CN113625210B - 一种对多个基团和/或分子同时选择性检测的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过同时制备多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序，实现对多个基团和/或分子选择性检测的脉冲序列方法。本发明以AGG分子为例，提出将AGG分子的两对非耦合的基团信号同时制备成核自旋单态和/或单态序，利用脉冲梯度场消除核自旋单态和/或单态序以外的其他磁共振信号，进而实现AGG分子中多个基团信号的同时选择性观测。本发明还公开了同时检测AGG分子中基团AGG‑A和Tau分子中基团Tau‑C与基团Tau‑D的方法。本方法首次实现了自旋体系多个核自旋单态和/或单态序同时制备和信号选择。与以往方法相比，本发明所述的方法具有更高的灵敏度和更好的选择性，能够进一步拓展磁共振的应用范围。
Description
技术领域
本发明属于磁共振技术领域，具体涉及一种通过同时制备多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序，实现对多个基团和/或分子的选择性检测的脉冲序列方法。
背景技术
核自旋单态和/或单态序是一种特殊的量子态，其制备过程与分子结构特点密切相关。同时，核自旋单态和/或单态序不受外加梯度脉冲的影响。基于以上特点，核自旋单态和/或单态序可作为一种分子选择性滤波技术：通过其制备过程实现分子信号的选择，而通过在合适的时间施加梯度场脉冲以消除体系中非核自旋单态和/或单态序的磁共振信号，进而实现对某一基团或者分子磁共振信号的选择性观测。不过，现有的方法仅适用于对体系中单个基团和/或分子进行核自旋单态和/或单态序的制备。因此，基于现有方法，仅可实现对体系中单个基团和/或分子信号的选择性观测。同时制备多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序，实现对多个基团和/或分子的选择性检测的脉冲序列方法还未有报道。
发明内容
不同于以往核自旋单态和/或单态序制备技术，本发明创新性地实现了多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序的同时制备，进而实现了对多个基团和/或分子磁共振信号的同时选择性检测。由于现有核自旋单态和/或单态序制备技术在对多个核自旋体系进行同时多频率精准激发方面存在局限，因此现有技术无法直接用于多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序的同时制备。为了解决这一问题，本发明设置合理的脉冲宽度和初始功率，通过GRAPE数值计算方法，计算得到效率高于99％的数值脉冲，数值脉冲可以包含N个小脉冲单元，每个脉冲单元的幅度和相位值不同。解决了对多个基团和/或分子同时进行核自旋单态制备的脉冲序列设计难题。
对于实际应用中由多种复杂分子组成的研究体系，本发明提出的方法实现了对多个基团和/或分子磁共振信号的同时选择性检测。在磁共振波谱应用中，本发明提出的方法可以实现对存在相互作用的分子/基团的同时选择性检测。这对研究基团间和分子间相互作用具有重要意义。在磁共振成像应用中，基于对多个基团和/或分子信号的同时激发和选择能显著提高了待测磁共振信号的强度。
本发明提出的方法基于磁共振技术，具有快速、无创、无辐射等特点，能精确、灵敏地测量生物体中多个特定基团和/或分子的信号。在生物学、医学等领域具有重要的应用价值，是一种新的独创技术。其具体技术方案如下：
本发明提供了一种同时制备并选择性检测多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序的方法，所述方法通过利用优化控制方法实现多频率磁共振信号的同时精准激发，同时制备多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序，实现对多个基团和/或分子磁共振信号的同时选择性检测，所述方法包括以下核心步骤：
步骤i：通过脉冲将多个基团和/或分子同时从热平衡态转化为单态和/或单态序；
步骤ii：通过施加梯度场消除体系中非单态和/或单态序信号；
步骤iii：同时将多个基团和/或分子的核自旋单态转化为可观测态，采集磁共振信号，实现对多个基团和/或分子信号的同时选择性观测。
本发明所述方法能够实现对多个基团和/或分子磁共振信号的同时选择性检测。
所述基团选自丙氨酸-甘氨酸-甘氨酸(AGG)分子的基团AGG-A和基团AGG-B、牛磺酸(Tau)分子的基团Tau-C和基团Tau-D等。
所述分子选自AGG分子和牛磺酸(Tau)分子等。
所述步骤i中，通过GRAPE数值计算方法，计算得到效率高于99％的数值脉冲，将包含N个自旋量子数为1/2的核自旋体系中的m(m≤N/2)对自旋同时转化为核自旋单态和/或单态序，即体系中m对自旋的状态由热平衡态转化至状态/>
所述步骤ii中，利用脉冲梯度场消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号，实现对多个核自旋单态和/或单态序的选择性观测。调整脉冲梯度场的强度、施加次数和位置可实现对多个单态磁共振信号选择性观测的优化。
所述步骤iii中，通过施加合理设计的脉冲，将处于核自旋单态和/或单态序的m对自旋由状态转化为状态/> 并进行磁共振信号采集，获得特定基团和/或分子的磁共振信号。
此外，本发明中还可包括以下基础步骤：(1)通过传统磁共振成像技术定位生物活体的待测区。(2)如有需要，通过传统核磁共振波谱技术，磁共振成像(MRI)技术和磁共振波谱(MRS)技术采集待测区的谱图。
本发明中所述的脉冲序列包括同时制备一个分子中不同基团核自旋单态和/或单态序的制备检测脉冲序列，同时制备不同分子核自旋单态和/或单态序的制备检测脉冲序列，同分子多信号选择磁共振波谱脉冲序列以及多分子多信号选择磁共振成像脉冲序列。
本发明涉及的脉冲序列通常包含核自旋单态和/或单态序制备脉冲模块和核自旋单态和/或单态序转化脉冲模块。图4为一同时制备AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B核自旋单态的脉冲模块(OCⅠ)实例。其中，图4(a)为OCI的脉冲幅度曲线，图4(b)为OCI的相位曲线。其中，OCI将AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B的氢自旋由热平衡态转化至单态。图5为利用优化控制和数值计算方法设计的同时转化AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B核自旋单态的脉冲模块(OCII)实例。其中，图5(a)为OCII的脉冲幅度曲线，图5(b)为OCII的相位曲线。OCII将AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B的核自旋单态转化至可观测态。
图6为本发明用于同时制备和转化AGG分子中不同基团单态的脉冲序列，所述序列包括脉冲模块OCⅠ、脉冲模块OCⅡ、脉冲梯度场g、连续波CW去耦脉冲；所述脉冲模块OCⅠ用于将同一个分子中的不同基团中的H原子组成的自旋体系同时从热平衡态转化为核自旋单态；所述脉冲模块OCⅡ用于将脉冲模块OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为可观测态；所述脉冲梯度场g用于消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号；所述连续波CW去耦脉冲用于保存单态。该脉冲序列可描述如下：首先施加OCⅠ将AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B中的氢自旋同时从热平衡态转化为核自旋单态。在OCⅠ后施加梯度脉冲g。梯度脉冲g的施加时间和强度根据具体情况进行优化取值。在梯度脉冲后可以施加CW去耦脉冲，用于保存单态。CW去耦脉冲后施加OCⅡ。OCⅡ将OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为可观测态。最后进行磁共振信号采集，从而同时获得基团AGG-A和基团AGG-B的磁共振信号。
图8为本发明用于同时制备和转化AGG分子和Tau分子核自旋单态，实现对AGG分子和Tau分子同时选择性观测的脉冲序列，所述序列包括脉冲模块OCI’、脉冲模块OCII’、脉冲梯度场g1和g2、连续波CW去耦脉冲；所述脉冲模块OCI’用于将不同分子中的不同基团中的H原子组成的自旋体系从热平衡态转化为核自旋单态序；所述脉冲模块OCII’用于将脉冲模块OCⅠ’制备的核自旋单态和/或单态序同时转化为可观测态；所述脉冲梯度场g1和g2用于消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号；所述连续波CW去耦脉冲用于保存单态。该脉冲序列可描述如下：首先施加OCⅠ’将AGG分子中基团AGG-A构成的二自旋体系从热平衡态转化为核自旋单态和将Tau分子中基团Tau-C与基团Tau-D构成的四自旋体系从热平衡态转化为核自旋单态序。在OCI’后施加梯度脉冲g1。梯度脉冲g1的施加时间和强度根据具体情况进行优化取值。在梯度脉冲g1后可以施加CW去耦脉冲。CW去耦脉冲后施加梯度脉冲g2，梯度脉冲g2的施加时间和强度根据具体情况进行优化取值。最后施加OCⅡ’。OCⅡ’将OCⅠ’制备的核自旋单态和单态序同时转化为可观测态。最后进行磁共振信号采集，同时获得基团AGG-A、基团Tau-C与基团Tau-D的磁共振信号。
本发明还提供了一种同时检测同分子多个自旋体系中核自旋单态和/或单态序，实现对多个分子和/或基团同时选择性观测的MRS方法。所述脉冲序列如图13所示，包括脉冲模块OCⅠ、脉冲模块OCⅡ、脉冲梯度场g1/g2/g3、连续波CW去耦脉冲、相位处于y方向的90°硬脉冲、相位处于x方向的sinc波形的软脉冲和选层梯度Gz；所述脉冲模块OCⅠ用于将同一个分子中的不同基团中的H原子组成的自旋体系同时从热平衡态转化为核自旋单态；所述脉冲模块OCⅡ用于将脉冲模块OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为x方向的可观测态；所述脉冲梯度场g1/g2/g3用于消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号；所述连续波CW去耦脉冲用于保存单态；所述相位处于y方向的90°硬脉冲将脉冲模块OCⅡ作用后的可观测态转化为纵向磁化；所述sinc波形的软脉冲和选层梯度Gz的同时施加用于选层激发处于纵向磁化的自旋体系。脉冲模块OCⅠ将AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B中的氢自旋同时从热平衡态转化为核自旋单态，脉冲模块OCⅡ将脉冲模块OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为可观测态。接着施加的90°硬脉冲将可观测态转化为热平衡态，最后通过传统磁共振波谱技术进行磁共振信号采集，同时获得基团AGG-A和基团AGG-B的磁共振波谱信号。根据实验现象，调整脉冲梯度场的强度、施加次数和位置实现对基团AGG-A和基团AGG-B磁共振波谱信号选择性观测的优化。
所述选层梯度Gz为线性梯度场。
本发明还提供了一种制备AGG-B自旋体系中核自旋单态，进行选择性检测AGG分子信号的MRS方法。脉冲序列如图14所示：脉冲模块OCIII将AGG分子中基团AGG-B中的氢自旋从热平衡态转化为核自旋单态，脉冲模块OCⅣ将脉冲模块OCIII制备的核自旋单态转化为可观测态。接着施加的90°硬脉冲将可观测态转化为热平衡态，最后通过传统磁共振波谱技术进行磁共振信号采集，获得基团AGG-B的磁共振波谱信号。调整脉冲梯度场的强度、施加次数和位置实现对基团AGG-B磁共振波谱信号选择性观测的优化。
本发明还提供了一种同时检测同分子多个自旋体系中核自旋单态和/或单态序，实现对多个分子和或基团同时选择性观测的MRI方法。脉冲序列如图15所示，包括脉冲模块OCⅠ、脉冲模块OCⅡ、脉冲梯度场g、连续波CW去耦脉冲、相位编码梯度Gy、π重聚焦脉冲、线性梯度场Gx’(去相位波)、线性梯度场Gx(复相位波)；所述所述脉冲模块OCⅠ用于将同一个分子中的不同基团中的H原子组成的自旋体系同时从热平衡态转化为核自旋单态；所述脉冲模块OCⅡ用于将脉冲模块OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为x方向的可观测态；所述脉冲梯度场g用于消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号；所述连续波CW去耦脉冲用于保存单态；所述相位编码梯度Gy使相位编码方向的H自旋具有不同的相位，从而确定沿相位编码方向的不同磁共振信号源的位置；所述去相位波Gx’在π重聚焦脉冲前正向施加，用于得到一个正方向的相位差，这个相位差在施加π重聚焦脉冲以前保持不变；所述π重聚焦脉冲为施加于x方向的180°脉冲，用于将去相位波Gx’得到的相位差翻转到负向，然后相位差保持不变，同时π重聚焦脉冲也用于补偿外磁场和化学位移不均匀性引起的失相位；所述复相位波Gx用于将自旋回到同相位，在回波时间TE时刻相位差变为零，而后又出现相位差。所述去相位波Gx’和所述复相位波Gx一起构成一个完整的频率编码梯度，使频率编码方向的H自旋具有不同的频率。脉冲模块OCⅠ将AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B中的氢自旋同时从热平衡态转化为核自旋单态，脉冲模块OCⅡ将脉冲模块OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为可观测态。接着通过传统磁共振成像技术进行磁共振信号采集，同时获得基团AGG-A和基团AGG-B的磁共振成像信号。调整脉冲梯度场的强度、施加次数和位置实现对基团AGG-A和基团AGG-B的磁共振成像信号选择性观测的优化。
本发明还提供了一种制备AGG-B自旋体系中核自旋单态，实现对AGG分子进行选择性观测的MRI方法。脉冲序列如图16所示：脉冲模块OCIII将AGG分子中基团AGG-B中的氢自旋从热平衡态转化为核自旋单态，脉冲模块OCIV将脉冲模块OCIII制备的核自旋单态转化为可观测态。接着通过传统磁共振成像技术进行磁共振信号采集，获得基团AGG-B的磁共振成像信号。根据实验实际情况，调整脉冲梯度场的强度、施加次数和位置实现对基团AGG-B的磁共振成像信号选择性观测的优化。
所述图6脉冲序列中，脉冲模块OCI的施加时间为230ms，功率为29.45dB，脉冲模块OCⅡ的施加时间为230ms，功率为29.45dB。梯度脉冲g的持续时间为1.3ms，梯度脉冲g的强度为6.8mT/cm。CW去耦脉冲的时间可调。
所述图8脉冲序列中，脉冲模块块OCI’的施加时间为100ms，功率为29.65dB，脉冲模块OCII’的施加时间为100ms，功率为29.65dB。梯度脉冲g1的持续时间为1ms，梯度脉冲的强度为2.4mT/cm，梯度脉冲g2的持续时间为1ms，梯度脉冲的强度为7mT/cm。CW去耦脉冲的时间可调。
所述图13脉冲序列中，脉冲模块OCⅠ的施加时间为230ms，功率为29.10dB，脉冲模块OCⅡ的施加时间为230ms，功率为29.10dB。梯度脉冲g1的持续时间为1.1ms，梯度脉冲的强度为2.2mT/cm，梯度脉冲g2的持续时间为1.1ms，梯度脉冲的强度为4.4mT/cm，梯度脉冲g3的持续时间为1ms，梯度脉冲的强度为6.6mT/cm，相位处于y方向的90°硬脉冲的施加时间是9.4μs，功率是-13.38dB；sinc波形的软脉冲的施加时间是1ms，功率是36.31mW；选层梯度Gz的施加时间是1ms，功率是0.1mT/cm。
所述图14脉冲序列中，脉冲模块OCIII的施加时间为180ms，功率为28.08dB，脉冲模块OCⅣ的施加时间为180ms，功率为28.08dB。梯度脉冲g1的持续时间为1.1ms，梯度脉冲的强度为2.2mT/cm，梯度脉冲g2的持续时间为1.1ms，梯度脉冲的强度为4.4mT/cm，梯度脉冲g3的持续时间为1ms，梯度脉冲的强度为6.6mT/cm，相位处于y方向的90°硬脉冲的施加时间是9.4μs，功率是-13.38dB；sinc波形的软脉冲的施加时间是1ms，功率是36.31mW；选层梯度Gz的施加时间是1ms，功率是0.1mT/cm。
所述图15脉冲序列中，脉冲模块OCⅠ的施加时间为230ms，功率为32.7dB，脉冲模块OCⅡ的施加时间为230ms，功率为32.7dB。梯度脉冲g的持续时间为1.1ms，梯度脉冲的强度为8.8mT/cm。相位编码梯度Gy的施加时间是3.09ms，最大强度为1.6mT/cm；去相位梯度Gx’的施加时间tGx’＝3.27ms，强度为4.9mT/cm；π重聚焦脉冲的施加时间为18.8μs，功率为-13.38dB；复相位波Gx的施加时间tGx＝6.53ms，强度为4.9mT/cm；重复时间TR＝4.47s，回波时间TE＝9.65ms，视野FOV＝(5.8×5.8)mm2，分辨率是45×45μm2，305×305矩阵。
所述图16脉冲序列中，脉冲模块OCⅠ的施加时间为180ms，功率为32.7dB，脉冲模块OCⅡ的施加时间为180ms，功率为32.7dB。梯度脉冲g的持续时间为1.1ms，梯度脉冲的强度为8.8mT/cm。相位编码梯度Gy的施加时间是3.09ms，最大强度为1.6mT/cm；去相位梯度Gx’的施加时间tGx’＝3.27ms，强度为4.9mT/cm；π重聚焦脉冲的施加时间为18.8μs，功率为-13.38dB；复相位波Gx的施加时间tGx＝6.53ms，强度为4.9mT/cm；重复时间TR＝4.42s，回波时间TE＝9.65ms，视野FOV＝(5.8×5.8)mm2，分辨率是45×45μm2，305×305矩阵。
以上实验参数是根据实际情况优化所得。
本发明提供了一种同时制备一个分子中不同基团核自旋单态和/或单态序，进而实现对不同基团磁共振信号同时选择性观测的方法。以AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B为例，所述方法具体包括如下步骤：
1、样品为AGG分子氘水溶液，浓度为570mmol/L，pH值为12。AGG的分子结构见图2。施加90°脉冲，获得图3所示该溶液样品的单脉冲1H谱，图谱中包括水信号、AGG分子甲基信号和AGG分子中氢自旋的信号。谱图中虚线框中的磁共振信号来自于基团AGG-A中氢自旋Haa’，谱图中实线框中的磁共振信号来自于基团AGG-B中氢自旋Hbb’。基团AGG-A和基团AGG-B的磁共振信号可以进行如下归属：将基团AGG-B磁共振信号的中心频率设为0(图3箭头所示)，基团AGG-A磁共振信号的中心频率为0.16ppm，基团AGG-A两个氢自旋之间的J耦合值为17.2Hz，基团AGG-B两个氢自旋之间的J耦合值为17.7Hz。
2、施加图6所示制备和转化多单态的脉冲序列。实验结果如图7所示。谱图中包括水信号和AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号。与图3相比，图7中仅存在基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号和受到大幅压制的水峰信号。表明应用上述脉冲序列可以实现对基团AGG-A和基团AGG-B信号的同时选择性检测。
本发明提供了一种进行制备不同分子自旋体系的单态和/或单态序，进而实现对不同基团磁共振信号同时选择性观测的方法。以AGG分子中基团AGG-A和Tau分子中基团Tau-C与基团Tau-D为例。
所述方法具体包括如下步骤：
1、样品为AGG分子，Tau分子和Glu分子的氘水溶液，浓度为86.4mmol/L，pH值约为12。分子结构见图9。施加90°脉冲，获得图10(a)所示该溶液样品的单脉冲1H谱。谱图中部分信号的归属已在谱峰上和分子结构中进行了相对应的标志。基团AGG-A、基团Tau-C和基团Tau-D的磁共振信号可以进行如下归属：将基团Tau-C和基团Tau-D磁共振信号的中心频率设为0(图10(a)箭头所示)，基团AGG-A磁共振信号的中心频率为0.702ppm，基团Tau-C磁共振信号的中心频率为0.085ppm，基团Tau-D磁共振信号的中心频率为-0.085ppm，基团AGG-A两个氢自旋之间的J耦合值为17Hz，基团Tau-C两个氢自旋之间的J耦合值为6.6Hz，基团Tau-D两个氢自旋之间的J耦合值为6.6Hz。
2、施加图8所示制备和转化多单态的脉冲序列。实验结果如图10(b)所示。谱图中包括水信号，AGG分子中基团AGG-A的信号、Tau分子中基团Tau-C和基团Tau-D磁共振信号。与图10(a)相比，图10(b)中仅存在基团AGG-A，基团Tau-C和基团Tau-D磁共振信号和受到大幅压制的水峰信号。表明应用上述脉冲序列可以实现对不同分子中自旋体系磁共振信号的同时选择性检测。
本发明还提供了一种将本发明的方法分别与传统磁共振波谱和传统磁共振成像相结合实现对多个特定分子和或基团磁共振信号选择性观测的磁共振成像方法。
所述方法具体包括如下步骤：
1.样品示意图见图11。外部为标准核磁管。管内是H2O和D2O的混合溶液，内置一根装有AGG分子氘水溶液(浓度为570mmol/L)的毛细管。图12为该溶液样品的单脉冲1H谱，谱图中包括水信号和AGG分子中氢自旋的信号。谱图中虚线框中的磁共振信号来自于基团AGG-A，谱图中实线框中的磁共振信号来自于基团AGG-B。
2.图13为本发明实验中同时选择性观测AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号所用的MRS脉冲序列。图14为本发明实验中选择性观测AGG分子中基团AGG-B磁共振信号所用的MRS脉冲序列。图17(a)为对图11所示样品施加图13中脉冲序列得到的MRS图。与图12相比，图17(a)中主要存在基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号。图17(b)为对图11所示样品施加图14中脉冲序列得到的MRS图。与图12相比，图17(b)中仅存在基团AGG-B磁共振信号。
3.图15为本发明实验中同时选择性观测AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号所用的MRI脉冲序列。图16为本发明实验中选择性观测AGG分子中基团AGG-B磁共振信号所用的MRI脉冲序列。图18(a)为对图11所示样品施加图15中脉冲序列得到的MRI图。图中白色虚线表示核磁管的轮廓，白色矩形实线框内的区域用来进行信号强度对比。白色实心小圆是核磁管内毛细管中液体的信号。由于AGG分子只存在于毛细管中，所以通过施加图15的脉冲序列得到图18(a)中仅出现白色实心小圆。图18(b)为对图11所示样品施加图16中脉冲序列得到的MRI图。类似的，图中白色虚线表示核磁管的轮廓，白色矩形实线框内的区域用来进行信号强度对比。白色实心小圆是核磁管内毛细管中液体的信号。通过施加图16的脉冲序列得到图18(b)中也仅出现白色实心小圆。由于图18(a)中白色实心小圆的信号来源于基团AGG-A和基团AGG-B，而图18(b)中的信号仅来源于基团AGG-B，所以图18(b)中白色实心小圆信号明显弱于图18(a)中白色实心小圆的信号。
图19对图18(a)和图18(b)中的磁共振信号强度进行了对比。所选对比区域见图18中实线框所示。对比发现，通过制备单态同时选择基团AGG-A和基团AGG-B的信号进行成像时，其信号强度约为仅选择基团AGG-B信号进行成像时信号强度的两倍。这清晰地展示出同时制备多个基团单态信号可以实现分子选择性磁共振成像信号的增强。
本发明区别于以往其它利用单态实现信号选择性检测方法的显著特点和创新点为：本发明突破了以往脉冲方法只能针对单个基团和/或分子进行核自旋单态和/或单态序制备的局限，创新性地利用了优化控制方法对核自旋信号可进行多频率同时精准激发的特点，解决了对多个基团和/或分子同时进行核自旋单态和/或单态序制备的脉冲序列设计难题，实现了对多个基团和/或分子的同时单态制备，并进而实现了对多个基团和/或分子磁共振信号的同时选择性观测。本方法制备的多个单态之间还能进行转换和相关性研究。本发明提出的方法在化学，生物学，医学等领域具有重要的应用价值。
附图说明
图1为本发明实施方式的主要步骤流程示意图。
图2为本发明AGG的分子结构。
图3为本发明AGG分子氘水溶液的单脉冲1H谱。谱图中虚线框中的磁共振信号来自于基团AGG-A，谱图中实线框中的磁共振信号来自于基团AGG-B。
图4为本发明优化的单态制备脉冲模块(OCⅠ)的脉冲幅度和相位随脉冲时间变化的曲线图。
图5为本发明优化的单态转化脉冲模块(OCⅡ)的脉冲幅值和相位随脉冲时间的变化曲线。
图6为本发明用于同一个分子中多单态制备和多单态转化的脉冲序列。
图7为本发明施加图6脉冲序列后采集样品得到的谱图。谱图中包括水信号和AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号。与图3所示单脉冲1H谱中AGG分子的氢自旋磁共振信号相比，图7中将基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号同时保留，同时水峰得到较好的抑制。
图8为本发明用于不同分子中多单态制备和多单态转化的脉冲序列。
图9为本发明AGG，Tau和Glu的分子结构式。
图10(a)为图9中混合物的单脉冲1H谱。图10(b)为施加图8脉冲序列后采集样品得到的谱图。谱图中包括水信号，AGG分子中基团AGG-A的信号、Tau分子中基团Tau-C和基团Tau-D磁共振信号。与图10(a)相比，图10(b)中仅存在基团AGG-A，基团Tau-C和基团Tau-D磁共振信号和受到大幅压制的水峰信号。
图11为本发明实施例3所使用的样品示意图。其中核磁管内是H2O和D2O的混合溶液，内置一根装有AGG分子氘水溶液的毛细管。
图12为本发明图11中样品的单脉冲1H谱，谱图中包括水信号和AGG分子中氢自旋的信号。谱图中虚线框中的磁共振信号来自于基团AGG-A，谱图中实线框中的磁共振信号来自于基团AGG-B。
图13为本发明实施例3实验中同时选择性观测AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号所用的MRS脉冲序列。
图14为本发明实施例3实验中选择性观测AGG分子中基团AGG-B磁共振信号所用的MRS脉冲序列。
图15为本发明实施例3实验中同时选择性观测AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号所用的MRI脉冲序列。
图16为本发明实施例3实验中选择性观测AGG分子中基团AGG-B磁共振信号所用的MRI脉冲序列。
图17(a)为对图11所示样品施加图13中脉冲序列得到的MRS图，谱图中主要存在基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号。图17(b)为对图11所示样品施加图14中脉冲序列得到的MRS图，谱图中仅存在基团AGG-B磁共振信号。
图18(a)为对图11所示样品施加图15中脉冲序列得到的MRI图。图中白色虚线表示核磁管的轮廓，白色矩形实线框内的区域用来进行信号强度对比。白色实心小圆是核磁管内毛细管中AGG氘水溶液的信号。图18(b)为对图11所示样品施加图16中脉冲序列得到的MRI图。图中白色虚线表示核磁管的轮廓，白色矩形实线框内的区域用来进行信号强度对比。白色实心小圆是核磁管内毛细管中AGG氘水溶液的信号。
图19为制备两个单态与制备一个单态时磁共振信号强度的对比。对比发现，通过制备单态同时选择团AGG-A和基团AGG-B的信号进行成像时，其信号强度约为仅选择基团AGG-B信号进行成像时信号强度的两倍。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明实施方式的主要步骤流程如图1所示：
步骤1、获得多个目标自旋体系的化学位移，耦合常数等特征参数；
步骤2、针对多个目标自旋体系的化学位移，耦合常数等特征参数设计制备核自旋单态和或单态序和实现信号选择性观测的脉冲序列。
步骤3、实施脉冲序列，同时选择性地获得多个目标体系的磁共振信号。
实施例1
同时制备AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B氢自旋的单态到检测单态信号(所用仪器为BrukerAVANCE III 500核磁共振仪)，本实施例为AGG分子氘水溶液。
具体步骤为：
施加90°脉冲，获得图3所示该溶液样品的单脉冲1H谱。定标至TMS。图3所示磁共振信号归属如下，水峰的化学位移为4.70ppm，基团AGG-A的化学位移为3.95ppm，基团AGG-B的化学位移为3.79ppm，AGG分子甲基质子的化学位移为1.48ppm，AGG分子内氢自旋H的化学位移为4.08ppm。基团AGG-A两个氢自旋之间的J耦合值为17.2Hz，AGG-B两个氢自旋之间的J耦合值为17.7Hz。
施加图6所示制备和转化单态的脉冲序列。实验结果如图7所示。
谱图中包括水信号和AGG分子中基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号。与图3相比，图7中仅存在基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号和受到大幅压制的水峰信号。表明应用上述脉冲序列可以实现对基团AGG-A和基团AGG-B信号的同时选择性检测。
在本发明中的最优实验参数如下，多单态制备脉冲OCI的施加时间为230ms，功率为29.45dB。梯度脉冲g的持续时间为1.3ms，梯度脉冲的强度为6.8mT/cm。去耦脉冲的时间可调。多单态观测脉冲OCII的施加时间为230ms，功率为29.45dB。
实施例2
同时制备AGG分子中基团AGG-A构成的二自旋体系与Tau分子中基团Tau-C和基团Tau-D构成的四自旋体系的单态和单态序到检测单态和单态序信号(所用仪器为BrukerAVANCE III 500核磁共振仪)，本实施例为AGG分子，Tau分子和Glu分子的氘水溶液。
具体步骤为：
施加90°脉冲，获得图10(a)所示该溶液样品的单脉冲1H谱。定标至TMS。图10(a)所示磁共振信号归属如下，水峰的化学位移为4.70ppm，基团AGG-A的化学位移为3.97ppm，基团AGG-B的化学位移为3.88ppm，基团Tau-C的化学位移为3.35ppm,基团Tau-D的化学位移为3.18ppm。基团AGG-A两个氢自旋之间的J耦合值为17Hz，Tau-C两个氢自旋之间的J耦合值为6.6Hz，Tau-D两个氢自旋之间的J耦合值为6.6Hz。
施加图8所示制备和转化单态的脉冲序列。实验结果如图10(b)所示。谱图中包括水信号，AGG分子中基团AGG-A的信号、Tau分子中基团Tau-C和基团Tau-D磁共振信号。与图10(a)相比，图10(b)中仅存在基团AGG-A，基团Tau-C和基团Tau-D磁共振信号和受到大幅压制的水峰信号。表明应用上述脉冲序列可以实现对不同分子中自旋体系磁共振信号的同时选择性检测。
在本发明中的最优实验参数如下，多单态制备脉冲OCI’的施加时间为100ms，功率为29.65dB。梯度脉冲g1的持续时间为1ms，梯度脉冲的强度为2.4mT/cm。去耦脉冲的时间可调。梯度脉冲g2的持续时间为1ms，梯度脉冲的强度为7mT/cm。多单态观测脉冲OCII’的施加时间为100ms，功率为29.65dB。
实施例3
将本发明的方法分别与传统磁共振波谱技术和传统磁共振成像技术相结合实现磁共振信号增强(所用仪器为Bruker AVANCE III 500核磁共振仪)，本实施例所用样品见示意图11，其中核磁管内是H2O和D2O的混合溶液，内置一根装有实例1中AGG分子氘水溶液的毛细管。
具体步骤为：
施加90°脉冲，得到图11所示样品的单脉冲1H谱。信号以TMS定标。图12所示磁共振信号归属如下，核磁管内水峰的化学位移为4.70ppm，毛细管内水峰的化学位移为4.6ppm，基团AGG-A的化学位移为3.95ppm，基团AGG-B的化学位移为3.79ppm，AGG分子甲基质子的化学位移为1.48ppm，AGG分子内氢自旋H的化学位移为4.08ppm。基团AGG-A两个氢自旋之间的J耦合值为17.2Hz，基团AGG-A两个氢自旋之间的J耦合值为17.7Hz。
将实例1实施过程与传统磁共振波谱技术相结合，即施加图13和14所示脉冲序列。实验结果如图17所示。图17(a)为对图11所示样品施加图13中脉冲序列得到的MRS图。与图12相比，图17(a)中主要存在基团AGG-A和基团AGG-B磁共振信号。图17(b)为对图11所示样品施加图14中脉冲序列得到的MRS图。与图12相比，图17(b)中仅存在基团AGG-B磁共振信号。
在本实验中的最优实验参数如下，多单态制备脉冲OCI的施加时间为230ms，功率为29.49dB，多单态观测脉冲OCⅡ的施加时间为230ms，功率为29.49dB。单态制备脉冲OCIII的施加时间为180ms，功率为29.49dB，单态观测脉冲OCIV的施加时间为180ms，功率为29.49dB。梯度脉冲g1的持续时间为1.1ms，强度为6.8mT/cm。梯度脉冲g2的持续时间为1.1ms，强度为12mT/cm。梯度脉冲g3的持续时间为1ms，强度为18mT/cm。去耦脉冲的时间可根据实际情况优化。
将实例1实施过程与传统磁共振成像技术相结合，即施加图15和16所示脉冲序列。实验结果如图18所示。图18(a)为对图11所示样品施加图15中脉冲序列得到的MRI图。图中白色虚线表示核磁管的轮廓，白色矩形实线框内的区域用来进行信号强度对比。白色实心小圆是核磁管内毛细管中液体的信号。由于AGG分子只存在于毛细管中，所以通过施加图15的脉冲序列得到图18(a)中仅出现白色实心小圆。图18(b)为对图11所示样品施加图16中脉冲序列得到的MRI图。类似的，图中白色虚线表示核磁管的轮廓，白色矩形实线框内的区域用来进行信号强度对比。白色实心小圆是核磁管内毛细管中液体的信号。通过施加图16的脉冲序列得到图18(b)中也仅出现白色实心小圆。由于图18(a)中白色实心小圆的信号来源于基团AGG-A和基团AGG-B，而图18(b)中的信号仅来源于基团AGG-B，所以图18(b)中白色实心小圆信号明显弱于图18(a)中白色实心小圆的信号。
图19对图18(a)和图18(b)中的磁共振信号强度进行了对比。所选对比区域见图18中实线框所示。对比发现，通过制备单态同时选择基团AGG-A和基团AGG-B的信号进行成像时，其信号强度约为仅选择基团AGG-B信号进行成像时信号强度的两倍。这清晰地展示出同时制备多个基团单态信号可以实现分子选择性磁共振成像信号的增强。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，本发明的保护内容不局限于以上实施例。其中，适用于多自旋单态的制备和检测脉冲不局限于优化脉冲方法。本发明保护基于权利要求1中步骤i和步骤iii所要求的多自旋耦合体系状态转化方式的传统脉冲序列或基于其他优化方法的数值脉冲序列。所述脉冲序列包括同时制备一个分子中不同基团单态的制备检测脉冲序列，同时制备不同分子单态的制备检测脉冲序列，多单态磁共振波谱脉冲序列以及多单态磁共振成像脉冲序列。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (9)
1.一种通过同时制备多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序，实现对多个基团和/或分子选择性检测的脉冲序列方法，其特征在于，所述方法通过利用优化控制方法实现多频率磁共振信号的同时精准激发，同时制备多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序，实现对多个基团和/或分子磁共振信号的同时选择性检测，所述优化控制方法包括以下核心步骤：
步骤i、通过脉冲将多个基团和/或分子同时从热平衡态转化为单态和/或单态序；
步骤ii、通过施加脉冲梯度场消除体系中非单态和/或单态序信号；
步骤iii、同时将多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序转化为可观测态，采集磁共振信号，实现对多个基团和/或分子信号的同时选择性观测；
其中，所述脉冲序列包括：同时制备一个分子中不同基团核自旋单态和/或单态序的制备检测脉冲序列，同时制备不同分子核自旋单态和/或单态序的制备检测脉冲序列，同分子多信号选择磁共振波谱脉冲序列以及同分子多信号选择磁共振成像脉冲序列；
所述同时制备一个分子中不同基团核自旋单态和/或单态序的制备检测脉冲序列包括脉冲模块OCⅠ、脉冲模块OCⅡ、脉冲梯度场g、连续波CW去耦脉冲；所述脉冲模块OCⅠ用于将同一个分子中的不同基团中的H原子组成的自旋体系同时从热平衡态转化为核自旋单态；所述脉冲模块OCⅡ用于将脉冲模块OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为可观测态；所述脉冲梯度场g用于消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号；所述连续波CW去耦脉冲用于保存单态；
所述同时制备不同分子核自旋单态和/或单态序的制备检测脉冲序列包括脉冲模块OCI’、脉冲模块OCII’、脉冲梯度场g1和g2、连续波CW去耦脉冲；所述脉冲模块OCI’用于将不同分子中的不同基团中的H原子组成的自旋体系从热平衡态转化为核自旋单态和/或单态序；所述脉冲模块OCII’用于将脉冲模块OCⅠ’制备的核自旋单态和/或单态序同时转化为可观测态；所述脉冲梯度场g1和g2用于消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号；所述连续波CW去耦脉冲用于保存单态；
所述同分子多信号选择磁共振波谱脉冲序列包括脉冲模块OCⅠ、脉冲模块OCⅡ、脉冲梯度场g1/g2/g3、连续波CW去耦脉冲、相位处于y方向的90°硬脉冲、相位处于x方向的sinc波形的软脉冲和选层梯度Gz；所述脉冲模块OCⅠ用于将同一个分子中的不同基团中的H原子组成的自旋体系同时从热平衡态转化为核自旋单态；所述脉冲模块OCⅡ用于将脉冲模块OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为x方向的可观测态；所述脉冲梯度场g1/g2/g3用于消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号；所述连续波CW去耦脉冲用于保存单态；所述相位处于y方向的90°硬脉冲将脉冲模块OCⅡ作用后的可观测态转化为纵向磁化；所述sinc波形的软脉冲和选层梯度Gz的同时施加用于选层激发处于纵向磁化的自旋体系；所述选层梯度Gz为线性梯度场；
所述同分子多信号选择磁共振成像脉冲序列包括脉冲模块OCⅠ、脉冲模块OCⅡ、脉冲梯度场g、连续波CW去耦脉冲、相位编码梯度Gy、π重聚焦脉冲、去相位波Gx’、复相位波Gx；所述脉冲模块OCⅠ用于将同一个分子中的不同基团中的H原子组成的自旋体系同时从热平衡态转化为核自旋单态；所述脉冲模块OCⅡ用于将脉冲模块OCⅠ制备的核自旋单态同时转化为x方向的可观测态；所述脉冲梯度场g用于消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号；所述连续波CW去耦脉冲用于保存单态；所述相位编码梯度Gy使相位编码方向的H自旋具有不同的相位，从而确定沿相位编码方向的不同磁共振信号源的位置；所述去相位波Gx’为线性梯度场，在π重聚焦脉冲前正向施加，用于得到一个正方向的相位差，所述相位差在施加π重聚焦脉冲以前保持不变；所述π重聚焦脉冲为施加于x方向的180°脉冲，用于将去相位波Gx’得到的相位差翻转到负向，然后相位差保持不变，同时π重聚焦脉冲也用于补偿外磁场和化学位移不均匀性引起的失相位；所述复相位波Gx为线性梯度场，用于将自旋回到同相位，在回波时间TE时刻相位差变为零，而后又出现相位差；所述去相位波Gx’和所述复相位波Gx一起构成一个完整的频率编码梯度，使频率编码方向的H自旋具有不同的频率。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤i中，通过施加合理设计的脉冲，将包含N个自旋量子数为1/2的核自旋体系中的m对自旋同时转化为核自旋单态和/或单态序，m≤N/2，即体系中m对自旋的状态由热平衡态转化至状态/>
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤ii中，利用脉冲梯度场消除或压制除核自旋单态和/或单态序以外的其他信号，实现对多个核自旋单态和/或单态序的选择性观测；调整脉冲梯度场的强度、施加次数和位置实现对多个单态磁共振信号选择性观测的优化。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤iii中，通过施加合理设计的脉冲，将处于核自旋单态和/或单态序的m对自旋由状态 转化为状态/>并进行磁共振信号采集，获得特定基团和/或分子的磁共振信号。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脉冲模块OCⅠ的施加时间为230ms，功率为29.45dB；所述脉冲模块OCII的施加时间为230ms，功率为29.45dB；所述脉冲梯度场g的持续时间为1.3ms，脉冲梯度场g的强度为6.8mT/cm；所述CW去耦脉冲的时间根据需求进行调整。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脉冲模块OCI’的施加时间为100ms，功率为29.65dB；所述脉冲模块OCⅡ’的施加时间为100ms，功率为29.65dB；所述脉冲梯度场g1的持续时间为1ms，脉冲梯度场g1的强度为2.4mT/cm；所述脉冲梯度场g2的持续时间为1ms，脉冲梯度场g2的强度为7mT/cm；所述CW去耦脉冲的时间根据需求进行调整。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脉冲模块OCI的施加时间为230ms，功率为29.10dB；所述脉冲模块OCⅡ的施加时间为230ms，功率为29.10dB；所述脉冲梯度场g1的持续时间为1.1ms，脉冲梯度场g1的强度为2.2mT/cm；所述脉冲梯度场g2的持续时间为1.1ms，脉冲梯度场g2的强度为4.4mT/cm；所述脉冲梯度场g3的持续时间为1ms，脉冲梯度场g3的强度为6.6mT/cm；所述相位处于y方向的90°硬脉冲的施加时间是9.4μs，功率是-13.38dB；所述sinc波形的软脉冲的施加时间是1ms，功率是36.31mW；所述选层梯度Gz的施加时间是1ms，强度为0.1mT/cm。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脉冲模块OCI的施加时间为230ms，功率为32.7dB；所述脉冲模块OCⅡ的施加时间为230ms，功率为32.7dB；所述脉冲梯度场g的持续时间为1.1ms，脉冲梯度场g的强度为8.8mT/cm；所述相位编码梯度Gy的施加时间是3.09ms，最大强度为1.6mT/cm；所述去相位波Gx’的施加时间tGx’＝3.27ms，强度为4.9mT/cm；所述π重聚焦脉冲的施加时间为18.8μs，功率为-13.38dB；所述复相位波Gx的施加时间tGx＝6.53ms，强度为4.9mT/cm；重复时间TR＝4.47s，回波时间TE＝9.65ms，视野FOV＝(5.8×5.8)mm2，分辨率是45×45μm2，305×305矩阵。
9.一种如权利要求1-8之任一项所述方法在同时制备多个基团和/或分子的核自旋单态和/或单态序，实现对多个基团和分子选择性检测，提高分子靶向磁共振成像信号强度中的应用。
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