CN112851559B - FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途 - Google Patents

FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112851559B
CN112851559B CN202110092082.7A CN202110092082A CN112851559B CN 112851559 B CN112851559 B CN 112851559B CN 202110092082 A CN202110092082 A CN 202110092082A CN 112851559 B CN112851559 B CN 112851559B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ftsz
qsec
dual
target
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110092082.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112851559A (zh
Inventor
侯征
王明智
方超
秦向阳
马波
薛小燕
李明凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Air Force Medical University of PLA
Original Assignee
Air Force Medical University of PLA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Air Force Medical University of PLA filed Critical Air Force Medical University of PLA
Priority to CN202110092082.7A priority Critical patent/CN112851559B/zh
Publication of CN112851559A publication Critical patent/CN112851559A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112851559B publication Critical patent/CN112851559B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途，该抗菌分子的结构如式1所示，其中，R1为H、F、Cl、Br或I；R2为CH2OH、CHO。通过体外抗菌活性实验对所述抗菌分子的抗细菌感染的作用进行了评价，结果显示所述抗菌分子能够有效杀灭革兰氏阳性致病菌、降低革兰氏阴性致病菌的毒力，可用于制备抗细菌感染类等相关药物。

Description

FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于制药领域，涉及FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法，以及所述抗菌分子在制备抗细菌感染等相关药物中的用途。
背景技术
耐药致病菌的不断出现使得细菌感染性疾病严重威胁生命健康。临床常见的致病菌对大多数一线抗菌药物产生了不同程度的耐药，有效的抗菌药物日趋减少。这些抗菌药物多为单一靶标，抗菌策略大多围绕细菌细胞壁、蛋白质、核酸的合成等传统靶点，并在已有分子结构基础之上进行改造，易于诱导细菌产生耐药。
为了避免细菌耐药性的产生，两种抗菌药研究策略十分具有发展前景。其中一种策略是寻找新的抗菌药物作用靶点。另一种策略是将基于多靶点的多个药效团结构组合起来，开发成新的杂合分子药物，一方面增强药物疗效，另一方面缓解单一靶点抗菌药物细菌耐药性的发生。
FtsZ是细菌分裂的关键蛋白，在细菌中含量大、同源性高。FtsZ抑制剂能够特异性阻断FtsZ蛋白功能，抑制细菌分裂、繁殖。QseC是广泛存在于G-菌当中的群体感应系统，QseC抑制剂能够减弱细菌的致病性，并不影响细菌的正常生长，显著降低致病菌的生存压力，不易诱导细菌发生耐药。以FtsZ和QseC为靶点的抗菌药物，因其独特、新颖的抗菌机制，不易产生交叉耐药。许多天然产物如黄连素、肉桂醛、桃拓酚等，被证实具有一定的抗菌活性，且诸多研究证明细菌FtsZ蛋白是它们的作用靶点。Curtis等通过代谢研究发现，QseC选择性抑制LED209在细菌体内代谢为异硫氰酸酯类(R-N＝C＝S)化合物及其所发挥的阻断QseC的作用。
但目前设计有效的QseC抑制剂分子，并与相应的FtsZ抑制剂分子通过共价连接方式获得FtsZ及QseC双靶标抗菌分子尚属于抗菌分子设计、合成及应用中的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子，该抗菌分子的结构如式1所示：
Figure BDA0002913031850000021
其中，R1为H、F、Cl、Br或I；R2为CH2OH或CHO。
上述FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的制备方法，包括以下步骤：
将4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺与对氨基肉桂醇或对氨基肉桂醇衍生物于二氯甲烷(溶剂)中混合后通过脲化反应进行共价连接，生成第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子(R1为H、F、Cl、Br或I；R2为CH2OH)；或者，将第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子与二氧化锰(氧化剂)于无水乙腈(溶剂)中混合后通过氧化反应将第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的羟基氧化，生成第二类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子(R1为H、F、Cl、Br或I；R2为CHO)。
优选的，所述脲化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为10～12小时；所述氧化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为30～40分钟。
优选的，所述第一、二类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子是在相应反应结束后通过对反应体系依次进行过滤、减压旋蒸及柱层析而得到的。
优选的，所述4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺的结构为：
Figure BDA0002913031850000022
优选的，所述4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1.1)将3,4,5-三氯苯胺(原料A)与对乙酰氨基苯磺酰氯以及三乙胺(缚酸剂)于二氯甲烷(溶剂)中混合后通过酰化反应生成N-(4-(N-(3,4,5-三氯苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺(中间体A1)；缚酸剂与反应过程中生成的盐酸作用，促使反应正向进行；
1.2)将N-(4-(N-(3,4,5-三氯苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺与浓盐酸于无水乙醇(溶剂)中混合后通过去乙酰化反应生成4-氨基-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺(中间体A2)；
1.3)将4-氨基-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺、二氯甲烷(溶剂)、碳酸钙及水(溶剂)混合后加入硫光气(二氯硫化碳)进行反应，使4-氨基-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺的氨基转变为异硫氰酸酯，生成4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺。
优选的，所述步骤1.1)中，反应条件为：先于0～4℃反应20～30分钟，再于20～30℃反应20～30分钟；原料A与对乙酰氨基苯磺酰氯的摩尔比为1:1，原料A与缚酸剂的摩尔比为1:1～1.5。
优选的，所述步骤1.1)中，N-(4-(N-(3,4,5-三氯苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺是在加水终止反应后通过对反应体系进行乙醚萃取，并对萃取得到的有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋蒸及柱层析而得到的。
优选的，所述步骤1.2)中，反应条件为：在88～92℃下加热回流30～40分钟；N-(4-(N-(3,4,5-三氯苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺与HCl的摩尔比为1:12～30。
优选的，所述步骤1.2)中，4-氨基-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺是在反应结束后通过加入NaOH溶液调节反应体系为碱性(pH 9～10)、对反应体系进行乙醚萃取，以及对萃取得到的有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋蒸及柱层析而得到的。
优选的，所述步骤1.3)中，反应条件为：在20～30℃反应5～8小时；4-氨基-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺与二氯硫化碳的摩尔比为1:2～4，4-氨基-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺与碳酸钙的摩尔比为1:2～3。
优选的，所述步骤1.3)中，4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺是在加水终止反应后通过对反应体系进行乙醚萃取，并对萃取得到的有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋蒸及柱层析而得到的。
优选的，所述对氨基肉桂醇及其衍生物的结构为：
Figure BDA0002913031850000031
其中，R1为H、CH3、F、Cl、Br或I。
优选的，所述对氨基肉桂醇及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
2.1)将混酸(由硝酸钠和浓硫酸制成，硝酸钠:H2SO4的摩尔比为1.2:2.5～3)与原料B于二氯甲烷(溶剂)中混合后通过硝基化反应生成对硝基肉桂醛或对硝基肉桂醛衍生物，所述原料B为肉桂醛或肉桂醛衍生物；
2.2)将对硝基肉桂醛或对硝基肉桂醛衍生物与硼氢化钠于乙醇(溶剂)中混合后通过氧化反应生成对硝基肉桂醇或对硝基肉桂醇衍生物；
2.3)将对硝基肉桂醇或对硝基肉桂醇衍生物于含有硫酸亚铁及氨水的水-乙醇混合溶液中通过氨基还原反应生成对氨基肉桂醇或对氨基肉桂醇衍生物。
优选的，所述步骤2.1)中，反应条件为：在0～4℃反应40～50分钟；原料B:硝酸钠:H2SO4的摩尔比为1:1.2:2.5～3。
优选的，所述步骤2.1)中，对硝基肉桂醛或对硝基肉桂醛衍生物是在加水终止反应后通过分离有机相，并对分离得到的有机相依次进行饱和碳酸氢钠溶液洗涤(多次洗涤，直到没有气体产生)、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋蒸及柱层析而得到的。
优选的，所述步骤2.2)中，反应条件为：在20～30℃反应10～20分钟；对硝基肉桂醛或对硝基肉桂醛衍生物与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1.2。
优选的，所述步骤2.2)中，对硝基肉桂醇或对硝基肉桂醇衍生物是在加水终止反应后，通过对反应体系进行乙醚萃取，并对萃取得到的有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋蒸及柱层析而得到的。
优选的，所述步骤2.3)中，反应条件为：在79～83℃下加热回流30～40分钟；七水合硫酸亚铁用量为270～300mg，氨水(质量分数25％～28％)的用量为2～2.5mL，水的用量为2～3mL，无水乙醇用量为2～3mL，对硝基肉桂醇或对硝基肉桂醇衍生物的用量为40～45mg。
优选的，所述步骤2.3)中，对氨基肉桂醇或对氨基肉桂醇衍生物是通过对反应体系进行乙醚萃取，并对萃取得到的有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋蒸及柱层析而得到的。
优选的，所述脲化反应中，4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺与对氨基肉桂醇或对氨基肉桂醇衍生物的摩尔比(即原料A与原料B的摩尔比)为1～1.2:1；所述氧化反应中，氧化剂用量为起始物(第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子)质量的20～30倍。
对氨基肉桂醇及其衍生物和两类双靶标抗菌分子制备中各次柱层析的梯度洗脱条件如下：
柱层析硅胶型号是300目；固体粗产物中加入2～3倍(质量比)的柱层析硅胶，搅拌均匀后装柱；
流动相：正己烷和乙酸乙酯(分析纯)，等度洗脱，二者体积比在以下范围内选取，正己烷:乙酸乙酯＝(70～85):(15～30)；总体积(单位：毫升)为固体粗产物质量(单位：毫克)的40倍；
目标产物每试管收集8～12mL，GF254鉴定同一色谱峰后，收集、合并，-0.1MPa、40～45℃下旋转蒸发除去溶剂。
4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺制备中各次柱层析的梯度洗脱条件如下：
其中，硅胶型号是300目，用量为固体粗产物质量的15～20倍，固体粗产物中加入两倍(质量比)的硅胶，搅拌均匀后装柱；
流动相：二氯甲烷和甲醇(分析纯)，等度洗脱，二者体积比在以下范围内选取，二氯甲烷:甲醇＝(95～99):(1～5)；总体积(单位：毫升)为固体粗产物质量(单位：毫克)的40倍；
目标产物每试管收集8～12mL，GF254鉴定同一色谱峰后，收集、合并，-0.1MPa、45℃下旋转蒸发除去溶剂。
上述FtsZ及QseC双靶标抗菌分子在制备抗细菌感染类药物中的用途。
优选的，所述FtsZ及QseC双靶标抗菌分子通过抑制革兰氏阳性菌(G+菌)分裂而发挥抗细菌感染作用；所述细菌具体选自以下G+菌：金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌。
优选的，所述FtsZ及QseC双靶标抗菌分子通过降低革兰氏阴性菌(G-菌)毒力发挥抗细菌感染作用；所述细菌具体选自以下G-菌：大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鼠伤寒沙门氏菌。
优选的，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或大肠杆菌等的耐药菌株。
本发明的有益效果体现在：
本发明所述FtsZ及QseC双靶标抗菌分子制备方法简单、原料易得，且该FtsZ及QseC双靶标抗菌分子具有良好的抗菌活性，对细菌增殖、毒力因子表达等过程有显著的抑制作用，可作为药物活性成分制备抗细菌感染类疾病的药物(能够有效杀灭革兰氏阳性致病菌、降低革兰氏阴性致病菌的毒力)，并且FtsZ及QseC双靶标抗菌分子具有干扰细菌分裂及阻断细菌群体感应系统的双重作用机制，在发挥抗菌活性的同时，不易造成细菌生存压力，有效降低多药耐药性的发生。
进一步的，实验结果表明：BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5均能够抑制FtsZ蛋白的GTP酶活性，以及抑制QseC下游毒力基因的表达并且能够抑制鞭毛动力。
附图说明
图1为4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺合成路线图。
图2为对氨基α-溴肉桂醇合成路线图。
图3为氨基α-甲基肉桂醇合成路线图。
图4为BCA、BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5抑制E.coli FtsZ蛋白的GTP酶活性的实验结果。
图5为NCS-5和BCA-NCS5-OH抑制鼠伤寒沙门氏菌QseC下游毒力基因flhDC的表达的实验结果；**P<0.01、***P<0.001vs Control。
图6为抑制鼠伤寒沙门氏菌鞭毛动力的实验结果；其中：(A)对照组(Control)鼠伤寒沙门氏菌扩散环；(B)NCS-5组鼠伤寒沙门氏菌扩散环；(C)BCA-NCS5-OH组鼠伤寒沙门氏菌扩散环；(D)鼠伤寒沙门氏菌扩散环直径；**P<0.01，***P<0.001vs Control。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。所述实施例仅用于解释本发明，而非对本发明保护范围的限制。
(一)FtsZ及QseC双靶标抗菌分子设计
本发明以改构形成的苯磺酰异硫氰酸酯衍生物与对氨基肉桂醇及其衍生物为原料，并通过将这两种原料通过脲化反应实现共价连接，或在共价连接基础上进一步通过氧化，合成得到的FtsZ及QseC双靶标分子。具体说明如下：
本发明以LED209代谢产物中含异硫氰酸酯结构的化合物为基础，设计合成并筛选出靶向QseC的化合物NCS-5(4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺)。
本发明从肉桂醛及其衍生物中筛选出5个具有FtsZ靶向性的分子，并评价了α位取代对肉桂醛(CA)抗菌活性的影响，MIC结果如表1所示。结果表明，α位卤素取代化合物，即α-碘肉桂醛(ICA)、α-氯肉桂醛(CCA)和α-溴肉桂醛(BCA)，均具有一定的广谱抗菌作用，且抗菌活性逐步增强。其中BCA的抗菌活性明显优于CA，对6株革兰氏阳性菌的MIC值范围为8～16μg/mL，对6株革兰氏阴性菌的MIC值范围为4～64μg/mL。然而，α-甲基肉桂醛(MCA)的MIC值均大于256μg/mL，抗菌活性降低。
表1.CA及其α位取代化合物的MIC值
Figure BDA0002913031850000061
Figure BDA0002913031850000071
本发明将FtsZ抑制剂(例如，肉桂醛衍生物)和QseC抑制剂(NCS-5)通过硫脲结构共价连接，合成了一系列FtsZ及QseC双靶标分子，以下为其中部分分子的结构(式1)：
Figure BDA0002913031850000072
其中，R1为H、F、Cl、Br或I；R2为CH2OH或CHO。
(二)FtsZ及QseC双靶标分子合成实例
实例1 BCA-NCS5-OH(式2)
Figure BDA0002913031850000073
1. 4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺(NCS-5)的合成(图1)
1)称取3,4,5-三氯苯胺196mg(1.0mmol)及对乙酰氨基苯磺酰氯233mg(1.0mmol)置于20mL圆底烧瓶中，并用加入的2.5mL二氯甲烷溶解；
2)向圆底烧瓶中再加入0.19mL三乙胺，冰水浴下搅拌冷却至0℃进行反应，0℃反应20-30分钟后转至室温(继续搅拌)；
3)室温反应20-30分钟，TLC监测反应完成后，加入15mL蒸馏水终止反应；
4)加乙醚(50mL)萃取，并分离有机层，有机层用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤，及减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝95:5，得到棕黄色固体产物A1(235mg，产率60％)；
5)将235mg A1置于耐压瓶中，并溶解于3mL无水乙醇；
6)缓慢加入1.5mL浓盐酸(37％)后将耐压瓶密闭，在90℃下加热回流反应，反应溶液用TLC监测；
7)反应结束(反应30～40分钟，TLC监测)后，加18mL质量分数5％的氢氧化钠溶液，调节反应溶液为碱性，然后加入乙醚(25mL)萃取2次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤，及减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝98:2，得到棕色固体产物A2(185mg，产率90％)；
8)将185mg A2置于20mL圆底烧瓶中，并用加入的2.5mL二氯甲烷溶解；
9)向圆底烧瓶中再加入114mg碳酸钙(1.14mmol)及2.5mL蒸馏水，在搅拌的条件下，缓慢加入124.2mg硫光气(二氯硫化碳1.08mmol)，室温搅拌反应5小时，薄层色谱监测；
10)反应完成后，加入15mL蒸馏水终止反应；
11)加乙醚(50mL)萃取，并分离有机层，有机层用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤，及减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝98:2，得到淡黄色固体(150mg，产率85％)产物。产物结构鉴定数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(s,2H),6.64(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ120.96,126.73,128.62,128.98,135.12,135.49,136.47,137.23,140.21.HRMS(ESI)calcd for C13H7Cl3N2O2S2[M-H]-,理论计算值390.8942,实际测量值390.8950。即制备得到4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺(化学命名：4-isothiocyanato-N-(3,4,5-trichlorophenyl)benzenesulfonamide)。
2.对氨基α-溴肉桂醇的合成(图2)
1)向置于冰水浴的100mL圆底烧瓶中加入102mg硝酸钠(1.2mmol)，然后慢慢滴加0.16mL浓硫酸(2.94mmol)，制得混酸，然后再加入3mL二氯甲烷；
2)在搅拌条件下向混酸与二氯甲烷的混合溶液中加入211.1mgα-溴肉桂醛(1mmol)，冰水浴中反应45分钟后将圆底烧瓶中的混合物全部倒入冰水中，分离水相、有机相；
3)向水相中加入20mL乙酸乙酯洗涤2次，合并有机相；
4)用15mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相4次，然后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤，及减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝85:15，得到黄色固体状对硝基α-溴肉桂醛(128mg，产率50％)；
5)于40mL圆底烧瓶中将128mg对硝基α-溴肉桂醛(0.5mmol)溶解于2mL乙醇，向圆底烧瓶中再加入22.7mg硼氢化钠(0.6mmol)，室温搅拌反应10分钟；
6)加入10mL蒸馏水终止反应，然后用20mL乙醚洗涤2次，并分离有机相；
7)有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤，及减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝75:25，得到对硝基α-溴肉桂醇(122.5mg，产率95％)；
8)将285.6mg七水合硫酸亚铁(1.03mmol)置于耐压瓶中，然后向耐压瓶中加入2.14mL氨水(质量分数25％～28％)及2.14mL蒸馏水，加热溶解；
9)将43.9mg对硝基α-溴肉桂醇(0.17mmol)溶解于2mL无水乙醇，将所得对硝基α-溴肉桂醇的乙醇溶液加入至上一步通过加热溶解形成的溶液中，耐压瓶密闭后在81℃下加热回流反应30～40分钟，TLC监测；
10)反应溶液用乙醚(50mL)萃取2次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤，及减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝70:30，得到对氨基α-溴肉桂醇(23.2mg，产率60％)。
3.BCA-NCS5-OH的合成
1)将11.7mg 4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺(0.03mmol)与6.8mg对氨基α-溴肉桂醇(0.03mmol)置于25mL圆底烧瓶中，并用加入的3mL二氯甲烷溶解；
2)在室温下搅拌反应过夜，过滤、减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝75:25，得到黄色油状产物(5.5mg，产率30％)。产物结构鉴定数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.21(m,2H),7.7(s,4H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(s,2H),7.16(s,1H),5.71(t,J＝6.2Hz,1H),4.22(dd,J＝6.0,1.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ67.58,119.12,122.41,123.03,123.81,125.15,126.50,127.41,129.03,131.29,133.35,133.52,138.72,139.09,144.12,179.17.。即制备得到BCA-NCS5-OH(化学命名：(Z)-4-(3-(4-(2-bromo-3-hydroxyprop-1-en-1-yl)phenyl)thioureido)-N-(3,4,5-trichlorophenyl)be nzenesulfonamide)。
实例2 BCA-NCS5(式3)
Figure BDA0002913031850000101
1)将11.7mg 4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺(0.03mmol)与6.8mg对氨基α-溴肉桂醇(0.03mmol)置于25mL圆底烧瓶中，并用加入的3mL二氯甲烷溶解；
2)在室温条件下搅拌反应过夜，过滤、减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝75:25，得到BCA-NCS5-OH(黄色油状物，5.5mg，产率30％)；
3)将22mg BCA-NCS5-OH置于25mL圆底烧瓶中，并用加入的3.5mL无水乙腈溶解；
4)向圆底烧瓶中再加入650mg活性二氧化锰，室温搅拌30分钟，薄层色谱检测；
5)反应完毕后用砂芯漏斗过滤，除去二氧化锰，滤液减压旋蒸(-0.1MPa)，所得固体粗产物用硅胶柱纯化，洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝80:20，得到黄色油状产物(2.2mg，产率10％)。产物结构鉴定数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(brs,1H),10.42(m,2H),9.38(s,1H),8.37(s,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,2H),7.78(s,4H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ119.09,122.28,122.52,123.83,127.44,128.55,131.57,133.33,133.74,138.96,142.36,143.88,149.82,179.01,187.97.。即制备得到BCA-NCS5(化学命名：(Z)-4-(3-(4-(2-bromo-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenyl)thioureido)-N-(3,4,5-trichlorophenyl)benzenesulfonamide)。
实例3 MCA-NCS5-OH及MCA-NCS5
1.分子结构
1)MCA-NCS5-OH((E)-4-(3-(4-(3-hydroxy-2-methylprop-1-en-1-yl)phenyl)thioureido)-N-(3,4,5-trichlorophenyl)benzenesulfonamide；式4)
Figure BDA0002913031850000111
2)MCA-NCS5((E)-4-(3-(4-(2-methyl-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenyl)thioureido)-N-(3,4,5-trichlorophenyl)benzenesulfonamide；式5)
Figure BDA0002913031850000112
2.原料
1)NCS-5(4-isothiocyanato-N-(3,4,5-trichlorophenyl)benzenesulfonamide；式6)，合成参见图1。
Figure BDA0002913031850000113
2)对氨基α-甲基肉桂醇的合成参见图3。
(三)FtsZ及QseC双靶标分子抗菌活性实验
本发明测定了所合成的FtsZ及QseC双靶标分子的最小抑菌浓度(MIC)，检测了所述FtsZ及QseC双靶标分子对FtsZ蛋白GTP酶活性及细菌毒力因子表达水平的影响，进而评价其在抗细菌感染相关药物中的应用。
1.实验方法
1.1最小抑菌浓度(MIC)测定
原理：采用微量肉汤稀释法测定所述FtsZ及QseC双靶标分子对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的MIC值。
具体步骤：设置药物浓度梯度依次为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/mL，以及起始细菌(6株革兰氏阳性菌和6株革兰氏阴性菌)密度为5×105CFU/mL，测定细菌增殖受到抑制的最低药物浓度。
1.2 FtsZ蛋白GTP酶活性测定
原理：采用光散射法，并通过荧光分光光度计检测溶液光散射强度的变化，测定FtsZ及QseC双靶标分子对FtsZ蛋白聚合作用的抑制程度。在聚合缓冲液当中，两分子FtsZ蛋白能够与一分子GTP结合而发生聚合，使得溶液光散射强度增高；FtsZ及QseC双靶标分子与FtsZ蛋白作用时，可影响FtsZ蛋白与GTP结合，使FtsZ蛋白的聚合受到抑制，进而影响FtsZ蛋白在溶液中的光散射强度。
具体步骤：不同浓度的BCA-NCS5-OH、BCA-NCS5等药物分别与E.coli FtsZ蛋白(160μg/mL)室温共孵育15分钟，然后加入0.2mM GTP溶液。通过Malachite GreenPhosphate Assay Kit检测溶液中磷酸根离子的释放情况，进而测定FtsZ蛋白的GTP酶活性。统计结果用平均值±标准差表示(n＝3)。
1.3细菌毒力因子表达水平测定
原理：采用实时定量PCR技术测定与QseC群体感应系统活化相关的基因表达水平变化。
具体步骤：将0.5μM药物(例如，BCA-NCS5-OH)与鼠伤寒沙门氏菌共孵育8小时，RT-qPCR分析毒力基因flhDC的相对表达情况；将1μL鼠伤寒沙门氏菌垂直穿刺接种于含0.5μM药物(例如，BCA-NCS5-OH)的半固体培养基，37℃孵育8h，分析扩散情况，含1％DMSO半固体培养基作为对照组(Control)。统计结果用平均值±标准差表示(n＝3)。
2.测试结果及数据分析
(1)MIC结果显示(表2)，BCA、BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5对所测革兰氏阳性菌(G+菌)在体外均具有较好的抗菌活性，明显抑制细菌生长。BCA对粪肠球菌ATCC29212的MIC值为8μg/mL；对金黄色葡萄球菌敏感菌株ATCC29213和耐药菌株Mu50(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的MIC值分别为8和16μg/mL；对表皮葡萄球菌敏感菌株ATCC14990和耐药菌株XJ75284(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)的MIC值分别为16和8μg/mL；对枯草芽孢杆菌ATCC23857的MIC值为16μg/mL。BCA-NCS5-OH对粪肠球菌ATCC29212的MIC值为2μg/mL；对金黄色葡萄球菌敏感菌株ATCC29213和耐药菌株Mu50的MIC值均为1μg/mL；对表皮葡萄球菌敏感菌株ATCC14990和耐药菌株XJ75284的MIC值分别为1和4μg/mL；对枯草芽孢杆菌ATCC23857的MIC值为1μg/mL。BCA-NCS5对粪肠球菌ATCC29212的MIC值为1μg/mL；对金黄色葡萄球菌敏感菌株ATCC29213和耐药菌株Mu50的MIC值均为0.5μg/mL；对表皮葡萄球菌敏感菌株ATCC14990和耐药菌株XJ75284的MIC值分别为4和2μg/mL；对枯草芽孢杆菌ATCC23857的MIC值为1μg/mL。
BCA、BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5对所测革兰氏阴性菌(G-菌)的抗菌活性差异较大。BCA对肺炎克雷伯菌ATCC700603、鲍曼不动杆菌ATCC19606、铜绿假单胞菌ATCC27853的MIC值分别为16、4和64μg/mL；BCA对大肠杆菌敏感株ATCC25922、耐药株ATCC35218和鼠伤寒沙门氏菌SL1344的MIC值均为8μg/mL。然而，BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5对所测G-菌的MIC值均大于256μg/mL，即在体外无抗G-菌活性，不能抑制G-菌生长。从上述结果可知，双靶标分子BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5明显增强了BCA对G+菌的抗菌活性，但却失去了对G-菌的抗菌作用。
表2.BCA、BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5对所测菌的MIC值
Figure BDA0002913031850000131
(2)FtsZ蛋白是细菌中含量丰富且结构稳定的蛋白质，在细菌中具有高度的保守性。FtsZ蛋白是一种GTP酶，可与GTP结合，在分裂细菌中间部位聚集成Z环，随着Z环的收缩而促进细菌分裂。GTP酶活性抑制实验结果表明(图4)，BCA、BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5均能够以浓度依赖的方式抑制FtsZ蛋白的GTP酶活性，它们的半数抑制浓度分别为212.9、67.9和613.7ng/mL，即BCA、BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5均可靶向性地作用于FtsZ蛋白，抑制其GTP酶活性，其中BCA-NCS5-OH的抑制作用最强，明显强于BCA、BCA-NCS5。然而，MIC结果显示双靶标分子BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5对G-菌并无抗菌活性；G-菌具有不同于G+菌的脂质双分子层外膜结构，能够阻止多种物质透过。因此，推测双靶标分子可能是由于未能通过G-菌细胞外膜，不能靶向性地与FtsZ蛋白结合，从而无法发挥抗G-菌的作用。
(3)实时定量PCR结果显示(图5)，0.5μM NCS-5和0.5μM BCA-NCS5-OH均能够显著抑制鼠伤寒沙门氏菌QseC下游flhDC的表达，具有QseC阻断作用。细菌鞭毛动力实验结果显示(图6)，NCS-5和BCA-NCS5-OH组细菌扩散环直径均显著低于对照组(P<0.01)，表明二者均能够抑制鼠伤寒沙门氏菌鞭毛动力。与NCS-5相比，BCA-NCS5-OH对QseC下游flhDC表达的抑制作用、鞭毛动力抑制作用稍有减弱。
(4)MIC结果显示(表3)，MCA、MCA-NCS5-OH和MCA-NCS5对所测革兰氏阳性菌在体外无明显的抗菌活性，不能抑制细菌生长。α-甲基肉桂醛(MCA)对6株G-菌和6株G+菌的MIC值同样均＞256μg/mL，在体外无抗菌活性。QseC阻断剂NCS-5与无抗菌活性的α-甲基肉桂醛通过硫脲结构连接后，得到的两个双靶标分子对6株G-菌以及6株G+菌的MIC值均＞256μg/mL，在体外无抗菌活性。由此可见，α-位卤素原子取代，对双靶标分子抗菌活性至关重要。
表3.MCA、MCA-NCS5-OH和MCA-NCS5对所测菌的MIC值
Figure BDA0002913031850000141
Figure BDA0002913031850000151
综合以上FtsZ及QseC双靶标抗菌分子(如BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5)实验结果，考虑分子抗菌构效的合理预计，式1的多种双靶标分子在具备α-位卤素原子取代时，极有可能具备明显抑制FtsZ蛋白聚合及QseC群体感应系统活化的作用，以及对革兰氏阳性菌具有较高的抗菌活性，适合开发成为新型的抗细菌感染类药物。
总之，本发明所提供的FtsZ及QseC双靶标抗菌分子(例如，BCA-NCS5-OH和BCA-NCS5)具有显著的抗菌作用，一方面可靶向性地抑制FtsZ蛋白而发挥抗G+菌的作用，另一方面可通过抑制G-菌的QseC群体感应系统而发挥抗G-菌毒力和致病力的作用，其可作为治疗细菌感染性疾病的先导化合物。此外，从作用机制分析，本发明的双靶标抗菌分子在发挥抗菌活性的同时不易造成细菌生存压力，可以有效降低多药耐药性的发生，为临床治疗和预防多药耐药菌感染及相关科学研究提供依据。

Claims (8)

1.一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子，其特征在于：该抗菌分子为具有如式1所示结构的化合物：
Figure FDA0003772713600000011
其中，R1为H、F、Cl、Br或I；R2为CH2OH或CHO。
2.一种如权利要求1所述的FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺与对氨基肉桂醇或对氨基肉桂醇衍生物混合后通过脲化反应进行共价连接，生成第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子，R1为H、F、Cl、Br或I，R2为CH2OH；或者，将第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子与氧化剂混合后通过氧化反应将第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的羟基氧化，生成第二类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子，R1为H、F、Cl、Br或I，R2为CHO。
3.根据权利要求2所述一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的制备方法，其特征在于：所述脲化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为10～12小时；所述氧化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为30～40分钟。
4.根据权利要求2所述一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的制备方法，其特征在于：所述对氨基肉桂醇或对氨基肉桂醇衍生物的结构为：
Figure FDA0003772713600000012
其中，R1为H、CH3、F、Cl、Br或I。
5.根据权利要求2所述一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的制备方法，其特征在于：所述脲化反应中，4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺与对氨基肉桂醇或对氨基肉桂醇衍生物的摩尔比为1～1.2:1；所述氧化反应中，氧化剂用量为第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子质量的20～30倍。
6.一种如权利要求1所述的FtsZ及QseC双靶标抗菌分子在制备抗细菌感染类药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述细菌选自金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌或枯草芽孢杆菌。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述细菌为耐药菌株。
CN202110092082.7A 2021-01-23 2021-01-23 FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途 Active CN112851559B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110092082.7A CN112851559B (zh) 2021-01-23 2021-01-23 FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110092082.7A CN112851559B (zh) 2021-01-23 2021-01-23 FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112851559A CN112851559A (zh) 2021-05-28
CN112851559B true CN112851559B (zh) 2022-11-08

Family

ID=76008145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110092082.7A Active CN112851559B (zh) 2021-01-23 2021-01-23 FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112851559B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101857562A (zh) * 2010-05-12 2010-10-13 中国人民解放军第四军医大学 具有抑制细菌毒力作用的QseC配体衍生物的合成方法
CN106279303A (zh) * 2016-08-25 2017-01-04 沈阳药科大学 N‑4‑苯磺酰胺基‑N’‑1‑脱氧‑(2‑脱氧‑2‑取代氨基)‑β‑D‑吡喃葡萄糖基硫脲化合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080207632A1 (en) * 2006-10-31 2008-08-28 Supergen, Inc. Protein kinase inhibitors
EP2219635B1 (en) * 2007-10-19 2017-01-25 The Board of Regents of The University of Texas System Methods of inhibiting bacterial virulence and compounds relating thereto
US10653679B2 (en) * 2015-05-04 2020-05-19 Board Of Trustees Of Michigan State University Compositions and methods for inhibiting bacterial growth
CN106699766B (zh) * 2016-12-28 2018-08-07 浙江师范大学 一种具有抗菌活性的螺靛红硫脲衍生物及其合成方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101857562A (zh) * 2010-05-12 2010-10-13 中国人民解放军第四军医大学 具有抑制细菌毒力作用的QseC配体衍生物的合成方法
CN106279303A (zh) * 2016-08-25 2017-01-04 沈阳药科大学 N‑4‑苯磺酰胺基‑N’‑1‑脱氧‑(2‑脱氧‑2‑取代氨基)‑β‑D‑吡喃葡萄糖基硫脲化合物及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A potent and selective antimicrobial poly(amidoamine) dendrimer conjugate with LED209 targeting QseC receptor to inhibit the virulence genes of gram negative bacteria;Xiao-Yan Xue et al.;《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine》;20151231;第11卷;第329-339页 *
杂合体在抗真菌、抗结核和抗肿瘤领域的研究进展;解小兵 等;《国外医药抗生素分册》;20180131;第39卷(第1期);第28-42页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112851559A (zh) 2021-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Janeczko et al. New family of antimicrobial agents derived from 1, 4-naphthoquinone
Matar et al. Synthesis, characterization, and antimicrobial activity of Schiff bases derived from benzaldehydes and 3, 3′-diaminodipropylamine
Khan et al. A new structural alternative in benzo [b] furans for antimicrobial activity
Wang et al. Design, synthesis and antibacterial activities of vanillic acylhydrazone derivatives as potential β-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH) inhibitors
KR102623283B1 (ko) 미토리보신: 암 세포, 박테리아, 및 병원성 효모를 표적으로 하는 미토콘드리아 기반의 치료제
Mistry et al. Access to the substituted benzyl-1, 2, 3-triazolyl hesperetin derivatives expressing antioxidant and anticancer effects
Swapnaja et al. Design, synthesis and biological evaluation of diaziridinyl quinone isoxazole hybrids
CN111072610B (zh) 一类取代的苯并呋喃2-甲酰腙类lsd1抑制剂的制备和应用
WO2022002104A1 (zh) 一种二醇二氮烯鎓席夫碱铜配合物、制备方法及应用
CN113336797B (zh) 一种具有三苯基膦结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用
Avupati et al. Synthesis, characterization and in vitro biological evaluation of some novel diarylsulfonylureas as potential cytotoxic and antimicrobial agents
Shen et al. Antibacterial efficacy evaluation and mechanism probe of small lysine chalcone peptide mimics
Joshi et al. Syntheses and antibacterial activity of phendioxy substituted cyclic enediynes
CN112851559B (zh) FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途
Fang et al. Development of cannabidiol derivatives as potent broad-spectrum antibacterial agents with membrane-disruptive mechanism
Łowicki et al. Spectroscopic, semi-empirical and antimicrobial studies of a new amide of monensin A with 4-aminobenzo-15-crown-5 and its complexes with Na+ cation at 1: 1 and 1: 2 ratios
US20190202774A1 (en) Biaryl compounds as antimicrobial and chemotherapeutic agents
CN107151264B (zh) 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途
Mir et al. Synthesis of Schiff Bases of Acetophenone with Aniline and its Different Chloro-Substituted Derivatives, and Study of their Antioxidant, Enzyme Inhibitory and Antimicrobial Properties.
WO2017205814A1 (en) Antimicrobial agents and the method of synthesizing the antimicrobial agents
CN112321580B (zh) 一种杀菌消毒所用噁唑链接三唑类药物分子及其制备方法和应用
CN114507158A (zh) 一类具有抗耐药菌活性的截短侧耳素α-氰基肉桂酸酯类化合物及其制备方法与应用
CN110590779B (zh) 3，10二对氯苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物
Hussein et al. Synthesis and biological evaluation of carbonic anhydrase III and IX inhibitors using gas chromatography with modified pH sensitive pellets
US20220339125A1 (en) Mitoriboscins: mitochondrial-based therapeutics targeting cancer cells, bacteria, and pathogenic yeast

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant