CN112940522B - 一种近红外光热染料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种近红外光热染料及其制备方法和应用，以解决传统抗生素疗法导致的革兰氏阳性菌耐药性的问题。该近红外光热染料为一种二苯基并环辛炔功能化的IR780碘化物近红外染料，能够基于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌细胞壁结构的不同，通过与代谢前体标记的细菌发生生物正交反应，实现在革兰氏阳性菌表面的选择性负载以及近红外光激发下对革兰氏阳性菌的选择性光热杀灭。

Description

一种近红外光热染料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机光电材料技术领域，具体涉及一种近红外光热染料及其制备方法和应用。
背景技术
细菌感染导致的疾病严重威胁着人类的生命健康，也是医疗体系的沉重负担。其中，革兰氏阳性菌感染可引起多种疾病，包括脓毒症、菌血症、肺炎和骨髓炎等。脓毒症是2013年美国医院治疗中最昂贵的疾病，总计花费236亿美元，用于约130万人次的住院治疗。此外，脓毒症和严重脓毒症的致死率分别为30％和50％，而脓毒症休克的致死率高达80％。与此同时，占医院感染25％的手术部位感染也主要是由革兰氏阳性菌造成的。
临床上，通常采用青霉素、阿莫西林或阿奇霉素等传统抗生素来治疗革兰氏阳性菌感染。然而，随着人类对传统抗生素的长期误用和滥用，导致细菌产生了耐药性，各种耐药菌相继出现，耐多药或极耐药致病菌盛行。由于新型抗生素开发的速度远远赶不上耐药菌的进化速度，这使得耐药菌感染的治疗十分困难。根据世界卫生组织2019年发布的报告，全球每年至少有70万人死于耐药菌感染，若以现在的趋势继续发展，到2050年全球每年死于耐药菌感染的人数可能会增加至1000万人。
目前，除了研发新抗生素以外，研究人员也将目光聚焦于开发新型的抗菌疗法，比如光动力疗法和光热疗法等。光动力疗法是指在特定波长的光照射下，光敏剂产生大量的活性氧自由基氧化破坏磷脂、蛋白质和脱氧核糖核酸等生物大分子，从而有效地杀死细菌；光热疗法是指在特定波长的光照射下，光热剂温度升高导致蛋白质等生物大分子变性而造成细菌死亡。与传统的抗生素疗法相比，这些新型的抗菌疗法不仅具有微创和精准高效的优点，还可以在细菌来不及产生耐药性的情况下就将其快速杀灭。因此，开发新型的选择性杀灭革兰氏阳性菌的方法，将对革兰氏阳性菌感染的治疗和细菌耐药性问题的解决具有重要意义。
发明内容
本发明提供一种选择性杀灭革兰氏阳性菌的近红外光热染料及其制备方法和应用，以解决传统抗生素疗法导致的革兰氏阳性菌耐药性的问题。
为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：
一种近红外光热染料，其特殊之处在于，是一种二苯基环辛炔功能化的IR780碘化物近红外染料，分子结构如下：
Figure BDA0002926525760000021
本发明还提供了上述近红外光热染料的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
1)将化合物A(IR780碘化物衍生物)、化合物B(二苯基环辛炔-氨基)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)溶解于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，在惰性气体保护下进行酰胺缩合反应；
2)反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液进行萃取，收集乙酸乙酯层，并依次使用饱和氯化钠溶液和纯水进行洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得到墨绿色的近红外光热染料C；
合成工艺如下：
Figure BDA0002926525760000031
进一步地，步骤1)中，反应温度为55～65℃，反应时间为18～30h，所述惰性气体为氩气或氮气。
与此同时，本发明还提供了：
近红外光热染料在杀灭革兰氏阳性菌方面的应用。
近红外光热染料在制备杀灭革兰氏阳性菌的非抗生素试剂中的应用。
近红外光热染料在用于制备治疗革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂中的应用。
近红外光热染料在用于制备治疗耐药性革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂中的应用。
一种杀灭革兰氏阳性菌的非抗生素试剂，其特殊之处在于：有效成分为上述近红外光热染料。
一种治疗革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂，其特殊之处在于：有效成分为上述近红外光热染料。
一种治疗耐药性革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂，其特殊之处在于：有效成分为上述近红外光热染料。
本发明的优点是：
1.本发明的近红外光热染料能够基于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌细胞壁结构的不同，通过与代谢前体标记的细菌发生生物正交反应，实现在革兰氏阳性菌表面的选择性负载以及近红外光激发下对革兰氏阳性菌的选择性光热杀灭。该近红外光热染料将在治疗革兰氏阳性菌感染和解决细菌的耐药性方面具有潜在的应用，也将为开发新型的选择性杀灭细菌的非抗生素试剂提供重要的指导，具有重要的应用价值。
2.本发明近红外光热染料制备方法简单，具有强的近红外区吸收和优异的光热转换特性。
附图说明
图1为本发明实施例1中C的紫外-可见-近红外吸收光谱图；
图2为本发明实施例1中C在808nm激光照射下的光热曲线；
图3为本发明实施例1中C在不同浓度和光照条件下对金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和绿脓杆菌的杀菌效果图；其中，a为金黄色葡萄球菌，b为耐万古霉素肠球菌，c为绿脓杆菌；
图4为本发明实施例1中C在不同浓度和光照条件下对金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和绿脓杆菌杀菌效果的扫描电子显微镜图像；
图5为本发明实施例1中C在不同浓度下对小鼠胚胎成纤维细胞的细胞毒性测试结果。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明的内容作进一步的详细描述：
实施例1：近红外光热染料C的合成
合成工艺如下：
Figure BDA0002926525760000041
1)称取化合物A(IR780碘化物衍生物，60.1mg，0.082mmol)、化合物B(18.7mg，0.068mmol)、EDC(32.7mg，0.171mmol)和HOAT(23.2mg，0.170mmol)，溶解于DMF(3.5mL)中，在氩气保护下，于60℃反应24h；
2)反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，收集乙酸乙酯层，并依次经过饱和氯化钠溶液和纯水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得到墨绿色近红外光热染料C(35.1mg，产率43.2％)。
实施例2：核磁共振氢谱测试
称取5.0mg实施例1中的C溶解于0.5mL氘代氯仿中，进行核磁共振氢谱测试。测试结果为1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,2H),7.62(d,2H),7.40(t,4H),7.35(d,2H),7.30(d,2H),7.21(t,4H),7.08(m,2H),6.13(s,2H),5.11(d,1H),4.03(m,4H),3.62(d,1H),3.27(t,2H),3.02(t,2H),2.62(m,4H),2.50(t,4H),2.00(m,2H),1.90(m,4H),1.70(s,12H),1.07(t,6H)，证明了C的成功合成。
实施例3：质谱测试
称取少量实施例1中的C溶解于甲醇中，进行质谱测试。[M-I]+质核比(m/z)的实验值为867.47，与理论值867.47一致，表明了C的成功制备。
实施例4：紫外-可见-近红外吸收光谱测试
配置10mM的pH＝7.4的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的缓冲溶液(PBS)。配置实施例1中C的PBS稀溶液(4μM，1％DMSO(二甲基亚枫))，移取3mL的C溶液于比色皿中进行紫外-可见-近红外吸收光谱测试。如图1所示，C具有强的近红外区吸收，最大吸收峰在785nm。
实施例5：光热曲线测试
配置实施例1中C的PBS溶液(0和100μg/mL，1％DMSO)，将不同浓度的C溶液用808nm激光照射60s(1.0W/cm2)，用近红外光热成像仪记录不同时间的溶液温度变化。如图2所示，100μg/mL的C溶液在激光照射60s后温度可以升高26.5℃，表明其具有良好的光热效果。
实施例6：细菌存活率测试
培养金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，革兰氏阳性菌)至对数期(细菌浓度约为108CFU/mL)，移取细菌悬浮液(1mL)离心后与含有代谢前体3-叠氮基-D-丙氨酸(1mM)的LB培养基(1mL)在摇床上(37℃，200r/min)培养2h。离心去掉培养基后用PBS洗涤3次，得到叠氮基团标记的金黄色葡萄球菌。加入实施例1中C的PBS溶液(0、2.5、5或10μM，200μL，1％DMSO)，在室温黑暗条件下孵育30min，离心后用PBS洗涤3次，得到近红外光热染料C标记的金黄色葡萄球菌。加入PBS(400μL)重新悬浮细菌，200μL细菌悬浮液在808nm激光下照射15min(1.0W/cm2)，200μL细菌悬浮液在黑暗条件下放置15min。用PBS稀释上述细菌悬浮液后用于菌落计数，计算细菌存活率。所有实验独立重复3次。利用相同的实验步骤，测试不同浓度的C在黑暗和光照条件下对耐万古霉素肠球菌(Vancomycin-ResistantEnterococcus(VRE)，革兰氏阳性菌)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa，革兰氏阴性菌)的杀菌效果。
如图3所示，在近红外光照射下，实施例1中的C对金黄色葡萄球菌或耐万古霉素肠球菌显示了浓度依赖的杀菌效果，在10μM时杀菌率达到了99％以上，而在黑暗条件下几乎没有细菌毒性。此外，无论在黑暗还是光照条件下，C对绿脓杆菌的毒性很小。这些结果表明C可以在近红外光照条件下选择性杀灭革兰氏阳性菌。
实施例7：杀菌效果的扫描电子显微镜图像测试
与实施例5中的实验步骤类似，金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和绿脓杆菌经C(0和10μM)在黑暗和光照条件下处理，所得的细菌悬液滴于硅片、4％多聚甲醛固定和乙醇梯度脱水后，利用扫描电子显微镜拍摄细菌形貌的变化。如图4所示，金黄色葡萄球菌或耐万古霉素肠球菌经实施例1中的C标记和近红外光照射后，细菌表面出现了明显的凹陷和坍塌；而经PBS处理、近红外光照射或C标记后，细菌未发生明显的形貌变化。绿脓杆菌经过以上条件处理后，细菌边缘清晰，形貌未发生明显的变化。这些结果与细菌存活率的结果一致，表明C可以在近红外光照条件下选择性杀灭革兰氏阳性菌。
实施例8：生物相容性测试
将小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3，1×104个/孔)接种于96孔细胞培养板(100μL/孔)后进行贴壁培养，加入含3-叠氮基-D-丙氨酸(1mM)的DMEM培养基(100μL)培养2h。移去DMEM培养基后洗涤细胞，加入不同浓度的实施例1中的C(0、2.5、5、7.5和10μM，每组有5个平行实验)培养，用Alamar Blue细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒测试细胞存活率。如图5所示，实施例1中的C在不同浓度下对NIH3T3细胞没有明显的毒性，且细胞存活率均在95％以上，表明其具有优异的生物相容性。
鉴于实施例4～实施例8对于近红外光热染料C的性能及用途验证，可使用近红外光热染料C杀灭革兰氏阳性菌、制备杀灭革兰氏阳性菌的非抗生素试剂、治疗革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂以及治疗耐药性革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种近红外光热染料，其特征在于，分子结构如下：
Figure FDA0002926525750000011
2.权利要求1所述近红外光热染料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将化合物A、化合物B、EDC和HOAT溶解于DMF中，在惰性气体保护下进行反应；
2)反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液进行萃取，收集乙酸乙酯层，并依次使用饱和氯化钠溶液和纯水进行洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析纯化，得到墨绿色的近红外光热染料C；
合成工艺如下：
Figure FDA0002926525750000012
3.根据权利要求2所述近红外光热染料的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为55～65℃，反应时间为18～30h，所述惰性气体为氩气或氮气。
4.权利要求1所述近红外光热染料在杀灭革兰氏阳性菌方面的应用。
5.权利要求1所述近红外光热染料在制备杀灭革兰氏阳性菌的非抗生素试剂中的应用。
6.权利要求1所述近红外光热染料在用于制备治疗革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂中的应用。
7.权利要求1所述近红外光热染料在用于制备治疗耐药性革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂中的应用。
8.一种杀灭革兰氏阳性菌的非抗生素试剂，其特征在于：有效成分为权利要求1所述近红外光热染料。
9.一种治疗革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂，其特征在于：有效成分为权利要求1所述近红外光热染料。
10.一种治疗耐药性革兰氏阳性菌感染的非抗生素试剂，其特征在于：有效成分为权利要求1所述近红外光热染料。
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