CN112877412B - 一种检测核酸质谱设备性能的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及质谱检测技术领域，公开了一种检测核酸质谱设备性能的方法，包括步骤1）：采用合成引物稀释液制备模拟核酸样本核苷酸位点的参考品；步骤2）：编辑核酸质谱设备的参数，将参考品放入核酸质谱设备进行检测；步骤3）：检测结果得到包含核苷酸、基因型信息，并对所得信息进行分析，用于检测核酸质谱设备的性能；所述分析包含核苷酸准确度、基因型准确度、浓度响应曲线。本发明通过使用高纯度、多浓度、多分子量的合成引物的稀释液模拟核酸样本基因位点制备参考品进行质谱检测，并能根据样本参数确定核酸质谱设备的应用特性。

Description

一种检测核酸质谱设备性能的方法
技术领域
本发明涉及质谱检测技术领域，尤其涉及一种检测核酸质谱设备性能的方法。
背景技术
核酸质谱是近年来发展起来的用于生命科技领域的组学技术，由于具有良好的灵敏性、分辨率、信噪比等性能优势，快速、易于自动化等操作优势，以及经济高效、中通量等平台优势被广泛应用于全球各地的不同领域中，例如实体瘤和液体活组织标本的癌症分析、遗传病检测、药物基因组学、农业基因组学和临床研究等。
核酸质谱的原理是利用激光照射样品与基质形成的共结晶并使其离子化，离子化的共薄膜结晶由于吸收能量会产生不同质核比的离子，然后再经过质量分析器测定该样品中不同种类离子的分子量，并按照从小到大的顺序依次排列从而得到一幅质量图谱，根据不同离子到达检测器的飞行时间不同而被检测，即通过离子的质量电荷之比(M/Z)与离子的飞行时间成正比来分析离子，从而得到样品的分子量。
然而实际应用中，核酸质谱在安装完成和定期维护过程中虽有校准和调试核酸质谱仪的标准品，但是还不能有效地反映核酸质谱在全质量范围内的对样本浓度响应，对样本检测最终特性的应用评价。因此亟需一种可模拟真实样本用于核苷酸检测准确性和基因分型准确性的标准物质，以确保核酸质谱在实际应用中的可靠性和精准性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种检测核酸质谱设备性能的方法，具体地，本发明通过使用高纯度、多浓度、多分子量的合成引物的稀释液模拟核酸样本基因位点制备参考品进行质谱检测，并能根据样本参数确定核酸质谱设备的应用特性。
本发明的具体技术方案为：一种检测核酸质谱设备性能的方法，包括以下步骤：
步骤1)：采用合成引物稀释液制备模拟核酸样本核苷酸位点的参考品。
步骤2)：编辑核酸质谱设备的参数，将参考品放入核酸质谱设备进行检测。
步骤3)：检测结果得到包含核苷酸、基因型信息，并对所得信息进行分析，用于检测核酸质谱设备的性能；所述分析包含但不限于核苷酸准确度、基因型准确度、浓度响应曲线。
作为优选，步骤1)具体包括：
1.1)根据核酸质谱检测原理在核酸质谱质量范围内选择若干不同分子量的核苷酸位点；每个所述核苷酸位点设计含有5个合成引物构成的核苷酸位点的表达；其中1条引物模拟延伸引物，4条分别模拟延伸产物A、T、C和G，其分子量差异见表1-2：
表1：单碱基T型延伸
Figure BDA0002936990000000021
表2：单碱基U型延伸
Figure BDA0002936990000000022
1.2)已知合成引物(寡核苷酸)的基本碱基A、C、G和T的分子量分别为313.21Da、289.18Da、329.21Da和304.19Da；根据每一个所需检测的核苷酸位点及核酸质谱分子量位置，首先确定模拟核苷酸的延伸引物的分子量m；再根据SNP突变的检测模拟的位点类型及不同碱基分子量差值(表1或表2)确定需要模拟的延伸产物的分子量。
1.3)通过公式Mw＝An*313.21+Cn*289.18+Gn*329.21+Tn*304.19-61.94进行试凑法，其中An、Cn、Gn和Tn分别表示序列中A、C、G和T的数量；使An、Cn、Gn、Tn为整数、Mw与已确定的需要模拟的延伸引物或延伸产物的分子量的差值小于3Da，且(Cn+Gn)/(An+Cn+Gn+Tn)在20～80％范围内，进而分别获得延伸产物及延伸产物A、C、G和T的模拟分子量。
因为最小分子量差为9Da，需要分辨每个合成引物质谱峰的质荷比，至少需要3Da的内误差软件分析时才能准确的识别；核酸中A、C、G、T的GC含量愈高，DNA的密度也愈高，同时热及碱不易使之变性，核酸检测时CG含量过高或过低都不利于核酸质谱检测时的离子形成，在制作合成引物时将CG含量控制在20～80％能够有效激发并模拟实际样本。
1.4)对于每一位点中所得的5条已知具体A、C、G和T碱基数量及分子量的序列进行随机排列，得到每一位点对应的5条模拟序列并合成、纯化，得到合成引物。
1.5)分别确定质量范围内与分子量对应的核酸质谱估计低浓度、高浓度；根据所选核苷酸位点数量，在每个位点模拟的延伸引物按照低浓度设定。
1.6)将已确定浓度的合成引物稀释液进行酸碱度检测，各合成引物稀释液的pH值在规定范围内，得到模拟核酸样本核苷酸位点的参考品。
作为优选，步骤1)中：所述合成引物稀释液的pH值在4～10。优选为pH＝7。
作为优选，步骤1)中：所述合成引物的纯度不低于99％。
作为优选，所述合成引物的CG碱基含量范围为20～80％。
作为优选，步骤1.1)中：所述核苷酸位点的数量为1-20个。所述若干核苷酸位点的分子量均匀或非均匀覆盖核酸质谱的质量范围，且相邻核苷酸位点所对应的合成引物的分子量不重叠。
作为优选，步骤1.2)中，延伸引物的分子量m及其延伸产物的分子量m+247.2～m+287.2(T型延伸)或m+247.2～m+327.2(U型延伸)需满足核酸质谱的质量范围；所述延伸引物对应的四种延伸产物的分子量在核酸质谱的质量范围内。
作为优选，步骤1.5)中：根据二次多项式y＝Ax2+Bx+C，通过三个点测试浓度确定方程系数，得到质量范围内与分子量对应的核酸质谱估计低浓度；其中x为分子量，y为该分子量最低的估计浓度；根据核酸质谱浓度动态范围选择不高于103倍低浓度作为质谱范围内与分子量对应的高浓度。
作为优选，步骤1.5)中，所述延伸产物的高、低浓度在核苷酸位点内交错设定。
根据不同高、低浓度的位点设定，可以将高浓度或低浓度的质谱检测数据连线，分别得到高浓度或和低浓度的质谱浓度响应曲线。
作为优选，步骤2)中，检测前根据核苷酸检测精度及单组目标值(OPC)最小样本量法计算参考品上样数量n。
作为优选，所述参考品上样数量n的计算公式为：
Figure BDA0002936990000000031
其中a为显著性，p0为目标值。
作为优选，步骤3)中，根据参考品引物浓度条件下的峰高、信噪比、分辨率确认核酸质谱检测能够准确检测样本的低浓度曲线、高浓度曲线的有效性，以确定核酸质谱检测设备的浓度响应曲线。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明通过使用高纯度、多浓度、多分子量的合成引物的稀释液模拟核酸样本基因位点制备参考品进行质谱检测，并能根据样本参数确定核酸质谱设备的应用特性。
附图说明
图1为实施例中合成引物模拟核酸位点的核酸质谱图；
图2为实施例中参考品的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
根据核酸质谱检测原理在核酸质谱质量范围内选择若干分子量均匀或非均匀覆盖核酸质谱的质量范围的核苷酸位点。每个核苷酸位点设计含有5个合成引物构成的核苷酸位点的表达(相邻核苷酸位点所对应的合成引物的分子量不重叠)。其中1条引物模拟延伸引物，4条模拟延伸产物(A、T、C、G)，其分子量差异见表1-2。
表1：单碱基T型延伸
Figure BDA0002936990000000041
表2：单碱基U型延伸
Figure BDA0002936990000000042
已知合成引物(寡核苷酸)的基本碱基A、C、G和T的分子量分别为313.21Da、289.18Da、329.21Da、304.19Da。生命体的核酸是A、C、G和T碱基类型的排列，在检测SNP位点时，一般将被测碱基放在核酸序列的两端，如果位点有突变，例如，..............A序列的碱基A突变为..............T序列的碱基T，两个序列的分子量相差9Da；如果..............分子量为m，..............C分子量为m+247.2，..............G分子量为m+262.2，两者相差15Da。通过核酸质谱能够检测到分子量差异，继而检测到SNP位点的突变。根据需要检测位点及核酸质谱分子量检测位置，首先确定模拟核苷酸的延伸引物的分子量m，m及其延伸产物的分子量跨度m+247.2～m+287.2(T型延伸)或m+247.2～m+327.2(U型延伸)需满足核酸质谱的质量范围，T型延伸分子量差异小属于生命体固有碱基类型，U型延伸分子量差异大是经过改型碱基，更有利于核酸质谱识别。再根据SNP突变的检测模拟的位点类型及表1或表2确定需要模拟的延伸产物的分子量。通过以下公式：
Mw＝An*314.21+Cn*289.18+Gn*329.21+Tn*304.19-61.94
进行试凑法，使An、Cn、Gn、Tn为整数且Mw与确定的分子量差小于3Da，且(Cn+Gn)/(An+Cn+Gn+Tn)在20～80％范围内。
优选的作为实施例：模拟序列为“AAAAATTCCGGGG”寡核苷酸序列其分子量为4007.69，其采用U型碱基延伸，其延伸后分子量建表3，通过试凑法得到表3中第2-5行寡核苷酸(引物)的A、T、C、G的序列，并且可以得到模拟分子量及分子量差，在核酸质谱进行检测时，允许寡核苷酸分子量有3Da偏差，所以模拟的寡核苷酸在检测时可以和延伸产物相同进行检测。
表3：试凑法分子量表
Figure BDA0002936990000000051
对于得到的5个含具体ATCG碱基数量的进行随机化排列，得到模拟5条合成引物序列，可以根据随机化排列的引物序列直接合成寡核苷酸(引物)，如表4所示。
表4：随机排列合成引物序列
碱基随机序列 分子量 碱基长度 说明
GATCTCAAGAAGG 4007.69 13 延伸引物
CGGCCTGTTACAGG 4279.82 14 模拟A碱基
CCAACTTAGATAAG 4255.85 14 模拟C碱基
CTAACAGGATTAAG 4295.88 14 模拟G碱基
AGCTAATTAGAGAG 4335.91 14 模拟U碱基
通过合成引物模拟核酸位点的核酸质谱图如1。
依据上述办法，可以得到在核酸质谱质量范围内任意模拟设定的核苷酸。
优选，可以设定含有1核苷酸、2核苷酸、3核苷酸、4核苷酸、5核苷酸、6核苷酸、7核苷酸、8核苷酸、9核苷酸、10核苷酸、15核苷酸、20核苷酸等，依次类推根据核苷酸检测的精度确定设定核苷酸数量的多少。优选的作为实施例设定15个核苷酸，每个核苷酸有5条合成引物，共计可以有75条合成引物，如表5所示。
表5：15个位点合成引物序列及位点对应表
Figure BDA0002936990000000061
Figure BDA0002936990000000071
参考品的分子量覆盖范围为4000～10000Da，根据上表引物序列可以合成引物并采用HPLC方式纯化，确保合成引物纯度不低于99％。
核酸质谱检测时，峰高要求相同条件下样本浓度随着分子量增加最低浓度也会增加，最低浓度近似服从二次多项式y＝Ax2+Bx+C(x为分子量，y为该分子量最低的估计浓度)，通过三个点测试浓度确定方程系数，可以得到质量范围内与分子量对应的核酸质谱估计低浓度；根据核酸质谱浓度动态范围选择不高于103倍低浓度作为质谱范围内高浓度；根据所选核苷酸位点数量，在每个位点模拟的延伸引物按照低浓度设定优选的延伸产物的高低浓度在核苷酸位点内应交错设定更能检测核酸质谱的应用特性。
作为实施例，以DP-TOF型飞行时间质谱检测系统性能确认为目标，通过上述浓度确定二次多项式的方程系数为：A＝1.736E-08，B＝-1.351E-04，C＝0.4073；其浓度响应动态范围为102倍低浓度，详见表6，其中“核苷酸”列表示参考品可以模拟的核苷酸类型，“基因型”列表示参考品可以模拟的基因型类型，“低浓度”表示对应的合成引物的浓度计算是按照低浓度计算，“高浓度”表示对应的合成引物的浓度计算是按照低浓度计算，其中模拟碱基列中P表示该引物为延伸引物，均按照最低浓度计算。
表6：15个位点75条合成引物浓度及性能参数表
Figure BDA0002936990000000081
Figure BDA0002936990000000091
Figure BDA0002936990000000101
将确定好合成引物浓度稀释液进行酸碱度检测，各引物稀释液的pH值应在4～10范围(本实施例为pH＝7)，再按照比例进行混合并添加0.1％tween混合均匀后得到模拟样本的参考品。
根据核苷酸检测精度及单组目标值(OPC)最小样本量法计算参考品上样数量，
Figure BDA0002936990000000102
其中a显著性，p0为目标值。设a＝0.05，P0为99.9％则n＝2994个核苷酸。因为每个参考品中含有4*15＝60个核苷酸，故此上样孔为2994/60≈50孔。检测结果置信概率为95％条件下，核苷酸检测置信下限为99.90％，置信上限为99.93％，置信区间为0.03％，满足高精度核苷酸检测精度要求。
根据核酸质谱检测要求进行50孔点样，并进行检测，得到参考品的质谱数据，如图2。
根据每个位点包含1个基因型，根据位点数和上样孔数，可以得到检测结果中基因型的准确度及置信度。以上述参考品测试为例，共计检测15*50＝750基因型，基因型检测结果在置信概率为95％条件下，置信下限为99.60％，置信上限为99.73％，置信区间为0.13％，满足高精度核苷酸检测精度要求。
当检测精度要求变化时，可以根据上述方法，调整上样孔数，达到核酸质谱检测特性检测的要求。
当上述两项主要指标检测完成后，根据参考品引物浓度条件下的峰高、信噪比、分辨率确认核酸质谱检测能够准确检测样本的低浓度曲线，高浓度曲线的有效性，以确定核酸质谱检测设备的浓度响应曲线。优选的以上述参考品为例，所有质谱峰峰高不低于5，信噪比不低于10，分辨率大于分子量/16说明核酸质谱在质量范围内满足参考品确定的低浓度、高浓度样本检测，依据参考品中各合成引物的浓度画出浓度曲线，即核酸质谱检测设备检测样本至少满足浓度曲线标定的范围内。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种检测核酸质谱设备性能的方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1)：采用合成引物稀释液制备模拟核酸样本核苷酸位点的参考品，具体包括：
1.1)在核酸质谱质量范围内选择若干不同分子量的核苷酸位点；每个所述核苷酸位点设计含有5个合成引物构成的核苷酸位点的表达；其中1条引物模拟延伸引物，4条分别模拟延伸产物A、T、C和G；
1.2)已知合成引物的基本碱基A、C、G和T的分子量分别为313.21Da、289.18Da、329.21Da和304.19Da；根据每一个所需检测的核苷酸位点及核酸质谱分子量位置，首先确定模拟核苷酸的延伸引物的分子量m；再根据SNP突变的检测模拟的位点类型及不同碱基分子量差值确定需要模拟的延伸产物的分子量；
1.3)通过公式Mw＝An*313.21+Cn*289.18+Gn*329.21+Tn*304.19-61.94进行试凑法，其中An、Cn、Gn和Tn分别表示序列中A、C、G和T的数量；使An、Cn、Gn、Tn为整数、Mw与已确定的需要模拟的延伸引物或延伸产物的分子量的差值小于3Da，且(Cn+Gn)/(An+Cn+Gn+Tn)在20～80％范围内，进而分别获得延伸产物及延伸产物A、C、G和T的模拟分子量；
1.4)对于每一位点中所得的5条已知具体A、C、G和T碱基数量及分子量的序列进行随机排列，得到每一位点对应的5条模拟序列并合成、纯化，得到合成引物；
1.5)分别确定质量范围内与分子量对应的核酸质谱估计低浓度、高浓度；根据所选核苷酸位点数量，在每个位点模拟的延伸引物按照低浓度设定；
1.6)将已确定浓度的合成引物稀释液进行酸碱度检测，各合成引物稀释液的pH值在规定范围内，得到模拟核酸样本核苷酸位点的参考品；
步骤2)：编辑核酸质谱设备的参数，将参考品放入核酸质谱设备进行检测；
步骤3)：检测结果得到包含核苷酸、基因型信息，并对所得信息进行分析，用于检测核酸质谱设备的性能；所述分析包含核苷酸准确度、基因型准确度、浓度响应曲线。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中：所述合成引物稀释液的pH值在4～10。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中：所述合成引物的纯度不低于99％；和/或所述合成引物的CG碱基含量范围为20～80％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1.1)中：
所述核苷酸位点的数量为1-20个；和/或
所述若干不同分子量的核苷酸位点的分子量均匀或非均匀覆盖核酸质谱的质量范围，且相邻核苷酸位点所对应的合成引物的分子量不重叠。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1.5)中：
根据二次多项式y＝Ax2+Bx+C，通过三个点测试浓度确定方程系数，得到质量范围内与分子量对应的核酸质谱估计低浓度；其中x为分子量，y为分子量最低的估计浓度；
根据核酸质谱浓度动态范围选择不高于103倍低浓度作为质谱范围内与分子量对应的高浓度。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1.5)中，所述延伸产物的高、低浓度在核苷酸位点内交错设定。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，检测前根据核苷酸检测精度及单组目标值最小样本量法计算参考品上样数量n。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述参考品上样数量n的计算公式为：
Figure FDA0003759009910000021
其中a为显著性，p0为目标值。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，根据参考品引物浓度条件下的峰高、信噪比、分辨率确认核酸质谱检测能够准确检测样本的低浓度曲线、高浓度曲线的有效性，以确定核酸质谱检测设备的浓度响应曲线。
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