CN112930191A - 乳酸盐保护的低糖血治疗糖酵解依赖性病理状况特别是癌症 - Google Patents

乳酸盐保护的低糖血治疗糖酵解依赖性病理状况特别是癌症 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗人或动物的糖酵解依赖性病理状况的试剂盒，包含组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖以及可选的一种或多种组成部分，所述一种或多种组成部分选自胰高血糖素抑制剂、α‑β肾上腺素能阻断剂和抗糖尿病药剂。该治疗包括将组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖血管内，特别是静脉内递送至要治疗的人或动物的循环中，以诱导低血糖和高乳酸盐血症。所述糖酵解依赖性病理状况选自由癌症、细菌感染或寄生虫感染组成的组。

Description

乳酸盐保护的低糖血治疗糖酵解依赖性病理状况特别是癌症
技术领域
本发明涉及一种试剂盒，其包含用于治疗人或动物中糖酵解依赖性病理状况的多种组成部分。
背景技术
癌症是全球主要的死亡原因，其发病率不断上升，2015年造成超过800万人死亡。在全球范围内，近六分之一的死亡是由于癌症造成的。存在许多不同形式的癌症，也存在各种形式的治疗，例如手术，化学疗法、放射疗法、激素疗法、免疫疗法和其他形式的靶向疗法。许多形式的癌症无法被治愈，并且并非所有疗法都能在所有患者中同样成功，因此对新的治疗形式仍有很大需求。
本发明旨在直接干扰癌细胞和癌组织的代谢。正常组织在加压有氧条件(stressed aerobic condition)下可能会通过糖酵解间歇性地产生大量的乳酸盐，而许多癌症即使提供了充足的氧也会连续不断地产生这种乳酸盐。这种由癌症引起的明显的有氧糖酵解称为瓦博格效应(Warburg effect)。该效应是癌症的独特性质，并且被定义为即使存在足够的氧气，肿瘤也会吸收大量葡萄糖，同时产生大量乳酸。
18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(FDG-PET)扫描检测出由于瓦博格效应而导致葡萄糖摄取增加的恶性组织。FDG-PET在癌症诊断和/或随访中的常规用途已得到极大扩展。FDG-PET扫描显示在胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、软组织癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的瓦博格效应。FDG-PET还显示出在更具播散性的恶性肿瘤例如霍奇金淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中的瓦博格效应。这些清单涵盖了绝大多数类型的癌症，这一事实突显了瓦博格效应在癌症中的核心作用。
FDG-PET阳性程度与肿瘤酸中毒密切相关，FDG-PET阳性程度和肿瘤酸中毒均与较差的临床预后有关，因此使得FDG-PET与瓦博格效应和预后直接相关。
癌细胞的高乳酸产量可导致细胞外肿瘤组织及其环境的酸化。这种在低氧和非低氧情况下的局部酸中毒以及乳酸盐升高确实是许多肿瘤的特征，其中更显著的酸中毒与浸润可能性增加有关。还已经证明，局部乳酸性酸中毒通过诱导非恶性细胞的凋亡和坏死而起到降解包围癌症的组织的作用。
即使恶性细胞具有通过氧化磷酸化产生的足够ATP，它们仍会使用葡萄糖并需要葡萄糖来进行特定的以糖酵解为动力的过程，这些过程通常是膜结合的。这些以糖酵解为动力的过程(例如通过所谓的ABC转运蛋白快速赶走化学治疗剂)可用于肿瘤细胞的浸润(迁移)和防御目的，并促进对化学疗法的抗性。同样，糖酵解还通过使肿瘤创建低氧和酸中毒的微环境而促进对放射疗法和免疫疗法的抗性，这使得肿瘤对辐射的敏感性较小，并抑制了免疫细胞攻击癌症的有效性。
因此，已经提出了抑制糖酵解作为抗癌治疗的策略。尽管降低的葡萄糖的作用在体外具有强烈的杀肿瘤性，但由于宿主通常需要葡萄糖，因此体内深度低血糖本身可迅速致死。这导致提出了为非恶性组织提供“救助燃料”，同时用胰岛素降低全身葡萄糖水平以拒绝给予肿瘤生长所需的燃料。已经提出了诸如甘油的化合物，尽管甘油不能绕过糖酵解，甚至可以诱导葡萄糖水平升高。
糖酵解可以比氧化磷酸化快若干个数量级。因此，在人和动物中，在生理条件或病理生理条件下，乳酸盐充当必不可少的缓冲液，使这两个ATP生成过程能够独立且最佳地进行。因此，“乳酸盐穿梭”存在于微观和宏观水平上，即从细胞水平到全身水平。因此，类似于葡萄糖，乳酸盐是被诸如心脏、骨骼肌、大脑、肾脏和肝脏的器官氧化的主要燃料。
乳酸盐作为缓冲燃料的作用解释了体内代谢大量内源性或外源性乳酸盐的能力，这在使用基于乳酸盐的替代液进行所谓的大体积连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)的患者中得到了证明。这些患者可以长期以可维持代谢的速率代谢乳酸盐。
表现出瓦博格效应的癌细胞可能难以利用乳酸盐作为燃料，因为它们优先通过糖酵解产生ATP，并且习惯于产生乳酸盐但不消耗乳酸盐。因此，Nijsten&Van Dam(MedicalHypotheses 73(2009)48-51)假设，通过胰岛素结合乳酸盐(乳酸钠)作为救助燃料给药引起的局部或全身性低血糖诱导将不利地影响在生长过程中表现出瓦博格效应的肿瘤而对正常组织无害。
由酸碱和电解质生理学已知，静脉内给药大量乳酸钠具有两个重大副作用：全身性代谢性碱中毒和高钠血症。这些副作用是不可接受的，使得乳酸钠不适合在人或动物患者中诱导持续的高乳酸盐血症。
发明内容
因此，本发明的目的是创建一种可行且安全的方案，以达到乳酸盐保护的低血糖状态，在该状态下，癌细胞失去了其能量来源，因此其生长能力被严重地抑制或损伤，甚至可能死亡。拒绝给予葡萄糖还可能增强几种既定的重要癌症治疗，例如化学疗法或放射疗法，因为化学抗性或放射抗性通常依赖于糖酵解。另外，预期当大部分癌细胞已被破坏时免疫疗法将更为有效，并且暂时性低血糖的损伤作用严重阻碍了直接或间接负责维持肿瘤内免疫抑制性酸中毒环境的要素。
根据本发明，提供了一种试剂盒，其包含多种组成部分，所述多种组成部分当以特定的顺序使用时诱导受到高乳酸盐血症保护的有效低血糖状态。该试剂盒包含乳酸(HLa)、胰岛素、葡萄糖、以及可选的α-β阻断剂和胰高血糖素抑制剂。该试剂盒可进一步包含抗糖尿病药剂。
发现用高剂量的HLa代替乳酸钠(NaLa)进行给药不会导致可能损伤患者的代谢性碱中毒或高钠血症。HLa可以使用其本身，也可以与小部分NaLa结合使用。在递送的总乳酸盐中，NaLa的比例应优选低于20％，但当代谢性碱中毒和高钠血症的风险较低或通过其他治疗而降低时，或者仅需要短时的低血糖状态时，NaLa的比例可以更高。
先前从未进行过以足以在很大程度上支持宿主新陈代谢的量进行的HLa持续给药。
HLa的给药需要专用系统来避免急性溶血。这样的系统例如离体灌注回路，以避免浓HLa与红细胞接触时发生的急性溶血。适当地，这可以通过透析回路来完成，在透析回路中，如Zanella等人(Anesthesiology 2014；120:416-24)所述，在与全血重新合并前HLa和超滤液进行预混合。随后，将HLa与血液完全混合。血液中的乳酸盐水平通常在0.5mmol/L至1.5mmol/L之间变化。在本发明的治疗中，该水平应增加至8mmol/L至10mmol/L，但是根据设想，更高或更低的水平也可能是有用的。
胰岛素用于降低体内葡萄糖水平，使肿瘤细胞失去其首选的能源。以受控方式，葡萄糖水平降低至正常水平的约25％。在一种实施方式中，根据所谓的“钳夹(clamping)”技术，将胰岛素与葡萄糖一起给药。钳夹使葡萄糖水平可控性好得多。钳夹技术广泛用于科学目的，但既未用于治疗目的，也未用于实现本发明所达到的非常低的葡萄糖水平。
根据本发明，通过有效和快速可逆地抑制逆反应(counter-response)以及通过同时给药葡萄糖以将血糖水平稳定在0.5mmol/L或更高的任何水平，有助于使降血糖水平非常低(即<2mmol/L)并维持在预定目标附近数小时。
单独给药(非常大的)胰岛素团注非常难以实现期望的葡萄糖目标以及实现期望的目标维持时间。当单独使用胰岛素时，过冲(overshoot)和下冲(undershoot)都容易发生。
当体内检测到即将发生的低血糖时，会通过糖异生和糖原分解作用从肝脏和肾脏释放葡萄糖。在生理条件下，低血糖诱导胰高血糖素的释放，胰高血糖素通过刺激肝葡萄糖释放来拮抗胰岛素的作用，随后使血糖超出低血糖范围。在本发明的治疗中，用作为试剂盒一部分的胰高血糖素抑制剂抑制胰高血糖素的这种作用。
对低血糖发生生理逆反应的第二组成部分是肾上腺素能应激反应，该肾上腺素能应激反应包括释放肾上腺素，肾上腺素也刺激肝葡萄糖的释放。因此，包括了α-β肾上腺素能阻断剂以抑制代偿反应的这一组成部分。
此外，优选包括抑制糖异生的抗糖尿病药剂。在给药胰岛素之前先给药该药剂，有助于使胰岛素剂量更低。
在一种实施方式中，在治疗开始之前，患者的糖原水平尽可能地低。这可以通过在治疗之前禁食来实现。
因此，本发明涉及一种套件，其包括药物化合物的独特组合，所述药物化合物以特定顺序和特定剂量给药至患者，以达到乳酸盐保护的低血糖(LPH)状态。一旦达到LPH状态，就维持特定时间，以诱导对癌细胞的充分损伤。
本发明可用于治疗许多不同的癌症，所述癌症中瓦博格效应起作用并且因此所述癌症维持依赖于糖酵解。本发明特别用于治疗强烈或完全糖酵解依赖性的癌症和其他病理状况。强烈糖酵解依赖性的意思是，尽管癌症或病理状况可能利用其他来源来产生能量或增加其生物量，但糖酵解对使癌症或感染的进展比没有葡萄糖时要快得多的关键途径负有责任。
因此，本发明特别用于治疗胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、软组织癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。在更具播散性的恶性肿瘤例如霍奇金淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中也发现了瓦博格效应，因此也可以根据本发明对它们进行治疗。
本试剂盒和所得的代谢状态也适用于治疗人或动物中的其他糖酵解依赖性病理状况。这样的糖酵解依赖性病理状况包括某些细菌感染和特定的寄生虫感染，例如疟疾或锥虫病。类似于FDG-PET阳性癌症，这些病原体优选地或仅依赖于葡萄糖，因此会受到葡萄糖限制的不利影响。
导致人类疟疾的四种寄生虫(镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax))均严格依赖葡萄糖而产生ATP。因此，抑制葡萄糖代谢具有改善疟疾的结果。在人类锥虫病的主要病原体(布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi))中，葡萄糖本质上也是唯一的碳源和ATP的唯一来源，因此使得它们容易受到葡萄糖可利用性有限的影响。因此，也可以根据本发明对这些寄生虫感染进行治疗。
可导致人类疾病的许多细菌都使用大量的葡萄糖来用于生长和ATP产生。这些包括革兰氏阳性细菌(例如葡萄球菌属物种(Staphylococcus species)和链球菌属物种(Streptococcus species))、革兰氏阴性细菌(例如许多肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，包括大肠杆菌(E.coli)、肠杆菌属物种(Enterobacter species)、变形杆菌属物种(Proteus species))、假单胞菌属物种(Pseudomonas species)和厌氧细菌(例如梭菌属物种(Clostridium species)、乳杆菌属物种(Lactobacillus species)、拟杆菌属物种(Bacteroides species))。
同样，对于许多真菌和酵母菌(例如曲霉菌属物种(Aspergillus species)和念珠菌属物种(Candida species))，葡萄糖也是生长和ATP产生的关键碳源。即使在人或动物感染期间，几乎在所有情况下，血液和组织中的葡萄糖水平实际上构成了丰富的营养来源。因此，通过降低循环水平来靶向葡萄糖的可利用性提供了抵抗感染的合理手段。
具体实施方式
因此，本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒包括用于导致高乳酸盐血症和低血糖的治疗方法的多种组成部分。该方法可用于治疗依赖于糖酵解的病理状况。在糖酵解过程中，葡萄糖产生能量。当患者失去葡萄糖并受作为替代能源的高水平乳酸盐保护时，依赖于葡萄糖作为其能源的致病过程会受到阻碍，并会导致癌细胞、细菌、真菌、酵母菌或寄生虫死亡，尤其是与某些其他治疗方法结合。
该试剂盒的第一组成部分是HLa。最先要给药的是该化合物，尽管可以可选地在患者接受药物以减少肝脏释放的葡萄糖之后和/或在患者禁食以减少肝脏中糖原的量之后给药该化合物。NaLa的乳酸盐组成部分(Na++La-)在乳酸盐完全氧化后代谢为碳酸氢盐。结果，碳酸氢钠将积累，当大量输注时，这可以迅速导致不想要的高钠血症和不想要的代谢性碱中毒。然而，与NaLa相比，HLa(pKa3.8)被完全氧化为CO2。但是HLa是强酸性的，在生理pH值下会完全解离(H++La-)。由于所需量的HLa构成较大且较浓的质子负载，因此以防止细胞损伤(例如急性溶血)的方式递送HLa。
HLa合适地在稀释剂(如水或0.9％盐水)中以纯HLa的形式或以与NaLa的混合物的形式给药，所述混合物中HLa与NaLa的比例为至少75:25，优选至少80:20，更优选至少90:10，最优选至少95:5。改变输注的HLa:NaLa的比例使得宿主的动脉pH被引导至期望范围，该范围可以为酸中毒(例如pH 7.30)到碱中毒(例如pH 7.55)，这取决于哪种被认为对(辅助)肿瘤治疗是最有效的。稀释剂选自水和0.9％NaCl。优选地，稀释剂是水。
为防止液体超负荷，必须以浓缩方式给药HLa。优选地，HLa溶液的浓度为1000mmol/L至4400mmol/L。在平均体重为75kg的成年患者中，HLa溶液在血液循环中的递送速率为0至10mmol/min，优选4mmol/kg/h，或5mmol/min或300mmol/h。体内期望的最终乳酸盐循环水平为5mmol/L至20mmol/L，优选6mmol/L至15mmol/L，更优选8mmol/L至10mmol/L。达到后者的水平可能需要15到60分钟，通常大约需要30分钟。
一旦达到期望的高乳酸状态，就借助胰岛素团注(bolus)降低体内的葡萄糖水平，然后进行胰岛素输注并结合各种措施来阻止生理性低血糖逆反应。优选地，使用短效胰岛素，并且要给药的胰岛素的量基于要治疗的患者的体重和基线葡萄糖水平。适当地，首先给药负荷剂量，然后给药较低的维持剂量。作为初始团注，要给药的胰岛素单位数(U)可以为0.2U/kg至4U/kg，优选0.4U/kg至1U/kg，最优选0.5U/kg。胰岛素是可商购的，例如浓度为100U/ml或500U/ml，并且被稀释于药学上可接受的稀释剂中。
人正常空腹血糖水平为4.0mmol/L至6.5mmol/L，因此1.5mmol/L的目标水平仅为正常水平的四分之一至三分之一。预期该1.5mmol/L的目标水平具有足够的癌症破坏作用，尤其是当该水平维持较长时间时。当期望较低或较高水平的葡萄糖(即0.5mmol/L至2.5mmol/L)时，可以用相同的钳夹方法来实现，即给药或多或少的胰岛素和或多或少的葡萄糖。在治疗开始后的30至120分钟(通常为90分钟)后，葡萄糖水平达到了1.5±0.1mmol/L的目标水平。这种低水平的葡萄糖维持一定的时间段。低血糖期可以为0.5至12小时，优选2至8小时，最优选4小时，因为预期到那时，大多数对低血糖敏感的癌细胞将被破坏或杀死。最短的最佳时间段可能在不同类型和/或大小的肿瘤之间有所不同，例如可以通过“尝试错误法”或在LPH程序中使用诊断方法来确定。在优选的实施方式中，借助“钳夹”技术来维持期望的葡萄糖水平。钳夹包括同时给药葡萄糖和胰岛素，以实现更稳定的葡萄糖水平。为了防止液体超负荷，葡萄糖优选以浓溶液(40％至50％，优选50％)给药。最初以2μmol/kg/m到20μmol/kg/m的速率给予，通常以12μmol/kg/m的速率给予(在75kg的成年人中为54mmol/h或10g/h)，随后根据定期的血糖测量值进行调整。优选地，给药最小量的葡萄糖。
同时进行葡萄糖给药还引入了额外的安全特性，因为在怀疑由于低血糖引起了不良反应的情况下，可迅速升高血糖水平。
该试剂盒的另一组成部分是α-β阻断剂，即组合的α和β肾上腺素能阻断剂。α-β阻断剂可以选自一系列的α-β阻断剂，例如拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)和地来洛尔(dilevalol)。在优选的实施方式中，组合的α-β阻断剂是拉贝洛尔。拉贝洛尔以一定的速率静脉内给药，使得基线心率降低，优选降低约10/min。拉贝洛尔的输注速率可在0.05mg/kg/h至1.5mg/kg/h之间变化，通常为0.2mg/kg/h以达到该生理目标。拉贝洛尔可以溶解在合适的稀释剂中，例如0.9％NaCl或5％葡萄糖中。
该试剂盒进一步包含胰高血糖素抑制剂。该抑制剂可以选自生长抑素类似物，例如奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)或帕瑞肽(pasireotide)，或者可以是生长抑素本身。因为期望短生物学作用时间，所以胰高血糖素抑制剂的优选实施方式是静脉内给药奥曲肽(octreotide)或生长抑素，最优选奥曲肽。静脉内给药奥曲肽的剂量为0.1至1μg/kg团注，优选0.2μg/kg至0.6μg/kg，最优选0.4μg/kg。然后，在葡萄糖水平的指导下，奥曲肽溶液的连续静脉内递送速率为0μg/kg/h至1μg/kg/h，优选0.05μg/kg/h至0.8μg/kg/h，最优选0.05μg/kg/h至0.3μg/kg/m/h。奥曲肽优选为500μg奥曲肽在50ml 0.9％NaCl中的溶液。
在进一步的实施方式中，试剂盒包含口服抗糖尿病化合物，所述口服抗糖尿病化合物优选为双胍类，例如二甲双胍或苯乙双胍。在优选的实施方式中，抗糖尿病化合物是二甲双胍。抗糖尿病二甲双胍通过抑制糖异生来抑制肝脏中的葡萄糖生成。二甲双胍还可以降低所需的胰岛素剂量，以达到期望的低血糖水平。给药的二甲双胍的肠内剂量为500mg至1500mg，优选为1000mg。二甲双胍以片剂给药，优选以常规的非控释形式给药，尽管也可以使用控释形式。二甲双胍的给药时间安排是在达到预期的低血糖状态的期望时刻之前的24小时至1小时，优选12小时至2小时，最优选6小时至4小时。当可以在预期达到期望的低血糖状态的时间之前多于6小时时给药第一剂500mg至1500mg二甲双胍时，可以在预期达到期望的低血糖状态的时间之前2小时或更短时间时给予第二相同剂量。
在一种实施方式中，因此，该治疗包括：可选地抑制人或动物的肝脏中的葡萄糖排泄；通过向人或动物的连续输注来给药乳酸；以及当达到人或动物的重要器官消耗足够大量的乳酸盐作为能量的稳定高乳酸盐血症状态时，向人或动物给药胰岛素以降低葡萄糖水平直到达到低血糖状态；在一定时间内保持低血糖状态；结束向人或动物给药胰岛素，给药葡萄糖直至达到正常的血糖水平，结束乳酸的给药。
在一种实施方式中，该治疗包括：
a)可选的术前禁食
b)可选地给药二甲双胍，特别是在开始给药乳酸的前一天，
c)随后给药乳酸或乳酸与乳酸钠的组合以使人或动物体内的乳酸盐浓度增加至约5mmol/L至20mmol/L，优选约8mmol/L至10mmol/L，
d)随后给药负荷剂量的胰岛素以将血糖水平降低至约0.5mmol/L至2.5mmol/L，优选约1.5mmol/L，伴同持续给药胰岛素以将血糖水平维持在0.5mmol/L至2.5mmol/L，优选1.5mmol/L，以达到低血糖状态，
e)通过“钳夹”维持低血糖状态0.5至12小时，优选约4小时，以及
f)停止给药胰岛素，必要时给药葡萄糖以恢复人体或动物体内的生理葡萄糖水平，停止给药乳酸。
合适地，在胰岛素给药之前和/或期间给药奥曲肽和/或拉贝洛尔。
在步骤c)之后适当地给药奥曲肽。在步骤b)之后适当地给药拉贝洛尔。
在一种实施方式中，在步骤f)之前停止给药奥曲肽和/或拉贝洛尔。
优选借助离体灌注回路给药乳酸。
LPH状态保持一定时间段，特别是30分钟至12小时，优选2小时至8小时，最优选3小时至5小时。
随后，通过中断胰岛素给药、中断胰高血糖素抑制和中断α-β肾上腺素能抑制以及通过给药葡萄糖来恢复体内的正常血糖浓度，所述葡萄糖优选是与先前提及的在低血糖钳夹中使用的相同的葡萄糖溶液。在该恢复阶段中，静脉内葡萄糖溶液的递送速率为5μmol/kg/min至40μmol/kg/min，优选为10μmol/kg/min至20μmol/kg/min，并且在达到正常血糖水平后，迅速降低至0μmol/kg/min。
如果治疗方法包括在递送试剂盒的组成部分之前的禁食步骤，则人或动物在6至48小时内，优选12至36小时，最优选24小时内没有进食。
在递送组成部分之前，可选地可将人或动物麻醉。
在下文的实施例中将进一步说明本发明。该实施例不旨在以任何方式限制本发明。在本实施例中，使用以下缩写：
[Glu] 循环葡萄糖，mmol/L(乘以18以计算mg/dL)
[Lac] 循环乳酸盐浓度，mmol/L
HG-HL 低血糖+高乳酸盐血症组合
HG(1.5)HL(8) HG-HL状态，[Glu]为1.5mmol/L(27mg/dL)，[Lac]为8mmol/L
HLa 乳酸
etCO2 潮气末CO2浓度
实施例
引言
诱发明显的高乳酸盐血症(即8mmol/L至10mmol/L)可以保护体内免受低血糖的有害影响。低血糖和高乳酸盐血症合并(HG-HL)的状态在代谢上是可能的，正如对人类的几种疾病状态下的观察所强调的那样(Oldenbeuving等人，Anaesth Intensive Care 2014；42:507-11)。在动物和人类中，通常涉及肝功能衰竭的综合征可以通过HG-HL状态来表征。由于已经观察到作为极端HG(0.7mmol/L)-HL(25mmol/L)的HG-HL状态与完好意识相结合，因此这种特定状态被称为乳酸盐保护的低血糖(LPH)。LPH可能比单纯的科学奇物(scientificcuriosity)重要得多，因为显示瓦博格效应的肿瘤可能特别容易受到低葡萄糖水平的影响，而癌症可能无法利用乳酸盐，这与体内正常的重要组织不同。HG-HL的诱导持续四个小时将深刻而立即地改变癌症的新陈代谢，并有望对肿瘤造成不可逆转的损伤。
简而言之，在药理学上抑制(肝脏)逆反应的情况下，通过静脉内给药负荷剂量的胰岛素来诱导低血糖。乳酸钠(NaLa)在实验中主要用于诱发短暂或轻度的高乳酸盐血症。但是高剂量或持续剂量的NaLa会迅速导致严重的高钠血症和代谢性碱中毒。因此，本文通过经体外系统给药大量乳酸(HLa)来实现持续的高乳酸盐血症。
凭借当前的科学知识水平和可用的技术手段，只有大型动物模型才能完成实现HG-HL并随后以可控的方式恢复正常血糖。在该实施例中，使用猪模型。
在该研究中，将30kg的猪麻醉，并接受浓HLa(pH 1.6)溶液，以使[Lac]达到8mmol/L。麻醉开始后，先团注奥曲肽，然后连续输注奥曲肽和拉贝洛尔以抑制低血糖逆反应。然后，在建立高乳酸盐血症后，滴注胰岛素团注和连续输注胰岛素，以使[Glu]达到1.3mmol/L至1.7mmol/L(25mg/dL至30mg/dL)。一旦达到HG(1.5mmol/L)-HL(8mmol/L)状态，使之保持4小时。然后回归正常血糖。
为了促使低血糖期间和之后的血糖水平稳定，将50％浓葡萄糖与胰岛素一起输注。这种钳夹原理在旨在实现稳定的高、正常或轻度低血糖水平的实验中非常普遍。像常规钳夹一样，葡萄糖和胰岛素的输注速率会基于最后的[Glu]进行定期调整。
除了[Glu]和[Lac]外，在动脉血样本中还经常测量关键的代谢物，例如pH、血液气体、钙和磷酸盐。
材料和方法
该实施例需要在[Lac]为8mmol/L的条件下使猪达到[Glu]为约1.5mmol/L并维持4小时。
准备工作在进行干预的前一天17:00开始。在该时间之后没有给猪喂食任何食物。
进行干预当天早晨，猪吃了少量脂肪小食和500mg的二甲双胍。二甲双胍对糖异生的抑制作用预计在3小时内开始。
开始诱导麻醉，同时进行通气并开始体外回路以给药浓HLa。静脉内递送0.03mg/kg美托咪定团注(medetomidine)、4mg/kg替来他明-唑拉西泮(tiletamine-zolazepam)团注和2-2.5mg/kg的1％异丙酚(propofol)团注。插管后，开始进行体积受控的通气。调节呼吸频率至目标etCO2为35mmHg至45mmHg，潮气量为8ml/kg至10ml/kg。以后，根据需要基于etCO2、pCO2和pH值来调节潮气量。然后通过外科手术将2腔透析导管置入颈内静脉中。给药5000IU(200IU/kg)未分级肝素团注，并以未分级肝素(400IU/ml)按1ml/h开始CVVH，滴注至250至300秒的活化凝血时间(ACT)。
高乳酸盐血症(HL 8mmol/L)通过滴注给药40％HLa来诱导，并通过静脉-静脉(VV)体外回路以50ml/h开始。
通过随后按3ml/h静脉内递送拉贝洛尔(5mg/ml)以将相对心率降低10次/m并静脉内团注25μg奥曲肽(10μg/ml)，实现对逆反应的抑制，然后按比例调节奥曲肽持续输注，以使[Glu]保持在期望的低血糖范围内。
一旦[Lac]为8mmol/L至10mmol/L，将40％HLa递送调整为20ml/h至50ml/h。
通过取决于初始[Glu]的负荷剂量为10至50U的胰岛素和50％葡萄糖的5ml/h初始给药，实现对期望的低血糖水平的诱导。取决于随后的[Glu]，胰岛素输注速度在0至60U/h之间变化。如有必要，在初次递送后至少30分钟使用与上述相同的标准来给予额外的胰岛素团注剂量。
一旦既达到1.3mmol/L至1.7mmol/L的[Glu]，又达到8mmol/L至10mmol/L的[Lac]，则使用钳夹技术将HG(1.5)HL(8)状态保持4小时。在HG(1.5)HL(8)阶段的大约中间时停止输注奥曲肽，因为奥曲肽的T1/2长于胰岛素的T1/2，并且因为在奥曲肽对低血糖逆反应的持续抑制可能会延长正常血糖恢复阶段期间50％葡萄糖支持的持续时间。
在HG-HL阶段，执行了胰岛素和50％葡萄糖泵的滑动比例调整。在HG-HL阶段即将结束时，停止了胰岛素泵和拉贝洛尔泵，在计划的HG-HL的4小时时间结束后，减少并停止了HLa输注。调节50％葡萄糖的输注速率，并最终逐渐减小至零，直到达到稳定的正常血糖。
在没有外源葡萄糖或乳酸盐支持的情况下，在HG-HL阶段结束后90分钟达到正常血糖水平。
与纯NaLa输注后所观察到的相反，在整个实验过程中，动脉pH和钠水平都保持在期望的范围内。此外，未观察到血液动力学不稳定、心电图或心律失常，因为低血糖单独可诱发心脏传导/复极异常。

Claims (24)

1.用于治疗人或动物的糖酵解依赖性病理状况的用途的试剂盒，所述试剂盒包含组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖以及可选的一种或多种组成部分，所述一种或多种组成部分选自胰高血糖素抑制剂、α-β肾上腺素能阻断剂和抗糖尿病药剂。
2.根据权利要求1所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗包括将组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖血管内，特别是静脉内递送至要治疗的人或动物的循环中，以诱导低血糖和高乳酸盐血症。
3.根据权利要求2所述的用途的试剂盒，其中，所述葡萄糖是浓葡萄糖，并且借助所谓的“钳夹”将葡萄糖与胰岛素一起给药至人或动物，以达到稳定的降低的葡萄糖水平。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗包括：可选地抑制人或动物的肝脏中的葡萄糖排泄；通过向人或动物的连续输注来给药乳酸；以及当达到人或动物的重要器官使用大量的乳酸盐作为能量的稳定状态时，向人或动物给药胰岛素以降低葡萄糖水平直到达到低血糖状态；在一定时间内保持低血糖状态；结束向人或动物给药胰岛素，给药葡萄糖直至达到正常的血糖水平，结束乳酸的给药。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的用途的试剂盒，其中，在诱导低血糖之前和/或期间，通过给药胰高血糖素抑制剂来阻断人或动物肝脏或肾脏的葡萄糖排泄。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述胰高血糖素抑制剂是生长抑素或生长抑素类似物，例如奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的用途的试剂盒，其中，在诱导低血糖之前和/或期间，通过给药α-β肾上腺素能阻断剂来阻断人或动物肝脏或肾脏的葡萄糖排泄。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述α-β肾上腺素能阻断剂选自由拉贝洛尔、卡维地洛和地来洛尔组成的组。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗进一步包括通过预先给药抗糖尿病药剂来减少人或动物体内的糖异生。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述抗糖尿病药剂选自由二甲双胍和苯乙双胍组成的组。
11.根据权利要求9或10所述的用途的试剂盒，其中，是在开始给药乳酸的前一天给药所述抗糖尿病药剂。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗进一步包括通过在开始给药所述试剂盒的组成部分之前禁食来降低人或动物体内糖原含量。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述试剂盒包含乳酸或乳酸与乳酸钠的组合，所述组合中HLa:NaLa的比例为至少75:25，优选至少80:20，更优选至少90:10，最优选至少95:5。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗包括：
a)可选的术前禁食
b)可选地给药二甲双胍，特别是在开始给药乳酸的前一天，
c)随后给药乳酸或乳酸与乳酸钠的组合以将使人或动物体内的乳酸盐浓度增加至约5mmol/L至20mmol/L，优选约8mmol/L至10mmol/L，
d)随后给药负荷剂量的胰岛素以将血糖水平降低至约0.5mmol/L至2.5mmol/L，优选约1.5mmol/L，伴同持续给药胰岛素以将血糖水平维持在0.5mmol/L至2.5mmol/L，最好是1.5mmol/L，以达到低血糖状态，
e)通过“钳夹”维持低血糖状态0.5至12小时，优选约4小时，以及
f)停止给药胰岛素，给药葡萄糖以恢复人体或动物体内的生理葡萄糖水平，并停止给药乳酸。
15.根据权利要求14所述的用途的试剂盒，其中，在给药胰岛素之前和/或期间，给药奥曲肽和/或拉贝洛尔。
16.根据权利要求15所述的用途的试剂盒，其中，在权利要求14中的步骤c)之后给药奥曲肽。
17.根据权利要求15所述的用途的试剂盒，其中，在权利要求14中的步骤b)之后给药拉贝洛尔。
18.根据权利要求15所述的用途的试剂盒，其中，在步骤f)之前停止给药奥曲肽和/或拉贝洛尔。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述乳酸通过离体灌注回路来给药。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述糖酵解依赖性病理状况选自由癌症、细菌、真菌或酵母菌感染或寄生虫感染组成的组。
21.根据权利要求20所述的用途的试剂盒，其中，所述癌症选自由胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、软组织癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌组成的组。
22.根据权利要求20所述的用途的试剂盒，其中，所述癌症选自由霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、白血病，黑色素瘤、多发性骨髓瘤组成的组。
23.根据权利要求20所述的用途的试剂盒，其中，所述细菌、真菌或酵母菌感染选自由由以下细菌导致的疾病组成的组：革兰氏阳性细菌，特别是葡萄球菌属物种(Staphylococcus species)和链球菌属物种(Streptococcus species)；革兰氏阴性细菌，特别是包括大肠杆菌(E.coli)、肠杆菌属物种(Enterobacter species)、变形杆菌属物种(Proteus species)的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，以及假单胞菌属物种(Pseudomonas species)；和厌氧细菌(例如梭菌属物种(Clostridium species)、乳杆菌属物种(Lactobacillus species)、拟杆菌属物种(Bacteroides species))、真菌(例如曲霉菌属物种(Aspergillus species))以及酵母菌(例如念珠菌属物种(Candida species))。
24.根据权利要求20所述的用途的试剂盒，其中，所述寄生虫感染选自由以下组成的组：镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)或间日疟原虫(Plasmodium vivax)引起的疟疾以及由布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)引起的锥虫病。
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