CN113030144B - 利用核自旋单态实现对目标物进行磁共振成像的方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用核自旋单态实现对目标物进行磁共振成像的方法，利用核自旋单态不受脉冲梯度场影响的特点，在制备所述目标物核自旋耦合体系的核自旋单态后，对所述目标物施加脉冲梯度场弥散除目标物核自旋单态以外的其他磁共振信号，并保持所述目标物核自旋单态信号，进而实现对所述目标物核磁信号的选择性检测；利用核自旋单态实现对目标物进行磁共振成像。本发明所述的利用核自旋单态选择性检测目标物的方法，具有很好地精确度、灵敏度和选择性，能够消除其它物质信号的干扰，准确地从组成成分复杂的体系中检测得到所述目标物分子的信号，在生物学、医学、化学、化工等领域具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于磁共振检测领域，具体涉及利用利用核自旋单态实现对目标物进行磁共振成像的方法及应用。
背景技术
磁共振成像(MRI)和波谱(MRS)的原理都是利用一定频率的射频信号去激发在外磁场作用下的核自旋，进而产生共振信号。现代MRI和MRS已发展成为一种非常强大的医学诊断手段，特别适应于脑组织、神经系统以及人体软组织等部位的诊断检测和科学研究。在MRI和MRS中的一个核心技术是脉冲序列。脉冲序列是指按特定目的设计的脉冲或脉冲组合。通过脉冲序列可以实现对待测物中的核自旋的操控，并产生预期的磁共振信号。收集待测物磁共振信号，并进行相应数据处理即可获得待测物的MRI和MRS。
传统MRI和MRS常常是对待测物中质子核自旋的观测。如果观测的对象为生物活体，信号来源主要是生物活体中的水分子。由于水分子在生物体不同部位和器官、正常组织和病灶中具有的不同含量，或者不同的分子弛豫性质。MRI的医疗诊断通常就是基于这些水分子性质差异而得以实现。与MRI不同，MRS技术是利用MRI技术选择待测生物体特定部位，然后对选定部位进行磁共振波谱检测。从原理上来说，MRS可以检测出生物体内包括水，脂肪，多种氨基酸，以及葡萄糖等生化分子。然而由于各种生化分子结构多样、生物体内环境复杂，MRS的信号通常非常复杂，不同生化分子的信号之间重叠严重。传统MRS技术常常无法实现对特定分子的选择性观测。
发明内容
为克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种利用核自旋单态选择性检测目标物的方法。核自旋单态是核自旋耦合体系的一种特殊自旋状态。该状态具有以下几个特点：1、核自旋单态可以通过合理设计的脉冲序列制备；2、制备核自旋单态的脉冲序列与分子的化学结构相关，不同的分子结构对应不同的核自旋单态制备脉冲序列；3、该自旋状态在脉冲梯度场作用下不发生自旋状态演化。
基于以上特点，本发明设计了一系列基于核自旋单态磁共振脉冲序列。这些脉冲序列的核心设计思想是利用核自旋单态不受脉冲梯度场影响的特点，在制备所述目标物核自旋耦合体系的核自旋单态后，对所述目标物施加脉冲梯度场弥散除目标物核自旋单态以外的其他磁共振信号，并保持所述目标物核自旋单态信号，进而实现对所述目标物核磁信号的选择性检测。本发明所述的方法，具有很好地精确度、灵敏度、重现性和选择性，能够消除其它物质信号的干扰，准确地从组成成分复杂的体系中检测得到所述目标物分子的信号，在生物学、医学、化学、化工等领域具有重要的应用价值，是一种新的独创技术。
利用核自旋单态的制备脉冲序列与分子的化学结构相对应的特点，核自旋单态的制备脉冲序列可以对特定目标分子的信号进行选择。目标分子通常为具有自旋耦合体系(核自旋数>＝2)的各类化合物分子。通常情况下，具有多自旋耦合体系的化合物分子都可以被用于制备单重态及进行选择性观测。这种分子的化学结构要求是：具有至少一对相互耦合的同种类核自旋，核与核自旋之间具有一定的化学位移差，且其化学位移及耦合常数较稳定，不会随着外界环境(如温度，PH值等)的变化而变化。在本发明的实施过程中，通常需要根据目标物多自旋耦合体系的化学位移和J耦合设计所述核自旋单态制备脉冲。其中，核自旋单态制备脉冲的设计属于本领域的公知常识。通常来说，自旋耦合体系(核自旋数>＝2)中各自旋的化学位移和自旋之间的J耦合是核自旋单态的制备脉冲序列的关键参数。根据自旋耦合体系性质不同，核自旋单态制备脉冲的设计需要进行相应的调整。弱自旋耦合体系(J.Am.Chem.Soc.126(2004),6228-6229)和强自旋耦合体系(Phys.Chem.Chem.Phys.,13(2011),5556-5560)通常具有不同的单态制备脉冲序列。
优选地，所述目标物为多巴胺分子(式(1))。在该分子中，Ha，Hb,和Hd形成一个三自旋耦合体系。在该体系中各自旋化学位移(ωx，x＝a,b,d)和J耦合(Jab,Jad,Jbd)如下(以(ωa+ωd)/2为射频发射中心)：ωa＝36.5Hz，ωb＝-36.5Hz，ωc＝-7.8Hz，Jab＝8.14Hz，Jad＝0Hz，Jbd＝2.18Hz。基于自旋耦合体系的这些性质，可以进行制备单重态脉冲序列的设计。
本发明中，优选地，所述目标物还可以包括多巴胺、牛磺酸、乙酰天冬氨酸、AGG、亚牛磺酸、肌酸、氯化胆碱、葡萄糖、谷胱甘肽等。
具体地，本发明所述方法实施过程包括以下步骤：
步骤1：通过脉冲或脉冲组合，激发待测体系中所述目标物(分子)的磁共振信号；
步骤2：根据所述目标物多自旋耦合性质选择脉冲或脉冲组合，通过所述脉冲或脉冲组合将所述目标物的核自旋耦合体系制备成核自旋单态；
步骤3：通过去耦脉冲(脉冲或脉冲组合)在一定时间内对目标物的核自旋耦合体系进行去耦，并保持所述目标物的核自旋单态，并在该时间内通过施加脉冲梯度场弥散所述待测体系中所有非目标物核自旋单态磁共振信号；
步骤4：通过脉冲或脉冲组合将所述目标物核自旋单态转化为磁共振所需信号，如核磁波谱信号或成像信号，实现对所述目标物核磁信号的选择性检测。
其中，目标物为具有多自旋耦合体系的各类物质。
所述步骤2的主要目的是制备核自旋单态。根据目标物体系具体自旋耦合特征，通过合理设计的脉冲或脉冲组合序列制备目标物的核自旋单态。其设计步骤简述如下：i、分析目标物分子，将其结构中存在的自旋耦合结构区分为强自旋耦合结构和/或弱耦合结构；ii、制备目标物分子中各自旋耦合结构的单态，比较各单态制备效率；iii、选取单态制备效率最高的自旋耦合结构和脉冲序列，用于在图1所示序列中进行选择性检测目标物分子。
所述脉冲或脉冲组合包括激发脉冲和核自旋单态制备脉冲。激发脉冲的作用是激发核自旋信号，其形式和强度等参数可以根据实验需求进行调节，通常为功率较大的硬脉冲，其中脉冲的功率可以根据具体的分子体系进行调整，要求是能够均匀地激发目标物核自旋体系，尽量减少弛豫的影响。核自旋单态制备脉冲的作用为制备核自旋单态，利用核自旋单态不会被脉冲梯度场弥散的特点，进行信号选择。核自旋单态制备脉冲可以有多种方案。例如，图5所示的脉冲为SLIC脉冲(S.J.DeVience,R.L.Walsworth,M.S.Rosen,Phys.Rev.Lett.111(2013)173002(1-4).)，该脉冲中自旋锁定脉冲的功率和施加时间τSL随核自旋之间的化学位移差和耦合常数的不同而变化，施加自旋锁定脉冲时需要将中心频率对准特定的核自旋。除SLIC脉冲，其他制备核自旋单态的脉冲在本发明中也同样适用，如针对化学位移相近的核自旋体系的M2S脉冲(G.Pileio,M.Carravetta and M.H.Levitt,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2010,107,17135–17139.)，针对化学位移相差明显时采用的J耦合调制的脉冲(M.Carravetta,M.H.Levitt,J.Am.Chem.Soc.126(2004),6228-6229.)等等。
步骤3中，该步骤中包含两个关键成分：1、去耦脉冲；2、脉冲梯度场。去耦脉冲的作用在于保持目标物的核自旋单态。去耦脉冲需要根据目标物的多自旋耦合体系的化学位移和J耦合进行设计。去耦脉冲的形式可以是连续脉冲照射，或具有特定时序的脉冲组合。去耦脉冲的作用时间可以根据体系的性质进行调整，具体的时间需要通过实验测量，即实验上通过变化去耦脉冲的时间，观测利用单态的信号强度和选择性，由此确定最佳的去耦时间。原则上，去耦脉冲的功率受自旋体系的化学位移差的影响，需要根据自旋体系化学位移差的大小进行调整。
步骤3中，通过去耦脉冲对目标物的核自旋耦合体系进行去耦，从而保持目标物的核自旋单态；实现去耦的方式可以通过连续波去耦，或具有特定时序的脉冲组合进行去耦。连续波去耦和脉冲组合去耦为领域内公知技术。去耦时间的选取随着核自旋单态的弛豫时间的增加而增加，一般为毫秒级到秒级，可根据体系的性质进行调整以获得最佳效果。去耦时间需长于所述脉冲梯度场作用时间。
步骤3中，脉冲梯度场的作用在于：弥散除目标物核自旋单态以外的所有其他非核自旋单态核磁信号。脉冲梯度场的作用效果可以通过调整脉冲梯度场的强度、施加次数和位置等方式进行调整和优化。其施加时间为毫秒量级，脉冲梯度场的功率可根据脉冲梯度场对信号的弥散效果进行调整，脉冲梯度场的方向与静磁场同向的z轴方向。最佳的脉冲梯度场作用效果是仅保留单态的信号。
在图1的脉冲序列中，上述脉冲梯度场作用了两次。步骤3中，也可以单独施加去耦脉冲，不施加脉冲梯度场。但在该方式下，尽管能实现一定程度的信号选择，但整体效果较差。步骤3中，如果单独施加脉冲梯度场，不施加去耦脉冲，无法实现目标分子信号选择的目的。
步骤4中，通过脉冲或脉冲组合将目标物核自旋单态转化为后续磁共振实验所需信号，如核磁波谱信号或成像信号，其脉冲或脉冲组合的选择和设计与步骤2中脉冲或脉冲组合的设计类似，即根据不同目标物的多自旋耦合性质选择不同的脉冲或脉冲组合，将目标物核自旋单态转化为后续磁共振实验所需信号。
此外，本发明中还包括以下基础步骤：(1)通过传统核磁共振测量方法得到目标物自旋之间的化学位移差和耦合常数；(2)通过耦合体系的化学位移差和耦合常数进行脉冲序列设计，确定得到产生单态的自旋锁定脉冲的功率和脉宽；(3)在磁共振仪器上实施所设计的脉冲序列。这些为领域内公知知识。
图5的脉冲序列给出了上述步骤实施的一个具体实列。图5为脉冲序列示意图。该序列对自旋状态的演化过程依次为：A处90度射频脉冲将纵向磁化矢量由纵轴转到x，y平面；之后的B处自旋锁定脉冲施加后体系的状态中产生出自旋单态；之后的梯度脉冲g1可以消除自旋单态之外的可观测态；C处去耦脉冲施加期间，自旋单态得以保存，其他信号受弛豫的影响而衰减；随后第二个梯度脉冲g2进一步消除自旋单态之外的其他信号，最后在D处施加的τSL脉冲将自旋单态转化为可观测信号，实现信号检测。
当目标物为AGG氘水溶液1H谱中的AGG时，先施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向，时间为τ1，锁定频率为ωSL的锁定脉冲制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲ωdec；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向，时间为τ1，锁定频率为ωSL的锁定脉冲；最后进行数据采样。制备Hb，Hb’单态所用锁定脉冲作用时间τ1＝80ms，锁定频率ωSL＝17.2Hz，制备Hc，Hc’单态所用锁定脉冲作用时间τ1＝125ms，锁定频率ωSL＝18.5Hz。去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。
当目标物为AGG与亮氨酸，谷氨酸和甘氨酸混合物氘水溶液1H谱中的AGG时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率为ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，以此制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率为ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
当目标物为AGG与胰岛素混合物氘水溶液1H谱中的AGG时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，以此制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
当目标物为多巴胺氘水溶液1H谱中的多巴胺时，将射频中心移至苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率；先对样品施加相位处于x方向的90°硬脉冲，再施加τ1-πx-τ1的组合脉冲，其中τ1＝30.9ms，其目的是去除化学位移演化，接下来施加
的脉冲可以获得多巴胺分子的单态，其中τ2＝6.8ms；由于混合体系中不存在与DA分子中苯环上三个氢相同的自旋体系，因此只是制备了DA分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝550Hz，去耦时间τm＝50ms；接下来施加
和τ1-πx-τ1，目的是用于检测单态信号；最后进行信号采集。
当目标物为极低浓度多巴胺氘水溶液1H谱中的AGG时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝97Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加发射中心为苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率的锁定脉冲，相位处于x方向、时间为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样；增加信号采集的累加次数至4000次。
当目标物为牛磺酸氘水溶液1H谱中牛磺酸时，将射频中心移至亚甲基上1号氢与2号氢信号之间的中心频率；先对样品施加相位处于x方向的90°脉冲，再施加τ1-πx-τ1的组合脉冲，其中τ1＝10ms，施加
的脉冲可以获得牛磺酸分子的单态后，其中τ2＝6.8ms；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝500Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加
和τ1-πx-τ1，目的是用于检测单态信号。
当目标物为肌酸氘水溶液1H谱中肌酸时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝220ms、锁定频率ωSL＝18Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备肌酸分子的单态；然后施加个z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝70Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝220ms、锁定频率ωSL＝18Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
当目标物为乙酰天冬氨酸氘水溶液1H谱中的乙酰天冬氨酸时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备NAA分子的单态；然后施加个z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝70Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
当目标物为乙酰天冬氨酸与小鼠大脑组织混合物1H谱中乙酰天冬氨酸时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备NAA分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为10Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
本发明还提供了一种利用核自旋单态实现对目标物进行磁共振成像的方法，通过如上所述利用核自旋单态选择性检测目标物的方法将所述目标物制备成核自旋单态，并进一步实现对目标物信号的选择，在此基础上实现目标物的磁共振成像。所述方法包括：
步骤a：通过利用核自旋单态选择性检测目标物的方法，将所述目标物制备成核自旋单态，然后通过脉冲梯度场和去耦脉冲实现对目标物信号的选择，最后通过合适的脉冲或脉冲组合将目标物的核自旋单态信号转化为后续步骤所需信号。具体包括以下子步骤：
步骤a1：通过脉冲或脉冲组合，激发待测体系中目标物的磁共振信号；
步骤a2：通过核自旋单态制备脉冲或脉冲组合，将所述目标物的核自旋耦合体系制备成核自旋单态；
步骤a3：通过去耦脉冲对目标物的核自旋耦合体系进行去耦，并保持所述目标物的核自旋单态，并通过施加脉冲梯度场弥散所述待测体系中所有非目标物核自旋单态磁共振信号；
步骤a4：通过脉冲或脉冲组合将所述目标物核自旋单态转化为磁共振所需信号，实现对所述目标物磁共振信号的选择性检测；
其中，所述目标物为具有多自旋耦合体系的各类物质；
步骤b：主要组成为各类磁共振成像脉冲序列；可根据实际成像需求，对步骤a所获得的目标物信号进行成像，实现目标物的磁共振成像。
其中，所述步骤b中，利用由步骤a获得的目标物的信号进行磁共振成像，从而得到目标物的分子磁共振图像。步骤b中可根据需要采取不同的磁共振成像脉冲序列，所述磁共振成像脉冲序列的获得方法为本领域内公知方法。
通过上述方法实现的特定目标物分子的磁共振成像能够在很多领域进行应用，用于疾病早期诊疗，疗效评估，特定器官药物分子代谢检测，反应容器内化学反应分子分布检测以用于测定化学/化工反应进程等。例如，在医学方面，如果目标物是疾病高表达的分子，那么该方法可以作为疾病早期诊疗，疗效评估的手段。在药学领域，如果目标物是药物分子，那么该方法可以作为药物分子在特定器官内的代谢检测手段。在化学/化工方面，如果目标物是化学反应分子，那么该方法可以作为化学反应分子在反应容器内的分布，从而检测化学/化工反应的进程。
图6的脉冲序列给出了上述步骤实施的一个具体实例。图6为脉冲序列示意图。该序列对自旋状态的演化过程依次为：A处90度射频脉冲将纵向磁化矢量由纵轴转到x，y平面；之后的B处自旋锁定脉冲施加后体系的状态中产生出自旋单态；之后的梯度脉冲g1可以消除自旋单态之外的可观测态；C处去耦脉冲施加期间，自旋单态得以保存，其他信号受弛豫的影响而衰减；随后第二个梯度脉冲g2进一步消除自旋单态之外的其他信号，最后在D处施加的τSL脉冲将自旋单态转化为后续成像实验所需信号。最后，三维成像脉冲序列实现对目标分子的分子成像。
当目标物为乙酰天冬氨酸分子时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备乙酰天冬氨酸分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲；最后进行y方向的频率编码和x方向的相位编码可以得到样品中乙酰天冬氨酸分子的磁共振分子成像。
当目标物为氨基酸分子时，将射频中心定为氨基酸分子Hc,Hc’的信号之间的中心频率，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、改为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.2Hz的锁定脉冲，然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.2Hz的锁定脉冲；最后进行y方向的频率编码和x方向的相位编码可以得到样品中氨基酸分子的磁共振分子成像。
当目标物为多巴胺时，将射频中心定为多巴胺分子Ha,Hb的信号之间的中心频率，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、改为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz的锁定脉冲，然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz的锁定脉冲；最后进行y方向的频率编码和x方向的相位编码可以得到样品中氨基酸分子的磁共振分子成像。
本发明还提供了一种利用核自旋单态选择性，对指定空间中目标物进行磁共振波谱检测的方法，通过磁共振成像选层技术对指定空间中的磁共振信号进行选择，在此基础上通过如上所述利用核自旋单态选择性检测目标物的方法，利用核自旋单态选择性对指定空间中磁共振信号中目标物的信号进行选择，最后实现指定空间中目标物信号的磁共振波谱。
具体地，该方法包括：
步骤i：选择具有选层功能的磁共振脉冲序列，通过磁共振成像梯度选层技术实现对指定空间中的磁共振信号进行选择；
步骤ii：通过如上所述的方法，利用核自旋单态选择性，对步骤i得到的磁共振信号中的目标物信号进行选择；包括根据目标物体系具体自旋耦合特征，选择不同的制备核自旋单态的磁共振脉冲序列；
步骤iii：将步骤ii获得的信号转化成可检测信号，并进行检测。
通过上述方法实现的指定空间中特定目标物分子的磁共振波谱能够在很多领域进行应用，可以用于疾病早期诊疗，疗效评估，特定器官药物分子代谢检测，反应容器内化学反应分子分布检测以用于测定化学/化工反应进程等。例如，在医学方面，如果目标物是疾病高表达的分子，那么该方法可以利用MRI对生物体特定部位的信号进行选择，然后通过信号选择对疾病高表达分子进行观测。该方法可以作为疾病早期诊疗，疗效评估的手段。在药学领域，如果目标物是药物分子，那么该方法可以作为药物分子在特定器官内的代谢检测手段。在化学/化工方面，如果目标物是化学反应分子，那么该方案可以作为化学反应分子在反应容器内的分布，从而检测化学/化工反应的进程。
本发明中，所述步骤i中通过磁共振成像梯度选层的方法是本领域公知的方法。在步骤i具体实施过程中，可根据实际需求选择不同的具有选层功能的磁共振脉冲序列。步骤i中所述指定空间是指观测对象的特定部位在空间中的位置。
本发明中，所述步骤ii中“通过如上所述的方法”是指上文所述利用核自旋单态选择性检测目标物的方法。
本发明中，所述步骤iii中可根据实际需求，通过设计脉冲或者脉冲组合将步骤ii获得的信号转化成可观测信号的过程。
图7的脉冲序列给出了上述步骤实施的一个具体实例。图7为脉冲序列示意图。该序列对自旋状态的演化过程依次为：A处90度射频脉冲将纵向磁化矢量由纵轴转到x，y平面；之后的E处波形脉冲和配套的梯度脉冲gz实现特定空间位置信号选择；随后B处自旋锁定脉冲施加后体系的状态中产生出自旋单态；之后的梯度脉冲g1可以消除自旋单态之外的可观测态；C处去耦脉冲施加期间，自旋单态得以保存，其他信号受弛豫的影响而衰减；随后第二个梯度脉冲g2进一步消除自旋单态之外的其他信号，最后在D处施加的τSL脉冲将自旋单态转化为后续MRS实验所需信号。最后，对信号进行观测，实现特定空间中特定分子的MRS谱图。
当目标物为乙酰天冬氨酸时，发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，锁定脉冲的锁定频率ωSL＝17.22Hz，作用时间τ1＝105ms，梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms，去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms。
当目标物为氨基酸分子时，发射中心为Hc，Hc’信号之间的中心频率，锁定脉冲的锁定频率ωSL＝18.2Hz，作用时间τ1＝125ms，梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms，去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms。
发射中心为Ha,Hb信号之间的中心频率，锁定脉冲的锁定频率ωSL＝8.1Hz，作用时间τ1＝180ms，梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms，去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms。
本发明的有益效果在于：本发明区别于以往其他磁共振成像和波谱技术的一个显著特点和创新点是可以实现特定分子的磁共振成像和波谱。这一特点和创新点的实现是基于核自旋单态的创新性利用。本发明首次利用核自旋单态不受脉冲梯度场影响的特点，以及核自旋单态制备过程中对分子结构的特异的选择性，从而实现了特定分子的磁共振信号选择，并将其应用到磁共振成像和波谱中。在磁共振成像应用中，本发明可以真正实现特定分子的磁共振成像。在磁共振波谱应用中，本发明可以观测待测物指定部位中特定分子的磁共振波谱，并由此实现测定特定分子在待测物中的空间分布。该方法或其变体能够与现有磁共振成像和波谱结合，衍生出更多磁共振分子成像和波谱技术。
该方法基于磁共振技术，在具有常规磁共振技术的特点以外，还具有很好地精确度、灵敏度和分子信号选择性。能够在不破坏样品或改变样品性质的情况下，简便有效消除其它物质信号的干扰，准确地从组成成分复杂的体系中检测得到所述目标物分子的信号。例如，该方法可用于监测生物体内内源目标物的含量和分布，而无需向生物体内注射外源探针分子。因此，可在不损害组织和细胞的基础上，对目标物进行检测；该方法也可用于监测化学反应器中目标分子的含量和分布。可在不破坏或者干扰化学反应的情况下，检测化学反应器中目标物信号，实现化学反应进程的观测。同时，该方法也可以和一些外源性靶向性探针分子结合，通过制备靶向性探针分子的单态，实现在观测物内靶向性探针分子的含量和分布检测。
该方法在生物学、医学、化学、化工、工业生产等领域具有重要的应用价值。
附图说明
图1为利用核自旋单态实现选择性检测目标物分子的磁共振脉冲序列示意图。其中，1H表示氢通道，Gz表示z方向的脉冲梯度通道。
图2为基于单态滤波的三维成像序列示意图。其中，1H表示氢通道，Gx,Gy，和Gz分别表示x，y，z方向的脉冲梯度通道。
图3为利用核自旋单态实现磁共振信号选择的MRS序列示意图。其中，1H表示氢通道，Gx,Gy，和Gz分别表示x，y，z方向的脉冲梯度通道。
图4为式(1)多巴胺的分子结构示意图。
图5为基于自旋锁定制备核自旋单态实现对特定分子磁共振信号进行选择的脉冲序列示意图。其中，1H表示氢通道，Gz分别表示z方向的脉冲梯度通道。其中，A处黑色长方形代表90脉冲，B处黑色长方形代表自旋锁定脉冲，C处方框代表去耦脉冲，D处黑色长方形代表自旋锁定脉冲，g1和g2代表梯度脉冲。ωSL和τSL为自旋锁定脉冲作用功率和时间，ωdec和τm为去耦脉冲的功率和作用时间。
图6为基于自旋锁定制备核自旋单态实现磁共振分子成像的脉冲序列。其中，1H表示氢通道，Gx和Gy分别表示x和y方向的脉冲梯度通道。其中，A处黑色长方形代表90脉冲，B处黑色长方形代表自旋锁定脉冲，C处方框代表去耦脉冲，D处黑色长方形代表自旋锁定脉冲，g1，g2，g3和g4代表梯度脉冲。ωSL和τSL为自旋锁定脉冲作用功率和时间，ωdec和τm为去耦脉冲的功率和作用时间。
图7为基于自旋锁定制备核自旋单态的MRS脉冲序列。其中，1H表示氢通道，Gz表示z方向的脉冲梯度通道。其中，A处黑色长方形代表90脉冲，B处黑色长方形代表自旋锁定脉冲，C处方框代表去耦脉冲，D处黑色长方形代表自旋锁定脉冲，E处多瓣形状代表选层脉冲，g1，g2和gz代表梯度脉冲。ωSL和τSL为自旋锁定脉冲作用时间，ωdec和τm为去耦脉冲的功率和作用时间。
图8为基于多脉冲技术制备核自旋单态，实现对特定分子磁共振信号进行选择的脉冲序列示意图。其中，1H表示氢通道，Gz分别表示z方向的脉冲梯度通道。其中，A处黑色长方形代表90度脉冲，B处方框代表180度脉冲，C处黑色长方形代表90度脉冲，D处方框代表代表去耦脉冲，E处黑色长方形代表90度脉冲，F处方框代表180度脉冲，g1和g2代表梯度脉冲。τ1和τ2代表脉冲之间的时间间隔。ωdec和τm为去耦脉冲作用功率和时间。
图9为：a)AGG氘水溶液的单脉冲1H谱；基于制备核自旋单态，实现对特定分子AGG分子b)Hb,Hb’基团和c)Hc,Hc’基团磁共振信号选择性观测的谱图。
图10为：a)AGG与亮氨酸，谷氨酸和甘氨酸混合物氘水溶液单脉冲1H谱；b)基于制备核自旋单态，实现对AGG分子Hc,Hc’基团信号选择性观测的谱图。
图11为：a)AGG与胰岛素混合物氘水溶液单脉冲1H谱；b)基于制备核自旋单态，实现对AGG分子Hc,Hc’基团信号选择性观测的谱图。
图12为：a)DA氘水溶液单脉冲1H谱；b)基于制备核自旋单态，实现对DA分子Ha,Hb基团信号选择性观测的谱图。
图13为：a)DA氘水溶液单脉冲1H谱,其中DA的质量分数为0.0006％；b)基于制备核自旋单态，实现对DA分子Hd基团信号选择性观测的谱图。
图14为：a)牛磺酸氘水溶液单脉冲1H谱；b)基于制备核自旋单态，实现对牛磺酸分子1，2基团信号选择性观测的谱图。
图15为：a)肌酸氘水溶液单脉冲1H谱；b)基于制备核自旋单态，实现对肌酸分子Hb,Hb’基团信号选择性观测的谱图。
图16为：a)NAA氘水溶液单脉冲1H谱；b)基于制备核自旋单态，实现对NAA分子Hb,Hb’基团信号选择性观测的谱图。
图17为：a)NAA与小鼠大脑组织混合物单脉冲1H谱；b)基于制备核自旋单态，实现对NAA分子Hb,Hb’基团信号选择性观测的谱图。
图18为：a)样品实物照片和示意图。样品为：一根4mm内径玻璃核磁样品管存有60％水和40％氘水的混合水，玻璃核磁样品内放4根0.9mm外径的小玻璃管，分别含有质量分数为24％NAA氘水溶液，11.2％AGG氘水溶液，40％水和60％氘水的混合水和质量分数为10％DA氘水溶液。b)上述样品的自旋回波成像图像；c)NAA分子的磁共振分子成像图；d)AGG分子的磁共振分子成像图；e)DA分子的磁共振分子成像图。
图19为：a)测试样品的自旋回波成像图像，白框表示选层中信号选择区域；b)白框选择区域的常规MRS谱图；c)AGG分子MRS谱图；d)NAA分子MRS谱图；e)DA分子MRS谱图。样品与实施例10的样品相同，为：一根4mm内径玻璃核磁样品管存有60％水和40％氘水的混合水，玻璃核磁样品内放4根0.9mm外径的小玻璃管，分别含有质量分数为24％NAA氘水溶液，11.2％AGG氘水溶液，40％水和60％氘水的混合水和质量分数为10％DA氘水溶液。
图20为实施例中的主要步骤流程图。
图21为本发明利用核自旋单态选择性检测目标物的方法流程示意图。
图22为本发明利用核自旋单态实现对目标物进行磁共振成像的方法流程示意图。
图23为本发明利用核自旋单态选择性对指定空间中目标物进行磁共振波谱检测的方法流程示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施方式的主要步骤流程如图20所示：
1、自旋体系可大致划分为强耦合体系和弱耦合体系。根据自旋体系性质不同，对应的脉冲序列也需进行调整；
2、脉冲序列中的参数与样品分子特征密切相关，为获得更好的信号选择效果，需要对脉冲序列中的实验参数进行优化；
3、可根据需要对目标分子信号进行观测。
在实施例中存在样品配制。配置方法和步骤为领域内公知知识。
实施例1-L-Alanine-glycine-glycine(AGG)氘水溶液1H谱中AGG核磁信号的选择
实验样品：氨基酸分子，L-Alanine-glycine-glycine(AGG)溶于D2O，配制为质量分数为0.6％的AGG氘水溶液。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图5所示脉冲序列。使用图5所示脉冲序列，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向，时间为τ1，锁定频率为ωSL的锁定脉冲制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲ωdec；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向，时间为τ1，锁定频率为ωSL的锁定脉冲；最后进行数据采样。制备Hb，Hb’单态所用锁定脉冲作用时间τ1＝80ms，锁定频率ωSL＝17.2Hz，制备Hc，Hc’单态所用锁定脉冲作用时间τ1＝125ms，锁定频率ωSL＝18.5Hz。去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：通过图5所示脉冲序列，对AGG分子中自旋耦合体系(Hb,Hb’和Hc,Hc’)进行了单态制备和信号选择，分别获得了两个自旋耦合体系Hb,Hb’(图9b)和Hc,Hc’(图9c)的信号，同时压制了其他信号。
结果分析及讨论：通过分析图9可知，AGG分子的Hb,Hb’和Hc,Hc’形成独立自旋耦合体系，可以进行单态制备和信号选择。由于Hc,Hc’的信号强度高，以Hc,Hc’作为特征信号进行AGG分子信号选择能获得更好的信号灵敏度。
实施例2-AGG与亮氨酸，谷氨酸和甘氨酸混合物氘水溶液1H谱中AGG核磁信号的选择
实验样品：氨基酸分子，L-Alanine-glycine-glycine(AGG)与亮氨酸，谷氨酸和甘氨酸混合物的氘水溶液，其中各物质的质量分数为：AGG:0.63％,亮氨酸:0.48％,谷氨酸：0.61％，甘氨酸：0.53％。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图5所示脉冲序列。使用图5所示脉冲序列方法与实施例1中的方法相同。先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率为ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，以此制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms。；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率为ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：通过图5所示脉冲序列，我们对AGG分子中Hc,Hc’自旋体系进行了单态制备和信号选择，谱图见图10。可以看到，图10中主要为Hc,Hc’的信号，所有其他信号强度被极大压制，其中HDO的信号还剩下不到原来的0.1％。
实施例3-AGG与胰岛素混合物氘水溶液1H谱AGG核磁信号的选择
实验样品：氨基酸分子，L-Alanine-glycine-glycine(AGG)与牛胰岛素的混合物氘水溶液，其中AGG质量分数为0.05％，牛胰岛素为1.04％。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图5所示脉冲序列。使用图5所示脉冲序列方法与实施例1中的方法相同。先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，以此制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：通过图5所示脉冲序列，我们对AGG分子中Hc,Hc’自旋体系进行了单态制备和信号选择，谱图见图11。可以看到，图11中主要为Hc,Hc’的信号，实现了对牛胰岛素信号和HDO信号的压制。
实施例4-多巴胺(DA)氘水溶液1H谱DA核磁信号的选择
实验样品：多巴胺，dopamine(DA)的D2O溶液，其中DA的质量分数为1.5％。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图8所示脉冲序列。实验过程中需要将射频中心移至苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率。先对样品施加相位处于x方向的90°硬脉冲，再施加τ1-πx-τ1的组合脉冲，其中τ1＝30.9ms，其目的是去除化学位移演化，接下来施加
的脉冲可以获得多巴胺分子的单态，其中τ2＝6.8ms；由于混合体系中不存在与DA分子中苯环上三个氢相同的自旋体系，因此只是制备了DA分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝550Hz，去耦时间τm＝50ms；接下来施加
和τ1-πx-τ1，目的是用于检测单态信号；最后进行信号采集。其中，为使得滤波效果达到最优，去耦脉冲的功率需要优化。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：利用图8所示脉冲序列制备自旋耦合体系Ha,Hb,Hd的核自旋单态，实现了对DA分子Ha和Hb信号的选择，同时实现了对其他信号的压制。
结果分析及讨论：通过图8所示脉冲序列，我们对DA分子中Ha,Hb,Hd自旋体系进行了单态制备和信号选择，谱图见图12。可以看到，图12中主要为DA分子Ha和Hb的信号，所有其他信号强度被极大压制，其中HDO的信号还剩下不到原来的0.05％。
实施例5–极低浓度多巴胺(DA)氘水溶液1H谱DA核磁信号的选择
实验样品：多巴胺，dopamine(DA)的D2O溶液，其中DA的质量分数为0.0006％。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图5所示脉冲序列。使用图5所示脉冲序列方法与实施例1中的方法相同。先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝97Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加发射中心为苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率的锁定脉冲，相位处于x方向、时间为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。该实验需要增加信号采集的累加次数。图13b的实验中累加次数为4000次。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：利用图8所示脉冲序列制备自旋耦合体系Ha,Hb,Hd的核自旋单态，对DA分子Hd基团信号实现了选择，同时压制了其他信号。
结果分析及讨论：通过图8所示脉冲序列，我们对DA分子中Ha,Hb,Hd自旋体系进行了单态制备和信号选择，谱图见图13。可以看到，图13b中主要为DA分子Hd的信号，所有其他信号强度被极大压制。
实施例6–牛磺酸氘水溶液1H谱牛磺酸核磁信号的选择
实验样品：牛磺酸，Taurine(Tau)的D2O溶液，其中Tau的质量分数为2.1％。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图8所示脉冲序列。实验过程中需要将射频中心移至亚甲基上1号氢与2号氢信号之间的中心频率。先对样品施加相位处于x方向的90°脉冲，再施加τ1-πx-τ1的组合脉冲，其中τ1＝10ms，施加
的脉冲可以获得牛磺酸分子的单态后，其中τ2＝6.8ms；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝500Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加
和τ1-πx-τ1，目的是用于检测单态信号。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：利用图8所示脉冲序列制备自旋耦合体系H1,H2的核自旋单态，实现了对牛磺酸分子H1和H2信号的选择，同时实现了对其他信号的压制(见图13)。
结果分析及讨论：利用图8所示脉冲序列，通过制备牛磺酸两个亚甲基上氢组成四自旋体系的单态，实现了对牛磺酸分子信号的选择，同时实现了对其他信号的压制。
实施例7–肌酸氘水溶液1H谱肌酸核磁信号的选择
实验样品：肌酸分子，creatine的D2O溶液，其中肌酸分子的质量分数为1.2％。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图5所示脉冲序列。使用图5所示脉冲序列方法与实施例1中的方法相同。先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝220ms、锁定频率ωSL＝18Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备肌酸分子的单态；然后施加个z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝70Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝220ms、锁定频率ωSL＝18Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测试结果：利用图5所示脉冲序列，通过制备自旋耦合体系Hb,Hb’的核自旋单态，实现了对肌酸分子信号的选择，同时实现了对其他信号的压制。
结果分析及讨论：利用图5所示脉冲序列，制备出肌酸分子中自旋耦合体系Hb,Hb’的单态，实现了对肌酸分子信号的选择，同时实现了对其他信号的压制。
实施例8–乙酰天冬氨酸(NAA)氘水溶液1H谱NAA核磁信号的选择
实验样品：N-乙酰天冬氨酸分子(NAA)的D2O溶液，其中NAA的质量分数为1.1％。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图5所示脉冲序列。使用图5所示脉冲序列方法与实施例1中的方法相同。先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备NAA分子的单态；然后施加个z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝70Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：利用图5所示脉冲序列，通过制备自旋耦合体系Hb,Hb’的核自旋单态，实现了对NAA信号的选择，同时实现了对其他信号的压制。见图16。
实施例9–乙酰天冬氨酸(NAA)与小鼠大脑组织混合物1H谱NAA核磁信号的选择
实验样品：NAA的氘水溶液(NAA质量分数为1.1％)与小鼠大脑组织混合物。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：单脉冲序列和图5所示脉冲序列。先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备NAA分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为10Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样。
单脉冲方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：利用图5所示脉冲序列，通过制备自旋耦合体系Hb,Hb’的核自旋单态，实现了对NAA信号的选择，同时实现了对其他信号的压制。
实施例10–基于单态信号滤波的NAA，AGG和DA的磁共振分子成像
实验样品：一根4mm内径玻璃核磁样品管存有60％水和40％氘水的混合水，玻璃核磁样品内放4根0.9mm外径的小玻璃管(见图18a)。小玻璃管内分别为质量分数为质量分数为24.2％NAA氘水溶液，11.2％AGG氘水溶液，40％水和60％氘水的混合水和质量分数为10.5％DA氘水溶液。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：自旋回波成像序列和图6所示脉冲序列。在利用图6所示脉冲序列进行分子成像的实验中，先分别制备NAA，AGG和DA的自旋单态，实现这些分子信号的选择，然后进行这些分子信号各自的分子成像。具体实验步骤如下：
NAA分子:先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备NAA分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲。梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms。去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲；最后进行y方向的频率编码和x方向的相位编码可以得到样品中NAA分子的磁共振分子成像。
AGG:实验步骤与上述NAA分子成像步骤相同。实验过程中需要将射频中心定为AGG分子Hc,Hc’的信号之间的中心频率，锁定脉冲时间改为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.2Hz。
DA:实验步骤与上述NAA分子成像步骤相同。实验过程中需要将射频中心定为DA分子Ha,Hb的信号之间的中心频率，锁定脉冲时间改为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz。
自旋回波成像方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：实现了对NAA，AGG和DA的选择性分子成像。
结果分析及讨论：自旋回波成像结果如图18b所示。其中灰色大圆片是由4mm内径玻璃核磁样品管内60％水和40％氘水的混合水形成，表示4mm内径玻璃核磁样品管的横截面。从上到下存在4个亮度不同的小圆片，每个小圆片周围有一圈黑色圆环。小圆片代表不同小玻璃管的横截面，亮度与小玻璃管内溶液浓度有关。黑色圆环来源于小玻璃管的管壁。对NAA分子成像结果如图18c所示。由于样品内只有顶部小玻璃管内有NAA分子，所以图18c的图像中只出现了含有NAA小玻璃管的横截面信号。类似的，AGG和DA的分子成像图中也只分别出现了含有AGG和DA小玻璃管的横截面信号。可以看出，本发明方法可以很好的从复杂的混合体系中进行分子选择性成像，从而得到某种特定物质在空间的分布。这为在生物体中探测某种特定生化分子，实现其分子成像提供了方法。
实施例11–基于单态信号滤波的NAA，AGG和DA的磁共振分子MRS
实验样品：一根4mm内径玻璃核磁样品管存有60％水和40％氘水的混合水，玻璃核磁样品内放4根0.9mm外径的小玻璃管(见图18a)。小玻璃管内分别为质量分数为质量分数为24.2％NAA氘水溶液，11.2％AGG氘水溶液，40％水和60％氘水的混合水和质量分数为10.5％DA氘水溶液。
测定仪器：BrukerAVANCE III 500MHz核磁共振仪。谱仪配置3个方向的梯度功放。探头为具有3个梯度线圈的5mm液体探头。
测定方法：自旋回波成像序列和图7所示脉冲序列。在图7所示脉冲序列中，首先对样品进行信号选层。选层方法和实验为领域内公知知识。在本实例中，选层通过硬脉冲激发后利用sinc波脉冲和梯度场结合进行样品特定空间信号选择。然后通过特定分子的核自旋单态制备，实现分子信号的选择，最后进行这些分子信号磁共振波谱观测。具体分子信号选择的实验参数如下：
NAA:发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，锁定脉冲的锁定频率ωSL＝17.22Hz，作用时间τ1＝105ms，梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms，去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms。
AGG：发射中心为Hc，Hc’信号之间的中心频率，锁定脉冲的锁定频率ωSL＝18.2Hz，作用时间τ1＝125ms，梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms，去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms。
DA:发射中心为Ha,Hb信号之间的中心频率，锁定脉冲的锁定频率ωSL＝8.1Hz，作用时间τ1＝180ms，梯度场g1和g2的强度和作用时间需要优化，通常梯度场强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms，去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms。
自旋回波成像方法和实验为领域内公知知识。
测定结果：实现了对NAA，AGG和DA的分子选择性磁共振波谱。
结果分析及讨论：样品自旋回波成像结果如图18a所示。其中灰色大圆片是由4mm内径玻璃核磁样品管内60％水和40％氘水的混合水形成，表示4mm内径玻璃核磁样品管的横截面。从上到下存在4个亮度不同的小圆片，每个小圆片周围有一圈黑色圆环。小圆片代表不同小玻璃管的横截面，亮度与小玻璃管内溶液浓度有关。黑色圆环来源于小玻璃管的管壁。图18a中白框表示选层中信号选择区域。图18b为图18a白框表示区域的常规MRS谱图。在该谱图中可以清晰看到DA,AGG,NAA和水(HDO)的信号。图18c对AGG分子进行核自旋单态制备和信号选择后的分子MRS谱图。可以看到，谱图中NAA和DA基本消失，同时水(HDO)的信号也被大幅压制。类似的，图18d和图18e给出了NAA和DA的分子MRS谱图。从这些分子MRS谱图可以发现，本发明方法可以很好的从复杂的混合体系中进行分子选择性MRS，从而得到某种特定物质在空间的分布。这为在生物体中探测某种特定生化分子，实现其分子MRS提供了方法。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (8)
1.一种利用核自旋单态实现对目标物进行磁共振成像的方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤a：利用目标物的核自旋单态实现对目标物分子信号的选择，包括以下步骤：
步骤a1：通过脉冲或脉冲组合，激发待测体系中目标物的磁共振信号；
步骤a2：通过核自旋单态制备脉冲或脉冲组合，将所述目标物的核自旋耦合体系制备成核自旋单态；
步骤a3：通过去耦脉冲对目标物的核自旋耦合体系进行去耦，并保持所述目标物的核自旋单态，并通过施加脉冲梯度场弥散所述待测体系中所有非目标物核自旋单态磁共振信号；
步骤a4：通过脉冲或脉冲组合将所述目标物核自旋单态转化为磁共振所需信号，实现对所述目标物磁共振信号的选择性检测；
其中，所述目标物为具有多自旋耦合体系的各类物质；
当目标物为AGG氘水溶液1H谱中的AGG时，先施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，相位处于x方向，时间为τ1，锁定频率为ωSL的锁定脉冲制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲ωdec；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，相位处于x方向，时间为τ1，锁定频率为ωSL的锁定脉冲；最后进行数据采样；制备Hb，Hb’单态所用锁定脉冲作用时间τ1＝80ms，锁定频率ωSL＝17.2Hz；去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；
当目标物为AGG氘水溶液1H谱中的AGG时，先施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加发射中心为Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向，时间为τ1，锁定频率为ωSL的锁定脉冲制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲ωdec；随后施加发射中心为Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向，时间为τ1，锁定频率为ωSL的锁定脉冲；最后进行数据采样；制备Hc，Hc’单态所用锁定脉冲作用时间τ1＝125ms，锁定频率ωSL＝18.5Hz；去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；
当目标物为AGG与亮氨酸，谷氨酸和甘氨酸混合物氘水溶液1H谱中的AGG时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率为ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，以此制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率为ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样；
当目标物为AGG与胰岛素混合物氘水溶液1H谱中的AGG时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，以此制备AGG分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝85Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加发射中心为Hb，Hb’信号和Hc，Hc’信号之间的中心频率，相位处于x方向、时间为τ1＝125ms、锁定频率ωSL＝18.5Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样；
当目标物为多巴胺氘水溶液1H谱中的多巴胺时，将射频中心移至苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率；先对样品施加相位处于x方向的90°硬脉冲，再施加τ1-πx-τ1的组合脉冲，其中τ1＝30.9ms，其目的是去除化学位移演化，接下来施加
的脉冲可以获得多巴胺分子的单态，其中τ2＝6.8ms；由于混合体系中不存在与DA分子中苯环上三个氢相同的自旋体系，因此只是制备了DA分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝550Hz，去耦时间τm＝50ms；接下来施加
和τ1-πx-τ1，目的是用于检测单态信号；最后进行信号采集；
当目标物为极低浓度多巴胺氘水溶液1H谱中的AGG时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝97Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加发射中心为苯环上Ha与Hb信号之间的中心频率的锁定脉冲，相位处于x方向、时间为τ1＝180ms、锁定频率ωSL＝8.1Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样；增加信号采集的累加次数至4000次；
当目标物为牛磺酸氘水溶液1H谱中牛磺酸时，将射频中心移至亚甲基上1号氢与2号氢信号之间的中心频率；先对样品施加相位处于x方向的90°脉冲，再施加τ1-πx-τ1的组合脉冲，其中τ1＝10ms，施加
的脉冲可以获得牛磺酸分子的单态后，其中τ2＝6.8ms；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝500Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加
和τ1-πx-τ1，目的是用于检测单态信号；
当目标物为肌酸氘水溶液1H谱中肌酸时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝220ms、锁定频率ωSL＝18Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备肌酸分子的单态；然后施加个z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝70Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝220ms、锁定频率ωSL＝18Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样；
当目标物为乙酰天冬氨酸氘水溶液1H谱中的乙酰天冬氨酸时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备NAA分子的单态；然后施加个z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度为5Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝70Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样；
当目标物为乙酰天冬氨酸与小鼠大脑组织混合物1H谱中乙酰天冬氨酸时，先对样品施加相位处于y方向的90°硬脉冲，再施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲，该锁定脉冲的发射中心为Hb，Hb’信号之间的中心频率，以此制备NAA分子的单态；然后施加z方向梯度场g1和g2和去耦脉冲；梯度场g1和g2的强度为10Gauss/cm，作用时间为1ms；去耦脉冲功率ωdec＝90Hz，去耦时间τm＝50ms；随后施加相位处于x方向、时间为τ1＝105ms、锁定频率ωSL＝17.22Hz的锁定脉冲；最后进行数据采样；
步骤b：对步骤a选择获得的所述目标物信号进行磁共振成像，获得目标物在观测物体中的空间分布。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标物还包括多巴胺、牛磺酸、乙酰天冬氨酸、AGG、亚牛磺酸、肌酸、氯化胆碱、葡萄糖、谷胱甘肽。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a2中，通过脉冲序列将所述目标物的核自旋耦合体系制备成目标物的核自旋单态，所述脉冲序列的设计包括以下步骤：
i、分析目标物分子，将其结构中存在的自旋耦合结构区分为强自旋耦合结构和/或弱耦合结构；
ii、制备所述目标物分子中各自旋耦合结构的单态，比较各单态制备效率；
iii、选取单态制备效率最高的自旋耦合结构和脉冲序列，用于制备目标物的核自旋单态。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a3中，实现去耦的方式包括自旋锁定脉冲，或具有特定时序的脉冲组合；去耦时间的选取随着核自旋单态的弛豫时间的增加而增加；去耦时间长于所述脉冲梯度场作用时间。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a3中，通过脉冲梯度场将由步骤a2而来的信号中非目标物核自旋单态磁共振信号弥散，同时保持目标物核自旋单态信号，实现对目标物信号的选择性观测；通过调整脉冲梯度场的强度、施加次数和位置方式实现目标物分子信号选择效果。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a4中，根据不同目标物的多自旋耦合性质选择不同的脉冲或脉冲组合。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a4中，通过脉冲或脉冲组合将由步骤a3而来的单态信号转化为后续核磁波谱和/或成像所需信号。
8.如权利要求1-7之任一项所述的方法在特定器官目标物分子代谢检测，反应容器内化学反应分子分布检测以用于测定化学/化工反应进程中的应用。
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