CN112961923B - 长链非编码rna tcons00026679在all白血病中的应用 - Google Patents

长链非编码rna tcons00026679在all白血病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了长链非编码RNA TCONS_00026679在ALL白血病中的应用。具体的，通过对ALL白血病样品以及正常骨髓样品进行基因芯片测序，发现ALL白血病中长链非编码RNA，TCONS_00026679显著高表达。高表达的TCONS_00026679与病人八年生存率显著相关，而长链非编码RNA TCONS‑_00026679在B‑ALL和T‑ALL中的表达具有显著差异性，可用于B‑ALL和T‑ALL白血病分型的区分和鉴定，长链非编码RNA TCONS_00026679可作为诊断标记物和/或治疗靶点在制备ALL白血病诊断和分型产品发挥作用。

Description

长链非编码RNA TCONS00026679在ALL白血病中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域技术领域，具体涉及长链非编码RNA TCONS_00026679在ALL白血病中的应用。
背景技术
急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，同时也是导致儿童因癌症死亡的主要原因。急性淋巴细胞白血病可以分为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。虽然近些年来，儿童治疗方案的不断优化和应用大大提高了患者的5年生存率，但是仍有15%的儿童因为肿瘤的复发或难治性导致其预后较差。因此，迫切需要寻找新的生物标志物，用于早期诊断和预后评估以及药物靶标，以提高儿童ALL的整体治疗效果。
长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是长度大于200个核苷酸的RNA分子，在肿瘤等多种疾病发生过程中发挥着重要的作用。许多研究表明，异常表达的lncRNA可以在转录水平、转录后水平以及翻译水平等各方面调节基因的表达，从而导致乳腺癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌等癌症的发生发展。据报道，在儿童白血病中，lnc-THADA-4、lnc-ACOT9-1和lnc-NRIR可能可以作为粒单细胞白血病的新的治疗靶标。有研究表明Lnc-CCDC26、 lnc-DARS-AS1和lnc-SNHG14在儿童急性髓系白血病中发挥癌基因的作用。此外，有lncRNA基因表达谱研究表明，有些lncRNA与儿童ALL相关，并有望作为新的分子标志物。最近，部分lncRNA也被证明与儿童ALL的发病机制、预后以及治疗效果有关。然而儿童ALL的详细机制很大程度上都是未知的。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供长链非编码RNATCONS_00026679作为诊断标记物在制备ALL白血病诊断产品中的应用。
本发明的另一目的在于提供长链非编码RNA TCONS_00026679作为治疗靶点在筛选或制备用于治疗儿童ALL白血病药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：本发明发现一个在ALL白血病中特异性高表达，而在正常生理条件下低表达的lncRNA，TCONS_00026679。TCONS_00026679的基因座位为人第18号染色体的反义DNA链上，其基因覆盖从12739784bp到12749484bp的范围，可以转录出长度为338 nt的lncRNA，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
本发明通过对ALL白血病样品以及正常骨髓样品进行基因芯片测序，发现一个在ALL白血病中特异性高表达的lncRNA，TCONS_00026679。进一步地，在B-ALL和T-ALL白血病和正常样品中进行qRT-PCR验证，结果发现TCONS_00026679在B-ALL和T-ALL中的表达具有显著差异性，说明TCONS_00026679可以用于B-ALL和T-ALL白血病分型的区分和鉴定。
进一步，利用ROC曲线分析证实，TCONS_00026679能够显著地区分B-ALL白血病和T-ALL白血病病人样品；生存曲线分析得出高表达的TCONS_00026679八年生存率显著升高，预示着TCONS_00026679具有作为儿童ALL白血病的分类器及预后指示器的潜在临床作用。
为了研究TCONS_00026679在B-ALL和T-ALL中的重要性，为此针对TCONS_00026679设计了特异的小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA），并在B-ALL细胞系和T-ALL细胞系中检测其敲低效率，最终发现在T-ALL细胞系中，敲低TCONS_00026679会抑制细胞的生长，促进细胞的凋亡。相反，在B-ALL细胞系中，敲低TCONS_00026679会促进细胞的生长，抑制细胞的凋亡。进一步，在T-ALL细胞系中发现敲低TCONS_00026679会上调其临近基因PTPN2的表达，说明了TCONS_00026679可能通过影响临近基因的变化在B-ALL和T-ALL中发挥不同的作用。
因此，本发明首先提供长链非编码RNA TCONS_00026679作为诊断标记物在制备ALL白血病诊断产品中的应用。以及检测长链非编码RNA TCONS_00026679表达量的试剂在制备ALL白血病诊断产品中的应用。
本发明还提供一种ALL白血病诊断产品，包含检测长链非编码RNA TCONS_00026679表达量的引物。
优选地，所述引物包含上游引物和下游引物，所述上游引物的序列如SEQ ID NO:2所示，所述下游引物的序列如SEQ ID NO:3所示。
优选地，所述产品为试剂、芯片或试剂盒等。
本发明的另一目的是提供长链非编码RNA TCONS_00026679作为治疗靶点在筛选或制备用于治疗ALL白血病药物中的应用。
同时还提供所述的长链非编码RNA TCONS_00026679的抑制剂在制备用于治疗ALL白血病药物中的应用。
一种ALL白血病治疗药物，含有抑制长链非编码RNA TCONS_00026679表达的抑制剂。
优选地，ALL白血病治疗药物还包含药学上可接受的载体。
优选地，所述抑制剂为抑制长链非编码RNA TCONS_00026679表达的siRNA。
优选地，所述siRNA的正向序列如SEQ ID NO:4所示，所述siRNA的反向序列如SEQID NO:5所示。
本发明的有益效果在于：本发明首次发现并证实了lncRNA TCONS_00026679在ALL白血病中高表达，而且TCONS_00026679的表达在B-ALL和T-ALL中的表达具有显著的差异性，提示其可作为B-ALL和T-ALL分型的指标；TCONS_00026679的高表达与病人生存率呈显著正相关；细胞增殖和凋亡的结果表明敲低TCONS_00026679的表达可显著抑制T-ALL细胞的增殖和促进B-ALL细胞的增殖；本发明的TCONS_00026679可作为ALL诊断标记物和/或治疗靶点在ALL白血病的诊断和疾病分型中发挥作用，TCONS_00026679能够指示该病的诊断和预后。
附图说明
图1是本发明的LncRNA在11名儿童B-ALL和11名T-ALL患者及6例健康对照骨髓样品中的聚类分析；
图2 是本发明的TCONS_00026679在B-ALL、T-ALL及健康对照骨髓样品中的qRT-PCR验证（A）；TCONS_00026679在B-ALL和T-ALL中的诊断价值（B）；TCONS_00026679在不同表达的白血病患者中的8年生存率（C）；
图3是本发明的敲低TCONS_00026679抑制Jurkat细胞的增殖（A）并促进Supb15细胞的增殖（B）；
图4是本发明的敲低TCONS_00026679促进Jurkat的细胞的凋亡（A）并抑制Supb15细胞的凋亡（B）；
图5是本发明的敲低TCONS_00026679会上调其临近基因PTPN2的表达。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得，所用引物序列均由Invitrogen公司合成。
实施例1
TCONS_00026679表达分析及其临床价值评估：
本发明发现一个在ALL白血病中特异性高表达，而在正常生理条件下低表达的RNATCONS_00026679，为了探讨lncRNA在B-ALL和T-ALL中的功能，发明人在中山大学附属第一医院中收集了11例T-ALL、11例B-ALL和6个正常对照骨髓样品进行lncRNA基因芯片测序。所有样品收集均受中山大学道德委会批准并获得病人知情同意。我们利用无监督的聚类分析，将差异表达的lncRNA用热图表示，并且将lncRNA按T-ALL、B-ALL和正常对照进行分类（如图1所示）。进一步，发现TCONS_00026679在ALL白血病中特异性高表达，且在B-ALL和T-ALL中的表达具有显著的差异性。为此在中山大学附属第一医院中收集了64例B-ALL、43例T-ALL以及8例正常对照骨髓样品进行进一步验证。通过提取RNA并采用qRT-PCR技术对TCONS_00026679进行特异性检测。结果与基因芯片的数据一致，TCONS_00026679 在T-ALL中的表达量显著高于在B-ALL中的表达量（如图2 A所示）。说明TCONS_00026679可以用于B-ALL和T-ALL白血病分型的区分和鉴定。
通过提取RNA并采用qRT-PCR技术对TCONS_00026679进行特异性检测。其用到的qRT-PCR的引物序列如下：
正向引物序列：5’- GGAATGCAGGAAGATGGACA-3’（SEQ ID NO：2）；
反向引物序列：5’- GGGAATGAGTGTTCGTGGG-3’（SEQ ID NO：3）。
为了进一步评估TCONS_00026679在ALL白血病中的意义，发明人利用ROC曲线分析证实，TCONS_00026679能够显著地区分B-ALL白血病和T-ALL白血病病人样品（如图2 B所示）；随后我们利用Log-rank (Mantel-Cox) Test生存曲线，检验TCONS_00026679对于ALL白血病的预后指示作用。实验结果如图2 C所示，TCONS_00026679高表达具有更高的无白血病生存率，这些结果预示着，TCONS_00026679具有潜在区分B-ALL白血病和T-ALL白血病的能力，高表达的TCONS_00026679在白血病疾病中同样是一个危险因素，是治疗白血病的潜在靶标。
实施例2
 TCONS_00026679在B-ALL和T-ALL白血病中的功能鉴定：
为了解决TCONS_00026679在B-ALL和T-ALL白血病调控中的核心问题，本实施例拟进一步研究TCONS_00026679对ALL白血病中的功能。选取B-ALL细胞系，SUP-B15和T-ALL细胞系，Jurkat为研究对象。通过siRNA干扰技术，发明人针对TCONS_00026679设计了特异的小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）。通过siRNA干扰技术，为TCONS_00026679设计1条siRNA序列。
siRNA的正向序列：5’-CCUAGGAGAUGAUGUGGAUTT -3’（SEQ ID NO：4）；
siRNA的反向序列：5’-AUCCACAUCAUCUCCUAGGTT -3’（SEQ ID NO：5）。
在上述的两个细胞系中分别敲低TCONS_00026679，利用CCK-8实验检测细胞的增殖情况。结果如图3 A和图3B所示，在敲低TCONS_00026679的情况下，T-ALL的细胞生长受到抑制，相反，促进了B-ALL细胞的生长。这说明，TCONS_00026679在B-ALL和T-ALL中发挥着不同的功能。在上述的两个细胞系中分别敲低TCONS_00026679，利用流式细胞仪检测细胞的凋亡情况，结果如图4所示，在敲低TCONS_00026679的情况下，T-ALL的细胞凋亡增多，相反，B-ALL细胞的凋亡减少，这也说明，TCONS_00026679在B-ALL和T-ALL中发挥着不同的功能。进一步，在T-ALL细胞系中发现敲低TCONS_00026679会上调其临近基因PTPN2的表达，说明了TCONS_00026679可能通过影响临近基因的变化在B-ALL和T-ALL中发挥不同的作用（如图5所示）。
因此，本发明首先提供长链非编码RNA TCONS_00026679作为诊断标记物在制备ALL白血病诊断和分型产品中的应用，以及检测长链非编码RNA TCONS_00026679表达量的试剂在制备ALL白血病诊断产品中的应用。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在不脱离本发明构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。
SEQ ID NO:1
<110> 广东医科大学
<120> 长链非编码RNA TCONS¬00026679在ALL白血病中的应用
<160> 5
<210> 1
<211> 338
<212> RNA
<213>人（Homo sapiens）
<400> 1
Tcctggaggt gactgtcccc ctaggagatg atgtggatgg ggaaatagtt catacgcagc 60
Tcagcgacct tgaagcggca tccgaggaga tgtggccacg gggcaggcga ccgacaccag 120
Cgagtccaga gggccagcgt gtgcaccact gtgtgtctcc agagacttca ggaagcagcc 180
Accacgcccg aggaatgcag gaagatggac acacggctgg ggaagtacaa tgaaaggcca 240
Agtaggcagc ctgttctcct cagatcagtc ccccacgaac actcattccc gaggactcat 300
Ccaatactaa taagagaatg ctcttgtttt tgaagaat 338
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213>人（Homo sapiens）
<400> 2
ggaatgcaggaagatggaca 20
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213>人（Homo sapiens）
<400> 3
gggaatgagtgttcgtggg 19
<210> 4
<211> 21
<212> RNA
<213>人（Homo sapiens）
<400> 4
ccuaggagaugauguggautt 21
<210> 5
<211> 21
<212> RNA
<213>人（Homo sapiens）
<400> 5
auccacaucaucuccuaggtt 21

Claims (3)

1.序列如SEQ ID NO:1所示的长链非编码RNA TCONS_00026679的定量检测试剂在制备T-ALLL和B-ALL白血病分型诊断产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述定量检测试剂包含检测长链非编码RNA TCONS_00026679表达量的引物；所述引物包含上游引物和下游引物，所述上游引物的序列如SEQ ID NO:2所示；所述下游引物的序列如SEQ ID NO:3所示。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述产品为芯片或试剂盒。
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