CN112939905A - 一种具有聚集诱导发光性质的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有聚集诱导发光性质的化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有分子结构式
Figure DDA0002962442490000011
其中，R1、R2各自独立地选自H、
Figure DDA0002962442490000012
中的一种。本发明所提供的具有聚集诱导发光性质的化合物，具有较长的吸收和发射波长，发射波长可达到近红外光区，具有高效的I型ROS产生效率。本发明所提供的具有聚集诱导发光性质的化合物能够在被细胞核靶向载体包裹成为纳米颗粒以后靶向肿瘤细胞核成像。可以用于肿瘤细胞核靶向光动力治疗。

Description

一种具有聚集诱导发光性质的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及多功能有机小分子合成技术领域，尤其涉及一种具有聚集诱导发光性质的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)作为一种新型的、有效的癌症治疗方式，因其独特的高时空精度、可控性、非侵入性、低毒副作用等优势而备受瞩目。目前大多数有机光敏剂主要以产生II型活性氧(如单线态氧，1O2)为主，1O2的产生具有高度的氧气依赖性，肿瘤部位的乏氧特性不利于以1O2为主的PDT效果的发挥，PDT过程中对氧气的损耗会进一步降低疗效。
I型光敏剂在细胞内可以利用超氧歧化酶调节的歧化反应产生丰富的自由基活性氧物种(I型活性氧)。在I型PDT中，光敏剂通过与底物(如还原性辅酶、氨基酸、维生素和含氮碱基等)、氧气之间的电子转移产生超氧化物阴离子(·O2 -)、过氧化物(H2O2)和羟基自由基(·OH)。其中，·OH是这些活性氧中生物反应活性最高的一种，它几乎可以对所有的生物分子造成不可逆转的破坏。此外，自由基活性氧物种的产生还伴随着氧气的循环利用，可以大大提高细胞内氧气的利用率从而有效地克服肿瘤乏氧问题。
目前基于有机小分子的I型光敏剂还并不多见，在为数不多的报道中，这些有机小分子受聚集诱导淬灭(ACQ)效应的影响，在聚集态下容易出现荧光强度减弱和活性氧产生效率下降的问题。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有聚集诱导发光性质的化合物及其制备方法和应用，旨在解决现有的传统光敏剂在聚集态下容易出现荧光强度减弱和活性氧产生效率下降的问题。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
第一方面，一种具有聚集诱导发光性质的化合物，具有如下分子结构式
Figure BDA0002962442470000021
其中，R1、R2各自独立地选自H、
Figure BDA0002962442470000022
中的一种。
第二方面，一种如上所述的具有聚集诱导发光性质的化合物制备方法，其中，当R1、R2均为H时，所述方法包括步骤：
提供化合物I；
将所述化合物I和丙二腈溶解于乙醇中，经加热回流得到所述R1、R2各自独立地选自H的化合物；
其中，所述化合物I的分子结构式为
Figure BDA0002962442470000023
可选地，所述的化合物制备方法，其中，所述化合物I的制备方法包括步骤：
将4-溴三苯胺、5-甲醛基呋喃-2-硼酸、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸钾加入到反应容器中；
向所述反应容器中加入混合溶液，在惰性气氛下，对所述反应容器进行加热，得到化合物I。
可选地，所述的化合物制备方法，其中，所述混合溶剂包含甲醇和甲苯。
可选地，所述的化合物制备方法，其中，当R1为H,R2为
Figure BDA0002962442470000031
时，所述方法包括步骤：
提供化合物IV；
将所述化合物IV和丙二腈溶解在干燥的乙醇中，经加热回流得到R1为H,R2为
Figure BDA0002962442470000032
的化合物；
所述化合物IV的分子结构式为
Figure BDA0002962442470000033
可选地，所述的化合物制备方法，其中，所述化合物IV的制备包括如下步骤：
提供化合物III；
将所述化合物III、5-甲醛基呋喃-2-硼酸、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸钾加入到反应容器中；
向所述反应容器中加入包含甲醇和甲苯的混合溶剂，在惰性气氛下，对所述反应容器进行加热，得到化合物III；
所述III的分子结构式为
Figure BDA0002962442470000041
可选地，所述的化合物制备方法，其中，所述化合物III的制备包括如下步骤：
提供化合物II；
将所述化合物II、对溴碘苯、1,10-菲罗啉、碘化亚铜和氢氧化钾加入到反应容器中；
在惰性气体保护下加入甲苯，对所述反应容器进行加热，得到所述化合物III；
所述化合物II的分子结构式为
Figure BDA0002962442470000042
可选地，所述的化合物制备方法，其中，所述化合物II的制备包括如下步骤：
将1-(4-溴苯基)-1，2，2-三苯乙烯、苯胺、三叔丁基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯和叔丁醇钠溶解在甲苯中；
在惰性气体保护下，在加热条件下进行反应，得到所述化合物II。
可选地，所述的化合物制备方法，其中，所述加热条件为加热温度110-130℃。
第三方面，一种具有聚集诱导发光性质的化合物的应用，用于细胞核靶向成像或用于细胞核靶向的光动力治疗。
有益效果：本发明所提供的具有聚集诱导发光性质的化合物，具有较长的吸收和发射波长，发射波长可达到近红外光区。具有高效的I型ROS产生效率。
附图说明
图1为TFMN和TTFMN在乙腈溶液中的归一化的紫外吸收光谱；
图2为随着水含量增加，TTFMN(10μM)在乙腈/水(v/v)混合溶剂中的荧光发射谱图，λex＝490nm；
图3为随着水含量增加，TFMN和TTFMN(10μM)在乙腈/水(v/v)混合溶剂中的荧光增强倍数，嵌入图为TFMN曲线放大图，λex＝490nm；
图4为TFMN和TTFMN在固态时的荧光发射光谱。
图5为随着白光(22.1mW cm-2)照射时间延长，TFMN和TTFMN(2μM)与总ROS指示剂DCFH混合液的荧光强度增强倍数；
图6为随着白光(22.1mW cm-2)照射时间延长，TFMN和TTFMN(2μM)与·OH指示剂HPF混合液的荧光强度增强倍数；
图7为在TFMN和TTFMN(1mM)分别存在的条件下，以DMPO为捕获剂，白光(200mW cm-2)照前后(1分钟)的ESR信号；
图8为随着白光(22.1mW cm-2)照射时间延长，TFMN和TTFMN(2μM)与·O2 -指示剂DHR123混合液的荧光强度增强倍数；
图9为随着白光(22.1mW cm-2)照射时间延长，TFMN和TTFMN(2μM)与1O2指示剂SOSG混合液的荧光强度增强倍数；
图10为在TFMN，TTFMN，RB(2μM)存在的条件下，随着白光(22.1mW cm-2)照射时间延长，1O2指示剂ABDA的分解速率；
图11为TTFMN纳米颗粒(TTFMN-NPs)的粒径分布和TEM图；
图12为TTFMN-NPs在H2O，PBS和含有10％FBS的PBS中的稳定性；
图13为TTFMN-NPs的吸收和发射波长；
图14为4T1细胞与TTFMN-NNPs,TTFMN-NPs,TTFMN-NPs(在pH5.0的PBS中预处理24小时)和TTFMN-PNPs分别共孵育3小时后，流式细胞仪检测出的各处理组TTFMN的荧光强度，纳米颗粒浓度为10μg mL-1；
图15为4T1细胞与TTFMN-NPs(2μg mL-1)分别孵育1小时和6小时后，再分别与溶酶体蓝色探针共染后的CLSM图；
图16为4T1细胞与TTFMN-NPs(2μg mL-1)分别孵育1小时、6小时和12小时后，再分别与细胞核染料共染后的CLSM图；
图17 4T1细胞经过不同处理后细胞内活性氧检测，纳米颗粒浓度为50μg mL-1；
图18为4T1细胞与不同浓度的TTFMN-NPs孵育后，经过暗处/白光(50mW cm-2)照射处理后的细胞活性；
图19为4T1细胞经过不同处理后的细胞凋亡测试，纳米颗粒浓度为50μg mL-1；
图20为荷瘤小鼠在尾静脉注射TTFMN-NPs后不同时间点处的荧光成像图；
图21为不同处理组中小鼠肿瘤的生长曲线(n＝5,*p<0.001)；
图22为治疗结束后，不同处理组小鼠的肿瘤重量(n＝5,*p<0.001)；
图23为治疗结束后，不同处理组小鼠肿瘤切片的H&E，TUNEL，Ki67和CD31染色图片。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例中所提供的具有聚集诱导发光性质的化合物，分子结构式如下述：
Figure BDA0002962442470000071
具体来说，其中，R1、R2各自独立地选自H、
Figure BDA0002962442470000072
本发明所述的具有聚集诱导发光性质的化合物，为I型聚集诱导发光光敏剂，其具有更好的耐乏氧特性，能够在PDT的过程中更加有效地利用肿瘤微环境中有限的氧气，提高肿瘤的光动力治疗效果。此外，相比于吸收和发射波长在可见光区的AIE光敏剂，近红外发光的AIE光敏剂在肿瘤诊疗中具有诸多优势，如穿透力强、对生物体的光损伤较小，可以避免生物体自发荧光对信号收集的干扰，且能够大大减小光散射等。本发明所述的有机荧光小分子具有聚集诱导发光效应，且分子本身较强的供电子(D)-吸电子(A)效应，导致分子的吸收和发射波长红移，具有深红/近红外荧光发射以及较强的ROS产生能力。本发明所述的有机荧光小分子产生的ROS主要为I型的·OH，为I型光动力治疗提供了前提条件。
基于相同的发明构思，本发明还提供了上述具有聚集诱导发光性质的化合物的制备方法，如制备R1、R2各自独立地选自H的化合物(TFMN)的路线如下：
Figure BDA0002962442470000073
条件A：Pd(dppf)Cl2，碳酸钾，甲醇/甲醇混合溶剂，75℃，16h；条件B：乙醇，回流，72h。
(1)化合物1的合成
称取4-溴三苯胺(324.2mg,1.0mmol)，5-甲醛基呋喃-2-硼酸(279.8mg,2.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73.1mg,0.1mmol)和碳酸钾(414.6mg,3.0mmol)于50mL的三口瓶中，加入甲醇(5mL)和甲苯(5mL)混合溶液，在氮气保护下，加热至75℃，反应16h.反应结束后，冷却至室温，减压去除溶剂，残留物用二氯甲烷(100mL)溶解，然后用水洗涤(3×30mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离，得到244.4mg目标化合物1，产率72％。
(2)化合物TFMN的合成
将化合物1(339.4mg,1.0mmol)和丙二腈(132.1mg,2.0mmol)溶解于干燥的乙醇中，加热回流72h，浓缩后经柱层析分离得到340.9mg化合物TFMN，产率88.0％。产物核磁和质谱表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.35-7.28(m,5H),7.25-7.2(m,1H),7.18-7.1(m,6H),7.10-7.04(m,2H),6.81(d,J＝3.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ162.27,150.32,146.93,146.66,140.54,129.74,127.09,125.84,124.62,121.42,120.61,115.10,114.06,108.42,73.38.MALDI-MS:m/z calcd forC26H17N3O 387.1372,found387.1364。
基于相同的发明构思，本发明还提供了上述具有聚集诱导发光性质的化合物的制备方法，如制备R1选自H，R2选自
Figure BDA0002962442470000081
的化合物(TTFMN)的路线如下：
Figure BDA0002962442470000091
条件A：Pd(dppf)Cl2，碳酸钾，甲醇/甲醇混合溶剂，75℃，16h；条件B：乙醇，回流，72h；条件C:Pd2(dba)3，三叔丁基膦，叔丁醇钠,甲苯溶剂，120℃,24h；条件D：碘化亚铜，1,10-菲罗啉，氢氧化钾，甲苯溶剂，120℃,48h。
(1)化合物2的合成
将1-(4-溴苯基)-1，2，2-三苯乙烯(205.0mg,0.5mmol)，苯胺(55.8mg,0.6mmol)，三叔丁基膦(1.6mg,0.008mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6.4mg,0.007mmol)和叔丁醇钠(57.6mg,0.6mmol)溶解于干燥的甲苯(10mL)中，氮气保护下，加热至120℃，反应24h.反应结束后，洗涤，干燥，经柱层析[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)＝20∶1]得到162.1mg化合物2,产率78.5％.
(2)化合物3的合成
称取化合物2(296.1mg，0.7mmol)，对溴碘苯(338.2mg,1.2mmol)，1,10-菲罗啉(216.2mg,1.2mmol),碘化亚铜(228.5mg,1.2mmol)和氢氧化钾(117.8mg,2.1mmol)加入到250mL双口瓶中，在氮气保护下，加入甲苯(50mL)溶解，加热至120℃，反应48h.反应结束后，冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂。残留物用二氯甲烷(100mL)溶解，然后用水洗涤(3×30mL)，干燥，经柱层析[V(正己烷)∶V(二氯甲烷)＝50∶1]，得到143.8mg化合物3，产率为35.1％.
(3)化合物4的合成
称取化合物3(374mg,0.65mmol)，5-甲醛基呋喃-2-硼酸(117.6mg,0.84mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47.3mg,0.06mmol)和碳酸钾(446.7mg,3.2mmol)于50mL的三口瓶中，加入甲醇(10mL)和甲苯(10mL)混合溶液，在氮气保护下，加热至75℃，回流反应16h.反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用二氯甲烷(100mL)溶解，然后用水洗涤(3×50mL)，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离，得到210mg化合物4，产率为54.7％.
(4)化合物TTFMN的合成
将化合物4(140.1mg,0.236mmol)和丙二腈(62.4mg,0.943mmol)溶解于干燥的乙醇中，加热回流72h，浓缩后经柱层析分离得到130.1mg化合物TFMN，产率85.9％.产物核磁和质谱表征如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.27-7.33(m,4H),7.0-7.16(m,20H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.8(d,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ162.08,149.91,146.76,146.28,144.56,143.81,143.50,143.26,141.12,140.35,139.90,132.46,131.33,131.30,131.28,129.48,127.71,127.62,127.60,126.86,126.53,126.43,125.56,124.46,124.38,121.42,120.47,114.96,113.93,108.27,73.15.ESI-HRMS:calcd.for C46H31N3O[M]+:641.2467,found:641.2463。
如图1所示，TFMN的吸收峰为482nm。由于TPE的引入，TTFMN具有更强的共轭效应，其吸收峰红移至490nm。随着不良溶剂水含量的增加，TFMN荧光强度最大值是其溶液状态时的2.6倍，表明其典型的AIE效应。相比之下，随着不良溶剂水含量的增加，TTFMN荧光强度则增强至溶液中荧光强度的105倍，表明其更优秀的AIE效应(如图2和图3所示)。TFMN和TTFMN的固态发射峰均落于近红外光区(>650nm)，表明其具有深红/近红外荧光发射性质(如图4所示)。
下面通过试验对所制备得到的具有聚集诱导发光性质的化合物在溶液中活性氧产生和活性氧类型区分
(1)总活性氧的检测
使用2'，7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)作为ROS指示剂检测白光(22.1mWcm-2)照射下AIE分子在溶液中的ROS产生情况。
首先，将DCFH-DA的乙醇溶液(1mM，0.5mL)加入到2mL NaOH溶液(0.01M)中，并在室温下搅拌30分钟，使DCFH-DA水解为DCFH，后用10mL pH 7.4的1×PBS中和水解产物，得到已活化的ROS指示剂(40μM,12.5mL)，4℃，避光保存，备用。然后，将已活化的ROS指示剂(40μM)与AIE分子混匀在PBS中，使得ROS指示剂和AIE分子的终浓度分别为10μM/5μM，50nM/1μM，在白光照射不同时间后，用荧光光谱仪(Edinburgh FS5)检测由AIE分子产生ROS触发的2'，7'-二氯荧光素的荧光强度，反应ROS产生情况。激发波长为488nm，并收集490-600nm范围内的荧光信号。
(2)·OH的检测
使用羟苯基荧光素(HPF)作为·OH指示剂，检测白光(22.1mW cm-2)照射下AIE分子在溶液中的·OH产生情况。将HPF母液与AIE分子和结晶紫(CV)母液混匀在PBS中，得到HPF和AIE分子/CV终浓度分别为5μM和2μM的测试液。在白光照射不同时间后，用荧光光谱仪(Edinburgh FS5)检测HPF的荧光强度，反应·OH产生情况。激发波长为490nm，并收集500-620nm范围内的荧光信号。
(3)·O2 -的检测
使用二氢罗丹明(DHR123)作为·O2 -指示剂，检测白光(22.1mW cm-2)照射下AIE分子在溶液中的·O2 -产生情况。将DHR123母液与AIE分子母液混匀在PBS中，得到DHR123和AIE分子终浓度分别为5μM和2μM的测试液。在白光照射不同时间后，用荧光光谱仪(EdinburghFS5)检测DHR123的荧光强度，反应·O2 -产生情况。激发波长为495nm，并收集500-620nm范围内的荧光信号。
(4)1O2的检测
分别使用SOSG和ABDA作为1O2指示剂，检测白光(22.1mW cm-2)照射下AIE分子在溶液中的1O2产生情况。将SOSG母液与AIE分子/RB母液混匀在PBS中，得到SOSG和AIE分子/RB终浓度分别为5μM和2μM的测试液。在白光照射不同时间后，用荧光光谱仪检测SOSG的荧光强度，反应1O2产生情况。激发波长为488nm，并收集500-620nm范围内的荧光信号。对于ABDA作为指示剂的1O2检测，将SOSG母液与AIE分子/RB母液混匀在PBS中，得到SOSG和AIE分子/RB终浓度分别为20μM和2μM的测试液。在白光照射不同时间后，用紫外吸收光谱仪检测ABDA的吸收光谱，记录400nm波长处的吸收强度反应1O2产生情况。
首先用DCFH-DA作为指示剂，考察TFMN和TTFMN在PBS缓冲液中产生总ROS的能力。如图5所示，单独的DCFH几乎无荧光，加入了TFMN和TTFMN后，随着白光照射时间延长，DCFH荧光逐渐增强，证明TFMN和TTFMN均能在白光照射下有效产生ROS，且ΔES-T较小的TTFMN表现出更强的ROS产生能力。接着，用HPF作为·OH指示剂，考察TFMN和TTFMN在PBS缓冲液中产生·OH的能力。如图6所示，TFMN和TTFMN均能在白光照射下有效产生·OH，TTFMN具有更强的·OH产生能力。为进一步确定·OH的产生，选用DMPO作为捕获剂测试了其ESR信号，在TFMN和TTFMN分别存在的条件下，白光照射1分钟后，均能检测到明显的DMPO-·OH信号峰，且TTFMN组表现出更强的信号，进一步证实了TTFMN更强的·OH产生能力(如图7所示)。选用二氢罗丹明DHR123，SOSG和ABDA作为指示剂，考察TFMN和TTFMN产生·O2 -和1O2的能力，结果表明，TFMN和TTFMN均可产生少量的·O2 -(如图8所示)，几乎不产生1O2(如图9、10所示)。
由此可以看出，TFMN和TTFMN均可产生I型ROS，且TTFMN表现出更强的I型ROS产生效率。
基于相同的发明构思，本发明实施例还提供了一种具有聚集诱导发光性质的化合物的纳米颗粒的制备方法。
示例性地，首先将1mg TTFMN和20mg两亲共聚物(85mol％PEG-PLA和15mol％SATAT-PEG-PLA)溶解在1mL THF中。然后，将1mL THF溶液加入9mL去离子水中，然后用探头超声仪超声2分钟(45％的输出功率)。然后将混合物转移到透析袋(MWCO 3500Da)中，并用去离子水透析24小时。为了完全去除THF，每4小时换一次水。在使用前，将最终得到的TTFMN纳米颗粒(TTFMN-NPs)的溶液冷冻干燥或超滤浓缩。TTMFN的载药量(DLC)和包封率(EE)分别按以下公式计算：DLC(wt％)＝(负载的TTMFN的重量/TTFMN-NPs的重量)×100％，EE(％)＝(负载的TTMFN的重量/投入TTFMN的重量)×100％。使用预先测定的TTFMN的标准吸收曲线计算得到：DLC为4.4wt％，EE为92.6％。TTFMN-NNP和TTFMN-PNPs的制备方法与上述类似，用于制备TTFMN-NNP的两亲共聚物基质为100mol％PEG-PLA，用于制备TTFMN-PNPs的两亲共聚物基质为85mol％PEG-PLA和15mol％TAT-PEG-PLA。
随后，通过粒径分析仪(DLS)和透射电子显微镜(TEM)对纳米颗粒进行表征。其中，DLS结果表明，TTFMN-NPs的水和粒径约为70nm，有利于其EPR效应(如图11所示)；TEM结果显示其非水合粒径在30-60nm。TTFMN-NPs在水溶液中的吸收和发射峰分别为501nm和622nm(如图13所示)。稳定性测试结果表明，TTFMN-NPs在水、PBS缓冲液、10％FBS的PBS中均具有较好的稳定性(如图12所示)。
进一步，对上述所制备的纳米颗粒的细胞核靶向性质进行测试，示例性地，
(1)细胞培养
4T1细胞为贴壁细胞，用含10％胎牛血清(FBS)的1640培养基，在37℃、5％CO2的恒温培养箱培养。
(2)细胞内吞实验
将4T1细胞以每孔1×105个细胞的密度接种到六孔板中培养24小时。然后，将培养基替换为新鲜的完全培养基，其中包含TTFMN-NNP，TTMFN-NP，TTMFN-NP(在pH 5.0的PBS缓冲液中预处理24小时)或TTFMN-PNP，并在37℃下孵育3小时。纳米颗粒浓度为10μg mL-1。之后，将细胞用PBS轻轻清洗3次，然后用胰蛋白酶消化并迅速收集细胞进行流式分析。使用FlowJo10软件分析测试结果。
(3)溶酶体逃逸和细胞核靶向递送
将4T1细胞以合适的密度接种在共聚焦培养皿中并培养24小时。为了进行溶酶体逃逸观察，将细胞在含有TTFMN-NPs(2μg mL-1)的新鲜完全培养基中分别培养1h和6h，经过3次洗涤后，用LysoTracker Blue(LTB)染色30分钟。最后，将样品用PBS洗涤并在CLSM下观察。条件：激发波长：LTB为405nm，TTMFN-NP为488nm；发射滤光片：LTB为410-500nm，TTMFN-NP为550-750nm。
为考察细胞核核靶向递送效果，将细胞在含有TTFMN-NPs(2μg mL-1)的新鲜完全培养基中分别培养1h，6h和12h，经过3次洗涤后，再用Hoechst 33342染色30分钟。最后，将样品用PBS洗涤，使用CLSM对样品进行成像。条件：激发波长：Hoechst 33342为405nm，TTMFN-NP为488nm；发射滤光片：Hoechst 33342为410-500nm，TTFMN-NP为550-750nm。
由于TAT优异的细胞膜穿透性，首先考察TTFMN-NPs的细胞内吞效果，评估TTFMN-NPs的pH响应性。4T1细胞分别与TTFMN-NNPs(包封基质为100mol％PEG-PLA)，TTFMN-NPs，TTFMN-NPs(在pH 5.0的PBS缓冲液中预处理24小时)，和TTFMN-PNPs(包封基质为85mol％PEG-PLA和15mol％TAT-PEG-PLA)共孵育3小时。如图14所示，与TAT未被激活的TTFMN-NPs相比，pH 5.0条件下预处理24小时后纳米颗粒的入胞效果明显提高(MFI 10.8×103)，且明显高于阴性对照组TTFMN-NNPs，与阳性对照组TTFMN-PNPs相当(MFI 11.8×103)，表明SA掩蔽的TAT能够在pH 5.0的条件下被成功激活。随后，考察TTFMN-NPs在4T1细胞内的分布情况、酸触发的溶酶体逃逸能力。如图15所示，TTFMN-NPs与4T1细胞孵育1小时后，主要分布在溶酶体，表明TTFMN-NPs通过内吞途径进入细胞；随着孵育时间延长至6小时，出现了明显的溶酶体逃逸现象，表明溶酶体酸性环境成功激活了TAT的活性，触发了溶酶体逃逸。此外，进一步通过与细胞核染料的共染实验，考察了TTFMN-NPs的细胞核靶向能力。如图16所示，TTFMN-NPs与4T1细胞孵育1小时后，主要分布在溶酶体；延长孵育时间至6小时，一些TTFMN的红色荧光出现在了细胞核周区域；继续延长孵育时间至12小时，大量的TTFMN-NPs进入4T1细胞、转移至细胞核周围区域、附着在细胞核膜上，并且可以观察到一部分纳米颗粒进入了细胞核内部。综上，以上结果表明，TTFMN-NPs可以通过内吞进入细胞，在溶酶体酸性环境下TAT活性被激活，并最终实现I型光敏剂的细胞核靶向递送。
进一步地，本发明实施例还对所制备得到的具有聚集诱导发光性质的化合物对4T1细胞的体外光动力杀伤进行了验证。
示例性地，
(1)细胞内活性氧检测
将4T1细胞以合适的密度接种在共聚焦培养皿中并培养24小时。首先，细胞在含有TTFMN-NPs的新鲜培养基(50μgmL-1)中进一步处理24小时。PBS洗涤后，将细胞与含有DCFH-DA(10μM)新鲜无血清培养基在37℃下孵育20分钟。洗涤后，将细胞暴露于488nm激光下照射(2％激光功率)3分钟，然后进行CLSM成像。在488nm激发下捕获CLSM图像，并在500至550nm范围内收集荧光信号。
(2)光动力诱导的细胞毒性测试
MTT测定法用于评估TTFMN-NPs在黑暗和光照射下的细胞毒性。将4T1细胞以每孔5×103个细胞的密度接种在96孔板上，并孵育12小时。然后将细胞与不同浓度的TTMFN-NPs在新鲜培养基中孵育。24小时后，将细胞暴露于白光(50mW cm-2)下照射10分钟。同时，对照组避光处理。进一步培养24小时后，除去培养基并用PBS洗涤3次。然后，将细胞与含有10％MTT的新鲜无血清培养基在黑暗中孵育4小时后吸出，每孔加入150uL DMSO。最后，通过酶标仪检测570nm波长处的吸光度。结果表示为不同处理后的细胞相对于未经处理的对照组细胞的存活百分比。细胞活力(％)＝(ODsample-ODbackground)/(ODcontrol-ODbackground)×100％。
(3)光动力诱导的细胞凋亡检测
将4T1细胞以每孔1×105个细胞的密度接种在六孔板中并培养24小时。然后，将TTMFN-NPs(50μg mL-1)添加到培养基中与细胞共孵育24小时后，洗涤并更换新鲜培养基，白光(50mW cm-2)照射10分钟后，细胞在37℃下继续培养24小时。随后，消化、离心收集细胞(1000rpm，5分钟)，并在4℃下用PBS洗涤3次。然后说明书用细胞凋亡试剂盒Annexin V-APC对样品进行染色，并通过流式细胞术分析，激发设置为633nm，发射滤光片为640-680nm。
基于I型光敏剂TTFMN有效的细胞核递送，在细胞层面考察其光动力杀伤4T1细胞的效果。首先，考察TTFMN-NPs细胞内产生ROS的效果，如图17所示，488nm激光照射后，细胞内可检测到明亮的DCFH的绿色荧光，而其他对照组几乎无绿色荧光发出，表明TTFMN-NPs可在细胞内高效产生ROS。MTT实验结果显示TTFMN-NPs的暗毒性较小，表明其良好的生物相容性；光照条件下，TTFMN-NPs表现出浓度依赖的光毒性，表明TTFMN-NPs能够有效的光动力杀死4T1细胞(如图18所示)。细胞凋亡流式分析结果显示TTFMN-NPs和光照处理组中75.4％的细胞表现为APC阳性，而其他对照组几乎无阳性率(如图19所示)，表明TTFMN-NPs在光照条件下能够通过I型ROS介导的光动力有效诱导细胞凋亡，进而引起细胞死亡。
进一步地，本发明实施例还对小鼠肿瘤在体近红外荧光成像介导的光动力治疗进行了验证。
示例性地，
(1)动物及肿瘤模型建立
四周龄的雄性BALB/c裸鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。实验前将所有动物适应动物饲养环境一周，并在无病原体的条件下饲养。为了建立4T1荷瘤小鼠模型，将悬浮在100μLPBS缓冲液中的4T1乳腺癌细胞(5×105)皮下注射到每只小鼠的腹侧。约10天后，可得到肿瘤体积为约100mm 3的荷瘤小鼠。
(2)小鼠肿瘤在体近红外荧光成像
在商业化的IVIS Spectrum成像系统(PerkinElmer)上进行小鼠肿瘤在体近红外荧光成像。通过尾静脉向荷瘤小鼠注射TTMFN-NPs(10mg TTFMN kg-1)。分在在注射后不同时间(0、1、3、6、12和24小时)，做荧光成像。为了评估TTMFN-NPs的组织分布，在注射24小时后将处死小鼠。收集主要器官(心脏，肝脏，脾脏，肺和肾脏)和肿瘤，然后用盐水洗涤脏器表面，以进行近红外荧光成像和定量分析。
(3)小鼠肿瘤在体光动力治疗
当接种的肿瘤长到约100mm3时，将荷瘤小鼠随机分为四组(n＝5)，分别接受盐水，盐水+光照，TTMFN-NPs和TTFMN-NPs+光照的处理。对于“盐水”和“TTFMN-NPs”组，分别将200μL的生理盐水和TTFMN-NPs(10mg TTFMN kg-1)静脉注射到4T1荷瘤小鼠中，无需随后的白光照射。对于“盐水+光照”和“TTFMN-NPs+光照”组，在静脉注射生理盐水和TTMFN-NPs12小时后，在每组小鼠肿瘤部位进行白光照射(100mW cm-2)20分钟。每三天治疗进行一次治疗，共15天，并且在15天内每3天记录一次小鼠体重和肿瘤体积，以求出体重和相对肿瘤体积的变化。用游标卡尺测量肿瘤并依据公式V＝a×b2/2计算肿瘤体积。(a：肿瘤的长度；b：肿瘤的宽度)。相对肿瘤体积计算为RTV＝V/V0(V0为初始肿瘤体积)。
基于TTFMN-NPs在细胞层面表现出的优异的光动力杀伤效果，进行TTFMN-NPs在小鼠肿瘤模型中用于荧光成像指导的光动力治疗的考察。首先，评估TTFMN-NPs用于小鼠活体肿瘤成像的能力，分别于尾静脉注射TTFMN-NPs不同时间后，对4T1荷瘤小鼠进行活体动物成像(如图20所示)。由于TTFMN-NPs合适的大小和有效的EPR效应，在尾静脉注射1小时后即可在肿瘤区域观察到TTFMN的红色荧光，表明TTFMN-NPs的快速富集。随着时间的延长，TTFMN-NPs在肿瘤区域的富集逐渐增多，注射12小时之后，荧光强度达到最大，表明TTFMN-NPs在肿瘤区域的富集量达到最大。得益于其典型的AIE性质、较高的聚集态量子产率和近红外发射，该成像具有极高的对比度。随后，由于小鼠的生理代谢作用，肿瘤区域的荧光逐渐减弱。即便如此，在尾静脉注射24小时后，肿瘤部位仍可检测到荧光信号，表明TTFMN-NPs在肿瘤部位较长的滞留效应，有利于光动力治疗。
基于注射后12小时TTFMN-NPs在肿瘤的富集量达到最大，在尾静脉注射TTFMN-NPs12小时后，对小鼠肿瘤进行白光照射20分钟处理，作为实验组。同时，生理盐水组、单纯光照组或单纯TTFMN-NPs组作为对照组。如图21所示，随着时间延长，对照组肿瘤的体积有大幅增加，TTFMN-NPs+光照组的肿瘤体积的增长速率受到明显抑制，表明在光照条件下，TTFMN-NPs能够有效的光动力杀伤癌细胞，有效抑制肿瘤的生长，减小肿瘤体积。在治疗周期结束后，TTFMN-NPs+光照组的小鼠肿瘤明显小于其他对照组，表现出较高的抑瘤率(如图21所示)。对小鼠肿瘤切片进行组织学和免疫组织化学染色，分析相关抗肿瘤机制(如图22所示)。结合图23，H&E染色结果显示，光动力治疗后，肿瘤组织表现出明显的空泡化、大量细胞核确实和明显的核固缩，表现出明显的损伤。TUNEL染色结果显示，TTFMN-NPs+光照组比其他对照组表现出更多的细胞凋亡信号(红色荧光)。相似的，TTFMN-NPs+光照组表现出较少的Ki67阳性的细胞增殖信号(绿色荧光)和CD-31阳性的新生血管信号(绿色荧光)。以上结果表明，细胞核靶向的I型光动力治疗可以通过在细胞核原位产生活性氧，有效的诱导细胞凋亡、抑制肿瘤增殖和血管新生，从而抑制肿瘤的生长。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有聚集诱导发光性质的化合物，其特征在于，具有如下分子结构式
Figure FDA0002962442460000011
其中，R1、R2各自独立地选自H、
Figure FDA0002962442460000012
中的一种。
2.一种权利要求1所述的化合物制备方法，其特征在于，当R1、R2均为H时，所述方法包括步骤：
提供化合物I；
将所述化合物I和丙二腈溶解于乙醇中，经加热回流得到所述R1、R2均为H的化合物；
其中，所述化合物I的分子结构式为
Figure FDA0002962442460000013
3.根据权利要求2所述的化合物制备方法，其特征在于，所述化合物I的制备方法包括步骤：
将4-溴三苯胺、5-甲醛基呋喃-2-硼酸、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸钾加入到反应容器中；
向所述反应容器中加入混合溶剂，在惰性气氛下，对所述反应容器进行加热，得到化合物I。
4.根据权利要求3所述的化合物制备方法，其特征在于，所述混合溶剂包含甲醇和甲苯。
5.一种权利要求1所述的化合物制备方法，其特征在于，当R1为H,R2为
Figure FDA0002962442460000021
时，所述方法包括步骤：
提供化合物IV；
将所述化合物IV和丙二腈溶解在干燥的乙醇中，经加热回流得到R1为H,R2为
Figure FDA0002962442460000022
的化合物；
其中，所述化合物IV的分子结构式为
Figure FDA0002962442460000023
6.根据权利要求5所述的化合物制备方法，其特征在于，所述化合物IV的制备包括如下步骤：
提供化合物III；
将所述化合物III、5-甲醛基呋喃-2-硼酸、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸钾加入到反应容器中；
向所述反应容器中加入包含甲醇和甲苯的混合溶剂，在惰性气氛下，对所述反应容器进行加热，得到化合物III；
所述III的分子结构式为
Figure FDA0002962442460000024
7.根据权利要求6所述的化合物制备方法，其特征在于，所述化合物III的制备包括如下步骤：
提供化合物II；
将所述化合物II、对溴碘苯、1,10-菲罗啉、碘化亚铜和氢氧化钾加入到反应容器中；
在惰性气体保护下加入甲苯，对所述反应容器进行加热，得到所述化合物III；
所述化合物II的分子结构式为
Figure FDA0002962442460000031
8.根据权利要求7所述的化合物制备方法，其特征在于，所述化合物II的制备包括如下步骤：
将1-(4-溴苯基)-1，2，2-三苯乙烯、苯胺、三叔丁基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯和叔丁醇钠溶解在甲苯中；
在惰性气体保护下，在加热条件下进行反应，得到所述化合物II。
9.根据权利要求8所述的化合物制备方法，其特征在于，所述加热条件为加热温度110-130℃。
10.一种权利要求1所述的具有聚集诱导发光性质的化合物的应用，用于细胞核靶向成像或用于细胞核靶向的光动力治疗。
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