，(4s)-；2-甲基-2-(2-吡啶基二硫基)-1-丙胺；3-(2-吡啶基二硫基)-1-丙胺；3-(2-吡啶基二硫基)-1-丙醇；6-(2-吡啶基二硫基)-2(1h)-吡啶酮；3-甲基-4-(2-吡啶基二硫基-2-丁烯-1-醇，(2e)-；6-(2-吡啶基二硫基-2-萘酚；n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-2-丙烯酰胺；6-(2-吡啶基二硫基)-2-吡啶胺；6-(2-吡啶基二硫基)-2-吡啶甲腈；17-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七烷-1-胺；2-(2-吡啶基二硫基)-3-丁烯-1-醇；2-(2-吡啶基二硫基)-3-吡啶胺；6-(2-吡啶基二硫基)-3-吡啶胺；2-(2-吡啶基二硫基)-3-吡啶甲腈；6-(2-吡啶基二硫基)-3-吡啶甲腈；2-(2-吡啶基二硫基)-3-吡啶醇；6-(2-吡啶基二硫基)-3-吡啶醇；4，7，10，13，16，19-六氧杂-22-氮杂二十五烷酸、23-氧代-25-(2-吡啶基二硫基)-、1，1-二甲基乙酯；4，7，10，13-四氧杂-16-氮杂十九烷酸、17-氧代-19-(2-吡啶基二硫基)-、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；4，7，10，13-四氧杂十五烷酸、15-(2-吡啶基二硫基)-、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；2-(2-吡啶基二硫基)-4-吡啶胺；2-(2-吡啶基二硫基)-4-吡啶甲腈；2-(2-吡啶基二硫基)-4-吡啶醇；2-(氨基氧基)-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-乙酰胺；2-氨基-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-乙酰胺；2-氯-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-乙酰胺；n-[(2-吡啶基二硫基)甲基]-乙酰胺；n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-乙酰胺；2-[[16-氧代-18-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9，12-四氧杂-15-氮杂十八碳烯-1-基]氧基]-乙酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；3′-脱氧-3′-(2-吡啶基二硫基)-腺苷(9ci)；4-肼基-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-苯甲酰胺；2-(2-吡啶基二硫基)-苯胺；2，4-二硝基-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-苯胺；2-(2-吡啶基二硫基)-苯甲醇；3-(2-吡啶基二硫基)-苯甲醇；4-(2-吡啶基二硫基)-苯甲醇；α-(乙酰氨基)-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-苯丙酰胺，(αs)-；4-甲基-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-苯磺酰胺；2-(2-吡啶基二硫基)-苯甲酸、1，1′-(3-氧代螺[异苯并呋喃-1(3h)，9′-[9h]氧杂蒽]-3′，6′-二基)酯；2-(2-吡啶基二硫基)-苯甲酸、6′-甲氧基-3-氧代螺[异苯并呋喃-1(3h)，9′-[9h]氧杂蒽]-3′-基酯；2-[[3，5-二氯-4-[[14-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9，12-四氧杂十四碳烯-1-基]氧基]苯基]氨基]-苯甲酸；2-[[3，5-二氯-4-[[17-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9，12，15-五氧杂十七碳烯-1-基]氧基]苯基]氨基]-苯甲酸；2-[[3，5-二氯-4-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]苯基]氨基]-苯甲酸；2-[[3，5-二氯-4-[2-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]乙氧基]苯基]氨基]-苯甲酸；2-[[3，5-二氯-4-[2-[2-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]氨基]-苯甲酸；2-[[3，5-二氯-4-[2-[2-[2-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]氨基]-苯甲酸；4-[(2-吡啶基二硫基)甲基]-苯甲酸；4-[(2-吡啶基二硫基)甲基]-苯甲酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；4-[1-(2-啶基二硫基)乙基]-苯甲酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；2-(2-吡啶基二硫基)-苯并噻唑；2-(乙酰氨基)-4-(2-吡啶基二硫基)-丁酰胺，(s)-(9ci)；2-[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]-4-(2-吡啶基二硫基)-丁酰胺，(s)-(9ci)；4-(2-吡啶基二硫基)-丁酰胺；2-(二甲基氨基)-4-(2-吡啶基二硫基)-丁酸；2-(二甲基氨基)-4-(2-吡啶基二硫基)-丁酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；3-(2-吡啶基二硫基)-丁酸，(r)-(9ci)；3-(2-吡啶基二硫基)-丁酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；3-甲基-3-(2-吡啶基二硫基)-丁酸；3-甲基-3-(2-吡啶基二硫基)-丁酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；3-甲基-3-(2-吡啶基二硫基)-丁酸、酰肼；4-(2-吡啶基二硫基)-丁酸；4-(2-吡啶基二硫基)-丁酸、2，3，4，5，6-五氟苯酯；4-(2-吡啶基二硫基)-丁酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；4-(2-吡啶基二硫基)-丁酸、2，5-二氧代-3-磺基-1-吡咯烷基酯；4-(2-吡啶基二硫基)-丁酸、酰肼；4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基-丁酸；4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基-丁酸，1-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)酯；4-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]-丁酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；4-[2-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]乙氧基]-丁酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；4-氧代-4-[[4-(2-吡啶基二硫基)苯基]氨基]-丁酸、酰肼；[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-氨基甲酸、1，1-二甲基乙酯(9ci)；[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]氨基]乙氧基]-氨基甲酸、1，1-二甲基乙酯(9ci)；[3-(甲硫基)-1-[(2-吡啶基二硫基)甲基]丙基]-氨基甲酸、1，1-二甲基乙酯，(s)-(9ci)；n-甲基-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-氨基甲酸、1，1-二甲基乙酯；1h-苯并三唑-1-基碳酸、2-(2-吡啶基二硫基)乙酯；2-甲基-2-(2-吡啶基二硫基)丙基碳酸、4-硝基苯酯；4-硝基苯基碳酸、2-(2-吡啶基二硫基)乙酯；4-硝基苯基碳酸、2-(2-吡啶基二硫基)丙酯；氯碳酸、2-(2-吡啶基二硫基)乙酯；氯碳酸、3-(2-吡啶基二硫基)丙酯；cas索引名称；n-[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]-胞苷(9ci)；n-乙酰基-d-苯丙氨酸、2-(2-吡啶基二硫基)乙酯；2-(2-吡啶基二硫基)-乙胺；n，n-二甲基-2-(2-吡啶基二硫基)-乙胺；2-(2-吡啶基二硫基)-乙醇；2-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]-乙醇；2-[2-[2-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-乙醇；n-[2-[双(羧甲基)氨基]乙基]-n-[2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]氨基]乙基]-甘氨酸；3′-脱氧-3′-(2-吡啶基二硫基)-鸟苷(9ci)；7-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]-庚酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；16-(2-吡啶基二硫基)-十六烷酸；2，6-二氨基-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-己酰胺，(2s)-；n-(2-乙氧基-1，3-二噁烷-5-基)-6-(2-吡啶基二硫基)-己酰胺；n-(顺式-2-甲氧基-1，3-二噁烷-5-基)-6-(2-吡啶基二硫基)-己酰胺；n-(反式-2-甲氧基-1，3-二噁烷-5-基)-6-(2-吡啶基二硫基)-己酰胺；n-[2-(2-丙炔-1-基氧基)-1，1-双[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]乙基]-6-(2-吡啶基二硫基)-己酰胺；n-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-6-(2-吡啶基二硫基)-己酰胺；6-(2-吡啶基二硫基)-己酸；6-(2-吡啶基二硫基)-己酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；6-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]-己酸；6-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]-己酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；6-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]-己酸、2，5-二氧代-3-磺基-1-吡咯烷基酯；肼甲酸、2-(2-吡啶基二硫基)乙酯；2-[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]-肼甲酸、1，1-二甲基乙酯；索引名称尚未分配；3-(2-吡啶基二硫基)-1-丙氨酸；1-缬氨酰-n5-(氨基羰基)-n-[4-[[[[[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]氨基]羰基]氧基]甲基]苯基]-l-鸟氨酸酰胺；6，8-双(2-吡啶基二硫基)-辛酸；2-氨基-4-甲基-n-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-戊酰胺，(2s)-；2-氨基-n1-[2-(2-吡啶基二硫基)乙基]-戊二酰胺，(2s)-；4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸；4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸，(4s)-；4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸、2，3，4，5，6-五氟苯酯；4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯，(4s)-；4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸、2，5-二氧代-3-磺基-1-吡咯烷基酯；4-甲基-4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸；4-甲基-4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸、2，3，4，5，6-五氟苯酯；4-甲基-4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；4-甲基-4-(2-吡啶基二硫基)-戊酸、2，5-二氧代-3-磺基-1-吡咯烷基酯；5-(2-吡啶基二硫基)-戊酸；5-(2-吡啶基二硫基)-戊酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；2-(2-吡啶基二硫基)-苯酚；3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；3-(2-吡啶基二硫基)-n-[(3，3a，7，7a-四氢-1，3-二氧代-4，7-环氧异苯并呋喃-4(1h)-基)甲基]-丙酰胺；n-(2-氨乙基)-3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；n-(2-羟乙基)-3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；n-(3-氨丙基)-3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；n-(6-氨己基)-3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；n，n′-1，4-丁烷二基双[3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；n，n′-1，6-己烷二基双[3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；n-[[(3as，4r，7s，7ar)-1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-环氧异苯并呋喃-4-基]甲基]-3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；n-十八烷基-3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺；3-(2-吡啶基二硫基)-丙腈；2-溴-2-甲基-丙酸、2-(2-吡啶基二硫基)乙酯；2-溴-2-甲基-丙酸、3-(2-吡啶基二硫基)丙酯；3-(2-吡啶基二硫基)-丙酸；3-(2-吡啶基二硫基)-丙酸、2，3，4，5，6-五氟苯酯；3-(2-吡啶基二硫基)-丙酸、2，5-二氢-2，5-二氧代-Ih-吡咯-1-基酯；3-(2-吡啶基二硫基)-丙酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；3-(2-吡啶基二硫基)-丙酸、2，5-二氧代-3-磺基-1-吡咯烷基酯；3-(2-吡啶基二硫基)-丙酸、酰肼；3-(2-吡啶基二硫基)-丙酸、甲酯；3-[[13-氧代-15-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9-三氧杂-12-氮杂十五碳烯-1-基]氧基]-丙酸；3-[[19-氧代-21-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9，12，15-五氧杂-18-氮杂二十一碳烯-1-基]氧基]-丙酸；3-[[19-氧代-21-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9，12，15-五氧杂-18-氮杂二十一碳烯-1-基]氧基]-丙酸、2，5-二氧杂-1-吡咯烷基酯；3-[[25-氧代-27-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂-24-氮杂二十七碳烯-1-基]氧基]-丙酸；3-[[25-氧代-27-(2-吡啶基二硫基)-3，6，9，12，15，18，21-七氧杂-24-氮杂二十七碳烯-1-基]氧基]-丙酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；3-[2-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]乙氧基]-丙酸、1，1-二甲基乙酯；3-[2-[2-[2-(2-吡啶基二硫基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-丙酸；3-[2-[2-[2-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-丙酸；3-[2-[2-[2-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-丙酸、2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯；2-(2-萘基二硫基)-吡啶；2-(2-丙烯-1-基二硫基)-吡啶；2-(3，6，9，12-四氧杂十五碳烯-14-炔-1-基二硫基)-吡啶；2-(丁基二硫基)-吡啶；2-(环己基二硫基)-吡啶；2-(乙基二硫基)-吡啶；2-(己基二硫基)-吡啶；2-(甲基二硫基)-吡啶；2-(苯基二硫基)-吡啶；2-(丙基二硫基)-吡啶；2，2′-[1，2-乙烷二基双(二硫基)]双-吡啶(9ci)；2，2′-[1，2-乙烷二基双(氧基-2，1-乙烷二基二硫基)]双-吡啶；2，2′-二硫基双-吡啶；2-[(1，1-二乙基丙基)二硫基]-吡啶；2-[(1，1-二甲基乙基)二硫基]-吡啶；2-[(1-甲基乙基)二硫基]-吡啶；2-[(1-甲基丙基)二硫基]-吡啶；2-[(2，4，6-三甲基苯基)二硫基]-吡啶；2-[(2，4-二硝基苯基)二硫基]-吡啶；2-[(2-异氰酸基乙基)二硫基]-吡啶；2-[(2-硝基苯基)二硫基]-吡啶；2-[(3β)-胆甾-5-烯-3-基二硫基]-吡啶；2-[(4-氯苯基)二硫基]-吡啶；2-[(4-甲基苯基)二硫基]-吡啶；2-[(4-硝基苯基)二硫基]-吡啶；2-[(苯基甲基)二硫基]-吡啶；2-[[2-(四氢-2h-噻喃-2-基)乙基]二硫基]-吡啶；2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]二硫基]-吡啶；2-[[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]二硫基]-吡啶；2-溴-6-(2-吡啶基二硫基)-吡啶；3-溴-2-(2-吡啶基二硫基)-吡啶；4-溴-2-(2-吡啶基二硫基)-吡啶；4-氯-2-(2-吡啶基二硫基)-吡啶；5-溴-2-(2-吡啶基二硫基)-吡啶；3′-脱氧-3′-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]-5′-(四氢三磷酸)胸苷(9ci)；2′-脱氧-5-[2-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]乙烯基]-5′-(四氢三磷酸)尿苷；2′-脱氧-5-[2-氧代-2-[[6-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]己基]氨基]乙基]-5′-(四氢三磷酸)尿苷(9ci)；2′-脱氧-5-[3-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]-1-丙烯-1-基]-5′-(四氢三磷酸)尿苷；2′-氨基-2′，3′-二脱氧-3′-(2-吡啶基二硫基)-尿苷(9ci)；2′-脱氧-5-[3-氧代-3-[[2-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]乙基]氨基]丙基]-尿苷(9ci)；5′-o-[双(4-甲氧基苯基)苯基甲基]-2′-脱氧-5-[3-氧代-3-[[2-[[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]氨基]乙基]氨基]丙基]-尿苷(9ci)；或者β-丙氨酸、n-[1-氧代-3-(2-吡啶基二硫基)丙基]-2，5-二氧代-1-吡咯烷基酯。
如本文所用，术语“试剂盒”是指用于递送材料的任何递送系统。在反应测定的背景下，此类递送系统包括允许将反应试剂(例如，适当容器中的寡核苷酸、酶等)和/或支持材料(例如，包装、缓冲液、用于执行方法的书面说明等)从一个位置存储、运输或递送到另一个位置的系统。例如，试剂盒包括一个或多个包含相关反应试剂和/或支持材料的外壳(例如，盒子)。如本文所用，术语“分段试剂盒”是指包括两个或更多个单独容器的递送系统，每个容器包含总试剂盒组分的子部分。容器可一起或单独地交付给预期的接收者。例如，第一容器可包含用于测定的酶，而第二容器可包含寡核苷酸。相反，“组合试剂盒”是指在单个容器中(例如，在容纳所需组分中的每一种的单个盒子中)包含反应测定的所有组分的递送系统。术语“试剂盒”包括分段试剂盒和组合试剂盒两者。
II.组合物
一方面，提供了一种下式的化合物：
Figure BDA0003030614600000311
BP为可任选地被取代的核碱基。L1P为共价接头。R1P独立地为氢或5′-核苷保护基团，或-OR1P为单磷酸根或多磷酸根。R3P为氢或-OR3AP。R3AP为氢或聚合酶相容性可裂解部分。R6P为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
BP为可任选地被取代的核碱基。L1P为共价接头。R1P独立地为氢或5′-核苷保护基团，或-OR1P为单磷酸根或多磷酸根。R3P为氢或-OR3AP。R3AP为氢或聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R6P为取代或未取代的烷基。
在实施方案中，BP为胞嘧啶部分或其衍生物、鸟嘌呤部分或其衍生物、腺嘌呤或其衍生物、胸腺嘧啶部分或其衍生物、尿嘧啶部分或其衍生物、次黄嘌呤部分或其衍生物、黄嘌呤部分或其衍生物、脱氮-腺嘌呤部分或其衍生物、脱氮-鸟嘌呤部分或其衍生物、脱氮-次黄嘌呤部分或其衍生物、7-甲基鸟嘌呤部分或其衍生物、5，6-二氢尿嘧啶部分或其衍生物、5-甲基胞嘧啶部分或其衍生物或者5-羟甲基胞嘧啶部分或其衍生物。在实施方案中，BP为胞嘧啶部分或其衍生物。在实施方案中，BP为鸟嘌呤部分或其衍生物。在实施方案中，BP为腺嘌呤部分或其衍生物。在实施方案中，BP为胸腺嘧啶部分或其衍生物。在实施方案中，BP为尿嘧啶部分或其衍生物。在实施方案中，BP为次黄嘌呤部分或其衍生物。在实施方案中，BP为黄嘌呤部分或其衍生物。在实施方案中，BP为脱氮-腺嘌呤部分或其衍生物。在实施方案中，BP为脱氮-鸟嘌呤部分或其衍生物。在实施方案中，BP为脱氮-次黄嘌呤部分或其衍生物。在实施方案中，BP为7-甲基鸟嘌呤部分或其衍生物。在实施方案中，BP为5，6-二氢尿嘧啶部分或其衍生物。在实施方案中，BP为5-甲基胞嘧啶部分或其衍生物。在实施方案中，BP为5-羟甲基胞嘧啶部分或其衍生物。
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000312
Figure BDA0003030614600000313
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000314
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000315
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000316
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000317
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000318
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000319
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000321
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000322
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000323
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000324
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000325
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000326
Figure BDA0003030614600000327
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000328
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000329
在实施方案中，BP为
Figure BDA00030306146000003210
在实施方案中，BP为
Figure BDA00030306146000003211
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000331
Figure BDA0003030614600000332
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000333
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000334
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000335
在实施方案中，BP为
Figure BDA0003030614600000336
在实施方案中，R3P为氢。在实施方案中，R3P为-OR3AP；并且R3AP为氢。在实施方案中，R3P为-OR3AP；并且R3AP为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R3P为-OR3AP；并且R3AP为包括叠氮基部分的聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R3P为-OR3AP；并且R3AP为包括二硫醇接头的聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R3P为-OR3AP；R3AP为聚合酶相容性可裂解部分；并且聚合酶相容性可裂解部分为-CH2N3。在实施方案中，R3P为-OR3AP；并且R3AP为包含二硫醇接头、烯丙基基团或2-硝基苄基基团的聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，R6P为氢、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R6P为氢、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，取代的R6P(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R6P被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R6P被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R6P被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的甲基或乙基。在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的C1-C8烷基。在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的C1-C6烷基。在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的C1-C4烷基。在实施方案中，R6P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的甲基或乙基。在实施方案中，R6P为未取代的C1-C8烷基。在实施方案中，R6P为取代或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R6P为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R6P为未取代的甲基或未取代的乙基。在实施方案中，R6P为-CH3。在实施方案中，R6P为-CH2CH3。
在实施方案中，式IP、IAP和IBP的化合物包括包含二硫基基团的烷基二硫甲基或其部分，其中一个硫直接连接到化合物的3′末端处的亚甲基(例如，取代或未取代的亚甲基)基团，而另一个硫直接连接到烷基基团(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)。一个示例是结构
Figure BDA0003030614600000341
符号
Figure BDA0003030614600000342
表示与化合物的另一部分的连接点。在实施方案中，R6P为如上所述的烷基基团(即，取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2))。在实施方案中，烷基二硫甲基为甲基二硫甲基、乙基二硫甲基、丙基二硫甲基、异丙基二硫甲基、丁基二硫甲基、叔丁基丁基二硫甲基或苯基二硫甲基。在实施方案中，烷基二硫甲基是甲基二硫甲基。在实施方案中，烷基二硫甲基是乙基二硫甲基。在实施方案中，烷基二硫甲基是丙基二硫甲基。在实施方案中，烷基二硫甲基是异丙基二硫甲基。在实施方案中，烷基二硫甲基是丁基二硫甲基。在实施方案中，烷基二硫甲基是叔丁基二硫甲基。
在实施方案中，部分-S-S-R6P为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000343
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000344
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000345
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000346
为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000347
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000348
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000349
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000351
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000352
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000353
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000354
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000355
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000356
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000357
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000358
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000359
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003510
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003511
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003512
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003513
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003514
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003515
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003516
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003517
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003518
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003519
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003520
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003521
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003522
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003523
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003524
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003525
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000361
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000362
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000363
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000364
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000365
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000366
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000367
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000368
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000369
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003610
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003611
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003612
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003613
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003614
为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003615
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003616
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003617
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003618
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003619
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003620
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003621
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000371
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000372
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000373
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000374
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000375
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000376
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000377
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000378
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000379
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003710
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003711
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003712
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003713
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003714
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003715
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003716
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003717
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003718
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003719
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003720
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003721
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003722
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003723
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003724
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000381
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000382
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000383
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000384
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000385
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000386
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000387
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000388
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000389
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003810
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003811
为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003812
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003813
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003814
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003815
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003816
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003817
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003818
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003819
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003820
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000391
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000392
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000393
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000394
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000395
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000396
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000397
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000398
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000399
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003910
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003911
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003912
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003913
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003914
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003915
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003916
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003917
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003918
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003919
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003920
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000003921
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000401
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000402
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000403
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000404
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000405
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000406
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000407
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000408
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000409
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004010
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004011
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004012
为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004013
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004014
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004015
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004016
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004017
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004018
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004019
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000411
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000412
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000413
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000414
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000415
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000416
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000417
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000418
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000419
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004110
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004111
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004112
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004113
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004114
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004115
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004116
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004117
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004118
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004119
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004120
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004121
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000421
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000422
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000423
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000424
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000425
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000426
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000427
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000428
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA0003030614600000429
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004210
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004211
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004212
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004213
为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，部分
Figure BDA00030306146000004214
为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004215
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004216
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004217
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004218
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004219
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004220
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004221
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004222
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004223
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004224
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000431
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000432
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000433
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000434
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000435
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000436
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000437
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000438
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000439
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004310
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004311
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004312
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004313
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004314
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004315
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004316
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004317
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004318
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004319
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004320
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004321
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004322
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004323
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004324
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004325
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004326
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004327
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004328
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004329
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004330
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004331
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000441
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000442
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000443
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000444
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000445
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000446
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000447
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000448
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000449
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004410
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004411
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004412
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004413
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004414
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004415
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004416
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004417
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004418
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004419
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004420
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004421
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004422
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004423
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004424
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004425
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004426
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004427
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004428
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004429
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004430
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004431
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000451
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000452
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000453
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000454
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000455
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000456
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000457
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000458
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000459
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004510
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004511
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004512
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004513
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004514
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004515
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004516
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004517
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004518
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004519
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004520
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004521
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004522
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004523
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004524
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004525
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004526
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000461
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000462
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000463
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000464
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000465
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000466
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000467
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000468
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000469
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004610
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004611
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004612
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004613
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004614
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004615
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004616
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004617
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004618
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004619
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004620
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004621
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004622
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004623
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004624
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004625
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004626
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004627
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000471
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000472
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000473
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000474
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000475
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000476
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000477
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000478
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000479
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004710
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004711
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004712
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004713
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004714
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004715
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004716
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004717
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004718
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004719
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004720
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004721
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004722
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004723
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004724
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004725
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004726
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004727
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000481
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000482
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000483
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000484
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000485
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000486
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000487
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000488
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA0003030614600000489
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004810
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004811
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004812
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004813
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004814
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004815
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004816
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004817
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004818
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004819
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为
Figure BDA00030306146000004820
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为：
Figure BDA00030306146000004821
Figure BDA0003030614600000491
Figure BDA0003030614600000501
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为：
Figure BDA0003030614600000502
Figure BDA0003030614600000511
在实施方案中，-L1P-S-S-R6P为：
Figure BDA0003030614600000512
Figure BDA0003030614600000521
在实施方案中，L1P为键、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L1P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，取代的L1P(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L1P被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L1P被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L1P被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L1P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C8亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至8元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C3-C8亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3至8元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C6-C10亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至10元杂亚芳基。
在实施方案中，L1P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至6元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C3-C6亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3至6元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的苯基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至6元杂亚芳基。
在实施方案中，L1P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C4亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至4元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C5-C6亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至6元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的苯基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至6元杂亚芳基。
在实施方案中，L1P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C2亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)。
在实施方案中，L1P为键。在实施方案中，L1P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。
在实施方案中，L1P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的C1-C6亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L1P为未取代的C1-C6亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。
在实施方案中，L1P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C4亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L1P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的C1-C4亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L1P为未取代的C1-C4亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。
在实施方案中，L1P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C2亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L1P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的C1-C2亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L1P为-CH2-或-CH2CH2-。在实施方案中，L1P为-CH2-。在实施方案中，L1P为-CH2CH2-。在实施方案中，L1P为-CH＝CH-。在实施方案中，L1P为取代的亚甲基。在实施方案中，L1P为被C1-C4卤代烷基或未取代的C1-C4烷基取代的取代亚甲基。在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000541
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000542
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000543
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000544
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000545
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000546
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000547
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000548
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000549
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005410
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005411
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005412
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005413
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005414
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005415
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005416
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005417
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005418
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005419
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005420
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005421
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005422
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005423
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005424
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005425
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005426
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000551
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000552
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000553
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000554
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000555
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000556
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000557
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000558
在实施方案中，L1P为
Figure BDA0003030614600000559
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005510
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005511
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005512
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005513
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005514
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005515
在实施方案中，L1P为
Figure BDA00030306146000005516
在实施方案中，R3P为-OR3AP；并且R3AP为氢。在实施方案中，R3P为-OR3AP；并且R3AP为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R3AP为包括叠氮基部分的聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R3AP为包括二硫醇接头的聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R3AP为-CH2N3。在实施方案中，R3AP为
Figure BDA00030306146000005517
在实施方案中，R3AP为
Figure BDA00030306146000005518
在实施方案中，R3AP为
Figure BDA00030306146000005519
在实施方案中，R3AP为
Figure BDA00030306146000005520
在实施方案中，R3AP为包含烯丙基基团的聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R3AP为包含2-硝基苄基基团的聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R3AP为-NH2。在实施方案中，R3AP为
Figure BDA00030306146000005521
在实施方案中，R3AP为
Figure BDA00030306146000005522
在实施方案中，R3AP为
Figure BDA00030306146000005523
在实施方案中，R3AP为
Figure BDA00030306146000005524
在实施方案中，R3AP为-CH2-O-CH3。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：
Figure BDA0003030614600000561
BP为可任选地被取代的核碱基。L1P为共价接头。R1P独立地为氢或5′-核苷保护基团，或-OR1P为单磷酸根或多磷酸根。R3P为氢或-OR3AP。R3AP为氢或聚合酶相容性可裂解部分。
R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。L2P为键、-NN-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。R4P为取代或未取代的烷基。
R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，L2P为键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。R4P为取代或未取代的烷基。
R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，L2P为键、取代或未取代的C1-C4亚烷基。在实施方案中，R4P为取代或未取代的C1-C6烷基。
在实施方案中，R2P包括保护基团。在实施方案中，R2P为-L2P-保护基团。在实施方案中，R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，R4P为取代或未取代的C1-C6烷基。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600000562
在实施方案中，L2P为键。在实施方案中，L2P为L2AP-L2BP-L2CP-L2DP-L2EP；并且L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP独立地为键、-NN-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)；其中L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP中的至少一者不为键。
在实施方案中，L2P为键。在实施方案中，L2P为L2AP-L2BP-L2CP-L2DP-L2EP；并且L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP独立地为键、-NN-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基；其中L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP中的至少一者不为键。
在实施方案中，取代的L2AP(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L2AP被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2AP被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，取代的L2BP(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L2BP被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2BP被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，取代的L2CP(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L2CP被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2CP被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，取代的L2DP(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L2DP被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2DP被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，取代的L2EP(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L2EP被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2EP被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L2P为L2AP-L2BP-L2CP-L2DP-L2EP；并且L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP独立地为键、-NN-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C20亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至20元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C3-C20亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3至20元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C6-C20亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至20元杂亚芳基；其中L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP中的至少一者不为键。
在实施方案中，L2P为L2AP-L2BP-L2CP-L2DP-L2EP；并且L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP独立地为键、-NN-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C10亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至10元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C3-C8亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3至8元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C6-C10亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至10元杂亚芳基；其中L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP中的至少一者不为键。
在实施方案中，L2P为L2AP-L2BP-L2CP-L2DP-L2EP；并且L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP独立地为键、-NN-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至6元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C3-C6亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3至6元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的苯基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至6元杂亚芳基；其中L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP中的至少一者不为键。
在实施方案中，L2P为L2AP-L2BP-L2CP-L2DP-L2EP；L2AP为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)。L2BP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基；L2CP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基；L2DP为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)；并且L2EP为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基；其中L2AP、L2BP、L2CP、L2DP和L2EP中的至少一者不为键。
在实施方案中，L2P为键、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L2P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，L2P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C20亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至20元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C3-C20亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3至20元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C6-C20亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至20元杂亚芳基。在实施方案中，L2P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C8亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至8元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C3-C8亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3至8元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C6-C10亚芳基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至10元杂亚芳基。在实施方案中，L2P为键、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2至6元杂亚烷基(例如，杂亚烷基、杂亚烯基或杂亚炔基)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C3-C6亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3至6元杂亚环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的苯基或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至6元杂亚芳基。
在实施方案中，取代的L2P(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L2P被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L2P被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L2P被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L2P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C8亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L2P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L2P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C3亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。
在实施方案中，L2P为键、取代或未取代的C1-C4亚烷基。
在实施方案中，L2P为未取代的C1-C8亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L2P为未取代的C1-C6亚烷基(例如，饱和亚烷基、亚烯基或亚炔基)。在实施方案中，L2P为未取代的C1-C3饱和亚烷基。在实施方案中，L2P为-CH2-或-CH2CH2-。在实施方案中，L2P为-CH2-。在实施方案中，L2P为-CH2CH2-。
在实施方案中，R4P为取代或未取代的烷基(例如，C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施方案中，R4P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基(例如，C1-C6、C1-C4或C1-C2)。在实施方案中，R4P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R4P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的新戊基
Figure BDA0003030614600000601
或叔己基
Figure BDA0003030614600000602
在实施方案中，R4P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4P为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的甲基或乙基。在实施方案中，R4P为取代或未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R4P为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4P为未取代的甲基或未取代的乙基。在实施方案中，R4P为-CH3。在实施方案中，R4P为-CH2CH3。在实施方案中，R4P为未取代的C3烷基。在实施方案中，R4P为未取代的C4烷基。在实施方案中，R4P为未取代的C5烷基。在实施方案中，R4P为未取代的C6烷基。在实施方案中，R4P为未取代的叔丁基。在实施方案中，R4P为未取代的新戊基。在实施方案中，R4P为未取代的叔己基。
在实施方案中，取代的R4P(例如，取代的烷基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R4P被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R4P被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R4P被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L2P为键，而R2P为保护基团。在实施方案中，R2P中的保护基团在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，式IBP中的部分-S-S-R2P在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，在式IBP中核苷酸的3′OH处的部分-L1P-S-S-R2P在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。
在实施方案中，L2P为键，而R4P为-C(CH3)3。在实施方案中，L2P为键，而R4P为未取代的丙基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为未取代的异丙基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为未取代的丁基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为未取代的叔丁基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为未取代的叔戊基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为未取代的新戊基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为未取代的己基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为未取代的叔己基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为-C(CH3)3。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为未取代的丙基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为未取代的异丙基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为未取代的丁基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为未取代的叔丁基。
在实施方案中，L2P为键，而R4P为-C(CH3)3。在实施方案中，L2P是键，而R4P是丙基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为异丙基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为丁基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为叔丁基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为叔戊基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为新戊基。在实施方案中，L2P为键，而R4P为己基。在实施方案中，L2P是键，而R4P为叔己基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为-C(CH3)3。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为丙基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为异丙基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为丁基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为叔丁基。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R4P为未取代的甲基。
在实施方案中，式IBP中的部分-S-S-R2P在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，在式IBP中核苷酸的3′OH处的部分-L1P-S-S-R2P在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。
在实施方案中，L2P为取代的亚甲基，而R2P为保护基基团。在实施方案中，R2P中的保护基团在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，式IBP中的部分-S-S-R2P在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，在式IBP中核苷酸的3′OH处的部分-L1P-S-S-R2P在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R2P为-C(CH3)3。在实施方案中，L2P为取代的亚甲基，而R2P为未取代的丙基。在实施方案中，L2P为取代的亚甲基，而R2P为未取代的异丙基。在实施方案中，L2P为取代的亚甲基，而R2P为未取代的丁基。
在实施方案中，L2P为取代的亚甲基，而R2P为保护基基团。在实施方案中，R2P中的保护基团在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，式IBP中的部分-S-S-R2P在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，在式IBP中核苷酸的3′OH处的部分-L1P-S-S-R2P在用浓氢氧化铵处理下可以是稳定的。在实施方案中，L2P为未取代的亚甲基，而R2P为-C(CH3)3。在实施方案中，L2P为取代的亚甲基，而R2P为丙基。在实施方案中，L2P为取代的亚甲基，而R2P为异丙基。在实施方案中，L2P为取代的亚甲基，而R2P为丁基。
在实施方案中，L2P为未取代的C1-C4亚烷基，而R2P为-L2-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，L2P为-CH2-或-CH2CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，L2P为-CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，L2P为-CH2CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000611
R1P、R3P和BP独立地如本文所述。R7P为包含保护基团的部分。在实施方案中，R7P为可被保护基团取代的炔丙基胺部分。在实施方案中，R7P为可被保护基团取代的炔丙基胺部分。在实施方案中，R7P为
Figure BDA0003030614600000612
在实施方案中，R7P为
Figure BDA0003030614600000613
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000621
Figure BDA0003030614600000622
Figure BDA0003030614600000623
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000631
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000632
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000633
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000634
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000635
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000636
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000641
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000642
在实施方案中，R2P为：
Figure BDA0003030614600000643
Figure BDA0003030614600000644
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000645
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000646
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000651
在实施方案中，R2P为
Figure BDA0003030614600000652
本文提供了一种具有下式的化合物：
Figure BDA0003030614600000653
R6P如本文所述。
环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或者5至6元杂芳基)。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或者5至6元杂芳基)。在实施方案中，环AP为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或者5至6元杂芳基)。
在实施方案中，取代的环AP(例如，取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的环AP被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当环AP被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当环AP被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的6元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的5元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的5至10元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的5至9元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的5至6元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的6元杂芳基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的5元杂芳基。在实施方案中，环AP为未取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，环AP为未取代的5至9元杂芳基。在实施方案中，环AP为未取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，环AP为未取代的6元杂芳基。在实施方案中，环AP为未被取代的5元杂芳基。
在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的噻吩基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的呋喃基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的吡咯基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的咪唑基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的吡唑基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的噁唑基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的异噁唑基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的吡啶基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的氮苯基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的吡嗪基。环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的嘧啶基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的哒嗪基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的1，2，3-三嗪基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的1，2，4-三嗪基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的1，3，5-三嗪基。在实施方案中，环AP为未取代的噻吩基。在实施方案中，环AP为未取代的呋喃基。在实施方案中，环AP为未取代的吡咯基。在实施方案中，环AP为未取代的咪唑基。在实施方案中，环AP为未取代的吡唑基。在实施方案中，环AP为未取代的噁唑基。在实施方案中，环AP为未取代的异噁唑基。在实施方案中，环AP为未取代的吡啶基。在实施方案中，环AP为未取代的氮苯基。在实施方案中，环AP为未取代的吡嗪基。在实施方案中，环AP为未取代的嘧啶基。在实施方案中，环AP为未取代的哒嗪基。在实施方案中，环AP为未取代的1，2，3-三嗪基。在实施方案中，环AP为未取代的1，2，4-三嗪基。在实施方案中，环AP为未取代的1，3，5-三嗪基。
在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的2-氮苯基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的3-氮苯基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的4-氮苯基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的2-氮苯基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的3-氮苯基。在实施方案中，环AP为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)的4-氮苯基。在实施方案中，环AP为未取代的2-氮苯基。在实施方案中，环AP为未取代的3-氮苯基。在实施方案中，环AP为未取代的4-氮苯基。
在实施方案中，化合物具有式(IIP)：
Figure BDA0003030614600000661
本文描述了R6P。在实施方案中，化合物具有式(IIP′)：
Figure BDA0003030614600000662
在实施方案中，化合物具有式(IIP”)：
Figure BDA0003030614600000663
在实施方案中，通过使式IAP的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000671
R1P、R2P、R3P、L1P和BP如本文所述。R5P为包含保护基团的部分。
在实施方案中，脱保护包括裂解保护基团。在实施方案中，脱保护包括裂解保护基团和连接到保护基团的至少一个或多个原子。
在实施方案中，R5P为可被保护基团取代的炔丙基胺部分。在实施方案中，R5P为可被保护基团取代的炔丙基胺部分。在实施方案中，R5P为
Figure BDA0003030614600000672
在实施方案中，脱保护从
Figure BDA0003030614600000673
产生
Figure BDA0003030614600000674
在实施方案中，脱保护剂可裂解R5P的炔丙基胺部分。在实施方案中，脱保护剂包括K2CO2或Na2CO3。在实施方案中，脱保护剂包括K2CO2或Na2CO3的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂包括K2CO2或Na2CO3的甲醇和水溶液。在实施方案中，脱保护剂包括LiOH。在实施方案中，脱保护剂包括LiOH和THF。在实施方案中，脱保护剂包括LiOH、甲醇的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂包括LiOH、甲醇的甲醇和水溶液。在实施方案中，脱保护剂包括NH3。在实施方案中，脱保护剂包括NH3的甲醇溶液。
在实施方案中，脱保护剂还包括K2CO2或Na2CO3。在实施方案中，脱保护剂还包括K2CO2或Na2CO3的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂还包括K2CO2或Na2CO3的甲醇和水溶液。在实施方案中，脱保护剂还包括LiOH。在实施方案中，脱保护剂还包括LiOH和THF。在实施方案中，脱保护剂还包括LiOH、甲醇的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂还包括LiOH、甲醇的甲醇和水溶液。在实施方案中，脱保护剂还包括NH3。在实施方案中，脱保护剂还包括NH3的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护过程或其试剂保持在室温下。
在实施方案中，R5P为可被保护基团取代的芴基甲氧基羰基部分(FMOC)。在实施方案中，脱保护剂可从R5P裂解FMOC。在实施方案中，脱保护剂包括哌啶。在实施方案中，脱保护剂包括吗啉。在实施方案中，通过除去FMOC使式(IAP)的化合物脱保护。
在实施方案中，通过使式IAP-1的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000681
在实施方案中，通过使式IAP-2的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000682
在实施方案中，通过使式IAP-3的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000683
在实施方案中，通过使式IAP-4的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000684
在实施方案中，通过使式IAP-5的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000691
在实施方案中，通过使式IAP-6的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000692
在实施方案中，通过使式IAP-7的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000701
在实施方案中，通过使式IAP-8的化合物脱保护来形成式IBP的化合物：
Figure BDA0003030614600000702
本文提供了一种式ICP的化合物：
Figure BDA0003030614600000703
R1P、R2P、R3P、L1P和BP如本文所述。
在实施方案中，式IAP的化合物为核苷酸的二聚体。在实施方案中，式IAP的化合物为核苷的二聚体。在实施方案中，式IAP的二聚体化合物是不对称的。在实施方案中，式IAP的二聚体化合物是对称的。在实施方案中，式IAP的二聚体化合物沿着二磺酰基键是不对称的。在实施方案中，式IAP的二聚体化合物沿着二磺酰基键是对称的。
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000711
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000712
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000713
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000714
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000715
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000716
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000717
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000718
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000719
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000721
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000722
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000723
在实施方案中，式IBP的化合物为：
Figure BDA0003030614600000724
Figure BDA0003030614600000731
Figure BDA0003030614600000741
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000742
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000751
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000752
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000753
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000754
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000755
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000761
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000762
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000763
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000764
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000765
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000771
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000772
在实施方案中，式IBP的化合物为
Figure BDA0003030614600000773
在实施方案中，化合物不是WO 2017/079498中描述的化合物。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：
Figure BDA0003030614600000774
B1为单价核碱基(例如，包括任选地与可检测部分结合的共价接头的单价核碱基，例如如本文所述)。在实施方案中，B1为取代或未取代的单价核碱基(例如，-B-L100-R4)。
R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、5′-核苷保护基团、单磷酸根部分或其衍生物(例如，氨基磷酸根部分、硫代磷酸根部分、二硫代磷酸根部分或O-甲基氨基磷酸根部分)、多磷酸根部分或其衍生物(例如，包括氨基磷酸根、硫代磷酸根、二硫代磷酸根或O-甲基氨基磷酸根)或者核酸部分或其衍生物(例如，包括氨基磷酸根、硫代磷酸根、二硫代磷酸根或O-甲基氨基磷酸根)。
R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分。
R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或聚合酶相容性可裂解部分、-OR2A或-O-聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600000781
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600000782
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600000783
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600000791
在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者5′-核苷保护基团；或者R1为单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分。在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R1为5′-核苷保护基团。在实施方案中，R1为单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分。在实施方案中，R1为单磷酸根部分。在实施方案中，R1为多磷酸根部分。在实施方案中，R1为核酸部分。在实施方案中，R1为氢。在实施方案中，R1为三磷酸根部分。在实施方案中，R1为-OH。
在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者5′-核苷保护基团；或者-OR1为单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分。在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R1为5′-核苷保护基团。在实施方案中，R1为单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分。在实施方案中，R1为单磷酸根部分。在实施方案中，R1为多磷酸根部分。在实施方案中，R1为核酸部分。在实施方案中，R1为氢。在实施方案中，R1为三磷酸根部分。在实施方案中，R1为-OH。
在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)或者5′-核苷保护基团；或者R1为单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分。在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R1为5′-核苷保护基团。在实施方案中，R1为单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分。在实施方案中，R1为单磷酸根部分。在实施方案中，R1为多磷酸根部分。在实施方案中，R1为核酸部分。在实施方案中，R1为氢。在实施方案中，R1为三磷酸根部分。在实施方案中，R1为-OH。
在实施方案中，取代的R1(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R1被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R1被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R1被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、5′-核苷保护基团、单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分。在实施方案中，R1独立地为包括磷酸二酯衍生物的单磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括磷酸二酯衍生物的多磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括磷酸二酯衍生物的核酸部分。在实施方案中，R1独立地为氨基磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括氨基磷酸根的多磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括氨基磷酸根的核酸部分。在实施方案中，R1独立地为硫代磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括硫代磷酸根的多磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括硫代磷酸根的核酸部分。在实施方案中，R1独立地为二硫代磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括二硫代磷酸根的多磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括二硫代磷酸根的核酸部分。在实施方案中，R1独立地为O-甲基氨基磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括O-甲基氨基磷酸根的多磷酸根部分。在实施方案中，R1独立地为包括O-甲基氨基磷酸根的核酸部分。在实施方案中，R1独立地为包括核苷酸类似物的核酸部分。在实施方案中，R1独立地为包括多个任选地不同的核苷酸类似物的核酸部分。
在实施方案中，R1独立地为5′-核苷保护基团；并且5′-核苷保护基团为
Figure BDA0003030614600000811
其中R9为取代或未取代的C1-C4烷基。R10和R11各自独立地为卤素、-CF3、-Cl3、-CI3、-CBr3、-CHF2、-CHCl2、-CHI2、-CHBr2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-OCH2F、-OCH2Cl、-OCH2I、-OCH2Br、-OCHF2、-CHCl2、-OCHI2、-OCHBr2、-OCF3、-OCl3、-OCI3、-OCBr3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。符号z10和z11各自独立地为0至5的整数。在实施方案中，z10和z11为0。
在实施方案中，R9独立地为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)C1-C4烷基。在实施方案中，R9为未取代的甲基。在实施方案中，R9为未取代的C2烷基。在实施方案中，R9为未取代的C3烷基。在实施方案中，R9为未取代的C4烷基。在实施方案中，R9为未取代的叔丁基。
在实施方案中，取代的R9(例如，取代的烷基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R9被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R9被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R9被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，R10和R11各自独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R10和R11各自独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，R10和R11各自独立地为取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。在实施方案中，R10和R11各自独立地为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
在实施方案中，取代的R10(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R10被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R10被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R10被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，取代的R11(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R11被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R11被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R11被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R2独立地为聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R2独立地为O-聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。
在实施方案中，取代的R2(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R2被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R2被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R2被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R2A-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R2A-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R2A-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R2A-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R2A-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R2A-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)或-OR2A。在实施方案中，R2独立地为-OR2A。
在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R2为-OH。在实施方案中，R2为-O-聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分；并且聚合酶相容性可裂解部分为
Figure BDA0003030614600000831
R5A独立地为氢、卤素、-CX5A 3、-CHX5A 2、-CH2X5A、-OCX5A 3、-OCH2X5A、-OCHX5A 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。R5B独立地为氢、卤素、-CX5B 3、-CHX5B 2、-CH2X5B、-OCX5B 3、-OCH2X5B、-OCHX5B 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5A和R5B组合以形成氧代基。R5C为氢、卤素、-CX5C 3、-CHX5C 2、-CH2X5C、-OCX5C 3、-OCH2X5C、-OCHX5C 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5C为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R5C为未取代的甲基。在实施方案中，R5C为未取代的叔丁基。符号X5A、X5B和X5C独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分；并且聚合酶相容性可裂解部分为
Figure BDA0003030614600000832
R5A独立地为氢、卤素、-CX5A 3、-CHX5A 2、-CH2X5A、-OCX5A 3、-OCH2X5A、-OCHX5A 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。R5B独立地为氢、卤素、-CX5B 3、-CHX5B 2、-CH2X5B、-OCX5B 3、-OCH2X5B、-OCHX5B 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5A和R5B组合以形成氧代基。R5C为氢、卤素、-CX5C 3、-CHX5C 2、-CH2X5C、-OCX5C 3、-OCH2X5C、-OCHX5C 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5C为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R5C为未取代的甲基。在实施方案中，R5C为未取代的叔丁基。符号X5A、X5B和X5C独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，取代的R5A(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R5A被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R5A被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5A被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，取代的R5B(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R5B被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R5B被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5B被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，取代的R5C(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R5C被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R5C被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R5C被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分或O-聚合酶相容性可裂解部分；并且聚合酶相容性可裂解部分为
Figure BDA0003030614600000851
在实施方案中，R5A独立地为氢、卤素、-CX5A 3、-CHX5A 2、-CH2X5A、-OCX5A 3、-OCH2X5A、-OCHX5A 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5D-取代或未取代的烷基、R5D-取代或未取代的杂烷基、R5D-取代或未取代的环烷基、R5D-取代或未取代的杂环烷基、R5D-取代或未取代的芳基或R5D-取代或未取代的杂芳基。R5D独立地为卤素、氧代基、-CX5D 3、-CHX5D 2、-CH2X5D、-OCX5D 3、-OCH2X5D、-OCHX5D 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5E-取代或未取代的烷基、R5E-取代或未取代的杂烷基、R5E-取代或未取代的环烷基、R5E-取代或未取代的杂环烷基、R5E-取代或未取代的芳基或R5E-取代或未取代的杂芳基。R5E独立地为卤素、氧代基、-CX5E 3、-CHX5E 2、-CH2X5E、-OCX5E 3、-OCH2X5E、-OCHX5E 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5B独立地为氢、卤素、-CX5B 3、-CHX5B 2、-CH2X5B、-OCX5B 3、-OCH2X5B、-OCHX5B 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5F-取代或未取代的烷基、R5F-取代或未取代的杂烷基、R5F-取代或未取代的环烷基、R5F-取代或未取代的杂环烷基、R5F-取代或未取代的芳基或R5F-取代或未取代的杂芳基。R5F独立地为卤素、氧代基、-CX5F 3、-CHX5F 2、-CH2X5F、-OCX5F 3、-OCH2X5F、-OCHX5F 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5G-取代或未取代的烷基、R5G-取代或未取代的杂烷基、R5G-取代或未取代的环烷基、R5G-取代或未取代的杂环烷基、R5G-取代或未取代的芳基或R5G-取代或未取代的杂芳基。R5G独立地为卤素、氧代基、-CX5G 3、-CHX5G 2、-CH2X5G、-OCX5G 3、-OCH2X5G、-OCHX5G 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5A和R5B组合以形成氧代基。在实施方案中，R5C独立地为氢、卤素、-CX5C 3、-CHX5C 2、-CH2X5C、-OCX5C 3、-OCH2X5C、-OCHX5C 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5H-取代或未取代的烷基、R5H-取代或未取代的杂烷基、R5H-取代或未取代的环烷基、R5H-取代或未取代的杂环烷基、R5H-取代或未取代的芳基或R5H-取代或未取代的杂芳基。R5H独立地为卤素、氧代基、-CX5H 3、-CHX5H 2、-CH2X5H、-OCX5H 3、-OCH2X5H、-OCHX5H 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5I-取代或未取代的烷基、R5I-取代或未取代的杂烷基、R5I-取代或未取代的环烷基、R5I-取代或未取代的杂环烷基、R5I-取代或未取代的芳基或R5I-取代或未取代的杂芳基。R5I独立地为卤素、氧代基、-CX5I 3、-CHX5I 2、-CH2X5I、-OCX5I 3、-OCH2X5I、-OCHX5I 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中，R5C为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R5C为未取代的甲基。在实施方案中，R5C为未取代的叔丁基。符号X5A、X5B、X5C、X5D、X5E、X5F、X5G、X5H和X5I独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分；并且聚合酶相容性可裂解部分为
Figure BDA0003030614600000861
在实施方案中，R5A独立地为氢、卤素、-CX5A 3、-CHX5A 2、-CH2X5A、-OCX5A 3、-OCH2X5A、-OCHX5A 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5D-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、R5D-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、R5D-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、R5D-取代未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、R5D-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或R5D-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5D独立地为卤素、氧代基、-CX5D 3、-CHX5D 2、-CH2X5D、-OCX5D 3、-OCH2X5D、-OCHX5D 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5E-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、R5E-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、R5E-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、R5E-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、R5E-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或R5E-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5E独立地为卤素、氧代基、-CX5E 3、-CHX5E 2、-CH2X5E、-OCX5E 3、-OCH2X5E、-OCHX5E 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5B独立地为氢、卤素、-CX5B 3、-CHX5B 2、-CH2X5B、-OCX5B 3、-OCH2X5B、-OCHX5B 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5F-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、R5F-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、R5F-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、R5F-取代未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、R5F-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或R5F-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5F独立地为卤素、氧代基、-CX5F 3、-CHX5F 2、-CH2X5F、-OCX5F 3、-OCH2X5F、-OCHX5F 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5G-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、R5G-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、R5G-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、R5G-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、R5G-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或R5G-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5G独立地为卤素、氧代基、-CX5G 3、-CHX5G 2、-CH2X5G、-OCX5G 3、-OCH2X5G、-OCHX5G 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5A和R5B组合以形成氧代基。在实施方案中，R5C独立地为氢、卤素、-CX5C 3、-CHX5C 2、-CH2X5C、-OCX5C 3、-OCH2X5C、-OCHX5C 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5H-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、R5H-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、R5H-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、R5H-取代未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、R5H-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或R5H-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5H独立地为卤素、氧代基、-CX5H 3、-CHX5H 2、-CH2X5H、-OCX5H 3、-OCH2X5H、-OCHX5H 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5I-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、R5I-取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、R5I-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、R5I-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、R5I-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或R5I-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5I独立地为卤素、氧代基、-CX5I 3、-CHX5I 2、-CH2X5I、-OCX5I 3、-OCH2X5I、-OCHX5I 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R5C为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R5C为未取代的甲基。在实施方案中，R5C为未取代的叔丁基。符号X5A、X5B、X5C、X5D、X5E、X5F、X5G、X5H和X5I独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在实施方案中，R5A独立地为氢、卤素、-CX5A 3、-CHX5A 2、-CH2X5A、-OCX5A 3、-OCH2X5A、-OCHX5A 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5D-取代的C1-C4烷基(例如，R5D-取代的C1-C3烷基、R5D-取代的C1-C2烷基或R5D-取代的甲基)或R5D-取代的2至8元杂烷基(例如，R5D-取代的2至6元的杂烷基、R5D-取代的2至5元杂烷基或R5D-取代的2至4元杂烷基)。在实施方案中，R5D独立地为卤素、氧代基、-CX5D 3、-CHX5D 2、-CH2X5D、-OCX5D 3、-OCH2X5D、-OCHX5D 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN或-ONO2。在实施方案中，R5B独立地为氢、卤素、-CX5B 3、-CHX5B 2、-CH2X5B、-OCX5B 3、-OCH2X5B、-OCHX5B 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R5F-取代的C1-C4烷基(例如，R5F-取代的C1-C3烷基、R5F-取代的C1-C2烷基或R5F-取代的甲基)或R5F-取代的2至8元杂烷基(例如，R5F-取代的2至6元的杂烷基、R5F-取代的2至5元杂烷基或R5F-取代的2至4元杂烷基)。在实施方案中，R5F独立地为卤素、氧代基、-CX5F 3、-CHX5F 2、-CH2X5F、-OCX5F 3、-OCH2X5F、-OCHX5F 2、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN或-ONO2。在实施方案中，R5A和R5B组合以形成氧代基。符号X5A、X5B、X5D和X5F独立地为-F、-C1、-Br或I。
在实施方案中，R2独立地为氢、氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHl2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、R2A-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R2A-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R2A-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R2A-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R2A-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R2A-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)或-OR2A。在实施方案中，R2独立地为-OR2A。
R2A独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R2B-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20，C1-C8，C1-C6或C1-C4)、R2B-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R2B-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R2B-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R2B-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R2B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)或聚合酶相容性可裂解部分。在实施方案中，R2A独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R2B-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R2B-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R2B-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R2B-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R2B-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R2B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R2A独立地为聚合酶相容性可裂解部分。
R2B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、R2C-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R2C-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R2C-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R2C-取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R2C-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R2C-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
R2C独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、-NH3 +、-SO3 -、-OPO3H-、-SCN、-ONO2、未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，R2A为聚合酶相容性可裂解部分；并且聚合酶相容性可裂解部分为
Figure BDA0003030614600000881
R5A、R5B和R5C如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，R2为-OR2A。
在实施方案中，R2A独立地为：
Figure BDA0003030614600000891
Figure BDA0003030614600000901
在实施方案中，R2A独立地为：
Figure BDA0003030614600000902
Figure BDA0003030614600000911
Figure BDA0003030614600000912
在实施方案中，R2为-OR2A。
在实施方案中，R2A独立地为：
Figure BDA0003030614600000913
Figure BDA0003030614600000921
Figure BDA0003030614600000931
Figure BDA0003030614600000932
在实施方案中，R2为-OR2A。
在实施方案中，R2A独立地为
Figure BDA0003030614600000933
在实施方案中，R2为-OR2A。
在实施方案中，R2A独立地为
Figure BDA0003030614600000934
在实施方案中，R2为-OR2A。
在实施方案中，R2A独立地为
Figure BDA0003030614600000935
在实施方案中，R2为-OR2A。
在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分为：
Figure BDA0003030614600000936
Figure BDA0003030614600000941
Figure BDA0003030614600000942
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分为：
Figure BDA0003030614600000943
Figure BDA0003030614600000951
Figure BDA0003030614600000961
Figure BDA0003030614600000962
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分为：
Figure BDA0003030614600000963
Figure BDA0003030614600000971
Figure BDA0003030614600000972
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分为：
Figure BDA0003030614600000973
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分为：
Figure BDA0003030614600000974
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，聚合酶相容性可裂解部分为：
Figure BDA0003030614600000975
在实施方案中，R2为聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，B1为单价胞嘧啶或其衍生物、单价鸟嘌呤或其衍生物、单价腺嘌呤或其衍生物、单价胸腺嘧啶或其衍生物、单价尿嘧啶或其衍生物、单价次黄嘌呤或其衍生物、单价黄嘌呤或其衍生物、单价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、单价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、单价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者单价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物。
在实施方案中，B1为单价胞嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B1为单价鸟嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B1为单价腺嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B1为单价胸腺嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B1为单价尿嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B1为单价次黄嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B1为单价黄嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B1为单价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B1为单价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B1为单价5-甲基胞嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B1为单价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物。
在实施方案中，B1为单价胞嘧啶。在实施方案中，B1为单价鸟嘌呤。在实施方案中，B1为单价腺嘌呤。在实施方案中，B1为单价胸腺嘧啶。在实施方案中，B1为单价尿嘧啶。在实施方案中，B1为单价次黄嘌呤。在实施方案中，B1为单价黄嘌呤。在实施方案中，B1为单价7-甲基鸟嘌呤。在实施方案中，B1为单价5，6-二氢尿嘧啶。在实施方案中，B1为单价5-甲基胞嘧啶。在实施方案中，B1为单价5-羟甲基胞嘧啶。
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000981
Figure BDA0003030614600000982
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000983
Figure BDA0003030614600000984
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000985
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000986
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000987
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000988
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000989
在实施方案中，B1为
Figure BDA00030306146000009810
在实施方案中，B1为
Figure BDA00030306146000009811
在实施方案中，B1为
Figure BDA00030306146000009812
Figure BDA00030306146000009813
在实施方案中，B1为
Figure BDA00030306146000009814
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000991
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000992
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000993
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000994
Figure BDA0003030614600000995
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000996
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000997
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000998
在实施方案中，B1为
Figure BDA0003030614600000999
在实施方案中，B1为-B-L100-R4。
B为二价核碱基。
L100为二价接头。
R4为可检测部分。
在实施方案中，B为二价胞嘧啶或其衍生物、二价鸟嘌呤或其衍生物、二价腺嘌呤或其衍生物、二价胸腺嘧啶或其衍生物、二价尿嘧啶或其衍生物、二价次黄嘌呤或其衍生物、二价黄嘌呤或其衍生物、二价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、二价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、二价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者二价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物。
在实施方案中，B为
Figure BDA0003030614600001001
在实施方案中，B为二价胞嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B为二价鸟嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B为二价腺嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B为二价胸腺嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B为二价尿嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B为二价次黄嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B为二价黄嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B为二价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物。在实施方案中，B为二价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B为二价5-甲基胞嘧啶或其衍生物。在实施方案中，B为二价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物。
在实施方案中，B为二价胞嘧啶。在实施方案中，B为二价鸟嘌呤。在实施方案中，B为二价腺嘌呤。在实施方案中，B为二价胸腺嘧啶。在实施方案中，B为二价尿嘧啶。在实施方案中，B为二价次黄嘌呤。在实施方案中，B为二价黄嘌呤。在实施方案中，B为二价7-甲基鸟嘌呤。在实施方案中，B为二价5，6-二氢尿嘧啶。在实施方案中，B为二价5-甲基胞嘧啶。在实施方案中，B为二价5-羟甲基胞嘧啶。
在实施方案中，B独立地为
Figure BDA0003030614600001002
在实施方案中，B独立地为
Figure BDA0003030614600001003
在实施方案中，B独立地为
Figure BDA0003030614600001004
在实施方案中，B独立地为
Figure BDA0003030614600001005
在实施方案中，L100为-L101-L102-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100独立地为生物缀合物接头；可裂解接头、自降解接头、能够树状放大信号(例如，能够通过从接头的其余部分释放荧光团来增加荧光，任选地其中荧光在释放后增加)的接头、三价接头或自降解树状物接头(例如，能够通过从接头的其余部分释放荧光团来增加荧光)。在实施方案中，L100独立地为生物缀合物接头。在实施方案中，L100独立地为可裂解接头。在实施方案中，L100独立地为自降解接头。在实施方案中，L100独立地为能够树状放大信号(例如，能够通过释放荧光团来增加荧光)的接头。在实施方案中，L100独立地为三价接头。在实施方案中，L100独立地为自降解树状物接头(例如，能够通过释放荧光团来增加荧光)。
L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；生物缀合物接头；可裂解接头、自降解接头、能够树状放大信号(例如，能够通过从接头的其余部分释放荧光团来增加荧光)的接头、三价接头或自降解树状物接头(例如，能够通过从接头的其余部分释放荧光团来增加荧光)。在实施方案中，L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；生物缀合物接头；或者可裂解接头。
在实施方案中，L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)；生物缀合物接头；可裂解接头、自降解接头、能够树状放大信号(例如，能够通过从接头的其余部分释放荧光团来增加荧光)的接头、三价接头或自降解树状物接头(例如，能够通过从接头的其余部分释放荧光团来增加荧光)。在实施方案中，L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)；生物缀合物接头；或者可裂解接头。
在实施方案中，L101独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)；生物缀合物接头；或者可裂解接头。
在实施方案中，取代的L101(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L101被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L101被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L101被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L102独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)；生物缀合物接头；或者可裂解接头。
在实施方案中，取代的L102(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L102被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L102被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L102被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L103独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)；生物缀合物接头；或者可裂解接头。
在实施方案中，取代的L103(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L103被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L103被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L103被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L104独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)；生物缀合物接头；或者可裂解接头。
在实施方案中，取代的L104(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L104被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L104被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L104被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L105独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的亚芳基(例如，C6-C10或亚苯基)或取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)；生物缀合物接头；或者可裂解接头。
在实施方案中，取代的L105(例如，取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的L105被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当L105被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当L105被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；生物缀合物接头；或者可裂解接头。
在实施方案中，L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，L101、L102、L103、L104或L105独立地为生物缀合物接头。在实施方案中，L101、L102、L103、L104或L105独立地为可裂解接头。在实施方案中，L101、L102、L103、L104或L105独立地为自降解接头。在实施方案中，L101、L102、L103、L104或L105独立地为能够树状放大信号(例如，能够通过释放荧光团来增加荧光)的接头。在实施方案中，L101、L102、L103、L104或L105独立地为三价接头。在实施方案中，L101、L102、L103、L104或L105独立地为自降解树状物接头(例如，能够通过释放荧光团来增加荧光)。
在实施方案中，L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L101、L102、L103、L104和/或L105独立地为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OH)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-或-C(CH2)-。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-。R100为-SR102或-CN。在实施方案中，R100为-SR102。在实施方案中，R100为-CN。R102独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-。R100为-SR102或-CN。在实施方案中，R100为-SR102。在实施方案中，R100为-CN。在实施方案中，R102独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，取代的R102(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R102被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R102被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R102被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SSR102)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SSR102)-L103-L104-L105-。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SSR102)-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100为-L101-O-C(CH3)(-SSR102)-L103-L104-L105-。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SCN)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SCN)-L103-L104-L105-。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SCN)-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100为-L101-O-C(CH3)(-SCN)-L103-L104-L105-。
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且R102为未取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，R102为未取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100为-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SSR102)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SSR102)-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SSR102)-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100为-L101-O-C(CH3)(-SSR102)-L103-L104-L105-。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SCN)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SCN)-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100为-L101-O-CH(-SCN)-L103-L104-L105-。在实施方案中，L100为-L101-O-C(CH3)(-SCN)-L103-L104-L105-。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；并且R102为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，L101为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基。在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。
在实施方案中，L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；L104为未取代的亚苯基；并且R102为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，L104为未取代的亚苯基。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-。
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；并且L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L101为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为氧代基取代的C1-C4亚烷基或氧代基取代的8至20元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基。在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或氧代基取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或未取代的4至18元杂亚烷基。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(N3)-CH2-O-L104-L105-；
在实施方案中，L101和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且L104为未取代的亚苯基。在实施方案中，L101和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，L101为氧代基取代的杂亚烷基。在实施方案中，L104为未取代的亚苯基。在实施方案中，L105为氧代基取代的杂亚烷基。
在实施方案中，L100为-L101-SS-L103-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且L103为键或未取代的亚苯基。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的8至20元杂亚烷基；L103独立地为键或者取代或未取代的亚苯基；L104独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；并且L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的8至20元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为氧代基取代的8至20元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键。在实施方案中，L103独立地为取代的亚苯基。在实施方案中，L103独立地为未取代的亚苯基。在实施方案中，L103独立地为
Figure BDA0003030614600001061
在实施方案中，L104独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或氧代基取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或未取代的4至18元杂亚烷基。
在实施方案中，L100为-L101-SS-C(CH3)2-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的8至20元杂亚烷基；L104独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；并且L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的8至20元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为氧代基取代的8至20元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或氧代基取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或未取代的4至18元杂亚烷基。
在实施方案中，L100为-(L101)-SS-(L103)-(L104)-(L105)-。L101、L103、L104和L105如本文所述。在实施方案中，L100为-(L101)-OCH(R102)-SS-(L103)-(L104)-(L105)-。L101、L104和L105如本文所述。
在实施方案中，L100为-L101-CH(OH)-CH(OH)-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的3至10元杂亚烷基；L104独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；并且L105独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为氧代基取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或氧代基取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或未取代的2至10元杂亚烷基。
在实施方案中，L100为-L101-C(CH2)-L103-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的3至10元杂亚烷基；L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；L104独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；并且L105独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为氧代基取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或未取代的2至10元杂亚烷基。
在实施方案中，L100为-L101-L102-L103-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N＝N-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且L102和L104为取代或未取代的亚苯基。在实施方案中，L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、N＝N-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，L103独立地为N＝N-。在实施方案中，L102独立地为取代的亚苯基。在实施方案中，L102独立地为未取代的亚苯基。在实施方案中，L102独立地为
Figure BDA0003030614600001071
在实施方案中，L104独立地为取代的亚苯基。在实施方案中，L104独立地为未取代的亚苯基。在实施方案中，L104独立地为
Figure BDA0003030614600001072
在实施方案中，L104独立地为
Figure BDA0003030614600001073
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的3至10元杂亚烷基；L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；L105独立地为键或者取代或未取代的5至16元杂亚烷基；并且L102和L104为取代或未取代的亚苯基。在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为氧代基取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为N＝N-。在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L102独立地为取代的亚苯基。在实施方案中，L102独立地为未取代的亚苯基。在实施方案中，L104独立地为取代的亚苯基。在实施方案中，L104独立地为未取代的亚苯基。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(R102)-L103-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且R102为R102B-取代的C1-C4烷基。在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，R102为R102B-取代的C1-C4烷基。R102B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R102B独立地为-CN。
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且R102为R102B-取代的C1-C4烷基。在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，R102为R102B-取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R102B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在实施方案中，R102B独立地为-CN。
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且R102为R102B-取代的C1-C4烷基。在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，R102为R102B-取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R102B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至10元、2至8元、2至6元、2至8元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R102B独立地为-CN。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(CH2R102)-L103-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且R102独立地为氧代基、氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至10元、2至8元、2至6元、2至8元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，R102独立地为氧代基、氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至10元、2至8元、2至6元、2至8元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R102独立地为-CN。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的3至10元杂亚烷基；L103独立地为键或者取代或未取代的5至16元杂亚烷基；L104独立地为键或者取代或未取代的5至16元杂亚烷基；L105独立地为键或者取代或未取代的5至16元杂亚烷基；并且R102独立地为-CN。在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L101独立地为氧代基取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或者取代或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L103独立地为键或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或者取代或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L104独立地为键或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L105独立地为键或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，R102独立地为CN。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(CH2R102)-CH2-O-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且R102独立地为氧代基、氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至10元、2至8元、2至6元、2至8元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。在实施方案中，R102独立地为氧代基、氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至10元、2至8元、2至6元、2至8元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R102独立地为-CN。
在实施方案中，L100为-L101-O-CH(CH2CN)-CH2-O-L104-L105-；
在实施方案中，L101、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基(例如，-CH(OH)-或-C(CH2)-)、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001091
Figure BDA0003030614600001101
Figure BDA0003030614600001102
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001103
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001104
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001105
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001106
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001107
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001108
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001109
在实施方案中，L100为
Figure BDA00030306146000011010
在实施方案中，L100为
Figure BDA00030306146000011011
Figure BDA0003030614600001111
Figure BDA0003030614600001112
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001113
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001114
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001115
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001116
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001117
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001118
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001119
在实施方案中，L100为
Figure BDA00030306146000011110
R100如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001121
Figure BDA0003030614600001122
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001123
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001124
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001131
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001132
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001133
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001134
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001135
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001136
R102如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001137
Figure BDA0003030614600001141
Figure BDA0003030614600001142
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001143
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001144
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001145
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001146
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001147
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001151
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001152
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001153
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001154
Figure BDA0003030614600001155
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001161
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001162
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001163
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001164
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001165
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001166
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001167
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001168
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001169
Figure BDA0003030614600001171
Figure BDA0003030614600001172
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001173
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001174
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001175
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001176
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001177
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001178
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001179
在实施方案中，L100为
Figure BDA00030306146000011710
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001181
Figure BDA0003030614600001182
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001183
Figure BDA0003030614600001184
Figure BDA0003030614600001185
R100如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001191
Figure BDA0003030614600001192
Figure BDA0003030614600001193
R102如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001194
Figure BDA0003030614600001195
Figure BDA0003030614600001201
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001202
Figure BDA0003030614600001203
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001204
Figure BDA0003030614600001205
Figure BDA0003030614600001211
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001212
Figure BDA0003030614600001221
Figure BDA0003030614600001222
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001223
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001224
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001225
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001226
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001227
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001228
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001231
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001232
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001233
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001234
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001235
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001236
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001237
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001238
Figure BDA0003030614600001239
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001241
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001242
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001243
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001244
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001245
Figure BDA0003030614600001251
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001252
Figure BDA0003030614600001261
Figure BDA0003030614600001262
R100如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001271
Figure BDA0003030614600001281
Figure BDA0003030614600001282
R102如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001283
Figure BDA0003030614600001291
Figure BDA0003030614600001301
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001302
Figure BDA0003030614600001311
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001312
Figure BDA0003030614600001321
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001331
在实施方案中，L100为
Figure BDA0003030614600001341
在实施方案中，L101独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L101为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、3至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L101为键、-NH-、-NR101-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、R101-取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R101-取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、3至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R101-取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R101-取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R101-取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或R101-取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，L101为键。在实施方案中，L101为-NH-。在实施方案中，L101为-NR101-。在实施方案中，L101为-S-。在实施方案中，L101为-O-。在实施方案中，L101为-C(O)-。在实施方案中，L101为-C(O)O-。在实施方案中，L101为-OC(O)-。在实施方案中，L101为-NHC(O)-。在实施方案中，L101为-C(O)NH-。在实施方案中，L101为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L101为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L101为C(S)-。在实施方案中，L101为R101-取代或未取代的C1-C20烷基。在实施方案中，L101为R101-取代或未取代的2至20元杂亚烷基。在实施方案中，L101为R101-取代或未取代的3至10元杂亚烷基。在实施方案中，L101为R101-取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在实施方案中，L101为R101-取代或未取代的3至8元杂亚环烷基。在实施方案中，L101为R101-取代或未取代的C6-C10亚芳基。在实施方案中，L101为R101-取代或未取代的5至10元杂亚芳基。
在实施方案中，L101为键、-NH-、-NR101-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-CH(OH)-或-C(CH2)-。在实施方案中，L101为键。在实施方案中，L101为-NH-。在实施方案中，L101为-NR101-。在实施方案中，L101为-S-。在实施方案中，L101为-O-。在实施方案中，L101为-C(O)-。在实施方案中，L101为-C(O)O-。在实施方案中，L101为-OC(O)-。在实施方案中，L101为-NHC(O)-。在实施方案中，L101为-C(O)NH-。在实施方案中，L101为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L101为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L101为C(S)-。在实施方案中，L101为-CH(OH)-。在实施方案中，L101为-C(CH2)-。
在实施方案中，L101为-(CH2CH2O)b-。在实施方案中，L101为-CCCH2(OCH2CH2)a-NHC(O)-(CH2)c(OCH2CH2)b-。在实施方案中，L101为-CHCHCH2-NHC(O)-(CH2)c(OCH2CH2)b-。在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-(CH2)c(OCH2CH2)b-。在实施方案中，L101为-CCCH2-。符号a为0至8的整数。在实施方案中，a为1。在实施方案中，a为0。符号b为0至8的整数。在实施方案中，b为0。在实施方案中，b为1或2。在实施方案中，b为2至8的整数。在实施方案中，b为1。符号c为0至8的整数。在实施方案中，c为0。在实施方案中，c为1。在实施方案中，c为2。在实施方案中，c为3。
R101独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R101A-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R101A-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R101A-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R101A-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R101A-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R101A-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，R101独立地为-NH2。在实施方案中，R101独立地为OH。在实施方案中，R101独立地为卤素。在实施方案中，R101独立地为CN。在实施方案中，R101独立地为氧代基。在实施方案中，R101独立地为-CF3。在实施方案中，R101独立地为-COOH。在实施方案中，R101独立地为-CONH2。在实施方案中，R101独立地为-F。在实施方案中，R101独立地为-Cl。在实施方案中，R101独立地为-Br。在实施方案中，R101独立地为-I。
R101A独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R101B-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R101B-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R101B-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R101B-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R101B-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R101B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
R101B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L102独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L102为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-SS-、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L102为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L102为键、-NH-、-OC(-SR100)(R102a)-、-OC(-SSR102)(R102a)-、-OC(-SCN)(R102a)-、-OC(N3)(R102a)-、-OCH(R102)-、-OCH(CH2R102)-、-OCH(CH2CN)-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-SS-、R102-取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R102-取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R102-取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R102-取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R102-取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或R102-取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，L102为键。在实施方案中，L102为-NH-。在实施方案中，L102为-OC(-SR100)(R102a)-。在实施方案中，L102为-OC(-SSR102)(R102a)-。在实施方案中，L102为-OC(-SCN)(R102a)-。在实施方案中，L102为-OC(N3)(R102a)-。在实施方案中，L102为-OC(-SR100)(CH3)-。在实施方案中，L102为-OC(-SSR102)(CH3)-。在实施方案中，L102为-OC(-SCN)(CH3)-。在实施方案中，L102为-OC(N3)(CH3)-。在实施方案中，L102为-OCH(-SR100)-。在实施方案中，L102为-OCH(-SSR102)-。在实施方案中，L102为-OCH(-SCN)-。在实施方案中，L102为-OCH(N3)-。在实施方案中，L102为-OCH(R102)-。在实施方案中，L102为-OCH(CH2R102)-。在实施方案中，L102为-OCH(CH2CN)-。在实施方案中，L102为-S-。在实施方案中，L102为-O-。在实施方案中，L102为-C(O)-。在实施方案中，L102为-C(O)O-。在实施方案中，L102为-OC(O)-。在实施方案中，L102为-NHC(O)-。在实施方案中，L102为-C(O)NH-。在实施方案中，L102为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L102为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L102为C(S)-。在实施方案中，L102为-SS-。在实施方案中，L102为R102-取代或未取代的C1-C20烷基。在实施方案中，L102为R102-取代或未取代的2至20元杂亚烷基。在实施方案中，L102为R102-取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在实施方案中，L102为R102-取代或未取代的3至8元杂亚环烷基。在实施方案中，L102为R102-取代或未取代的C6-C10亚芳基。在实施方案中，L102为R102-取代或未取代的亚苯基。在实施方案中，L102为R102-取代或未取代的5至10元杂亚芳基。
在实施方案中，L102为键、-NH-、-OC(-SR100)(R102a)-、-OC(-SSR102)(R102a)-、-OC(-SCN)(R102a)-、-OC(N3)(R102a)-、-OCH(R102)-、-OCH(CH2R102)-、-OCH(CH2CN)-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-SS-、-CH(OH)-或-C(CH2)-。在实施方案中，L102为键。在实施方案中，L102为-NH-。在实施方案中，L102为-OC(-SR100)(R102a)-。在实施方案中，L102为-OC(-SSR102)(R102a)-。在实施方案中，L102为-OC(-SCN)(R102a)-。在实施方案中，L102为-OC(N3)(R102a)-。在实施方案中，L102为-OC(-SR100)(CH3)-。在实施方案中，L102为-OC(-SSR102)(CH3)-。在实施方案中，L102为-OC(-SCN)(CH3)-。在实施方案中，L102为-OC(N3)(CH3)-。在实施方案中，L102为-OCH(-SR100)-。在实施方案中，L102为-OCH(-SSR102)-。在实施方案中，L102为-OCH(-SCN)-。在实施方案中，L102为-OCH(N3)-。在实施方案中，L102为-OCH(R102)-。在实施方案中，L102为-OCH(CH2R102)-。在实施方案中，L102为-OCH(CH2CN)-。在实施方案中，L102为-S-。在实施方案中，L102为-O-。在实施方案中，L102为-C(O)-。在实施方案中，L102为-C(O)O-。在实施方案中，L102为-OC(O)-。在实施方案中，L102为-NHC(O)-。在实施方案中，L102为-C(O)NH-。在实施方案中，L102为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L102为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L102为C(S)-。在实施方案中，L102为-SS-。在实施方案中，L102为-CH(OH)-。在实施方案中，L102为-C(CH2)-。
R100为-SR102或-CN。在实施方案中，R100为-SR102。在实施方案中，R100为-CN。
R102和R102a独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R102独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R102B-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R102B-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R102B-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R102B-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R102B-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R102B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，R102独立地为-NH2。在实施方案中，R102独立地为-OH。在实施方案中，R102独立地为卤素。在实施方案中，R102独立地为CN。在实施方案中，R102独立地为氧代基。在实施方案中，R102独立地为-CF3。在实施方案中，R102独立地为-COOH。在实施方案中，R102独立地为-CONH2。在实施方案中，R102独立地为-F。在实施方案中，R102独立地为-Cl。在实施方案中，R102独立地为-Br。在实施方案中，R102独立地为-I。
在实施方案中，R102独立地为未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R102独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R102独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R102独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R102独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R102独立地为氢。
在实施方案中，R102B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R102C-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R102C-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R102C-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R102C-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R102C-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R102C-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
R102C独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，R102a独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元、4至6元、2至3元或4至5元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元、4至6元、4至5元或5至6元)、取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的芳基(例如，C6-C10或苯基)或者取代(例如，被取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，取代的R102a(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的R102a被选自取代基基团、大小受限的取代基基团或低级取代基基团的多个基团取代；则每个取代基基团、大小受限的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，当R102a被取代时，它被至少一个取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被至少一个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被至少一个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被1至10个取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被1至10个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被1至10个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被1至5个取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被1至5个大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被1至5个低级取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被大小受限的取代基基团取代。在实施方案中，当R102a被取代时，它被低级取代基基团取代。
在实施方案中，R102a独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，R102a独立地为氢或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)。
在实施方案中，R102a独立地为未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R102a独立地为未取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R102a独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R102a独立地为未取代的甲基。在实施方案中，R102a独立地为未取代的叔丁基。在实施方案中，R102a独立地为氢。
在实施方案中，R102和R102a独立地为氢或未取代的烷基。在实施方案中，R102为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R102a为氢或未取代的甲基。
在实施方案中，L103独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L103为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L103为键、-NH-、-NR103-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、R103-取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R103-取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、5至16元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R103-取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R103-取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R103-取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或R103-取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，L103为键。在实施方案中，L103为-NH-。在实施方案中，L103为-NR103-。在实施方案中，L103为-S-。在实施方案中，L103为-O-。在实施方案中，L103为-C(O)-。在实施方案中，L103为-C(O)O-。在实施方案中，L103为-OC(O)-。在实施方案中，L103为-NHC(O)-。在实施方案中，L103为-C(O)NH-。在实施方案中，L103为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L103为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L103为C(S)-。在实施方案中，L103为-N＝N-。在实施方案中，L103为-SS-。在实施方案中，L103为R103-取代或未取代的C1-C20烷基。在实施方案中，L103为R103-取代或未取代的2至20元杂亚烷基。在实施方案中，L103为R103-取代或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L103为R103-取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L103为R103-取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在实施方案中，L103为R103-取代或未取代的3至8元杂亚环烷基。在实施方案中，L103为R103-取代或未取代的C6-C10亚芳基。在实施方案中，L103为R103-取代或未取代的5至10元杂亚芳基。
在实施方案中，L103为键、-NH-、-NR103-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-N＝N-、-SS-、-CH(OH)-或-C(CH2)-。在实施方案中，L103为键。在实施方案中，L103为-NH-。在实施方案中，L103为-NR103-。在实施方案中，L103为-S-。在实施方案中，L103为-O-。在实施方案中，L103为-C(O)-。在实施方案中，L103为-C(O)O-。在实施方案中，L103为-OC(O)-。在实施方案中，L103为-NHC(O)-。在实施方案中，L103为-C(O)NH-。在实施方案中，L103为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L103为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L103为C(S)-。在实施方案中，L103为-N＝N-。在实施方案中，L103为-SS-。在实施方案中，L103为-CH(OH)-。在实施方案中，L103为-C(CH2)-。
在实施方案中，L103为-(CH2CH2O)d-。在实施方案中，L103为-(CH2O)d-。在实施方案中，L103为-(CH2)d-。在实施方案中，L103为-(CH2)d-NH-。在实施方案中，L103为-(未取代的亚苯基)-。在实施方案中，L103为
Figure BDA0003030614600001381
在实施方案中，L103为-(未取代的亚苯基)-C(O)NH-。在实施方案中，L103为
Figure BDA0003030614600001382
在实施方案中，L103为-(未取代的亚苯基)-NHC(O)-。在实施方案中，L103为
Figure BDA0003030614600001391
符号d为0至8的整数。在实施方案中，d为3。在实施方案中，d为1。在实施方案中，d为2。在实施方案中，d为0。
R103独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R103A-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R103A-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R103A-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R103A-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R103A-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R103A-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，R103独立地为-NH2。在实施方案中，R103独立地为-OH。在实施方案中，R103独立地为卤素。在实施方案中，R103独立地为-CN。在实施方案中，R103独立地为氧代基。在实施方案中，R103独立地为-CF3。在实施方案中，R103独立地为-COOH。在实施方案中，R103独立地为-CONH2。在实施方案中，R103独立地为-F。在实施方案中，R103独立地为-Cl。在实施方案中，R103独立地为-Br。在实施方案中，R103独立地为-I。
R103A独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R103B-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R103B-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R103B-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R103B-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R103B-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R103B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
R103B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L104独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L104为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、5至16元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L104为键、-NH-、-NR104-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、R104-取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R104-取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、5至16元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R104-取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R104-取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R104-取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或R104-取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，L104为键。在实施方案中，L104为-NH-。在实施方案中，L104为-NR104-。在实施方案中，L104为-S-。在实施方案中，L104为-O-。在实施方案中，L104为-C(O)-。在实施方案中，L104为-C(O)O-。在实施方案中，L104为-OC(O)-。在实施方案中，L104为-NHC(O)-。在实施方案中，L104为-C(O)NH-。在实施方案中，L104为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L104为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L104为C(S)-。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的C1-C20烷基。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的2至20元杂亚烷基。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的3至8元杂亚环烷基。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的C6-C10亚芳基。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的5至10元杂亚芳基。在实施方案中，L104为R104-取代或未取代的亚苯基。
在实施方案中，L104为键、-NH-、-NR104-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-CH(OH)-或-C(CH2)-。在实施方案中，L104为键。在实施方案中，L104为-NH-。在实施方案中，L104为-NR104-。在实施方案中，L104为-S-。在实施方案中，L104为-O-。在实施方案中，L104为-C(O)-。在实施方案中，L104为-C(O)O-。在实施方案中，L104为-OC(O)-。在实施方案中，L104为-NHC(O)-。在实施方案中，L104为-C(O)NH-。在实施方案中，L104为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L104为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L104为C(S)-。在实施方案中，L104为-CH(OH)-。在实施方案中，L104为-C(CH2)-。
在实施方案中，L104为-(CH2CH2O)e-。在实施方案中，L104为-(CH2O)e-。在实施方案中，L104为-(CH2)e-。在实施方案中，L104为-(CH2)e-NH-。在实施方案中，L104为-(未取代的亚苯基)-。在实施方案中，L104为
Figure BDA0003030614600001401
在实施方案中，L104为-(未取代的亚苯基)-C(O)NH-。在实施方案中，L104为
Figure BDA0003030614600001402
在实施方案中，L104为-(未取代的亚苯基)-NHC(O)-。在实施方案中，L104为
Figure BDA0003030614600001403
符号e为0至8的整数。在实施方案中，e为3。在实施方案中，e为1。在实施方案中，e为2。
R104独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R104A-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R104A-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R104A-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R104A-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R104A-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R104A-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，R104独立地为-NH2。在实施方案中，R104独立地为-OH。在实施方案中，R104独立地为卤素。在实施方案中，R104独立地为-CN。在实施方案中，R104独立地为氧代基。在实施方案中，R104独立地为-CF3。在实施方案中，R104独立地为-COOH。在实施方案中，R104独立地为-CONH2。在实施方案中，R104独立地为-F。在实施方案中，R104独立地为-Cl。在实施方案中，R104独立地为-Br。在实施方案中，R104独立地为-I。
R104A独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R104B-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R104B-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R104B-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R104B-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R104B-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R104B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
R104B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L105为键、-NH-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、5至16元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或者取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L105为键、-NH-、-NR105-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、R105-取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R105-取代或未取代的杂亚烷基(例如，2至20元、8至20元、5至16元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R105-取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R105-取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R105-取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C10、C10或亚苯基)或R105-取代或未取代的杂亚芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。在实施方案中，L105为键。在实施方案中，L105为-NH-。在实施方案中，L105为-NR105-。在实施方案中，L105为-S-。在实施方案中，L105为-O-。在实施方案中，L105为-C(O)-。在实施方案中，L105为-C(O)O-。在实施方案中，L105为-OC(O)-。在实施方案中，L105为-NHC(O)-。在实施方案中，L105为-C(O)NH-。在实施方案中，L105为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L105为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L105为C(S)-。在实施方案中，L105为R105-取代或未取代的C1-C20烷基。在实施方案中，L105为R105-取代或未取代的2至20元杂亚烷基。在实施方案中，L105为R105-取代或未取代的5至16元杂亚烷基。在实施方案中，L105为R105-取代或未取代的2至10元杂亚烷基。在实施方案中，L105为R105-取代或未取代的C3-C8亚环烷基。在实施方案中，L105为R105-取代或未取代的3至8元杂亚环烷基。在实施方案中，L105为R105-取代或未取代的C6-C10亚芳基。在实施方案中，L105为R105-取代或未取代的5至10元杂亚芳基。
在实施方案中，L105为键、-NH-、-NR105-、-S-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(S)-、-CH(OH)-或-C(CH2)-。在实施方案中，L105为键。在实施方案中，L105为-NH-。在实施方案中，L105为-NR105-。在实施方案中，L105为-S-。在实施方案中，L105为-O-。在实施方案中，L105为-C(O)-。在实施方案中，L105为-C(O)O-。在实施方案中，L105为-OC(O)-。在实施方案中，L105为-NHC(O)-。在实施方案中，L105为-C(O)NH-。在实施方案中，L105为-NHC(O)NH-。在实施方案中，L105为-NHC(NH)NH-。在实施方案中，L105为C(S)-。在实施方案中，L105为-CH(OH)-。在实施方案中，L105为-C(CH2)-。
在实施方案中，L105为-(CH2CH2O)f-。在实施方案中，L105为-(CH2O)f-。在实施方案中，L105为-(CH2)f-。在实施方案中，L105为-(CH2)f-NH-。在实施方案中，L105为-C(O)NH(CH2)f-NH-。在实施方案中，L105为-(CH2CH2O)f-(CH2)g-NH-。在实施方案中，L105为-(CH2)g-。在实施方案中，L105为-(CH2)g-NH-。在实施方案中，L105为-NHC(O)-(CH2)f-NH-。在实施方案中，L105为-NHC(O)-(CH2)f-NH-。在实施方案中，L105为-NHC(O)-(CH2CH2O)f--(CH2)g-NH-。在实施方案中，L105为-NHC(O)-(CH2)g-。在实施方案中，L105为-NHC(O)-(CH2)g-NH-。在实施方案中，L105为-C(O)NH(CH2)f-NH-。在实施方案中，L105为-C(O)NH-(CH2CH2O)f--(CH2)g-NH-。在实施方案中，L105为-C(O)NH-(CH2)g-。在实施方案中，L105为-C(O)NH-(CH2)g-NH-。符号f为0至8的整数。在实施方案中，f为3。在实施方案中，f为1。在实施方案中，f为2。在实施方案中，f为0。符号g为0至8的整数。在实施方案中，g为3。在实施方案中，g为1。在实施方案中，g为2。在实施方案中，g为0。
R105独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R105A-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R105A-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R105A-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R105A-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R105A-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R105A-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，R105独立地为-NH2。在实施方案中，R105独立地为-OH。在实施方案中，R105独立地为卤素。在实施方案中，R105独立地为-CN。在实施方案中，R105独立地为氧代基。在实施方案中，R105独立地为-CF3。在实施方案中，R105独立地为-COOH。在实施方案中，R105独立地为-CONH2。在实施方案中，R105独立地为-F。在实施方案中，R105独立地为-Cl。在实施方案中，R105独立地为-Br。在实施方案中，R105独立地为-I。
R105A独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、R105B-取代或未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、R105B-取代或未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、R105B-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、R105B-取代或未取代杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、R105B-取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或R105B-取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
R105B独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C20、C10-C20、C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2至20元、8至20元、2至10元、2至8元、2至6元或2至4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L101、L103、L104和L105独立地为键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；并且R102和R102a独立地为氢或未取代的烷基。
在实施方案中，L101为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基。
在实施方案中，L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。
在实施方案中，L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基。
在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；并且R102为未取代的C1-C4烷基；并且R102a为氢或未取代的甲基。
在实施方案中，L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
在实施方案中，L104为未取代的亚苯基。
在实施方案中，L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；L104为未取代的亚苯基；并且R102和R102a独立地为氢或未取代的烷基。
在实施方案中，L101为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基。
在实施方案中，L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基。
在实施方案中，L104独立地为未取代的亚苯基。
在实施方案中，L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。
在实施方案中，L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；L104独立为未取代的亚苯基；L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；并且R102为未取代的C1-C4烷基；并且R102a为氢或未取代的甲基。
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001431
Figure BDA0003030614600001432
R102如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001433
Figure BDA0003030614600001441
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001442
Figure BDA0003030614600001451
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001452
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001453
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001454
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001455
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001461
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001462
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001463
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001464
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001465
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001466
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001467
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001468
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001471
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001472
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001473
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001474
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001475
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001476
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001477
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001478
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001479
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001481
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001482
在实施方案中，-(L101)-OC(SSR102)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001483
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001484
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001491
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001492
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001493
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001494
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001495
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001496
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001497
在实施方案中，-(L101)-OC(SCN)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001498
在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-O-(CH2)c-。在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-NH-(CH2)c-。在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-(CH2)c-。符号c为0至8的整数。在实施方案中，c为0。在实施方案中，c为1。在实施方案中，c为2。在实施方案中，c为3。在实施方案中，c为4。在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-O-(CH2)4-。在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-NH-(CH2)4-。在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-(CH2)2-。在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-O-(CH2)c-OCH(R102)-。在实施方案中，L101为-CCCH2-NHC(O)-NH-(CH2)c-OCH(R102)-。
在实施方案中，L102为键。在实施方案中，L102为-OCH(R102)-。在实施方案中，L102为-OCH(CH3)-。在实施方案中，L102为
Figure BDA0003030614600001499
在实施方案中，L102为
Figure BDA00030306146000014910
在实施方案中，L103为-SS-。在实施方案中，R102为-CH3。
在实施方案中，L104为键。在实施方案中，L104为-(CH2CH2O)e-。在实施方案中，L104为-(C(CH3)2)-(CH2CH2O)e-。在实施方案中，L104为-(CH2)e-。在实施方案中，L104为-(CH2)e-NH-。在实施方案中，L104为-(C(CH3)2)-(CH2CH2O)-。在实施方案中，L104为-(CH2)-NH-。在实施方案中，L104为-(CH2)2-NH-。在实施方案中，L104为-(未取代的亚苯基)-。在实施方案中，L104为
Figure BDA0003030614600001501
符号e为0至8的整数。在实施方案中，e为3。在实施方案中，e为1。在实施方案中，e为2。在实施方案中，e为0。在实施方案中，L104为-(未取代的亚苯基)-CH2C(O)NH-。在实施方案中，L104为-(C(CH3)2)-(CH2CH2O)-C(O)NH-。
在实施方案中，L105为键。在实施方案中，L105为-(CH2)f-NH-。在实施方案中，L105为-(CH2)2-NH-。在实施方案中，L105为-C(O)NH(CH2)f-NH-。在实施方案中，L105为-(CH2CH2O)f-(CH2)g-NH-。在实施方案中，L105为-CH2-C(O)NH-(CH2CH2O)f-(CH2)g-NH-。在实施方案中，L105为-CH2-C(O)NH-(CH2CH2O)3-(CH2)2-NH-。在实施方案中，L105为-C(O)NH-(CH2CH2O)f-(CH2)g-NH-。在实施方案中，L105为-C(O)NH-(CH2CH2O)2-(CH2)2-NH-。符号f为0至8的整数。在实施方案中，f为3。在实施方案中，f为1。在实施方案中，f为2。在实施方案中，f为0。符号g为0至8的整数。在实施方案中，g为3。在实施方案中，g为1。在实施方案中，g为2。在实施方案中，g为0。
在实施方案中，L100为-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-。L101、L102、L104和L105如本文所述。在实施方案中，L100为-(L101)-OCH(R102)-SS-(L104)-(L105)-。L101、L104和L105如本文所述。
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001502
Figure BDA0003030614600001503
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001511
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001512
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001513
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001514
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001515
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001516
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001517
R102如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001518
Figure BDA0003030614600001521
Figure BDA0003030614600001522
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001523
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001524
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001525
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001526
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001527
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001531
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001532
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001533
Figure BDA0003030614600001534
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001535
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001541
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001542
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001543
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001544
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001545
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001546
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001547
Figure BDA0003030614600001551
Figure BDA0003030614600001552
在实施方案中，-(L101)-(L102)-SS-(L104)-(L105)-为
Figure BDA0003030614600001553
在实施方案中，R4为荧光染料部分。在实施方案中，R4为本文所述的可检测部分(例如，表1)。在实施方案中，R4为表1中所述的可检测部分。
在实施方案中，R4为
Figure BDA0003030614600001561
Figure BDA0003030614600001562
在实施方案中，R4为
Figure BDA0003030614600001571
在实施方案中，R4为
Figure BDA0003030614600001572
在实施方案中，R4为
Figure BDA0003030614600001573
在实施方案中，R4为
Figure BDA0003030614600001574
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001581
R1、R2、R3、B、L101、R102、R102a、L103、L104、L105和R4如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001582
R1、R2、R3、B、L101、R102、R102a、L103、L104、L105和R4如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001583
B、R1、R2、L101、L103、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001584
B、R1、R2、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001591
B、R2、L101、L103、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001592
B、R2、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001593
B、L101、L103、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001601
B、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001602
B、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001603
B、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001611
B、R1、R2、L101、L103、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001612
B、R1、R2、L101、L103、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001613
B、R2、L101、L103、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001621
B、R2、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001622
B、L101、L103、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001623
B、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001631
B、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001632
B、L101、L103、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R2为-OH。
在实施方案中，R102为未取代的甲基。在实施方案中，R102为未取代的乙基。在实施方案中，R102为未取代的丙基。在实施方案中，R102为未取代的异丙基。在实施方案中，R102为未取代的丁基。在实施方案中，R102为未取代的叔丁基。
在实施方案中，L101为
Figure BDA0003030614600001633
在实施方案中，L101为
Figure BDA0003030614600001634
在实施方案中，L101为-CCCH2-。在实施方案中，L101为
Figure BDA0003030614600001635
在实施方案中，L101为
Figure BDA0003030614600001636
在实施方案中，L101为
Figure BDA0003030614600001637
在实施方案中，L103为
Figure BDA0003030614600001641
在实施方案中，L103为
Figure BDA0003030614600001642
在实施方案中，L103为
Figure BDA0003030614600001643
在实施方案中，L103为
Figure BDA0003030614600001644
在实施方案中，L103为
Figure BDA0003030614600001645
在实施方案中，L103为键。
在实施方案中，L104为
Figure BDA0003030614600001646
在实施方案中，L104为
Figure BDA0003030614600001647
在实施方案中，L104为
Figure BDA0003030614600001648
在实施方案中，L104为
Figure BDA0003030614600001649
在实施方案中，L104为
Figure BDA00030306146000016410
在实施方案中，L104为键。
在实施方案中，L105为
Figure BDA00030306146000016411
在实施方案中，L105为
Figure BDA00030306146000016412
在实施方案中，L105为
Figure BDA00030306146000016413
在实施方案中，L105为
Figure BDA00030306146000016414
在实施方案中，L105为
Figure BDA00030306146000016415
在实施方案中，L105为键。
在实施方案中，L103-L104-L105-为
Figure BDA0003030614600001651
在实施方案中，L103-L104-L105-为
Figure BDA0003030614600001652
在实施方案中，L103-L104-L105-为
Figure BDA0003030614600001653
在实施方案中，L103-L104-L105-为
Figure BDA0003030614600001654
在实施方案中，L103-L104-L105-为
Figure BDA0003030614600001655
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001656
R1、R2、R3、B、L101、L102、L104、L105和R4如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001657
B、R1、R2、L101、L102、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001658
B、R2、L101、L102、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001661
B、L101、L102、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001662
B、R1、R2、L101、L102、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001663
B、R2、L101、L102、L104、L105、R102和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001664
B、L101、L102、L104、L105和R4如本文所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001671
B、R2和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001672
B、R2和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001673
B和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001681
B和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001682
B、R2和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001683
B、R2和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001691
B和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001692
B和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001693
B、R2和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001701
B和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001702
B、R2和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001703
B和R4如本文所述。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001711
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001712
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001713
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001714
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001721
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001722
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001723
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001724
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001731
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001732
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001733
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001734
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001741
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001742
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001743
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001744
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001751
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001752
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001753
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001754
B和R4如本文所述。在上式中，X为O或NH。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001761
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001762
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001763
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001771
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001772
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001773
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001781
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001782
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001783
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001791
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001792
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001793
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001801
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001802
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001803
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001811
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001812
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001813
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001821
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，化合物为：
Figure BDA0003030614600001822
L100和R4如本文(包括在实施方案中)所述。在实施方案中，L100为可裂解接头。在实施方案中，R4为荧光染料部分。
在实施方案中，L100为可裂解接头，并且可裂解接头为
Figure BDA0003030614600001823
Figure BDA0003030614600001831
Figure BDA0003030614600001841
Figure BDA0003030614600001851
Figure BDA0003030614600001852
R100和R102如本文(包括在实施方案中)所述。
一方面，提供了一种核酸聚合酶复合物，其中该核酸聚合酶与本文(包括实施方案)所述的化合物结合(例如，非共价结合)。
在实施方案中，核酸聚合酶是Taq聚合酶、Therminatorγ、9°N聚合酶(外切-)、TherminatorII、Therminator III或TherminatorIX。在实施方案中，核酸聚合酶是Therminator γ。在实施方案中，核酸聚合酶是9°N聚合酶(外切-)。在实施方案中，核酸聚合酶是Therminator II。在实施方案中，核酸聚合酶是Therminator III。在实施方案中，核酸聚合酶是Therminator IX。在实施方案中，核酸聚合酶是Taq聚合酶。在实施方案中，核酸聚合酶是核酸聚合酶。在实施方案中，核酸聚合酶是9°N及其突变体。在实施方案中，核酸聚合酶是Phi29及其突变体。
在实施方案中，本文所述的化合物的3′部分比3′-OCH2SSCH3更快化学裂解(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，式I的化合物(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物更快化学裂解(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，式IA的化合物(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物更快化学裂解(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，式IB的化合物(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物更快化学裂解(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，式IAD的化合物(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物更快化学裂解(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，式IBD的化合物(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物更快化学裂解(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，本文所述的化合物(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物更快化学裂解(例如，在相同的裂解条件下)。
在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物的化学裂解快至少1.1倍(例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、10000或100000倍)(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物的化学裂解快约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、10000或约100000倍(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物的化学裂解快1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、10000或约100000倍(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物的化学裂解快约10倍(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物的化学裂解快至少10倍(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，在一个方面或实施方案中)比其中3′-OCH(CH3)SSCH3被3′-OCH2SSCH3替换的相同化合物的化学裂解快10倍(例如，在相同的裂解条件下)。在实施方案中，化学裂解是SS键的裂解(例如，在3′部分中)。在实施方案中，化学裂解是从核苷酸、核苷或残基(例如，从与糖的3′碳结合)释放3′部分，以使3′-OH留在核苷酸、核苷或残基上(例如，附接到糖的3′碳上)。在实施方案中，化学裂解是裂解3′部分中的SS键并且从核苷酸、核苷或残基(例如，从与糖的3′碳结合)释放3′部分，以使3′-OH留在核苷酸、核苷或残基上(例如，附接到糖的3′碳上)。
在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)包括使化合物与还原剂接触。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)包括使化合物与THPP(例如，约10mM THPP、至少10mM THPP)接触。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在大约55摄氏度下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在约55摄氏度下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在至少55摄氏度的温度下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在大约pH 9.5下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在约pH 9.5下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在pH 9.5下进行。
在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)包括使化合物与还原剂接触。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)包括使化合物与THPP(例如，约10mM THPP、至少10mM THPP)接触。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在大约55摄氏度下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在至少55摄氏度的温度下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在大约pH 9.5下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，本文所述的化合物的3′部分的裂解或本文所述的化合物的3′部分中的SS键的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在pH 9.5下进行。
另一方面，提供了一种修饰的核苷酸或核苷，该核苷酸或核苷包括具有3′-O-聚合酶相容性可裂解部分的糖部分(例如，核糖或脱氧核糖糖部分)和经由共价接头附接到可检测部分的碱基(例如，嘌呤、脱氮嘌呤或嘧啶碱基)，其中该共价接头包括具有下式的硫代触发部分：
Figure BDA0003030614600001871
其中R100为-SR102或-CN；并且R102和R102a如本文(包括实施方案)所述。在实施方案中，硫代触发部分具有下式：
Figure BDA0003030614600001872
一方面，提供了一种试剂盒。本文公开的一些实施方案涉及包括标记的核苷或核苷酸的试剂盒，所述标记的核苷或核苷酸包括荧光团与核苷或核苷酸之间的接头，其中接头是如本文所述的接头。
本文公开的一些实施方案涉及包括标记的核苷或核苷酸的试剂盒，所述标记的核苷或核苷酸包括荧光团与核苷或核苷酸之间的接头，其中接头是如本文所述的接头。在实施方案中，试剂盒包括本文所述的化合物。在实施方案中，试剂盒包括多种本文所述的化合物。
III.合成方法
一方面，提供了一种制备或合成式IP的化合物的方法：
Figure BDA0003030614600001873
BP为可任选地被取代的核碱基。L1P为共价接头。R1P独立地为氢或5′-核苷保护基团，或-OR1P为单磷酸根或多磷酸根。R3P为氢或-OR3AP。R3AP为氢或聚合酶相容性可裂解部分。R6P为取代或未取代的烷基。
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法通过在反应容器中将化合物(IBP)和硫醇化试剂混合在一起进行，其中式IBP的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001874
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001875
其中R6P如本文所述。R11P为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2C1、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCBr3、-OCF3、-OCI3、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2F、-OCH2I、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHF2、-OCHI2、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2至8元杂烷基、2至6元杂烷基或2至4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3至8元杂环烷基、3至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或5至6元杂芳基)。在实施方案中，R11为未取代的杂芳基(例如，5至10元杂芳基、5至9元杂芳基或者5至6元杂芳基)。在实施方案中，R11为未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001881
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001882
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001883
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001884
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001885
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001886
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001887
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001888
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA0003030614600001889
在实施方案中，硫醇化试剂为
Figure BDA00030306146000018810
在实施方案中，硫醇化试剂是Mandal和Basu(RSC Adv.，2014，4，13854)或Musiejuk和Witt(Organic Preparations and Procedures International，47：95-131，2015)中描述的化合物(例如，试剂)，这些文献出于所有目的整体通过引用方式并入。
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法通过在反应容器中将化合物(IBP)和化合物(IIP)和/或化合物(IIIP)混合在一起进行，其中式IBP的化合物具有下式：
Figure BDA00030306146000018811
化合物IIP具有下式：
Figure BDA00030306146000018812
并且化合物IIIP具有下式：
Figure BDA00030306146000018813
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法通过在反应容器中将化合物(IBP)和化合物(IIP)混合在一起进行，其中式IBP的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001891
化合物IIP具有下式：
Figure BDA0003030614600001892
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法通过在反应容器中将化合物(IBP)和化合物(IIIP)混合在一起进行，其中式IBP的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001893
并且化合物IIIP具有下式：
Figure BDA0003030614600001894
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法包括使式IBP的化合物
Figure BDA0003030614600001895
与式IIP的化合物
Figure BDA0003030614600001896
接触。R6P如本文所述。
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法包括使式IBP的化合物
Figure BDA0003030614600001897
与式IIIP的化合物
Figure BDA0003030614600001898
接触。R1P、R2P、R3P、R6P、BP和L1P如本文所述。
R1P、R3P、L1P和BP如本文所述。R2P包括保护基团。在实施方案中，R2P为-L2P-保护基团。在实施方案中，R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。
在实施方案中，该方法还包括使式IAP的化合物脱保护：
Figure BDA0003030614600001901
以形成式IBP的化合物。R1P、R2P、R3P、R5P、BP和L1P如本文所述。
在实施方案中，脱保护包括使式IAP的化合物与脱保护剂接触。在实施方案中，脱保护剂包括浓氢氧化铵。
在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于1％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于2％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于3％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于4％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于5％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至99％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至95％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至90％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至85％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至80％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至75％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至70％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至65％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至60％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至55％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至50％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至45％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至40％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至35％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至30％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵是25％氨的水溶液。
在实施方案中，脱保护剂可裂解R5P的炔丙基胺部分。在实施方案中，脱保护剂包括K2CO2或Na2CO3。在实施方案中，脱保护剂包括K2CO2或Na2CO3的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂包括K2CO2或Na2CO3的甲醇和水溶液。在实施方案中，脱保护剂包括LiOH。在实施方案中，脱保护剂包括LiOH和THF。在实施方案中，脱保护剂包括LiOH、甲醇的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂包括LiOH、甲醇的甲醇和水溶液。在实施方案中，脱保护剂包括NH3。在实施方案中，脱保护剂包括NH3的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂包括甲胺。在实施方案中，脱保护剂包括甲胺的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂包括叔丁胺。在实施方案中，脱保护剂包括叔丁胺的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护剂包括叔丁胺的甲醇和水溶液。
在实施方案中，该方法还包括在反应容器中混合式IBP的化合物与式IIP或IIIP的化合物。
在实施方案中，该方法包括合成式ICP的化合物：
Figure BDA0003030614600001902
R1P、R3P、L1P和BP如本文所述。
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法通过在反应容器中将化合物(ICP)和化合物(IIP)和/或化合物(IIIP)混合在一起进行，其中式IBP的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001911
化合物IIP具有下式：
Figure BDA0003030614600001912
化合物IIIP具有下式：
Figure BDA0003030614600001913
R1P、R2P、R3P、R6P、BP和L1P如本文所述。
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法通过在反应容器中使化合物(ICP)和化合物(IIP)和/或化合物(IIIP)接触在一起进行，其中式IBP的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001914
化合物IIP具有下式：
Figure BDA0003030614600001915
化合物IIIP具有下式：
Figure BDA0003030614600001916
R1P、R3P、R6P、BP和L1P如本文所述。
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法包括使式ICP的化合物
Figure BDA0003030614600001917
与式IIP的化合物
Figure BDA0003030614600001918
接触。R1P、R3P、R6P、BP和L1P如本文所述。
在实施方案中，合成式IP的化合物的方法包括使式IBP的化合物
Figure BDA0003030614600001919
与式IIIP的化合物
Figure BDA00030306146000019110
接触。R6P如本文所述。
R1P、R3P、L1P和BP如本文所述。R2P包括保护基团。在实施方案中，R2P为-L2P-保护基团。在实施方案中，R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。
在实施方案中，该方法还包括使式IAP的化合物脱保护：
Figure BDA0003030614600001921
以形成式IBP的化合物。R1P、R2P、R3P、R5P、BP和L1P如本文所述。
在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为未取代的C1-C4亚烷基，并且R2P为-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2-或-CH2CH2-，并且R2P为-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，式IC的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷酸。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核酸。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核苷酸。在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中L2P为-CH2CH2-；并且R2P为-L2P-3′-核酸。
在实施方案中，式ICP的化合物由式IBP的化合物形成，其中式IBP的化合物具有
Figure BDA0003030614600001922
Figure BDA0003030614600001923
的R2P。
在实施方案中，式ICP的化合物为
Figure BDA0003030614600001924
R1P、R3P和BP如本文所述。在实施方案中，式ICP的化合物为
Figure BDA0003030614600001931
R1P、R2P、R3P、R6P、BP和L1P如本文所述。
在实施方案中，式ICP的化合物为：
Figure BDA0003030614600001932
在实施方案中，式ICP的化合物为：
Figure BDA0003030614600001933
在实施方案中，式ICP的化合物为：
Figure BDA0003030614600001934
在实施方案中，式ICP的化合物为：
Figure BDA0003030614600001941
在实施方案中，式ICP的化合物为：
Figure BDA0003030614600001942
另一方面，提供了一种用于对核酸进行测序的方法，该方法包括：(i)在反应容器内用核酸聚合酶将四种不同的标记核苷酸类似物中的一种连续掺入引物中以产生延伸链，其中引物与核酸杂交，并且其中四种不同的标记核苷酸类似物中的每一种包括独特的可检测标记；以及(ii)检测每种掺入的核苷酸类似物的独特的可检测标记，以便鉴定延伸链中的每种掺入的核苷酸类似物，从而对核酸进行测序；其中四种不同的标记核苷酸类似物中的每一种是本文(包括实施方案)所述的核苷酸类似物。在实施方案中，核苷酸类似物是本文所述的化合物。在实施方案中，标记核苷酸类似物是本文所述的化合物。在实施方案中，四种不同的标记核苷酸类似物是四种不同的本文所述的化合物(例如，四种不同的本文所述的化合物，每一种包括不同的核碱基和不同的标记(例如，荧光染料部分))。在实施方案中，四种不同的标记核苷酸类似物是四种不同的本文所述的化合物(例如，四种不同的本文所述的化合物，每一种包括不同的核碱基)。在实施方案中，四种不同的标记核苷酸类似物是四种不同的本文所述的化合物(例如，四种不同的本文所述的化合物，每一种包括不同的标记(例如，荧光染料部分))。
应当理解，本文所述的示例和实施方案仅出于例示性目的，并且本领域技术人员将根据其提出各种修改或改变，并且这些修改或改变将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所用公开、专利和专利申请出于所有目的整体通过引用方式据此并入。
一方面，提供了一种制备或合成式XA的化合物的方法：
Figure BDA0003030614600001943
B、L100、R2和R4如本文所述。
在实施方案中，合成式XA的化合物的方法包括在反应容器中将化合物(XB)和LG-L100-R4混合在一起，其中式XB的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001951
LG为离去基团。B1、L100、R2和R4如本文所述。在实施方案中，离去基团为琥珀酰亚胺基。在实施方案中，离去基团为-O-琥珀酰亚胺。
在实施方案中，合成式XA的化合物的方法包括合成式XB的化合物的方法，包括在反应容器中将化合物(XC)和脱保护试剂混合在一起，其中式XC的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001952
R1、B1和R2如本文所述。在实施方案中，R1为5′-核苷保护基团。在实施方案中，R1为
Figure BDA0003030614600001953
R9、R10、R11、z10和z11如本文所述。在实施方案中，脱保护试剂为四正丁基氟化铵(TBAF)。在实施方案中，脱保护试剂为四正丁基氟化铵(TBAF)和四氢呋喃(THF)。
在实施方案中，合成式XA的化合物的方法包括合成式XC的化合物的方法，包括在反应容器中将化合物(XD)和硫醇化试剂混合在一起，其中式XD的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001954
R1、B1和R2如本文所述。在实施方案中，硫醇化试剂为硫代甲苯磺酸钾。在实施方案中，硫醇化试剂为NaSCH3。在实施方案中，合成式XC的化合物的方法包括混合化合物(XD)和TMSOTf、可力丁、硫代甲苯磺酸钾、18-冠醚-6和NaSMe；然后纯化(例如，HPLC)立体异构XC。在实施方案中，合成式XC的化合物的方法包括混合化合物(XD)和TMSOTf和可力丁，然后添加硫代甲苯磺酸钾和18-冠醚-6，然后添加NaSMe，然后纯化(例如，HPLC)立体异构XC。
在实施方案中，合成式XA的化合物的方法包括合成式XD的化合物的方法，包括在反应容器中将化合物(XE)和
Figure BDA0003030614600001961
混合在一起，其中式XE的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001962
R1、B1和R2如本文所述。在实施方案中，将化合物XE与
Figure BDA0003030614600001963
PPTS和DCM混合。
在实施方案中，合成式XA的化合物的方法包括合成式XE的化合物的方法，包括在反应容器中将化合物(XF)和保护基团试剂混合在一起，其中式XF的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001964
R1、B1和R2如本文所述。在实施方案中，保护基团试剂为叔丁基(氯)二苯基硅烷(TBDPSCl)。在实施方案中，保护基团试剂为R9-(氯)二苯基硅烷(R9-DPSCl)。在实施方案中，保护基团试剂为TBDPSCl、咪唑和DMF。
在实施方案中，合成式XA的化合物的方法包括向B1中添加保护基团的方法，包括在反应容器中将化合物(XE)和保护基团试剂混合在一起。在实施方案中，保护基团试剂为
Figure BDA0003030614600001965
一方面，提供了一种制备或合成式XXA的化合物的方法：
Figure BDA0003030614600001966
B、L100、R2和R4如本文所述。
在实施方案中，合成式XXA的化合物的方法包括在反应容器中将化合物(XXB)和LG-L100-R4混合在一起，其中式XXB的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001967
LG为离去基团。B1、L100、R2和R4如本文所述。在实施方案中，离去基团为琥珀酰亚胺基。在实施方案中，离去基团为-O-琥珀酰亚胺。
在实施方案中，合成式XXA的化合物的方法包括合成式XB的化合物的方法，包括在反应容器中将化合物(XXC)和脱保护试剂混合在一起，其中式XXC的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001971
R1、B1和R2如本文所述。在实施方案中，R1为5′-核苷保护基团。在实施方案中，R1为
Figure BDA0003030614600001972
R9、R10、R11、z10和z11如本文所述。在实施方案中，脱保护试剂为四正丁基氟化铵(TBAF)。在实施方案中，脱保护试剂为四正丁基氟化铵(TBAF)和四氢呋喃(THF)。
在实施方案中，合成式XXA的化合物的方法包括合成式XXC的化合物的方法，包括在反应容器中将化合物(XD)和硫醇化试剂混合在一起，其中式XD的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001973
R1、B1和R2如本文所述。在实施方案中，硫醇化试剂为硫代甲苯磺酸钾。在实施方案中，硫醇化试剂为NaSCH3。在实施方案中，合成式XC的化合物的方法包括混合化合物(XD)和TMSOTf、可力丁、硫代甲苯磺酸钾、18-冠醚-6和NaSMe；然后纯化(例如，HPLC)立体异构XC。在实施方案中，合成式XC的化合物的方法包括混合化合物(XD)和TMSOTf和可力丁，然后添加硫代甲苯磺酸钾和18-冠醚-6，然后添加NaSMe，然后纯化(例如，HPLC)立体异构XC。
在实施方案中，合成式XXA的化合物的方法包括合成式XD的化合物的方法，包括在反应容器中将化合物(XE)和
Figure BDA0003030614600001974
混合在一起，其中式XE的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001975
R1、B1和R2如本文所述。在实施方案中，将化合物XE与
Figure BDA0003030614600001976
PPTS和DCM混合。
在实施方案中，合成式XXA的化合物的方法包括合成式XE的化合物的方法，包括在反应容器中将化合物(XF)和保护基团试剂混合在一起，其中式XF的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600001977
R1、B1和R2如本文所述。在实施方案中，保护基团试剂为叔丁基(氯)二苯基硅烷(TBDPSCl)。在实施方案中，保护基团试剂为R9-(氯)二苯基硅烷(R9-DPSCl)。在实施方案中，保护基团试剂为TBDPSCl、咪唑和DMF。
在实施方案中，合成式XXA的化合物的方法包括向B1中添加保护基团的方法，包括在反应容器中将化合物(XE)和保护基团试剂混合在一起。在实施方案中，保护基团试剂为
Figure BDA0003030614600001981
在实施方案中，化合物XA为
Figure BDA0003030614600001982
在实施方案中，化合物XB为
Figure BDA0003030614600001983
在实施方案中，化合物XC为
Figure BDA0003030614600001984
在实施方案中，化合物XD为
Figure BDA0003030614600001985
在实施方案中，化合物XE为
Figure BDA0003030614600001986
在实施方案中，化合物XF为
Figure BDA0003030614600001987
在实施方案中，化合物XXA为
Figure BDA0003030614600001988
在实施方案中，化合物XXB为
Figure BDA0003030614600001991
在实施方案中，化合物XXC为
Figure BDA0003030614600001992
在实施方案中，脱保护包括使式XA或XXA的化合物与脱保护试剂接触。在实施方案中，脱保护试剂包括浓氢氧化铵。
在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于1％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于2％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于3％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于4％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有大于5％的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至99％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至95％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至90％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至85％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至80％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至75％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至70％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至65％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至60％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至55％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至50％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至45％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至40％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至35％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵具有5％至30％范围内的浓度。在实施方案中，浓氢氧化铵是25％氨的水溶液。
在实施方案中，脱保护试剂包括K2CO2或Na2CO3。在实施方案中，脱保护试剂包括K2CO2或Na2CO3的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护试剂包括K2CO2或Na2CO3的甲醇和水溶液。在实施方案中，脱保护试剂包括LiOH。在实施方案中，脱保护试剂包括LiOH和THF。在实施方案中，脱保护试剂包括LiOH、甲醇的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护试剂包括LiOH、甲醇的甲醇和水溶液。在实施方案中，脱保护试剂包括NH3。在实施方案中，脱保护试剂包括NH3的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护试剂包括甲胺。在实施方案中，脱保护试剂包括甲胺的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护试剂包括叔丁胺。在实施方案中，脱保护试剂包括叔丁胺的甲醇溶液。在实施方案中，脱保护试剂包括叔丁胺。
在实施方案中，合成式XA和/或XXA的化合物的方法包括
Figure BDA0003030614600002001
在实施方案中，合成式XA和/或XXA的化合物的方法包括
Figure BDA0003030614600002011
IV.使用方法
一方面，提供了一种用于对核酸进行测序的方法，该方法包括：(i)在反应容器内用核酸聚合酶将四种不同的标记核苷类似物中的一种连续掺入引物中以产生延伸链，其中引物与核酸杂交，并且其中四种不同的标记核苷类似物中的每一种包括独特的可检测标记；以及(ii)检测每种掺入的核苷类似物的独特的可检测标记，以便鉴定延伸链中的每种掺入的核苷类似物，从而对核酸进行测序；其中四种不同的标记核苷类似物中的每一种独立地是本文所述的化合物。
在实施方案中，该方法进一步包括，在每个掺入步骤之后，向反应容器中添加四种不同的未标记核苷酸类似物，其中四种不同的未标记核苷酸类似物中的每一种具有如本文(包括实施方案)所述的结构，其中在四种不同的未标记核苷酸类似物中的第一种中，B是胸苷或尿苷杂交碱基；在四种不同的未标记核苷酸类似物中的第二种中，B是腺苷杂交碱基；在四种不同的未标记核苷酸类似物中的第三种中，B是鸟苷杂交碱基；并且在四种不同的未标记核苷酸类似物中的第四种中，B是胞嘧啶杂交碱基。
另一方面，提供了一种将核苷类似物掺入引物中的方法，该方法包括在反应容器内组合聚合酶、与核酸模板杂交的引物以及核苷类似物，以及使聚合酶将核苷类似物掺入引物中，从而形成延伸的引物，其中核苷类似物是本文(包括实施方案)所述的化合物。
在一个方面，提供了一种用于对核酸进行测序的方法，该方法包括：在反应容器内用核酸聚合酶将四种不同化合物中的一种连续掺入引物中以产生延伸链，其中引物与核酸杂交，并且其中四种不同化合物中的每一种包括独特的可检测标记；检测每种掺入的化合物的独特的可检测标记，以便鉴定延伸链中的每种掺入的化合物，从而对核酸进行测序；其中四种不同化合物中的每一种独立地是本文所述的化合物。
一方面，提供了一种用于对核酸进行测序的方法，该方法包括：在反应容器内用核酸聚合酶将化合物连续掺入引物中以产生延伸链，其中引物与核酸杂交，并且其中化合物包括可检测标记；检测掺入的化合物的可检测标记，以便鉴定延伸链中的掺入的化合物，从而对核酸进行测序；其中化合物独立地是本文所述的化合物。在实施方案中，该方法进一步包括，在每个掺入步骤之后，向反应容器中添加四种不同的未标记核苷酸类似物，其中四种不同的未标记核苷酸类似物中的每一种具有如本文(包括实施方案)所述的结构，其中在四种不同的未标记核苷酸类似物中的第一种中，B是胸苷或尿苷杂交碱基；在四种不同的未标记核苷酸类似物中的第二种中，B是腺苷杂交碱基；在四种不同的未标记核苷酸类似物中的第三种中，B是鸟苷杂交碱基；并且在四种不同的未标记核苷酸类似物中的第四种中，B是胞嘧啶杂交碱基。
一方面，提供了一种将化合物掺入引物中的方法，该方法包括在反应容器内组合聚合酶、与核酸模板杂交的引物以及化合物，以及使聚合酶将化合物掺入引物中，从而形成延伸的引物，其中化合物是本文所述的化合物。
一方面，提供了一种包括核酸聚合酶的核酸聚合酶复合物，其中该核酸聚合酶与本文所述的化合物结合。
在实施方案中，核酸聚合酶是嗜热核酸聚合酶。在实施方案中，核酸聚合酶是9°N及其突变体。在实施方案中，核酸聚合酶是Phi29及其突变体。
在实施方案中，该方法包括同时对多个不同的核酸进行测序，包括：a)通过掺入标记的核苷酸来延伸与模板DNA杂交的多个引物DNA链，其中每个模板DNA包括引物DNA链中的一者；以及b)识别每种标记的核苷酸，以便同时对多个不同的核酸进行测序。在实施方案中，标记的核苷酸是本文所述的化合物。
在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，用裂解试剂(例如，三(羟丙基)膦(THPP))裂解接头(例如，L100或-(L101)-OC(SR100)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-)。在实施方案中，裂解试剂是酸、碱、氧化剂、还原剂、Pd(0)、三-(2-羧乙基)膦、稀亚硝酸、氟化物、三(3-羟丙基)膦)、连二亚硫酸钠(Na2S2O4)或肼(N2H4)。在实施方案中，裂解试剂在缓冲液中。在实施方案中，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)缓冲液、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙烷磺酸(ACES)缓冲液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)缓冲液、N-(1，1-二甲基-2-羟乙基)-3-氨基-2-羟基丙烷磺酸(AMPSO)缓冲液、硼酸盐缓冲液(例如，硼酸盐缓冲盐水、硼酸钠缓冲液、硼酸缓冲液)、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(AMPD)缓冲液、N-环己基-2-羟基-3-氨基丙烷磺酸(CAPSO)缓冲液、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)缓冲液、4-(环己基氨基)-1-丁烷磺酸(CABS)缓冲液、甘氨酸-NaOH缓冲液、N-环己基-2-氨基乙烷磺酸(CHES)缓冲液、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)缓冲液或N-环己基-3-氨基丙烷磺酸(CAPS)缓冲液。在实施方案中，缓冲液是硼酸盐缓冲液。在实施方案中，缓冲液是CHES缓冲液。
在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，用裂解试剂(例如，水溶性膦，诸如三(羟丙基)膦(THPP))裂解接头(例如，L100或-(L101)-OC(SR100)(R102a)-(L103)-(L104)-(L105)-)。在实施方案中，裂解试剂是还原剂。在实施方案中，裂解剂是含膦的试剂。在实施方案中，裂解剂是含硫醇的试剂。在实施方案中，裂解剂是二巯基丙烷磺酸盐(DMPS)。在实施方案中，裂解试剂是三-(2-羧乙基)膦三钠盐(TCEP)、三(羟丙基)膦(THPP)、胍、尿素、半胱氨酸、2-巯基乙胺或二硫苏糖醇(DTT)。在实施方案中，裂解试剂是酸、碱、氧化剂、还原剂、Pd(0)、三-(2-羧乙基)膦、稀亚硝酸、氟化物、三(3-羟丙基)膦)、连二亚硫酸钠(Na2S2O4)或肼(N2H4)。在实施方案中，该方法包括使化合物(例如，本文所述的化合物)与还原剂接触。在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，在约55℃下裂解接头。在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，在约55℃至约80℃下裂解接头。在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，在约60℃至约70℃下裂解接头。在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，在约65℃至约75℃下裂解接头。在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，在约65℃下裂解接头。在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，在约55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃或约80℃下裂解接头。在实施方案中，该方法进一步包括在掺入之后，在约8.0至11.0的pH下裂解接头。在实施方案中，pH为9.0至11.0。在实施方案中，pH为9.5。在实施方案中，pH为10.0。在实施方案中，pH为8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5或11.0。在实施方案中，pH为9.0至11.0，并且温度为约60℃至约70℃。
在实施方案中，裂解试剂同时裂解接头和聚合酶相容性可裂解部分。
在实施方案中，嗜热核酸聚合酶是Taq聚合酶、Therminatorγ、9°N聚合酶(外切-)、TherminatorII、TherminatorIII或TherminatorIX。在实施方案中，嗜热核酸聚合酶是Therminatorγ。在实施方案中，嗜热核酸聚合酶是9°N聚合酶(外切-)。在实施方案中，嗜热核酸聚合酶是Therminator II。在实施方案中，嗜热核酸聚合酶是TherminatorIII。在实施方案中，嗜热核酸聚合酶是TherminatorIX。在实施方案中，嗜热核酸聚合酶是Taq聚合酶。在实施方案中，核酸聚合酶是嗜热核酸聚合酶。在实施方案中，核酸聚合酶是9°N及其突变体。在实施方案中，核酸聚合酶是Phi29及其突变体。在实施方案中，聚合酶是非嗜热核酸聚合酶。
在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，聚合酶相容性可裂解部分的裂解或本文所述的化合物的接头的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)包括使化合物与还原剂接触。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，聚合酶相容性可裂解部分的裂解或本文所述的化合物的接头的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)包括使化合物与THPP(例如，约10mM THPP、至少10mM THPP)接触。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，聚合酶相容性可裂解部分的裂解或本文所述的化合物的接头的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在约55摄氏度下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，聚合酶相容性可裂解部分的裂解或本文所述的化合物的接头的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在至少55摄氏度下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，聚合酶相容性可裂解部分的裂解或本文所述的化合物的接头的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在约pH 9.5至10.0下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，聚合酶相容性可裂解部分的裂解或本文所述的化合物的接头的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在9.5至10.0的pH下进行。在实施方案中，本文所述的化合物的化学裂解(例如，聚合酶相容性可裂解部分的裂解或本文所述的化合物的接头的裂解)(例如，在一个方面或实施方案中)在pH 9.5下进行。
应当理解，本文所述的示例和实施方案仅出于例示性目的，并且本领域技术人员将根据其提出各种修改或改变，并且这些修改或改变将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所用公开、专利和专利申请出于所有目的整体通过引用方式据此并入。
V.实施方案
实施方案P1.一种制备式IP的化合物的方法：
Figure BDA0003030614600002031
所述方法包括在反应容器中将化合物(IBP)和化合物(IIP)或化合物(IIIP)混合在一起；
其中式IBP的化合物具有下式：
Figure BDA0003030614600002041
化合物IIP具有下式：
Figure BDA0003030614600002042
并且/或者
化合物IIIP具有下式：
Figure BDA0003030614600002043
其中
BP为核碱基；
R1P独立地为氢或5′-核苷保护基团，或-OR1P为单磷酸根或多磷酸根；
R2P为-L2P-R4P、-L2P-3′-核苷、-L2P-3′-核苷酸或-L2P-3′-核酸；
R3P独立地为氢或-OR3AP，其中R3AP为氢或聚合酶相容性可裂解部分；
R4P为取代或未取代的C1-C6烷基；
R6P为-CH3或-CH2CH3；
L1P为取代或未取代的C1-C4亚烷基；以及
L2P为键、取代或未取代的C1-C4亚烷基。
实施方案P2.根据实施方案P1的方法，进一步包括：
使式IAP的化合物脱保护：
Figure BDA0003030614600002044
以形成式IBP的化合物，
其中R5P为包含保护基团的部分。
实施方案P3.根据实施方案P2的方法，其中脱保护包括使式IAP的化合物与氢氧化铵接触。
实施方案P4.根据实施方案P1至P3中任一项的方法，其中L1P为未取代的亚甲基。
实施方案P5.根据实施方案P1至P3中任一项的方法，其中L1P为被C1-C4卤代烷基或未取代的C1-C4烷基取代的亚甲基。
实施方案P6.根据实施方案P1至P5中任一项的方法，其中L2P为键。
实施方案P7.根据实施方案P1至P5中任一项的方法，其中R4P为未取代的C1-C6烷基。
实施方案P8.根据实施方案P7的方法，其中R4P为未取代的甲基、叔丁基、新戊基或叔己基。
实施方案P9.根据实施方案P1至P8中任一项的方法，其中R3P为氢。
实施方案P10.根据实施方案P1至P9中任一项的方法，式IBP的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003030614600002051
实施方案P11.根据实施方案P1至P5中任一项的方法，其中L2P为未取代的亚甲基。
实施方案P12.根据实施方案P1至P5和P11中任一项的方法，其中R2P为
Figure BDA0003030614600002052
其中R7P为包含保护基团的部分。
实施方案P13.根据实施方案P1的方法，进一步包括使式IBP的化合物与三(羟丙基)膦(THPP)接触。
实施方案P14.根据实施方案P13的方法，包括合成式ICP的化合物：
Figure BDA0003030614600002053
实施方案P15.根据实施方案P1的方法，其中R6P为-CH3。
实施方案P16.根据实施方案P1的方法，其中BP为
Figure BDA0003030614600002061
实施方案P17.根据实施方案P1的方法，其中式IBP的化合物为：
Figure BDA0003030614600002062
Figure BDA0003030614600002071
Figure BDA0003030614600002081
实施方案P18.根据实施方案P1的方法，其中式IBP的化合物为：
Figure BDA0003030614600002091
实施方案Q1.一种具有下式的化合物：
Figure BDA0003030614600002092
其中，
B1为单价核碱基；
R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、5′-核苷保护基团、单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分；以及
R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分。
实施方案Q2.根据实施方案Q1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002101
实施方案Q3.根据实施方案Q1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002102
实施方案Q4.根据实施方案Q1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002103
实施方案Q5.根据实施方案Q1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002104
实施方案Q6.根据实施方案Q1至Q5中的一项的化合物，其中R2为氢。
实施方案Q7.根据实施方案Q1至Q5中的一项的化合物，其中R2为-OH。
实施方案Q8.根据实施方案Q1至Q5中的一项的化合物，其中R2为-O-聚合酶相容性可裂解部分。
实施方案Q9.根据实施方案Q1至Q8中的一项的化合物，其中R1为-OH。
实施方案Q10.根据实施方案Q1至Q8中的一项的化合物，其中R1为5′-核苷保护基团。
实施方案Q11.根据实施方案Q1至Q8中的一项的化合物，其中-R1为单磷酸根部分。
实施方案Q12.根据实施方案Q1至Q8中的一项的化合物，其中-R1为多磷酸根部分。
实施方案Q13.根据实施方案Q1至Q8中的一项的化合物，其中-R1为三磷酸根部分。
实施方案Q14.根据实施方案Q1至Q8中的一项的化合物，其中R1为核酸部分。
实施方案Q15.根据实施方案Q1至Q14中的一项的化合物，其中B1为单价胞嘧啶或其衍生物、单价鸟嘌呤或其衍生物、单价腺嘌呤或其衍生物、单价胸腺嘧啶或其衍生物、单价尿嘧啶或其衍生物、单价次黄嘌呤或其衍生物、单价黄嘌呤或其衍生物、单价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、单价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、单价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者单价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物。
实施方案Q16.根据实施方案Q1至Q14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002111
Figure BDA0003030614600002112
实施方案Q17.根据实施方案Q1至Q14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002113
Figure BDA0003030614600002114
实施方案Q18.根据实施方案Q1至Q14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002115
Figure BDA0003030614600002116
实施方案Q19.根据实施方案Q1至Q14中的一项的化合物，其中
B1为-B-L100-R4；
B为二价胞嘧啶或其衍生物、二价鸟嘌呤或其衍生物、二价腺嘌呤或其衍生物、二价胸腺嘧啶或其衍生物、二价尿嘧啶或其衍生物、二价次黄嘌呤或其衍生物、二价黄嘌呤或其衍生物、二价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、二价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、二价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者二价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物；
L100为二价接头；以及
R4为可检测部分。
实施方案Q20.根据实施方案Q19的化合物，其中B为
Figure BDA0003030614600002121
实施方案Q21.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为-L101-L102-L103-L104-L105-；
L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
实施方案Q22.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案Q23.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；
L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；
L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；
L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案Q24.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；
L104为未取代的亚苯基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案Q25.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-；以及
L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
实施方案Q26.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-；
L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；
L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；
L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；以及
L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。
实施方案Q27.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-CH2-O-L104-L105-；
L101和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；以及
L104为未取代的亚苯基。
实施方案Q28.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002131
实施方案Q29.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002132
Figure BDA0003030614600002141
实施方案Q30.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002142
Figure BDA0003030614600002151
实施方案Q31.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002152
Figure BDA0003030614600002161
实施方案Q32.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002162
实施方案Q33.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002171
实施方案Q34.根据实施方案Q19至Q20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002181
实施方案Q35.根据实施方案Q1至Q34中的一项的化合物，其中R4为荧光染料部分。
实施方案Q36.根据实施方案Q1至Q34中的一项的化合物，其中R4为
Figure BDA0003030614600002182
实施方案Q37.一种用于对核酸进行测序的方法，所述方法包括：
(i)在反应容器内用核酸聚合酶将四种不同化合物中的一种连续掺入引物中以产生延伸链，其中所述引物与所述核酸杂交，并且其中所述四种不同化合物中的每一种包括独特的可检测标记；
(ii)检测每种掺入的化合物的所述独特的可检测标记，以便鉴定所述延伸链中的每种掺入的化合物，从而对所述核酸进行测序；
其中所述四种不同化合物中的每一种独立地是实施方案Q1至Q36中的一项的化合物。
实施方案Q38.一种将化合物掺入引物中的方法，所述方法包括在反应容器内组合聚合酶、与核酸模板杂交的引物以及化合物，以及使所述聚合酶将所述化合物掺入所述引物中，从而形成延伸的引物，其中所述化合物为实施方案Q1至Q36中的一项的化合物。
实施方案Q39.一种包含核酸聚合酶的核酸聚合酶复合物，其中所述核酸聚合酶与实施方案Q1至Q36中的一项的化合物结合。
实施方案S1.一种具有下式的化合物：
Figure BDA0003030614600002191
其中，
B1为单价核碱基；
R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、5′-核苷保护基团、单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分；以及
R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分。
实施方案S2.根据实施方案S1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002192
实施方案S3.根据实施方案S1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002193
实施方案S4.根据实施方案S1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002201
实施方案S5.根据实施方案S1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002202
实施方案S6.根据实施方案S1至S5中的一项的化合物，其中R2为氢。
实施方案S7.根据实施方案S1至S5中的一项的化合物，其中R2为-OH。
实施方案S8.根据实施方案S1至S8中的一项的化合物，其中R2为-O-聚合酶相容性可裂解部分。
实施方案S9.根据实施方案S1至S8中的一项的化合物，其中R1为-OH。
实施方案S10.根据实施方案S1至S8中的一项的化合物，其中R1为5′-核苷保护基团。
实施方案S11.根据实施方案S1至S8中的一项的化合物，其中-R1为单磷酸根部分。
实施方案S12.根据实施方案S1至S8中的一项的化合物，其中-R1为多磷酸根部分。
实施方案S13.根据实施方案S1至S8中的一项的化合物，其中-R1为三磷酸根部分。
实施方案S14.根据实施方案S1至S8中的一项的化合物，其中R1为核酸部分。
实施方案S15.根据实施方案S1至S14中的一项的化合物，其中B1为单价胞嘧啶或其衍生物、单价鸟嘌呤或其衍生物、单价腺嘌呤或其衍生物、单价胸腺嘧啶或其衍生物、单价尿嘧啶或其衍生物、单价次黄嘌呤或其衍生物、单价黄嘌呤或其衍生物、单价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、单价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、单价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者单价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物。
实施方案S16.根据实施方案S1至S14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002203
Figure BDA0003030614600002204
实施方案S17.根据实施方案S1至S14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002211
Figure BDA0003030614600002212
实施方案S18.根据实施方案S1至S14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002213
Figure BDA0003030614600002214
实施方案S19.根据实施方案S1至S14中的一项的化合物，其中
B1为-B-L100-R4；
B为二价胞嘧啶或其衍生物、二价鸟嘌呤或其衍生物、二价腺嘌呤或其衍生物、二价胸腺嘧啶或其衍生物、二价尿嘧啶或其衍生物、二价次黄嘌呤或其衍生物、二价黄嘌呤或其衍生物、二价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、二价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、二价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者二价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物；
L100为二价接头；以及
R4为可检测部分。
实施方案S20.根据实施方案S19的化合物，其中B为
Figure BDA0003030614600002215
实施方案S21.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为-L101-L102-L103-L104-L105-；
L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
实施方案S22.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案S23.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；
L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；
L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；
L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案S24.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；
L104为未取代的亚苯基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案S25.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-；以及
L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
实施方案S26.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-；
L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；
L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；
L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；以及
L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。
实施方案S27.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-CH2-O-L104-L105-；
L101和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；以及
L104为未取代的亚苯基。
实施方案S28.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002221
Figure BDA0003030614600002231
实施方案S29.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002232
实施方案S30.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002241
实施方案S31.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002242
Figure BDA0003030614600002251
实施方案S32.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002252
Figure BDA0003030614600002261
实施方案S33.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002262
Figure BDA0003030614600002271
实施方案S34.根据实施方案S19至S20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002272
实施方案S35.根据实施方案S1至S34中的一项的化合物，其中R4为荧光染料部分。
实施方案S36.根据实施方案S1至S34中的一项的化合物，其中R4为
Figure BDA0003030614600002273
实施方案S37.一种用于对核酸进行测序的方法，所述方法包括：
(i)在反应容器内用核酸聚合酶将四种不同化合物中的一种连续掺入引物中以产生延伸链，其中所述引物与所述核酸杂交，并且其中所述四种不同化合物中的每一种包括独特的可检测标记；
(ii)检测每种掺入的化合物的所述独特的可检测标记，以便鉴定所述延伸链中的每种掺入的化合物，从而对所述核酸进行测序；
其中所述四种不同化合物中的每一种独立地是实施方案S1至S36中的一项的化合物。
实施方案S38.一种将化合物掺入引物中的方法，所述方法包括在反应容器内组合聚合酶、与核酸模板杂交的引物以及化合物，以及使所述聚合酶将所述化合物掺入所述引物中，从而形成延伸的引物，其中所述化合物为实施方案S1至S36中的一项的化合物。
实施方案S39.一种包含核酸聚合酶的核酸聚合酶复合物，其中所述核酸聚合酶与实施方案S1至S36中的一项的化合物结合。
VI.另外的实施方案
实施方案1.一种具有下式的化合物：
Figure BDA0003030614600002281
其中
B1为单价核碱基；
R1独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、5′-核苷保护基团、单磷酸根部分、多磷酸根部分或核酸部分；以及
R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分。
实施方案2.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002282
实施方案3.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002291
实施方案4.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002292
实施方案5.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002293
实施方案6.根据实施方案1至5中的一项的化合物，其中R2为氢。
实施方案7.根据实施方案1至5中的一项的化合物，其中R2为-OH。
实施方案8.根据实施方案1至5中的一项的化合物，其中R2为-O-聚合酶相容性可裂解部分。
实施方案9.根据实施方案1至8中的一项的化合物，其中R1为-OH。
实施方案10.根据实施方案1至8中的一项的化合物，其中R1为5′-核苷保护基团。
实施方案11.根据实施方案1至8中的一项的化合物，其中R1为单磷酸根部分。
实施方案12.根据实施方案1至8中的一项的化合物，其中R1为多磷酸根部分。
实施方案13.根据实施方案1至8中的一项的化合物，其中R1为三磷酸根部分。
实施方案14.根据实施方案1至8中的一项的化合物，其中R1为核酸部分。
实施方案15.根据实施方案1至14中的一项的化合物，其中B1为单价胞嘧啶或其衍生物、单价鸟嘌呤或其衍生物、单价腺嘌呤或其衍生物、单价胸腺嘧啶或其衍生物、单价尿嘧啶或其衍生物、单价次黄嘌呤或其衍生物、单价黄嘌呤或其衍生物、单价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、单价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、单价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者单价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物。
实施方案16.根据实施方案1至14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002301
Figure BDA0003030614600002302
实施方案17.根据实施方案1至14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002303
Figure BDA0003030614600002304
实施方案18.根据实施方案1至14中的一项的化合物，其中B1为
Figure BDA0003030614600002305
Figure BDA0003030614600002306
实施方案19.根据实施方案1至14中的一项的化合物，其中
B1为-B-L100-R4；
B为二价胞嘧啶或其衍生物、二价鸟嘌呤或其衍生物、二价腺嘌呤或其衍生物、二价胸腺嘧啶或其衍生物、二价尿嘧啶或其衍生物、二价次黄嘌呤或其衍生物、二价黄嘌呤或其衍生物、二价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、二价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、二价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者二价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物；
L100为二价接头；以及
R4为可检测部分。
实施方案20.根据实施方案19的化合物，其中B为
Figure BDA0003030614600002311
实施方案21.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为-L101-L102-L103-L104-L105-；
L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
实施方案22.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案23.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；
L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；
L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；
L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案24.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；
L104为未取代的亚苯基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
实施方案25.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-；以及
L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
实施方案26.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-；
L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；
L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；
L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；以及
L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。
实施方案27.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-CH2-O-L104-L105-；
L101和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；以及
L104为未取代的亚苯基。
实施方案28.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002321
实施方案29.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002322
Figure BDA0003030614600002331
实施方案30.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002332
实施方案31.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002341
实施方案32.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002351
实施方案33.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002352
Figure BDA0003030614600002361
实施方案34.根据实施方案19至20中的一项的化合物，其中L100为
Figure BDA0003030614600002362
实施方案35.根据实施方案19至34中的一项的化合物，其中R4为荧光染料部分。
实施方案36.根据实施方案19至34中的一项的化合物，其中R4为
Figure BDA0003030614600002371
实施方案37.根据实施方案19至36中的一项的化合物，其具有下式：
Figure BDA0003030614600002381
Figure BDA0003030614600002391
其中L100为可裂解接头。
实施方案38.一种用于对核酸进行测序的方法，所述方法包括：
(i)在反应容器内用核酸聚合酶将四种不同化合物中的一种连续掺入引物中以产生延伸链，其中所述引物与所述核酸杂交，并且其中所述四种不同化合物中的每一种包括独特的可检测标记；
(ii)检测每种掺入的化合物的所述独特的可检测标记，以便鉴定所述延伸链中的每种掺入的化合物，从而对所述核酸进行测序；
其中所述四种不同化合物中的每一种独立地是实施方案1至37中的一项的化合物。
实施方案39.一种将化合物掺入引物中的方法，所述方法包括在反应容器内组合聚合酶、与核酸模板杂交的引物以及化合物，以及使所述聚合酶将所述化合物掺入所述引物中，从而形成延伸的引物，其中所述化合物为实施方案1至37中的一项的化合物。
实施方案40.一种包含核酸聚合酶的核酸聚合酶复合物，其中所述核酸聚合酶与实施方案1至37中的一项的化合物结合。
实施例
实施例1：合成和反应方案
甲基二磺酰基吡啶
甲基二磺酰基吡啶的程序改编自公布在以下文献中的乙基二磺酰基吡啶程序：“Aversatile post-synthetic method on a solid support for the synthesis of RNAcontaining reduction-responsive modifications”Organic&Biomolecular Chemistry2016，第14卷，第7010-7017页。
方案1
Figure BDA0003030614600002401
向2，2′-二硫二吡啶(0.66g，3mmol)在甲醇(16mL)中的搅拌溶液中滴加甲硫醇钠(140mg，2mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。在室温下将黄色混合物在氩气下搅拌30分钟。将混合物减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱进行纯化。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(m，1H)，7.64(m，2H)，7.06(m，1H)，2.48(s，3H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ160.1，149.9，137.2，120.7，119.6，23.1。
方案2
Figure BDA0003030614600002402
方案2：在室温下将三(羟丙基)膦(THPP，6μL，3μmol，0.5M的水溶液)添加到对称二核苷酸溶液(2μmol，105μL，19mmol的水溶液)中。5分钟后，取出等分试样，并通过C18 HPLC(MeCN/50mM TEAA，在20分钟内从2∶98到50∶50)进行分析。中间体“OCH2SH”缓慢水解，因此在HPLC运行结束之前添加甲基二磺酰基吡啶(1mg，6μmol)。20分钟后，将粗产物通过半制备C18 HPLC(MeCN/50mM TEAA，在40分钟内从2∶98到40∶60)进行纯化。收集在21分钟洗脱的级分，浓缩并在C18塞(933nmol，47％)上脱盐。通过LCMS[M-H]-确定结构，计算值为634，实测值为634。
方案3
Figure BDA0003030614600002403
方案3：将tBuSS_dATP_PA(10μmol，100μL，100mM的水溶液)用THPP(20uL，0.5M的水溶液)处理。5分钟后，取出等分试样，并通过C18 HPLC(在20分钟内从2∶98到50∶50)进行检查。中间体“OCH2SH”缓慢水解，因此在HPLC运行结束之前添加甲基二磺酰基吡啶(20μL，6μmol)。20分钟后，将粗产物通过半制备C18 HPLC(MeCN/50mM TEAA，在40分钟内从2∶98到40∶60)进行纯化。收集在21分钟洗脱的级分，浓缩并在C18塞(4.3umol，43％)上脱盐。通过LCMS[M-H]-确定结构，计算值为634，实测值为634。
方案4
Figure BDA0003030614600002411
方案4：将tBuSS_dGTP_PA(12.7μmol，440μL，29mM的水溶液)用THPP(12.7μmol，26μL，0.5M的水溶液)处理。5分钟后，取出等分试样，并通过C18 HPLC(在20分钟内从2∶98到50∶50)进行检查。中间体“OCH2SH”缓慢水解，因此在HPLC运行结束之前添加甲基二磺酰基吡啶(2mg，13μmol)。20分钟后，将粗产物通过半制备C18 HPLC(MeCN/50mM TEAA，在60分钟内从2∶98到40∶60)进行纯化。收集在30分钟洗脱的级分，浓缩并在C18塞(3.6μmol，28％)上脱盐。通过LCMS[M-H]-确定结构，计算值为650，实测值为650。
方案5
Figure BDA0003030614600002412
方案5：将tBuSS_dCTP_PA(5μmol，100μL，50mM的水溶液)用THPP(5μmol，10μL，0.5M的水溶液)处理。5分钟后，取出等分试样，并通过C18 HPLC(在20分钟内从2∶98到50∶50)进行检查。中间体“OCH2SH”缓慢水解，因此在HPLC运行结束之前添加甲基二磺酰基吡啶(2mg，13μmol)。20分钟后，将粗产物通过半制备C18 HPLC(MeCN/50mM TEAA，在60分钟内从2∶98到40∶60)进行纯化。收集在28分钟洗脱的级分，浓缩并在C18塞(2μmol，20％)上脱盐。通过LCMS[M-H]确定结构，计算值为611，实测值为611。
实施例2：中间体形成
SS的THPP裂解可经由“SH”中间体进行。“SH”中间体可能在其进行3′MeSS之前被捕集。可通过保护基团裂解条件来控制3′tBuSS的稳定性，然后可将3′tBuSS转化为3′MeSS。
方案6
Figure BDA0003030614600002421
方案6示出了由方案4的反应形成中间体。
方案7
Figure BDA0003030614600002422
方案7示出了由方案5的反应形成中间体。
方案8
Figure BDA0003030614600002431
方案8示出了示例性中间体形成。
方案9
Figure BDA0003030614600002432
方案9示出了由方案3的反应形成中间体。
实施例3：二聚体形成
方案10
Figure BDA0003030614600002441
将无水焦磷酸双(三丁基铵)(99mg，180μmol)溶解在无水乙腈(200μL)和三丁胺(72μL，300μmol)中。将水杨基氯代亚磷酸酯(37mg，180μmol)溶解在无水乙腈(100μL)中，并逐滴转移焦磷酸盐溶液。搅拌20分钟，将溶液逐滴转移到溶解在无水乙腈(200μL)中的3′MeSS_dA(dmf)_PA(tfa)(33mg，60mmol)中。搅拌60分钟后，添加碘溶液(1mL，0.05％的9∶1吡啶/水溶液)，然后添加三乙基碳酸氢铵溶液(1mL，1M)。搅拌过夜。蒸发缓冲液、乙腈和吡啶。将残余物与乙醚(3×10mL)一起研磨，除去水杨酸。添加浓氢氧化铵(3mL，30％)，并搅拌1小时。蒸发氢氧化铵。将残余物溶解在水中，并通过C18反相HPLC(MeCN/50mM TEAA，在60分钟内从2∶98到40∶60)进行纯化。收集从22到23分钟洗脱的级分。产率为3.8μmol，6％。LCMS计算出587.0[m/2z]-，观察到587.1[m/2z]-。通过LCMS[M-H]确定具有3′MeSH和二聚体的中间体的结构。
方案11
Figure BDA0003030614600002451
方案11示出了形成二聚体的合成程序。
方案12
Figure BDA0003030614600002461
方案12示出了形成包括寡核苷酸引物和核苷酸的核酸的合成程序，所述核苷酸包括在60℃下在10分钟内裂解成3′OH的3′-O-CH2-S-SR。
实施例4.标记核苷的合成
使用包含聚合酶相容性可裂解部分的分子的过程通常涉及将标记的核苷酸类似物掺入正生长的多核苷酸链中，然后检测标记，然后裂解核苷酸类似物以去除阻碍继续合成的共价修饰(例如，聚合酶相容性可裂解部分)。裂解步骤可使用酶或通过化学裂解来完成。核苷酸的修饰可在5′末端磷酸根或3′羟基基团上进行。开发真正可逆的核苷酸终止子组是多年来的目标。尽管最近有所进展，但仅提出了几种解决方案，其中大多数解决方案会引起其他问题，包括聚合酶掺入效率低下或不完全，可去除基团的裂解效率低下或不完全，或者裂解步骤所需的苛刻条件导致其余测定和/或靶序列的保真度出现假性问题。本文公开了一类新的荧光标记核苷酸，其包括键合到3′氧的甲基二磺酰基部分
Figure BDA0003030614600002462
方案13. 2 MeSS_CHCH3_dATP方案的第1部分
Figure BDA0003030614600002471
方案14. 2 MeSS_CHCH3_dATP方案的第2部分
Figure BDA0003030614600002481
方案15. 5 MeSS_CHCH3_dATP_N3接头方案的第1部分
Figure BDA0003030614600002491
方案16. 5MeSS_CHCH3_dATP_N3接头方案的第2部分
Figure BDA0003030614600002501
方案17. 5 MeSS_CHCH3_dATP_N3接头方案的第3部分
Figure BDA0003030614600002511
方案18. 5 MeSS_CHCH3_dATP_含硫代触发物的接头方案的第4部分
Figure BDA0003030614600002521
方案19. 5 MeSS_CHCH3_dATP_含硫代触发物的接头方案的第5部分
Figure BDA0003030614600002531
方案20. 2 MeSS_CHCH3_dCTP方案的第1部分
Figure BDA0003030614600002541
方案21. 2 MeSS_CHCH3_dCTP方案的第2部分
Figure BDA0003030614600002551
方案22. 5 MeSS_CHCH3_dCTP_N3接头方案的第1部分
Figure BDA0003030614600002561
方案23. 5 MeSS_CHCH3_dCTP_N3接头方案的第2部分
Figure BDA0003030614600002571
方案24. 5 MeSS_CHCH3_dCTP_N3接头方案的第3部分
Figure BDA0003030614600002581
方案25. 5 MeSS_CHCH3_dCTP_含硫代触发物的接头方案的第4部分
Figure BDA0003030614600002591
方案26. 5 MeSS_CHCH3_dCTP_含硫代触发物的接头方案的第5部分
Figure BDA0003030614600002601
方案27. 2 MeSS_CHCH3_dGTP方案的第1部分
Figure BDA0003030614600002611
方案28. 2 MeSS_CHCH3_dGTP方案的第2部分
Figure BDA0003030614600002621
方案29. 5 MeSS_CHCH3_dGTP_N3接头方案的第1部分
Figure BDA0003030614600002631
方案30.5 MeSS_CHCH3_dGTP_N3接头方案的第2部分
Figure BDA0003030614600002641
方案31.5 MeSS_CHCH3_dGTP_N3接头方案的第3部分
Figure BDA0003030614600002651
方案32.5 MeSS_CHCH3_dGTP_含硫代触发物的接头方案的第4部分
Figure BDA0003030614600002661
方案33.5 MeSS_CHCH3_dGTP_含硫代触发物的接头方案的第5部分
Figure BDA0003030614600002671
方案34.2 MeSS_CHCH3_dTTP方案的第1部分
Figure BDA0003030614600002681
方案35.2 MeSS_CHCH3_dTTP方案的第2部分
Figure BDA0003030614600002691
方案36.5 MeSS_CHCH3_dTTP_N3接头方案的第1部分
Figure BDA0003030614600002701
方案37.5 MeSS_CHCH3_dTTP_N3接头方案的第2部分
Figure BDA0003030614600002711
方案38.5 MeSS_CHCH3_dTTP_N3接头方案的第3部分
Figure BDA0003030614600002721
方案39.5 MeSS_CHCH3_dTTP_含硫代触发物的接头方案的第4部分
Figure BDA0003030614600002731
方案40.5 MeSS_CHCH3_dTTP_含硫代触发物的接头方案的第5部分
Figure BDA0003030614600002741
T3a的制备。将T2a(1.0g，2.08mmol)悬浮在二氯甲烷(4mL)和乙基乙烯基醚(2mL)中。添加对甲苯磺酸吡啶鎓(26mg，0.1mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物。1小时后，反应混合物变透明，蒸发溶剂。将残余物溶解在乙醚(25mL)中，并用0.1M NaHCO3(2×25mL)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得到T3a，为白色泡沫(0.92g，1.66mmol，80％)。LCMS观察到m/z为552，计算出m/z为552。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.80(q，J＝3.0Hz，1H)，7.99(br s，1H)，7.67-7.64(m，4H)，7.48-7.39(m，7H)，6.37(dd，J＝8.0，5.5Hz，1H)，4.58-4.57(m，1H)，4.05-3.96(m，2H)，3.88-3.85(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.21(d，J＝3.0Hz，3H)，1.65(d，J＝1.0Hz，3H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H)，1.09(s，9H)。
T4a和T5a的制备。将T3a(542mg，0.982mmol)溶解在无水二氯甲烷(4mL)中，并在冰浴中冷却。添加可力丁(583L，4.42mmol)，然后滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(533L，2.95mmol)。搅拌30分钟后，添加18-冠醚-6(528mg，2mmol)，然后添加对甲苯硫代磺酸钾(452mg，2mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。添加硫代甲醇钠(210mg，3mm0l)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物直接添加到硅胶柱中，并用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱。将产物通过反相HPLC用60∶40至98∶2的乙腈/水在40分钟内洗脱进行进一步纯化。在23至27分钟之间洗脱的级分包含T4a和T5a的混合物(209mg，36％)。LCMS观察到m/z为586，计算出m/z为586。
T6a和T7a的制备。将T4a和T5a的混合物(209mg，0.357mmol)溶解在无水四氢呋喃(2mL)中。添加四丁基氟化铵(0.536mL，1M的THF溶液)，并将反应混合物在室温下静置1小时。蒸发四氢呋喃，并将粗产物与乙醚(3×10mL)一起研磨，然后通过反相HPLC用乙腈/水洗脱(在40分钟内从20∶80到30∶70)进行纯化。在22至26分钟之间洗脱的级分包含T6a和T7a的混合物(81mg，0.233mmol，65％)。LCMS观察到m/z为348，计算出m/z为348。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.28(br s，2H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝1.0Hz，1H)，6.16-6.13(m，2H)，4.73(q，J＝6.0Hz，1H)，4.69(q，J＝6.0Hz，1H)，4.10-4.09(m，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.94-3.90(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.03(br s，1H)，2.85(br s，1H)，2.429(s，1H)，2.425(s，1H)，2.41-2.38(m，4H)，1.89(s，3H)，1.88(s，3H)，1.62(d，J＝6.0Hz，3H)，1.61(d，J＝6.0Hz，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ164.1，150.7，137.1，136.9，111.3，87.2，86.7，86.2，86.0，85.5，85.0，77.4，76.9，62.9，62.4，38.3，37.2，24.7，24.6，22.9，22.8，12.7。
T8a和T9a的制备。将2-氯-4-H-1，3，2-苯并二氧杂磷-4-酮(44mg，0.216mmol)在无水乙腈(0.12mL)中的溶液滴加到焦磷酸三丁基铵(158mg，0.287)在无水三丁胺(137μL，0.575mmol)和无水乙腈(0.3mL)中的溶液中。在室温下搅拌20分钟后，将溶液转移至T6a和T7a(25mg，72μmol)在无水乙腈(0.2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后添加碘溶液(1mL，50mM的9∶1吡啶/水溶液)。30分钟后，添加水(1mL)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩至接近干燥，并将残余物与乙醚(3×5mL)一起研磨。将粗产物通过反相HPLC用乙腈/50mMTEAB洗脱(在40分钟内从2∶98到30∶70)进行纯化。在22分钟洗脱的级分含有T8a(5μmol，7％)，而在24分钟洗脱的级分含有T9a(4.4μmol，6％)。LCMS观察到m/z为587，计算出m/z为587。
S-S接头的实验程序
Figure BDA0003030614600002751
将碘化钠(1.5g，10.0mmol)和碳酸钾(6.9g，50mmol)添加到3-羟基苯甲酸乙酯(4.15g，25mmol)、2-溴甲基-1，3-二氧戊环(10.4mL，100mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中，并加热至120℃。通过HPLC监测反应进程(100mM TEAA/MeCN，在15分钟内从60％到100％，在100％下保持5分钟)。当3-羟基苯甲酸乙酯的量小于5％时，将反应混合物冷却至室温。将悬浮液过滤并用乙醚(2×50mL)洗涤。将合并的滤液用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯，80∶20)纯化，得到期望的化合物3-((1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基)苯甲酸乙酯，为无色透明液体(5.57g，88％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.59-7.52(m，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.25(ddd，J＝8.3，2.7，1.0Hz，1H)，5.22(t，J＝3.9Hz，1H)，4.35-4.25(m，2H)，4.07(d，J＝3.9Hz，2H)，4.01-3.91(m，2H)，3.86(ddd，J＝15.2，9.1，5.6Hz，2H)，1.31(q，J＝7.2Hz，3H)；MS：[C13H16O5+Na]的计算值为275.1，实测值为275.3。
Figure BDA0003030614600002752
在Ar气氛下，在0℃下将2，4，6-可力丁(2.38mmol，3.0当量)添加到3-((1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(0.2g，0.79mmol)在DCM(0.1M)中的搅拌溶液中，然后添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.59mmol，2.0当量)。在相同温度下搅拌混合物，直到观察到乙缩醛在TLC上消失并且形成高极性化合物，之后向反应混合物中添加硫代甲苯磺酸钾(1.59mmol，2.0当量)和18-冠醚-6(1.59mmol，2.0当量)。通过TLC确定极性组分消失，之后添加叔丁基硫醇(1.59mmol，2.0当量)。反应完成后，将反应混合物加载到硅胶柱上，并将所需产物3-(2-(叔丁基二硫烷基)-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯用20％乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得到无色油状物(235.6mg，63％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.57(dd，J＝6.6，1.2Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.27(ddd，J＝8.2，2.7，0.8Hz，1H)，4.92(t，J＝5.4Hz，1H)，4.69(t，J＝5.4Hz，1H)，4.35-4.25(m，4H)，3.89-3.80(m，1H)，3.61-3.49(m，3H)，1.37-1.28(m，12H)。MS：[C17H26O5S2+Na]的计算值为397.1，实测值为397.3。
Figure BDA0003030614600002761
将氢氧化钠(0.7mL，2M)添加到3-(2-(叔丁基二硫烷基)-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯甲酸乙酯(131mg，0.35mmol)在1∶1甲醇(0.33mL)和THF(0.33mL)混合物中的搅拌溶液中。溶液最初是非均质的，但是在搅拌1小时后变为均质。通过HPLC监测反应进程(100mMTEAA/MeCN，在15分钟内从60％到100％，在100％下保持5分钟)。完成后，将反应混合物浓缩，并在搅拌下滴加HCl(1M，1.382mL)，直到产生持续乳白色旋流。将水性悬浮液用DCM(3×15mL)萃取，并将萃取物用硫酸钠干燥。使用硅胶色谱法(50％乙酸乙酯∶己烷)纯化粗产物，得到3-(2-(叔丁基二硫烷基)-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯甲酸，为无色油状物(87mg，72％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.00(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.47(dt，J＝11.9，6.1Hz，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.19(m，1H)，4.92(t，J＝5.4Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.61-3.50(m，3H)，1.35-1.26(m，9H)。MS：[C15H22O5S2+Na]的计算值为369.1，实测值为369.2。
Figure BDA0003030614600002762
在0℃下向3-(2-(叔丁基二硫烷基)-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯甲酸(43mg，0.124mmol)、N-(2-氨基乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(28.6mg，0.148mmol，1.2当量)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(4.5mg，0.037mmol，0.3当量)在DCM(0.2mL，0.6M)中的混合物中滴加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.174mmol，1.4当量)的DCM溶液。在室温下搅拌反应，直到通过HPLC监测的起始材料消失(100mM TEAA/MeCN，在15分钟内从60％到100％，在100％下保持5分钟)。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，并用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱法(60％乙酸乙酯∶己烷)纯化粗产物，得到3-(2-(叔丁基二硫烷基)-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺，为无色液体(38mg，63.3％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.49(d，J＝5.5Hz，1H)，8.59(t，J＝5.5Hz，1H)，7.40(dq，J＝22.8，7.7Hz，3H)，7.12(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，4.92(t，J＝5.4Hz，1H)，4.70(t，J＝5.3Hz，1H)，4.35-4.19(m，2H)，3.87(dt，J＝9.6，4.3Hz，1H)，3.62-3.50(m，3H)，3.43-3.33(m，4H)，1.31(s，9H)。MS：[C19H27F3N2O5S2+Na]的计算值为507.1，实测值为507.2。
Figure BDA0003030614600002763
向3-(2-(叔丁基二硫烷基)-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙基)苯甲酰胺(55mg，0.115mmol)在甲醇(0.5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(45.5mg，0.329mmol，2.9当量)。通过HPLC监测反应进程(100mM TEAA/MeCN，在15分钟内从60％到100％，在100％下保持5分钟)，完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。收集有机级分，用硫酸钠干燥并通过HPLC纯化，得到N-(2-氨基乙基)-3-(2-(叔丁基二硫烷基)-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺，为无色液体。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.45(t，J＝5.8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，4.92(t，J＝5.3Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.28(d，J＝5.9Hz，2H)，3.87(dt，J＝9.4，4.2Hz，1H)，3.63-3.50(m，3H)，3.32-3.22(m，4H)，2.71(t，J＝6.5Hz，2H)，1.31(s，9H)。MS：[C17H28N2O4S2+H]的计算值为389.2，实测值为389.4。
方案41.SCN接头方案
Figure BDA0003030614600002771
S-S接头的实验程序
Figure BDA0003030614600002772
在Ar气氛下，在0℃下将2，4，6-可力丁(0.59mmol，3.0当量)添加到3-((1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基)苯甲酸乙酯(0.05g，0.79mmol)在DCM(0.1M)中的搅拌溶液中，然后添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.4mmol，2.0当量)。在相同温度下搅拌混合物，直到观察到乙缩醛在TLC上消失并且形成高极性化合物，之后向其中添加硫氰酸钾(0.99mmol，5.0当量)和18-冠醚-6(0.99mmol，5.0当量)在丙酮(0.2mL)中的溶液。通过TLC确定极性组分消失。通过质量分析确定产物形成，MS：[C14H17NO5S-H]-的计算值为311.0，实测值为310.0。
表1：在所选实施方案中使用的可检测部分。
Figure BDA0003030614600002773
Figure BDA0003030614600002781
实施例5.裂解动力学
核苷酸上可逆终止子的重要特性在于其可以在不对DNA产生负面影响的条件下迅速裂解。图1示出了两个-O-聚合酶相容性可裂解部分RT#1和RT#2的裂解动力学。RT#1是
Figure BDA0003030614600002782
其中氧附接到脱氧核糖的3′位置。RT#2是如本文所述的化合物的3′部分，例如具有式
Figure BDA0003030614600002783
其中氧附接到脱氧核糖的3′位置。在这两种情况下，将具有每个3′部分的dTTP核苷酸掺入固定在固相支持物上的正生长的DNA链中。将过量的核苷酸洗掉。接下来，在控制的时间段内引入包含10mMTHPP作为还原剂的裂解溶液。裂解反应在55℃下、pH 9.5缓冲溶液中进行。将裂解程度测量为可用于添加后续核苷酸的核苷酸上具有游离3′OH基团的DNA链的百分比。如图1所示，RT#2进行裂解的速度大约快10倍。这可以通过计算半衰期来进一步观察到，如图4所示，该图示出了与RT#1相比，RT#2的动力学明显改善(即，半衰期减少)。虽然二硫键(可逆终止子)的裂解在两种情况下都很迅速，但是新的3′部分(即RT#2)随后去除3′部分的残留部分的水解反应要快得多。改变反应条件(例如，将温度升高至65℃，增加pH，增加还原剂的量)使得裂解更快。例如，图4中呈现的数据示出了通过改变还原剂的量并在65℃下保持恒定，可以进一步改善动力学。与RT#1相比，将还原剂THPP的量从1mM增加到10mM使得RT#2的半衰期进一步减少。
实施例6.化学稳定性
可逆终止子(例如，如本文所述的3′可裂解部分)的另一个重要特性是在储存和使用过程中的化学稳定性。导致可翻转终止子(例如，如本文所述的3′可裂解部分)丢失的任何降解都特别有问题，因为将在测序反应过程中掺入未封端的核苷酸，从而使一些正生长的DNA链延伸两个碱基而不是一个碱基，即所谓的移相或超前效果。在下表中列出的三个条件下测试了具有新的可逆终止子(例如，如本文所述的3′可裂解部分)的dTTP核苷酸的稳定性，并且即使在升高的温度下也未观察到降解。通过与测试溶液进行单循环延伸反应、然后确认掺入的核苷酸被终止来进行测试。
表2
稳定性测试 结果
在4℃下7天 未观察到降解
在25℃下7天 未观察到降解
在65℃下4小时 未观察到降解
实施例7.掺入
具有可逆终止子(例如，如本文所述的3′可裂解部分)的核苷酸的另一个重要特性是被DNA聚合酶快速掺入的能力。天然存在的DNA聚合酶通常不能够在核苷酸的核糖上的3′位置掺入用可逆终止子(例如，如本文所述的3′可裂解部分)修饰的核苷酸。如本领域已知，已经对许多嗜热聚合酶进行了工程改造，以使得能够掺入被3′终止子修饰的核苷酸。下表示出了通过修饰的嗜热聚合酶(Therminator 3，来自New England BioLabs)掺入RT#1以及RT#2的两个异构体的半衰期。反应在pH 8.5的缓冲溶液中进行，其中核苷酸的浓度为200nM，Mg为4mM，温度为55℃。使聚合酶预先结合到引发的DNA模板。通过修饰的DNA聚合酶有效地掺入所有三种封端的核苷酸。可以进一步修饰聚合酶以获得所需特性，诸如掺入率和准确性。
表3
可逆终止子 掺入半衰期
RT#1 14+/-3秒
RT#2，异构体A 9+/-3秒
RT#2，异构体B 12+/-3秒

Claims (40)

1.一种具有下式的化合物：
Figure FDA0003030614590000011
其中
B1为单价核碱基；
R1独立地为多磷酸根部分、单磷酸根部分、5′-核苷保护基团、氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者核酸部分；以及
R2独立地为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、-SF5、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者聚合酶相容性可裂解部分或-O-聚合酶相容性可裂解部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003030614590000012
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003030614590000013
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003030614590000021
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003030614590000022
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-OH。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-O-聚合酶相容性可裂解部分。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-OH。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为5′-核苷保护基团。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为单磷酸根部分。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为多磷酸根部分。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为三磷酸根部分。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为核酸部分。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为单价胞嘧啶或其衍生物、单价鸟嘌呤或其衍生物、单价腺嘌呤或其衍生物、单价胸腺嘧啶或其衍生物、单价尿嘧啶或其衍生物、单价次黄嘌呤或其衍生物、单价黄嘌呤或其衍生物、单价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、单价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、单价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者单价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003030614590000023
Figure FDA0003030614590000024
17.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003030614590000031
18.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为
Figure FDA0003030614590000032
19.根据权利要求1所述的化合物，其中
B1为-B-L100-R4；
B为二价胞嘧啶或其衍生物、二价鸟嘌呤或其衍生物、二价腺嘌呤或其衍生物、二价胸腺嘧啶或其衍生物、二价尿嘧啶或其衍生物、二价次黄嘌呤或其衍生物、二价黄嘌呤或其衍生物、二价7-甲基鸟嘌呤或其衍生物、二价5，6-二氢尿嘧啶或其衍生物、二价5-甲基胞嘧啶或其衍生物或者二价5-羟甲基胞嘧啶或其衍生物；
L100为二价接头；以及
R4为可检测部分。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中B为
Figure FDA0003030614590000033
21.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为-L101-L102-L103-L104-L105-；
L101、L102、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；
L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；
L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；
L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
24.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为-L101-O-CH(-SR100)-L103-L104-L105-或-L101-O-C(CH3)(-SR100)-L103-L104-L105-；
L101、L103和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；
L104为未取代的亚苯基；
R100为-SR102或-CN；以及
R102为未取代的C1-C4烷基。
25.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-；以及
L101、L103、L104和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基。
26.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-L103-L104-L105-；
L101独立地为取代或未取代的C1-C4亚烷基或者取代或未取代的8至20元杂亚烷基；
L103独立地为键或者取代或未取代的2至10元杂亚烷基；
L104独立地为键、取代或未取代的4至18元杂亚烷基或者取代或未取代的亚苯基；以及
L105独立地为键或者取代或未取代的4至18元杂亚烷基。
27.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为-L101-O-CH(N3)-CH2-O-L104-L105-；
L101和L105独立地为键、-NH-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂亚环烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基；以及
L104为未取代的亚苯基。
28.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为
Figure FDA0003030614590000041
Figure FDA0003030614590000051
29.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为
Figure FDA0003030614590000052
Figure FDA0003030614590000061
30.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为
Figure FDA0003030614590000062
31.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为
Figure FDA0003030614590000071
32.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为
Figure FDA0003030614590000081
33.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为
Figure FDA0003030614590000082
Figure FDA0003030614590000091
34.根据权利要求19所述的化合物，其中L100为
Figure FDA0003030614590000092
35.根据权利要求19所述的化合物，其中R4为荧光染料部分。
36.根据权利要求19所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003030614590000101
Figure FDA0003030614590000102
37.根据权利要求19所述的化合物，其具有下式：
Figure FDA0003030614590000111
Figure FDA0003030614590000121
其中L100为可裂解接头。
38.一种用于对核酸进行测序的方法，所述方法包括：
(i)在反应容器内用核酸聚合酶将四种不同化合物中的一种连续掺入引物中以产生延伸链，其中所述引物与所述核酸杂交，并且其中所述四种不同化合物中的每一种包括独特的可检测标记；
(ii)检测每种掺入的化合物的所述独特的可检测标记，以便鉴定所述延伸链中的每种掺入的化合物，从而对所述核酸进行测序；
其中所述四种不同化合物中的每一种独立地为根据权利要求1至37中的一项所述的化合物。
39.一种将化合物掺入引物中的方法，所述方法包括在反应容器内组合聚合酶、与核酸模板杂交的引物以及所述化合物，以及使所述聚合酶将所述化合物掺入所述引物中，从而形成延伸的引物，其中所述化合物为根据权利要求1至37中的一项所述的化合物。
40.一种包含核酸聚合酶的核酸聚合酶复合物，其中所述核酸聚合酶与根据权利要求1至37中的一项所述的化合物结合。
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