CN112999210A - 米托蒽醌及其结构类似物用于治疗伪狂犬病病毒的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别涉及米托蒽醌及其结构类似物用于治疗伪狂犬病病毒的应用。特别地，本发明涉及如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物用于抑制伪狂犬病病毒、治疗伪狂犬病病毒感染或治疗与伪狂犬病病毒感染相关的疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及米托蒽醌及其结构类似物用于治疗伪狂犬病病毒的应用。
背景技术
伪狂犬病病毒(Pseudorabies virus，PRV)又称猪疱疹病毒I型、传染性延髓麻痹病毒、奇痒症病毒、奥叶兹基氏病(Aujeszky's disease)病毒，是α-疱疹病毒属成员，基因组由150kb左右的DNA双链构成，编码至少72种蛋白质，对多种哺乳动物易感并导致其死亡。猪是伪狂犬病病毒的天然宿主。伪狂犬病病毒感染猪只后会诱发宿主严重的传染性疾病，给全世界生猪养殖产业带来了巨大经济损失。尽管长期以来伪狂犬病病毒疫苗得到了广泛应用并很好地控制了该病的流行，但近年来伪狂犬病突然在我国经过疫苗免疫的猪场爆发并在全国范围内流行，成为目前我国生猪养殖业面临的最大危害之一。
目前，并没有针对伪狂犬病病毒的特异性治疗药物上市，因此开发特异性并高效的伪狂犬病病毒治疗性药物具有十分重要的意义。
米托蒽醌其化学名称为1,4-二羟基-5,8-双[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽醌，蓝黑色结晶，熔点203-205℃，略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿和丙酮，无臭，易吸潮，CAS号：65271-80-9，结构式如下：
米托蒽醌为一种蒽醌抗肿瘤新药，适应症为：乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃肠道癌、白血病、膀胱癌、卵巢癌、原发性肝癌、多发性骨髓瘤及弥漫性胸膜间皮瘤(恶性间皮瘤)。
到目前为止，米托蒽醌或其结构类似物在伪狂犬病病毒中的抗病毒活性还尚未报道。
发明内容
本发明人意外地发现，米托蒽醌及其结构类似物对伪狂犬病病毒具有很强的抗病毒活性，由此提供了下述发明。
在一个方面，本申请提供了如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗伪狂犬病病毒感染或与伪狂犬病病毒感染相关的疾病；
其中，R1和R2各自独立地选自氢、羟基、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-CH2OH、-NHCONH2、-NHCN、-CH(CN)2，其中，R1和R2可以相同，也可以不同。
在某些实施方案中，R1和R2中的至少一个为羟基。
在某些实施方案中，所述化合物为米托蒽醌。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。在某些实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐为米托蒽醌盐酸盐，例如盐酸米托蒽醌(化学名称：1,4-二羟基-5,8-双[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽醌二盐酸盐，分子式：C22H30Cl2N4O6，CAS：70476-82-3，结构式如下：
在某些实施方案中，所述溶剂合物为水合物。在某些实施方案中，所述化合物的溶剂合物为米托蒽醌水合物。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的盐的溶剂合物为盐酸盐的水合物。在某些实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物为盐酸米托蒽醌的水合物。
在一个方面，本申请提供了药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗伪狂犬病病毒感染或与伪狂犬病病毒感染相关的疾病，其中，所述药物组合物含有如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述药学上可接受的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对动物以及人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等，如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；口服液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。
本发明的药物组合物可以制成任何药学上可接受的剂型，例如片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂或注射剂等。本发明的药物组合物可通过口服、注射、植入、外用、喷雾或吸入等方式给药。
本发明的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物在用于治疗伪狂犬病病毒感染时，可以作为抗感染治疗性药物，任选地可以与其他治疗性药物联合使用。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物中还含有第二治疗性药物。
在又一个方面，本申请提供了如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物与第二治疗性药物联合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗伪狂犬病病毒感染或与伪狂犬病病毒感染相关的疾病。
在某些实施方案中，可用于本发明的第二治疗性药物选自干扰素类药物，广谱抗病毒药物，其他疱疹病毒治疗性药物，以及抗炎类药物。
在某些实施方案中，所述干扰素类药物包括但不限于：α干扰素、β干扰素、γ干扰素等。
在某些实施方案中，所述广谱抗病毒药物包括但不限于：利巴韦林等。
在某些实施方案中，所述其他疱疹病毒治疗性药物包括但不限于阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦等。
在某些实施方案中，所述抗炎类药物包括但不限于布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等。
在联合应用的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物与第二治疗性药物可以在同一种制剂单元中，也可以分别在不同的制剂单元中。
在联合应用的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物与第二治疗性药物可以同时或分开施用到需要治疗的受试者中；可以先施用所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，间隔一定时间后再施用第二治疗性药物；也可以先施用第二治疗性药物，间隔一定时间后再施用所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在一个方面，本申请提供了如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其用于治疗伪狂犬病病毒感染或与伪狂犬病病毒感染相关的疾病。
在一个方面，本申请提供了一种治疗伪狂犬病病毒感染或与伪狂犬病病毒感染相关的疾病的方法，其包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，或如上所述的药物组合物。
在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，包括但不限于：猪、牛、犬、小鼠、兔、羊、人。在某些实施方案中，所述受试者为牛、羊、猪、犬、猫、浣熊等家畜或野生动物，或家兔、豚鼠、小鼠等实验动物，或人。
本发明中，所述与伪狂犬病病毒感染相关的疾病包括但不限于：伪狂犬病(例如发生于猪、牛、羊等动物的伪狂犬病)，以及与伪狂犬病病毒感染相关的脑炎、视网膜炎或眼内炎。
本申请还提供了一种抑制伪狂犬病病毒(例如抑制伪狂犬病病毒的复制或增殖)的方法，包括给伪狂犬病病毒施用如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物。在某些实施方案中，所述伪狂犬病病毒存在于受试者体内，所述方法在体内进行。在某些实施方案中，所述伪狂犬病病毒存在于体外，所述方法在体外进行。所述方法可以用于治疗目的或非治疗目的(例如科学研究)。
在某些实施方案中，所述方法在体外进行，所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物以0.05～5μmol/L(例如5μmol/L，2.5μmol/L，1.25μmol/L，0.625μmol/L，0.313μmol/L，0.156μmol/L或0.078μmol/L)的浓度被使用。
本申请还提供了如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物用于制备制剂的用途，所述制剂用于抑制伪狂犬病病毒(例如抑制伪狂犬病病毒的复制或增殖)。
本申请还提供了如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其用于抑制伪狂犬病病毒(例如抑制伪狂犬病病毒的复制或增殖)。
术语定义
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本申请中，化合物的“立体异构”分为构象异构和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本申请中，“溶剂化物”指的是本发明化合物或其盐与溶剂分子缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等)、水等。例如，本发明化合物或其盐可以与水形成水合物。
本申请中，化合物的“药学上可接受的盐”包括化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；还包括化合物中存在的碱性官能团(例如嘌呤基团)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸形成的盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、天门冬氨酸、果糖酸、葡萄糖酸、牛磺酸、苹果酸或鞣酸等形成的盐。
本申请中，“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，治疗有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
对受试者给予的如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物或第二治疗性药物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物或第二治疗性药物用于治疗日剂量可为大约0.0001～1000mg/kg体重/天，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。
有益效果
米托蒽醌及其结构类似物对伪狂犬病病毒感染具有很强的治疗活性，可用作伪狂犬病病毒治疗性药物，此外，其优势在于患者易于接受，并且价格低廉、容易获取。可以预见，米托蒽醌及其结构类似物将会成为一类可长期服用，且有效抑制伪狂犬病病毒感染，抑制伪狂犬病病毒传播，以及治疗伪狂犬病病毒感染的临床药物。
附图说明
图1显示出了实施例1中，米托蒽醌和盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒复制的抑制现象。
图2显示出了实施例1中，米托蒽醌对伪狂犬病病毒抑制的EC50测定结果。
图3显示出了实施例1中，盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒抑制的EC50测定结果。
图4显示出了实施例2中，米托蒽醌和盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒关键蛋白表达的抑制作用。
图5显示出了实施例3中，米托蒽醌和盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒从细胞中的释放的抑制作用。
图6显示出了实施例4中，米托蒽醌、盐酸米托蒽醌和芦荟大黄素分别处理的细胞的病变情况。
图7显示出了实施例4中，芦荟大黄素对伪狂犬病病毒的抑制效率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中，所用的试验材料及其来源包括：
米托蒽醌和盐酸米托蒽醌购自MCE；高糖DMEM培养基，胎牛血清FBS(Gibco)，96孔板(Nunc品牌)购自Thermo公司。
下述实施例1-2中，将米托蒽醌和盐酸米托蒽醌分别用培养基稀释成浓度为10mmol/L的母液，使用时再用培养基稀释成不同梯度的使用浓度。
下述实施例中选用的细胞系为：猪肾细胞PK-15(培养基为：DMEM高糖培养基加10％FBS，购自
CCL-33)。
实施例1米托蒽醌和盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒复制的抑制现象
实验方法为免疫荧光法。该方法的原理是根据抗原抗体反应的原理，先将已知的抗原或抗体标记上荧光基团，再用这种荧光抗体(或抗原)作为探针检查细胞或组织内的相应抗原(或抗体)。利用荧光显微镜可以看见荧光所在的细胞或组织，从而确定抗原或抗体的性质和定位，以及利用定量技术(比如流式细胞仪)测定含量。
具体实验步骤为：细胞密度在90％-95％左右，用预热胰酶消化细胞后重悬细胞于完全培养基中，充分吹打，使之成单细胞悬液，计数。取细胞培养12孔板，在每个孔放爬片的位置根据爬片的大小，先在每个孔里准备放爬片的位置滴几滴培养基，然后将爬片置于液滴上，压紧，使爬片与培养皿靠培养基的张力粘合到一起，防止加细胞悬液时爬片漂起，造成双层细胞贴片。根据需要选择合适的细胞密度种入12孔板培养板内。24h或者48h后，根据细胞生长速度快慢，观察判断细胞密度，待细胞长满后，加入不同浓度的米托蒽醌或盐酸米托蒽醌，再加入100pfu的伪狂犬病病毒，感染24小时后进行免疫荧光检测。细胞的固定及免疫荧光吸除培养基，一般先加入PBS浸洗细胞3次，每次5min。向孔内加入4％多聚甲醛1ml，进行细胞固定，室温固定20分钟。吸去多聚甲醛，使用PBS浸洗3次，每次5min。向孔内加入0.5％Triton X-100(PBS配制)室温通透20min，目的是使细胞通透。除去Triton X-100，使用PBS浸洗3次，每次5min。用10％的与二抗同源的山羊血清(PBS配制)或者5％BSA封闭2小时(选择的封闭液与后面操作过程中抗体稀释液一致)。封闭后不需要用PBS清洗。吸去封闭液，向每孔滴加足够量适宜浓度的一抗(第一次使用抗体可以根据抗体说明书推荐浓度，后续实验可以摸索抗体的适宜浓度)，4℃湿盒内孵育过夜。吸去一抗，使用PBS浸洗3次，每次5min。向孔内滴加足够量适宜浓度的二抗，37℃，室温避光孵育1小时。注意二抗带有荧光素标记，因此操作过程尽量在暗处进行。吸去二抗，使用PBS浸洗3次，每次5min。向玻片上滴加DAPI，或者Hoechst复染细胞核，一般为蓝色荧光；避光孵育5-10min。使用PBS轻洗细胞3次，每次5min，洗去多余的DAPI。取爬片时由于爬片与培养皿底结合较紧，张力较大，可将注射器针头针尖向背面做个小钩，这样将爬片轻轻勾起，用小镊子取出即可。用吸水纸吸干爬片上的液体，用含抗荧光淬灭剂的封片液封片，注意将爬片反过来贴于多聚赖氨酸载玻片上，然后在荧光显微镜下观察并采集图像，注意选择抗体对应的激发光源。
米托蒽醌和盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒复制的抑制现象作用如图1所示。所用的米托蒽醌和盐酸米托蒽醌的浓度为5μmol/L，2.5μmol/L，1.25μmol/L，0.625μmol/L，0.313μmol/L，0.156μmol/L，0.078μmol/L。从图1中可以看出，米托蒽醌和盐酸米托蒽醌高浓度时，能显著抑制伪狂犬病病毒的复制与增殖，证实米托蒽醌和盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒具有显著的增殖抑制效果。
米托蒽醌对对伪狂犬病病毒复制抑制的EC50测定结果如图2所示。所用的米托蒽醌浓度为5μmol/L，2.5μmol/L，1.25μmol/L，0.625μmol/L，0.313μmol/L，0.156μmol/L，0.078μmol/L。从图2中可以看出，米托蒽醌对伪狂犬病病毒增殖抑制的EC50达到纳摩尔级别，证实米托蒽醌对伪狂犬病病毒具有很好的抑制效果。
盐酸米托蒽醌对对伪狂犬病病毒复制抑制的EC50测定如图3所示。所用的盐酸米托蒽醌浓度为5μmol/L，2.5μmol/L，1.25μmol/L，0.625μmol/L，0.313μmol/L，0.156μmol/L，0.078μmol/L。从图3中可以看出，盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒增殖抑制的EC50达到纳摩尔级别，证实盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒具有很好的抑制效果。
实施例2米托蒽醌和盐酸米托蒽醌对伪狂犬病病毒关键蛋白表达的抑制作用
实验方法为蛋白质免疫印迹检测法。该方法是将蛋白质转移到膜上，然后利用抗体进行检测的方法。对已知表达蛋白，可用相应抗体作为一抗进行检测，对新基因的表达产物，可通过融合部分的抗体检测。与Southern或Northern杂交方法类似，但WB采用的是聚丙烯酰胺凝胶电泳，被检测物是蛋白质，「探针」是抗体，「显色」用标记的二抗。经过PAGE分离的蛋白质样品，转移到固相载体(例如硝酸纤维素薄膜)上，固相载体以非共价键形式吸附蛋白质，且能保持电泳分离的多肽类型及其生物学活性不变。以固相载体上的蛋白质或多肽作为抗原，与对应的抗体起免疫反应，再与酶或同位素标记的第二抗体起反应，经过底物显色或放射自显影以检测电泳分离的特异性目的基因表达的蛋白成分。该技术也广泛应用于检测蛋白水平的表达。
将不同浓度的米托蒽醌或盐酸米托蒽醌与100pfu的伪狂犬病病毒加入PK15细胞后培养24小时，收集PK15细胞进行蛋白质免疫印迹检测，结果如图4所示。所用的药物浓度为5μmol/L，2.5μmol/L，1.25μmol/L，0.625μmol/L，0.313μmol/L，0.156μmol/L，0.078μmol/L。从图4中可以看出，米托蒽醌和盐酸米托蒽醌均可以显著抑制伪狂犬病病毒gB蛋白的表达。
实施例3米托蒽醌和盐酸米托蒽醌抑制伪狂犬病病毒从细胞中的释放
所采用的方法是病毒空斑滴定法。该方法的原理为将各稀释度的病毒液接种到单层细胞培养环境中，吸附2小时后，在单层细胞上覆以琼脂糖，病毒感染细胞并在细胞中增殖，使细胞破裂死亡。由于固体介质的限制，释放的病毒只能由最初感染的细胞向四周扩展。经过几个增殖周期，便形成一个局限性病变细胞区，即病毒蚀斑。经染料着色后，活细胞显红色，而蚀斑区细胞而不着色，形成不染色区域。
准备相应的病毒宿主细胞，消化均匀后调节细胞浓度，以适宜的浓度接种于六孔板中；待细胞长成单层后吸弃培养液；准备病毒液，进行十倍梯度稀释，获得五个浓度的病毒液。分别向每孔滴加适量病毒液，37℃下吸附2小时吸弃病毒液；制备2％的低熔点琼脂糖溶液，置40～50℃水浴中待用；将上述琼脂糖与2×细胞维持液按1：1的比例混匀后，加入各培养孔中，2mL/孔，冷却后凝固成覆盖层；倒置培养板，置于37℃二氧化碳培养箱中培养；48小时后，利用10％的甲醛固定30分钟，将覆盖的胶扣除，利用1％的结晶紫进行染色15分钟，移除染液后，进行病毒空斑计数。
将不同浓度的米托蒽醌或盐酸米托蒽醌与100pfu的伪狂犬病病毒加入PK15细胞后培养24小时，收集PK15细胞培养上清进行病毒空斑滴定检测，结果如图5所示。所用的药物浓度为5μmol/L，2.5μmol/L，1.25μmol/L，0.625μmol/L，0.313μmol/L，0.156μmol/L，0.078μmol/L。从图5中可以看出，米托蒽醌和盐酸米托蒽醌均可以显著抑制伪狂犬病病毒从细胞中的释放。
实施例4米托蒽醌、盐酸米托蒽醌与芦荟大黄素对伪狂犬病病毒的抑制作用对比
利用5μmol/L的芦荟大黄素、米托蒽醌或盐酸米托蒽醌处理PK15细胞，之后加入200pfu伪狂犬病病毒，感染48小时后，观测细胞病变情况，发现芦荟大黄素未对伪狂犬病病毒展示出抑制活性，而米托蒽醌能完全抑制伪狂犬病病毒的复制，如图6所示。
对芦荟大黄素进行梯度稀释，检测芦荟大黄素对伪狂犬病病毒的抑制效率，发现芦荟大黄素对伪狂犬病病毒无抑制活性，结果如图7所示。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.如式(I)所示的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗伪狂犬病病毒感染或与伪狂犬病病毒感染相关的疾病；
其中，R1和R2各自独立地选自氢、羟基、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-CH2OH、-NHCONH2、-NHCN、-CH(CN)2，其中，R1和R2相同或不同；
优选地，R1和R2中的至少一个为羟基；
优选地，所述化合物为米托蒽醌。
2.权利要求1的用途，其中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐；
优选地，所述化合物其药学上可接受的盐为米托蒽醌盐酸盐(例如盐酸米托蒽醌)。
3.权利要求1或2的用途，其中，所述溶剂合物为水合物；
优选地，所述化合物其溶剂合物为米托蒽醌水合物；
优选地，所述药学上可接受的盐的溶剂合物为盐酸盐的水合物；
优选地，所述化合物其药学上可接受的盐的溶剂合物为盐酸米托蒽醌的水合物。
4.药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗伪狂犬病病毒感染或与伪狂犬病病毒感染相关的疾病，其中，所述药物组合物含有如权利要求1-3任一项定义的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；
优选地，所述药物组合物被制成选自以下的剂型：片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂；
优选地，所述药物组合物通过选自以下的方式给药：口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入。
5.权利要求4的用途，其中，所述药物组合物还含有第二治疗性药物；
优选地，所述第二治疗性药物选自：干扰素类药物，例如α干扰素、β干扰素、γ干扰素；广谱抗病毒药物，例如：利巴韦林；其他疱疹病毒治疗性药物，例如：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦；抗炎类药物，例如布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛；
优选地，所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物与第二治疗性药物在同一种制剂单元中，或分别在不同的制剂单元中。
6.如权利要求1-3任一项定义的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物与第二治疗性药物联合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗伪狂犬病病毒感染或与伪狂犬病病毒感染相关的疾病；
优选地，所述第二治疗性药物选自：干扰素类药物，例如α干扰素、β干扰素、γ干扰素；广谱抗病毒药物，例如：利巴韦林；其他疱疹病毒治疗性药物，例如：阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦；抗炎类药物，例如布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛；
优选地，所述化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物与第二治疗性药物在同一种制剂单元中，或分别在不同的制剂单元中。
7.抑制伪狂犬病病毒的方法，包括给伪狂犬病病毒施用如权利要求1-3任一项定义的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
所述方法在体外进行，并且用于非治疗目的。
8.如权利要求1-3任一项定义的化合物、其立体异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的溶剂合物用于制备制剂的用途，所述制剂用于抑制伪狂犬病病毒。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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