CN112915087A - 一种基于5-羧基-8-羟基喹啉的抗肿瘤药物增敏剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及5-羧基-8-羟基喹啉及其衍生物在制备抗肿瘤药物增敏剂中的应用。
背景技术
肿瘤免疫治疗是通过打破肿瘤的免疫抑制微环境、重新启动并激发肿瘤内免疫循环,从而治疗肿瘤的方法。肿瘤的免疫抑制微环境是肿瘤能够阻断机体免疫系统对癌细胞进攻。诱导肿瘤免疫抑制微环境的因素之一是肿瘤的乏氧机制。肿瘤内癌细胞新陈代谢相较正常细胞旺盛,肿瘤内血管的畸形以及分布不均匀导致氧气输送不畅,最终造成了瘤内存在着大量乏氧区域。
乏氧的微环境激活肿瘤细胞的多条信号通路,其中包括乏氧诱导因子-1(Hypoxiainducible factor 1,Hif-1)。Hif-1由Hif-1α和Hif-1β两个亚基构成。Hif-1α可参与多种靶基因的转录调控,影响肿瘤细胞的能量代谢、增殖和凋亡,使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境(HIF Inhibitors:Status of Current Clinical Development;CurrentOncology Reports,2019,21(1):6)。
研究表明,乏氧诱导的Hif-1α能与程序性死亡受体-配体1(PD-L1)的近端启动子上的转录活性缺氧反映元件(HRE)直接结合从而启动PD-L1的转录,上调肿瘤细胞的PD-L1的表达,而PD-L1与T细胞上的程序性死亡受体1(PD-1)结合后会诱导T细胞凋亡并抑制T细胞活化和增殖的抑制信号,使T细胞失去活性,造成肿瘤免疫抑制为环境和人体的免疫力下降(PD-L1 is a novel direct target of HIF-1α,and itsblockade under hypoxiaenhanced MDSC-mediated T cell activation,Journal Of Experimental Medicine,2014,5(211):781;Regulation of PD-L1:a novel role ofpro-survival signalling incancer.Annals of oncology,Annals Of Oncology,2015,3(27):409)。
同时,肿瘤细胞的Hif-1α过表达能使肿瘤相关巨噬细胞分泌大量IL-10,促进巨噬细胞向免疫抑制M2型极化,强化肿瘤的免疫微环境,从而影响免疫治疗效果(Reactiveoxygen species modulate macrophage immunosuppressive phenotype through theup-regulation of PD-L1,Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of TheUnited States Of America,2019,10(116):4326;HIF-1 alpha is essential formyeloid cell-mediated inflammation,Cell,2003,5(112):645)。此外,许多肿瘤治疗也能促使肿瘤细胞上调PD-L1的表达,例如低剂量化疗即可诱导肿瘤细胞或髓系细胞上调PD-L1的表达(Acquired Resistance to Fractionated Radiotherapy Can Be Overcome byConcurrent PD-L1 Blockade,Cancer Research,2014,74(19):5458;The hallmarks ofsuccessful anticancer immunotherapy,Science Translational Medicine,2018,19(10):459),从而降低肿瘤的免疫应答。
乏氧微环境也是导致实体肿瘤产生多药耐药的重要原因之一。肿瘤内的乏氧微环境引起Hif-1过表达,激活下游靶基因转录,包括上调耐药性P糖蛋白(P-gp)表达,降低了化疗药物的细胞毒化杀死肿瘤细胞的作用,因此肿瘤细胞的多药耐药(Multi-drugsResistance,MDR)作用是造成化疗失败的最主要原因之一(Hypoxia-mediated sorafenibresistance can be overcome by EF24 through Von Hippel-Lindau tumorsuppressor-dependent HIF-1α inhibition in hepatocellularcarcinoma.Hepatology,2013,5(57):1847;Nitroglycerin Treatment May EnhanceChemosensitivity to Docetaxel and Carboplatin in Patients with LungAdenocarcinoma,Clinical cancer research,2006,22(12):6748)。
利用PD-1/PD-L1免疫抑制剂阻断肿瘤细胞与T细胞的结合,使T细胞能够正常的在人体内发挥作用,激发免疫作用来识别和清除肿瘤细胞,是目前基于PD-1/PD-L1抗体的肿瘤免疫治疗的通用方案。该免疫治疗方法对靶点适合的肿瘤具有很高的疗效。同时,有些化疗药物毒化肿瘤细胞后可激活其免疫原性死亡,诱导钙网蛋白表达,释放“吃掉我”的信号,从而激活T细胞和树突状细胞,提高抗肿瘤免疫反应。化疗药物治疗后还可诱导肿瘤细胞新抗原的产生,增加突变,如上调PD-L1表达,重构免疫微环境,由免疫细胞浸润少的“冷肿瘤”转变为免疫反应更强的“热肿瘤”,增强免疫检查点抑制剂敏感性,提高治疗效果。因此,有些化疗药物与PD-1/PD-L1免疫抑制剂联用可提高抗肿瘤效果(In situ formed reactiveoxygen species-responsive scaffold with gemcitabine and checkpoint inhibitorfor combination therapy,Science translational medicine,2019,10(429):eaan3682;Elimination of established tumors withnanodisc-based combinationchemoimmunotherapy,Science Advances,2018,4(4):eaao1736)。但PD-1/PD-L1抗体蛋白存在着的副作用风险大,抗体制备及储存不便、价格昂贵等问题。
5-羧基-8-羟基喹啉(IOX1)是广谱2-酮戊二酸氧合酶(2-oxoglutarateoxygenases)强效的广谱抑制剂,包括Jumonji C(JmjC)结构域去甲基化酶。IOX1通过抑制KDM4A增加HeLa细胞中H3K9me3水平,而对细胞活性没有显著作用。由于低的细胞渗透性,IOX1在HeLa细胞中显示出较低的效能,而其正辛基酯衍生物改善其细胞渗透性(Acell-permeable ester derivative of the JrnjC histone demethylase inhibitorIOX1.ChemMedChem.2014Mar;9(3):566-71).IOX1也因此是HIF水解酶脯氨酰羟化酶(PHD)的抑制剂而稳定HIF,提高心脏、肾缺血部位的HIF水平,从而保护缺血部位,应用于例如肾性缺血治疗(Inhibition of Hypoxia Inducible Factor Hydroxylases ProtectsAgainst Renal Ischemia-Reperfusion Injury,Journal of the American Society ofNephrology,2008,19(1)39-46)。
发明内容
本发明提供了一种基于5-羧基-8-羟基喹啉的小分子抗肿瘤药物增敏剂,用于提高免疫和化疗治疗效果。
本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为:
一种基于5-羧基-8-羟基喹啉的抗肿瘤药物增敏剂,所述的抗肿瘤药物增敏剂为式(I)化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
R1为H、OH、NH2、C1-3烷基、-O-C1-3烷基或-O-C6-12芳基;
R2为H、C1-3烷基、-C(=O)-C1-3烷基或-C(=O)-C6-12芳基。
本发明所述的抗肿瘤药物增敏剂通过下调肿瘤细胞中Hif-1α,从而下调肿瘤细胞程序性死亡受体-配体1的表达,阻断肿瘤细胞与T细胞之间的PD-L1/PD-1的应答,避免肿瘤细胞的免疫逃逸和人体的免疫力下降,使T细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞,提高抗肿瘤效果。
本发明所述的抗肿瘤药物增敏剂还通过下调Hif-1α,从而抑制巨噬细胞分泌IL-10,促进巨噬细胞由免疫抑制型M2向免疫活性型M1转化,逆转免疫抑制状态,增强机体对肿瘤的免疫应答,提高肿瘤免疫治疗效果。
本发明所述的抗肿瘤药物增敏剂通过刺激肿瘤细胞的免疫原性死亡,使对免疫治疗不敏感的“冷”肿瘤转变为对免疫治疗敏感的“热”肿瘤,有限募集T细胞以杀伤肿瘤细胞。
本发明所述的抗肿瘤药物增敏剂还通过下调肿瘤细胞P糖蛋白的表达,增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取,降低肿瘤细胞的耐药性,提高肿瘤细胞对化疗药物敏感性,增强化疗药物对肿瘤细胞的细胞毒性和杀伤作用。
所述的抗肿瘤药物增敏剂可以下调肿瘤内吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的表达。1DO也是一种Fe2+作为中心的酶,本抗肿瘤药物增敏剂可以络合Fe2+,达到一定的抑制IDO的作用,减少IDO将具有免疫促进功能的色氨酸转变为具有免疫抑制功能的犬尿氨酸,将T细胞从免疫抑制状态中激活。
进一步的,所述的抗肿瘤药物增敏剂为下式(1)、(2)、(3)或(IOX1)的化合物:
其中,IOX1很容易能够结合PHD3蛋白,因此具有很高的增敏功效;当IOX1的羟基被取代形成化合物2后,需要经水解转化成IOX1才能发挥增敏效果,因此增敏效果稍弱于IOX1;而当IOX1的羧基在被取代形成化合物3后,较难被水解成IOX1,因此增敏效果降低。因此,能够容易地转化为IOX1的化合物1-3的衍生物具有强的增敏效果。
进一步的,所述的抗肿瘤药物为临床用抗肿瘤药物,包括阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、铂类药物、喜树碱及其衍生物、雷公藤红素或藤黄酸。
本发明所述的抗肿瘤药物增敏剂可与不同比例的抗肿瘤药物联用,抗肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物的质量之比为0.1-20∶1。
抗肿瘤药物增敏剂增强机体免疫应答,增强抗肿瘤药物的药效。将抗肿瘤药物与抗肿瘤药物增敏剂联用后获得显著增强的抗肿瘤效果。
本发明所述的肿瘤为恶性肿瘤,所述的恶性肿瘤包括血液类癌症、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、脑癌、胰腺癌、肺癌、肝癌或胆管癌等。
本发明所述的抗肿瘤药物增敏剂制成药物组合物,所述的给药物组合物包括治疗有效量抗肿瘤药物增敏剂和药学上可接受的载体。
所述的载体为脂质体、聚合物胶束或无机纳米粒等载纳米载体。
抗肿瘤药物增敏剂在被制备成纳米制剂后具有长血液循环时间、可以通过肿瘤的超通透与蓄积作用(Enhanced permeability and retention effect)在肿瘤组织的更加有效地蓄积,进一步提高其抗肿瘤效果。
本发明所述的药物组合物可通过常规口服、注射等给药方式直接给药。
本发明还提供了所述的带有抗肿瘤药物增敏剂的脂质体的制备方法,包括以下步骤:
原料液的制备:将抗肿瘤药物增敏剂溶于pH=8~13的碱性水溶液中,得到浓度为1~50mg/mL的原料液;
脂质体膜的制备:将制备脂质体的常用磷脂或混合磷脂、聚乙二醇化磷脂溶于溶剂中,30~45℃浓缩成膜;
水化:在制得的磷脂膜中加入原料液,4~50℃水化12~48h;再置于透析袋中室温下透析6~48h,即得抗肿瘤药物增敏剂制成脂质体。根据需求可进一步用超声或挤出法控制所形成的脂质体的粒径。
所述的磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、胆固醇半琥珀酸酯、二硬脂酸磷脂酰乙醇胺,所述的聚乙二醇化磷脂为二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。
所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或其混合液。
所述的溶剂为三氯甲烷与甲醇的混合液,三氯甲烷与甲醇的体积比为1-8∶1。
所述的透析袋截留分子量为500~10000KD。
本发明的有益效果主要体现在:
(1)本发明的抗肿瘤药物增敏剂具有免疫增敏的作用,包括抑制Hif-1α,降低PD-L1、IDO、IL10等免疫抑制分子的表达、增强机体对肿瘤的免疫反应,逆转肿瘤免疫抑制微环境、发挥免疫治疗的作用,从而提高肿瘤的免疫治疗效果。
(2)本发明的抗肿瘤药物增敏剂具有化疗增敏的作用,其通过抑制P-gp,逆转肿瘤多要耐药,提高肿瘤的化疗治疗效果。
(3)本发明的抗肿瘤药物增敏剂能够增敏免疫治疗和化疗效果,其通过同时抑制Hif-1α及P-gp,从而提高肿瘤的化疗与免疫治疗效果。
(4)与免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体相比,所述抗肿瘤药物增敏剂为结构清楚的小分子化合物,合成简便。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语″药学上可接受的″,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言。它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐,由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐,所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氢根,磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等;以及有机酸盐,所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯横酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸;还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐,以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团,从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式,本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外,前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在,包括水合物形式。一般而言,溶剂化形式与非溶剂化的形式相当,都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物,包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体,及其外消旋混合物和其他混合物,例如对映异构体或非对映体富集的混合物,所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物,均包括在本发明的范围之内。
除非另有规定术语“C1-3烷基”用于表示包含1至3个碳原子的直链或支链的基团。所述C1-3烷基包括C1-3、C1-2、C1、C2、C3烷基等。其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-烷基的实例包括但不限于甲基(Me),乙基(Et),丙基(包括n-丙基和异丙基)等,本发明”C1-3烷基”任选被1-5个F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN取代。
除非另有规定,术语“芳基”用于表示多不饱和的碳环体系,它可以是单环、双环或多环体系,其中至少一个环是芳香性的,所述的双环和多环体系中的各个环稠合在一起,其可以是单取代的或多取代的,可以是一价、二价或多价,C6-12芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基),本发明“芳基”任选被1-5个F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN取代。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,可以包括重氢和氢的变体,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即=0)时,意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被0-2个R所取代,则所述基团可化任选地至多被两个R所取代,并且每种情况下的R都有独立的选项。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时,比如-(CRR)0-,表示该连接基团为单键。
本发明术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍,(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变,但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
本发明术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的载体组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本发明术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用,而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的,例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水、脂质体、聚合物胶束或无机纳米载体等。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下列缩略词:IOX1代表5-羧基-8-羟基喹啉;PHD3代表抑制脯氨酸羟化酶3;PKM2代表M2型丙酮酸激酶;Hif-1α代表乏氧诱导因子-1α;PD-L1代表程序性死亡受体-配体1;IDO代表吲哚胺2,3-双加氧酶;P-gp代表P糖蛋白;DOX代表阿霉素;DMSO代表二甲亚砜;PBS代表磷酸盐缓冲液;EDTA代表乙二胺四乙酸。
附图说明
图1为测试例1A中本发明化合物降低CT26细胞PD-L1表达的Western blot结果。
图2为测试例1B中本发明化合物降低CT26细胞PD-L1表达的流式细胞检测结果。
图3为测试例1B中IOX1降低CT26细胞PD-L1表达的流式细胞计数结果。
图4为测试例1C中IOX1与DOX联用或单独使用DOX对CT26细胞的作用效果。
图5为测试例1D中IOX1处理后小鼠巨噬细胞相关基因的表达,并与不处理的小鼠巨噬细胞比较。
图6为测试例1E中本发明化合物抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的表达的实验结果。
图7为测试例2A中本发明化合物与化疗药物DOX联用的细胞毒性实验结果。
图8为测试例2A中本发明化合物的细胞毒性实验结果。
图9为测试例2A中IOX1与化疗药物紫杉醇(PTX)联用的细胞毒性实验结果。
图10为测试例2A中IOX1与化疗药物奥沙利铂(OXA)联用的细胞毒性实验结果。
图11为测试例2A中IOX1与化疗药物雷公藤红素(Cela)联用的细胞毒性实验结果。
图12为测试例2B中本发明化合物降低CT26细胞Hif-1α表达的结果。
图13为测试例2B中不同浓度IOX1降低CT26细胞Hif-1α表达的流式细胞计数结果。
图14为测试例2C中IOX1降低CT26细胞P-gp表达的Western blot结果。
图15为测试例2C中IOX1降低CT26细胞P-gp表达的Wesem blot结果的定量分析。
图16为实施例2D中Rh123与IOX1联用后,Rh123在CT26细胞上的内吞结果,并与单独Rh123比较。
图17为实施例3中IOX1、DOX及两药联用后,对CT26荷瘤小鼠肿瘤模型的抑瘤曲线。
图18为实施例4中阿霉素脂质体(Doxil)和5-羧基-8-羟基喹啉脂质体(Ioxil)联用后,对CT26荷瘤小鼠肿瘤模型的抑瘤曲线。
图19为4中阿霉素脂质体(Doxil)和5-羧基-8-羟基喹啉脂质体(Ioxil)联用后小鼠体重曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细阐述,下述说明仅为解释本发明,并不对其内容进行限定。本发明化合物可以通过本领域技术人员熟知的多种合成方法来制备,包括下面列举的具体实施方式、其与其它化合物合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式,也可以可经市售获得。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域技术人员而言,在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
实施例1:化合物1的制备。
取IOX1(200mg,1.06mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺,加入二碳酸二叔丁酯(278mg,1.272mmol),50℃回流反应6h,减压旋蒸除去溶剂后复溶于10mL甲醇,加入对甲苯磺酸(9.1mg,0.05mmol),80℃回流反应12h后冷却至室温,减压旋蒸除去甲醇。加入10mL二氯甲烷和等体积三氟乙酸,反应3h后旋蒸除去大部分三氟乙酸,期间用三氯甲烷夹带蒸馏3次,之后倒入大量乙醚,过滤,滤饼为目标产物,干燥得化合物1,产率为80.3%。
实施例2:化合物2的制备。
取IOX1(200mg,1.06mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃,加入三乙胺(161mg,1.59mmol),N2保护、冰浴下滴入含乙酰氯(92mg,1.17mmol)的四氢呋喃溶液,搅拌1h后撤去冰浴并继续反应过夜。减压旋蒸除去大部分四氢呋喃,倒入大量正己烷,过滤,滤饼为目标产物,干燥得化合物2,产率为73.6%。
实施例3:化合物3的制备。
取化合物1(200mg,0.99mmol)溶于10mL干燥四氢呋喃,加入三乙胺(150.73mg,1.485mmol),N2保护,冰浴下滴入含乙酰氯(96mg,1.09mmol)的四氢呋喃溶液,搅拌1h后撤去冰浴并继续反应过夜。减压旋蒸除去四氢呋喃,用二氯甲烷重新溶解,之后用碳酸氢钠、去离子水、饱和食盐水分别洗涤,无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后,浓缩过柱,展开剂比例为正己烷∶乙酸乙酯=3∶1,旋干后得淡黄色固体,产率为96%。
测试例1:本发明化合物作为免疫增敏剂。
配置方法:
将实施例制得的本发明化合物配置为DMSO溶液,用于细胞实验中。
测试例1A:Western blot技术检测本发明化合物降低肿瘤细胞PD-L1的表达。
以每孔2×104个CT26细胞种于6孔板中,置于37℃恒温培养箱。待细胞贴壁后,分别加入含有本发明化合物的DMSO溶液(5μM),继续孵育48h。
弃去培养基,用预冷的PBS润洗细胞三遍并弃去洗液,每孔加入0.2mL含蛋白酶抑制剂的细胞裂解液,置于冰上裂解30min。裂解完成后,用细胞刮刀将裂解液及细胞碎片刮至培养皿一侧,并用移液枪将裂解液转移至1.5mL Ep管中,于4℃离心(12000rpm/5min)后收集上清,并测定其蛋白浓度。
用RIPA裂解液将蛋白样品稀释至一定浓度,加入5×SDS上样缓冲液至蛋白量1μg/μL,置于95℃金属浴上孵育5min,冷却至室温后上样至制备好的SDS-PAGE电泳胶中,浓缩胶为5%,分离胶为12%。用90V电压将蛋白跑至浓缩胶底部成一条直线后调整电压为125V,至溴酚蓝跑出后终止电泳。
随后将蛋白转移至硝酸纤维膜上,电压为80V,转膜时间90min。结束后将膜置于5%的脱脂牛奶中于室温封闭一小时。TBST缓冲液洗膜三次后分别加相应的一抗(ami-PD-L1,1∶2000,,anti-GAPDH,1∶10000),4℃孵育过夜。用TBST缓冲液洗膜三次后加入辣根过氧化酶标记的二抗,室温下孵育1h。充分洗膜后进行化学发光显色,并用化学发光成像仪拍照。
测试结果如图1所示,本发明化合物可以降低肿瘤细胞PD-L1的表达,其中以IOX1最优。
测试例1B:流式细胞仪检测本发明化合物降低肿瘤细胞PD-L1的表达。
将CT26细胞以每孔2×104个种植于6孔板中。待细胞贴壁后,分别加不同浓度(5μM,25μM,50μM)的含有本发明化合物的DMSO溶液,继续孵育24h。弃掉培养基,用PBS润洗细胞3遍,每孔加含EDTA的胰蛋白酶0.2mL。将消化后的细胞收集于流式管中,离心去除上清,用含5%山羊血清的PBS重悬细胞,并加入抗鼠PD-L1一抗(1μg/1×106个细胞),于4℃孵育30min后,用PBS洗三次,再加入等量APC标记的山羊抗兔二抗,继续孵育30min后,用PBS清洗3次,上机进行流式检测。
结果如图2-3所示,图2显示本发明化合物可以显著降低肿瘤细胞PD-L1的表达,IOX1效果最为显著;图3显示IOX1降低肿瘤细胞PD-L1的表达呈现浓度依赖,灰色区域的积分值代表PD-L1表达率,空白组的PD-L1表达率为33%;5μM IOX1组的PD-L1表达率为14.5%,25μM IOX1组的PD-L1表达率为9.9%,50μM IOX1组的PD-L1表达率为2.4%。
测试例1C:本发明化合物增强药物引起的肿瘤细胞的免疫原性死亡。
CT26细胞铺于共聚焦培养皿中,过夜贴壁后分别本发明化合物IOX1处理组,继续孵育24h。弃掉培养基,用PBS润洗细胞3遍,4%多聚甲醛固定10min,更换PBS润洗3次,每次3min,加入3%BSA溶液于37℃封闭30min,吸水纸吸掉封闭液,每孔加200μL钙网蛋白抗体(FITC-anti-CRT,1∶200),常温下避光孵育1h,继续用PBS润洗细胞3次,每次3min,随后向每皿中加入DAPI染液,避光孵育5min,PBS清洗三次后于激光共聚焦显微镜下观察。
以阿霉素与IOX1联用展示结果,结果如图4所示,IOX1可以使阿霉素在CT26肿瘤细胞上产生更强的免疫原性死亡,增加CT26细胞免疫原性死亡。
测试例1D:本发明化合物IOX1促进巨噬细胞由M2向M1的极化。
小鼠巨噬细胞株Raw264.7接种于24孔板中,12小时细胞贴壁后,用含IL-4(40ng/mL)的培养基继续培养细胞一天,诱导其分化为M2型巨噬细胞(TAM2)。随后向TAM2中加入不同组的还有本发明化合物的溶液(5μM),处理24h后收集细胞,裂解并提取总RNA,进行反转录和PCR实验,检测M2型巨噬细胞特异性蛋白arg1及M1型巨噬细胞特异性蛋白Nos2的RNA水平,以hprt基因为内参。
IOX1的结果如图5所示,与空白组处理的TAM2相比,加入IOX1后arg1显著降低,且Nos2显著升高,证明本发明化合物可以促进巨噬细胞由M2向M1的极化,将促肿瘤生长的M2型巨噬细胞转成肿瘤抑制型的M1型巨噬细胞,因而有利于提高肿瘤治疗效果。
测试例1E:本发明化合物抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的表达。
将CT26细胞以5×104个/孔种植于12孔板,每孔加入2mL培养基(含有100μM色氨酸)。培养一天后加入一定浓度梯度的本发明化合物(1-100μM),再加入0.1μg/mL INF-γ以诱导1DO的表达。孵育72h后,取200μL上清液加入10μL30%三氟乙酸溶液沉淀蛋白。用HPLC检测溶液中犬尿氨酸的含量,每个孔重复三次。
以IOX1为例,结果如图6所示,IOX1可以能够抑制CT26产生犬尿氨酸,抑制程度随IOX1浓度的升高而增强,IOX1的浓度为100μM时犬尿氨酸的抑制程度为33.2%。
结论:IOX1可抑制色氨酸向犬尿氨酸转变,表明IOX1能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性或表达。因此,本发明化合物可以通过抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的表达,增强癌症免疫治疗效果。
测试例2:本发明化合物作为化疗增敏剂的应用。
配置方法:
将实施例制得的本发明化合物配置为DMSO溶液,用于细胞实验中。
测试例2A:本发明化合物与多种化疗药物联用的细胞毒性研究。
将CT26细胞(MC38细胞、4T1细胞、B16F10细胞、HePa1-6细胞、H22细胞、LLC细胞、MB49细胞、P388细胞、C6细胞、BXPC-3细胞、Hela细胞、MDA-MB-231细胞、A2780细胞、PC3细胞、HepG2细胞、HGC-27细胞)以5000个/孔分别培养于96孔板中,每孔加入100μL培养基,于5%CO2浓度和95%湿度的37℃恒温培养箱中培养24h。向每个孔加入100μL不同浓度的药物(DOX:0.01-10μg/mL;PTX:0.01-50μg/mL;Cela:0.05-1μg/mL;IOX1为5μg/mL),空白组加入100μL的培养基溶液。继续培养48h后,于1100rpm离心6min后弃去每个孔中的培养基,加入100μL的MTT工作液,继续培养3h。其后于3300rpm离心5min,弃尽每孔中的MTT工作液,加入100μL的DMSO,震荡5min,使每孔中的结晶全部溶解。最终用酶标仪测试样品在562nm处的吸光度。每一组数据均为同一种样品三次独立实验的平均值。
实验结果如图7~11及表1~2所示。
图7、9~11显示与单独使用化疗药物相比,本发明化合物与化疗药物联用可以极大地降低细胞地生存率,其中以IOX1效果最优;图8显示在0.1-10μg/mL,本发明化合物不具有细胞毒性。证明IOX1及本发明其它化合物也可以增加紫杉醇(PTX)、奥沙利铂(OXA)或雷公藤红素(Cela)等对CT26细胞的毒性。
表1为IOX1与化疗药物DOX联用在多种细胞系上的细胞毒性实验结果,实验结果显示IOX1与DOX联用可以极大地降低多种肿瘤细胞的生存率。
表1
表2为IOX1与多种化疗药物联用在CT26细胞系上的细胞毒性实验结果。实验结果显示IOX1可以增加多种化疗药物的对CT26细胞的毒性。
表2
测试例2B:流式细胞仪检测本发明化合物降低肿瘤细胞Hif-1α的表达。
以每孔2×104个的密度将CT26细胞均匀地铺于6孔板中。待细胞贴壁后,分别加入本发明化合物的DMSO溶液,继续孵育24h。
弃掉培养基,用PBS润洗细胞3遍,每孔加含EDTA的胰蛋白酶0.2mL。将消化后的细胞收集于流式管中,离心去除上清,用含5%山羊血清的PBS重悬细胞,并加入FITC抗鼠Hif-1α抗体(1μg/1×106个细胞)于4℃孵育30min后,PBS洗三次,上机进行流式检测。
结果如图12-13所示,图12为化合物1-3、IOX1浓度为5μM时,降低肿瘤细胞Hif-1α的程度,与空白对照相比,本发明化合物可以显著降低肿瘤细胞Hif-1α的表达,其中以IOX1效果最优,5μM时Hif-1α的表达减少了38%。此外,图13显示,IOX1浓度为1μM时,Hif-1α的表达减少了32.8%;IOX1浓度为5μM时,Hif-1α的表达减少了38%;IOX1降低肿瘤细胞Hif-1α的表达的能力随浓度的升高而增强。
测试例2C:本发明化合物IOX1降低肿瘤细胞P-gp的表达。
以每孔2×104个的密度将CT26细胞均匀地铺于6孔板中。待细胞贴壁后,分别加不同浓度的IOX1溶液,继续孵育48h。
随后弃去培养基,用预冷的PBS润洗细胞三遍并弃去洗液,每孔加入0.2mL含蛋白酶抑制剂的细胞裂解液,置于冰上裂解30min。裂解完成后,用细胞刮刀将裂解液及细胞碎片刮至培养皿一侧,并用移液枪将裂解液转移至1.5mL Ep管中,于4℃离心(12000rpm/5min)收集上清,并测定蛋白浓度。
用RIPA裂解液将蛋白样品稀释至一定浓度,加入5×SDS上样缓冲液,使上样蛋白量为20μg,体积20μL,置于95℃金属浴上孵育5min,冷却至室温后上样至制备好的SDS-PAGE电泳胶中,浓缩胶为5%,分离胶为12%。用90V电压将蛋白跑至浓缩胶底部成一条直线后调整电压为125V,至溴酚蓝跑出后终止电泳。
随后将蛋白转移至硝酸纤维膜上,电压为80V,转膜时间90min。结束后将膜置于5%的脱脂牛奶中于室温封闭一小时。TBST缓冲液洗膜三次后分别加相应的一抗(anti-P-gp,1∶4000,anti-GAPDH,1∶10000),4℃孵育过夜。TBST缓冲液洗膜三次后加入辣根过氧化酶标记的二抗,室温下孵育1h。充分洗膜后进行化学发光显色,并用化学发光成像仪拍照。
结果如图14-15所示,5-羧基-8-羟基喹啉(IOX1)能降低P-gp表达,并呈现浓度依赖趋势;图15是根据图14的western结果计算出的P-gp/GAPDH表达比。
测试例2D:本发明化合物增强肿瘤细胞对罗丹明123(Rh123)的入胞能力。
Rh123为多药耐药蛋白P-gp的底物,P-gp表达降低后可降低Rh123的细胞外排,增加其细胞内的含量,因此可用其测定细胞的P-gp蛋白的活性。
将CT26细胞按1×104/孔的密度种于共聚焦成像皿中,并将细胞置于37℃恒温培养箱培养24h。随后每孔换成新鲜培养基,并加入Rh123溶液及不同浓度的IOX1溶液:A组:1μM Rh123;B组:1μM Rh123+1μM IOX1;C组:10μM Rh123;D组:10μM Rh123+10μM IOX1,孵育6h后用共聚焦显微镜观察Rh123的细胞内的情况。Rh123的激发波长为488nm,发射波长为500至550nm。
结果如图16所示,加入5-羧基-8-羟基喹啉(IOX1)后能够显著增加Rh123的细胞内浓度,证明其可以通过下调P-gp减少对Rh123的外排。
测试例3:本发明化合物增强药物的体内抑瘤活性。
配置方法
以5-羧基-8-羟基喹啉(IOX1)为例,取30mg IOX1溶于1mL DMSO,加入1mL聚乙二醇500、吐温80或聚氧乙烯蓖麻油(本测试例用的是吐温80),涡旋至混合均匀,取1mL上述溶液加入到9mL PBS中,混匀即得IOX1注射液。该注射液可在4℃保存6个月以上,不会有固体粉末析出。
试验目的:考察IOX1与化疗药物阿霉素联用(阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、奥沙利铂、喜树碱衍生物、伊立替康、雷公藤红素等)对CT26鼠结肠癌的肿瘤抑制作用。
试验步骤:Balb/c白鼠皮下注射1×106CT26肿瘤细胞,待肿瘤长至约80mm3后开始每隔两天(Day7,Day9,Day11)进行尾静脉注射。以5-羧基-8-羟基喹啉与盐酸阿霉素联用为例,分别为空白对照组、5-羧基-8-羟基喹啉组、盐酸阿霉素组、5-羧基-8-羟基喹啉+盐酸阿霉素组(D1|1:DOX 3mg/kg+IOX1 7.5mg/kg;D1|2:DOX3mg/kg+IOX1 15mg/kg;D1|3:DOX5mg/kg+IOX1 7.5mg/kg;D1|4:DOX 5mg/kg+IOX115mg/kg;)。给药结束后继续观察白鼠4天。
结果如图17所示,同单独使用5-羧基-8-羟基喹啉或盐酸阿霉素对比,两者联用治疗组的肿瘤体积没有增长,并且呈一定的降低趋势,停药后肿瘤没有增长,保持不变。说明5-羧基-8-羟基喹啉与盐酸阿霉素联用表现出更显著的抗癌活性,而且治疗后具有一定的记忆性。同时,IOX1可使其他抗肿瘤药物的抑瘤率提高30-70%。
测试例4:5-羧基-8-羟基喹啉脂质体制剂的制备及其与化疗药物联用抗肿瘤活性测试。
配置方法:
采用碳酸钠梯度法制备5-羧基-8-羟基喹啉的脂质体制剂。
步骤1:首先将IOX1(5mg)溶于pH=9的碳酸钠水溶液中,使其浓度为5mg/mL。
步骤2:之后将12.89g二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、2.11g胆固醇半琥珀酸酯(CHEMS)、6.52g二硬脂酸磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-mPEG2000)溶于三氯甲烷(12mL)及甲醇(4mL)中,37℃水浴下减压旋干成膜。
步骤3:将步骤1的5-羧基-8-羟基喹啉溶液加入步骤2的脂质体膜中,室温水化过夜。
步骤4:将所得的溶液置于透析膜(截留分子量3500)中,置于纯水中,室温下透析6h,即得IOX1脂质体制剂(Ioxil,载药效率93%)。
脂质体可以用不同种类的脂质原料制备,并可根据需要选择脂质原料的良溶剂,如二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇等;本试验例选用三氯甲烷∶甲醇=3∶1(12mL及3mL);步骤1中的5-羧基-8-羟基喹啉的水溶液浓度可根据实际需要调整。
药物制剂的尺寸表征:利用动态光散射(Dynamic Light Scattering,DLS)测定其粒度及分布,脂质制剂在水中组装成动态粒径分布为0.125,平均尺寸为102.3nm的纳米颗粒。该尺寸可用脂质体组成、制备方法等进行调节。
抗肿瘤活性实验:
Balb/c白鼠皮下注射1×106个CT26肿瘤细胞,待肿瘤长至约80mm3后开始给药,每隔两天(Day0,Day2,Day4)进行尾静脉注射。以5-羧基-8-羟基喹啉脂质体制剂与阿霉素脂质体联用为例,分别为空白对照组、阿霉素脂质体(Doxil,DOX浓度5mg/kg)组、5-羧基-8-羟基喹啉脂质体+阿霉素脂质体(Doxil+Ioxil,DOX浓度5mg/kg,IOX1浓度7.5mg/kg)。给药周期结束后继续观察白鼠18天。
结果如图18-19所示,图18显示两种制剂联用的抗肿瘤效果明显优于单独使用阿霉素脂质体。22天后,联用组的肿瘤完全消除,而阿霉素脂质体组的肿瘤仍呈现生长趋势。图19显示联用组小鼠体重没有下降的现象,显示出药物的生物安全度高,毒副作用小。
制备成药物制剂后,5-羧基-8-羟基喹啉与化疗药物的联用表现出显著的抗癌活性,治疗效果在本领域处于领先水平,具有良好的应用前景。
Claims (10)
3.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤药物增敏剂,其特征在于,所述的抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、铂类药物、喜树碱及其衍生物、雷公藤红素或藤黄酸。
4.根据权利要求3所述的抗肿瘤药物增敏剂,其特征在于,所述的抗肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物联用,抗肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物的质量比为0.1-20:1。
5.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤药物增敏剂,其特征在于,所述的肿瘤为恶性肿瘤。
6.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤药物增敏剂,其特征在于,所述的抗肿瘤药物增敏剂制成药物组合物,所述的药物组合物包括治疗有效量抗肿瘤药物增敏剂和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物增敏剂,所述的载体为水、脂质体、聚合物胶束或无机纳米载体。
8.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物增敏剂,其特征在于,所述的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
原料液的制备:将抗肿瘤药物增敏剂溶于pH=8~13的碱性水溶液中,得到浓度为1~50mg/mL的原料液;
脂质体膜的制备:将磷脂或聚乙二醇化磷脂或其混合物溶于溶剂中,30~45℃浓缩成膜;水化:在制得的脂质体膜中加入原料液,4~50℃水化12~48h;再置于透析袋中室温下透析6~48h。
9.根据权利要求8所述的抗肿瘤药物增敏剂,其特征在于,所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或其混合液。
10.根据权利要求8所述的抗肿瘤药物增敏剂,其特征在于,所述的透析袋截留分子量为500~10000KD。
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WO2017190009A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of jumonji c demethylase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy resistance and radioresistance in cancer |
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