CN112843146A

CN112843146A - 中成药三黄膏的新用途

Info

Publication number: CN112843146A
Application number: CN202110313885.0A
Authority: CN
Inventors: 吴旭日; 苏咏欣; 陈漫婷; 杜雅丽; 徐允聪
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2021-03-24
Publication date: 2021-05-28

Abstract

本发明涉及中药新用途，具体为中成药三黄膏的新用途，抗肿瘤药物诱发的手足综合征和肿瘤放射治疗所致的皮肤损伤给肿瘤病人带来了很大的痛苦，也给肿瘤临床治疗方案的持续执行造成干扰。本发明基于动物实验和临床试用的结果，公开了中成药三黄膏的新用途，即预防或缓解手足综合征和放疗所致皮肤损伤，缓解了肿瘤病人临床治疗的痛苦，展现出了较大的市场应用前景。

Description

中成药三黄膏的新用途

技术领域

本发明属于中成药新用途的技术领域，具体涉及福州屏山制药有限公司生产的三黄膏（国药准字Z35020620）可预防、治疗或缓解抗肿瘤药物或放射治疗诱发的手足综合征和皮肤损伤的全新用途。

背景技术

手足综合征又称掌跖红斑综合征征（hand-foot syndrome，HFS），在1984年由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和Chery Moore首次报道，当时观察到在长期反复接受5-氟尿嘧啶或脂质体阿霉素化疗的患者中有25%会发生这种特异性皮肤综合征，临床主要表现为掌跖部感觉丧失及手足色素沉着、皮肤肿胀、红斑、变硬、水疱、溃疡伴随疼痛等，严重者可影响日常生活。大量研究数据表明多种抗肿瘤药物如氟尿嘧啶类药物、VEGF的分子靶向药物、PD-1/PD-L1抗体以及白蛋白紫杉醇均可导致HFS的发生，且呈现出明显的剂量依赖性。

目前抗肿瘤药物诱发的HFS 机制尚不明确，推测可能与COX介导的炎症反应、毛细血管损伤、药物及代谢产物的积蓄以及代谢酶的分布差异等因素有关。例如，卡培他滨及其代谢产物可通过诱导手掌和脚掌部位的COX-2过表达介导HFS 发生；多柔比星脂质体在手掌和脚掌部位的小汗腺导管中蓄积，诱发大量自由基的产生，从而降低皮肤的抗氧化能力，导致 HFS 的发生。由于机制尚不明，目前临床上尚无标准的规范化HFS治疗方案，一般仅能从以下几个方面进行症状缓解：1）减少给药剂量或暂停用药缓解症状，但影响治疗效果；2）涂抹尿素软膏等润肤剂保持手足部滋润；3）口服维生素B6、糖皮质激素或COX-2抑制剂等缓解症状，但效果不明确；4）内服或外用中药，效果时有时无；5）治疗前给予激素预防，但副作用较大。上述治疗方案存在症状改善不明显，副作用大的问题。

目前临床上尚无一种针对抗肿瘤药物和肿瘤放射治疗诱发手足综合征的有效药物或敷料，以致于HFS症状严重的患者停用抗肿瘤药物，耽误治疗进程。福州屏山制药有限公司生产的三黄膏（国药准字Z35020620）具有清热解毒，消肿止痛的功效，临床上常用于疮疡，皮肤烫伤、溃烂的治疗或护理。本发明通过动物模型首次测试了三黄膏在HFS预防和治疗缓解的效果。实验结果表明，三黄膏能够较好地预防或缓解HFS，这也有望成为三黄膏的全新临床用途。

发明内容

发明目的：

本发明提供了三黄膏的新用途。

技术方案：

三黄膏在制备预防或缓解由抗肿瘤药物和肿瘤放射治疗诱发的手足综合征药物中的应用。

所述的抗肿瘤药物为化疗药物、分子靶向药物或抗体药物。

化疗药物包括：

1、烷化剂：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、环已亚硝脲、甲环亚硝脲、达卡巴嗪等。

2、抗代谢药：甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、呋氟啶。

3、抗肿瘤抗生素：放线菌素D、丝裂霉素、阿霉素、盐酸吡柔比星、博莱霉素

4、植物类：长春新碱、喜树碱、长春地辛、鬼臼乙叉甙、替尼泊苷注射液、盐酸伊立替康、紫杉醇，紫杉醇白蛋白等。

分子靶向药物包括：替尼类，如吉非替尼，伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，尼罗替尼，舒尼替尼，拉帕替尼。

抗体药物：PD-1/PD-L1抗体类药物。

由说明书可知，三黄膏的主要组份和功效分析如下：

1）黄柏、黄芩和黄连：均含有天然抗菌化合物小檗碱，其可有效抑制革兰氏阳性和阴性菌以及真菌，从而避免皮肤的细菌和真菌感染。

2）栀子：清热，泻火，祛热毒，其提取物对软组织损伤具有良好的促愈合效果。

3）辅料红丹：主要成分能直接杀灭细菌、寄生虫，有制止粘液分泌的作用。

4）辅料植物油：保湿皮肤，防止皲裂，促进药物吸收等作用。

5）辅料蜂蜡：有消肿止痛的作用，在临床上可以治疗外伤的患者，可以促进伤口愈合，减轻伤口的疼痛，具有解毒生肌定痛的功效。

6）辅料松香：有生肌止痛，治疗血栓闭塞性血管炎的作用。

本发明公开了中成药三黄膏的新用途，即预防或缓解抗肿瘤药物引起的手足综合征及肿瘤放射治疗所致皮肤损伤，为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下：

1）建立卡培他滨诱发手足综合征的实验动物模型；

2）手足综合征造模和三黄膏涂抹同时进行，考察三黄膏对手足综合征的预防作用；

3）手足综合征造模成功后，将三黄膏涂抹于症状部位，考察三黄膏对手足综合征的治疗或缓解作用；

4）采用三黄膏缓解病人手足综合征和放疗致皮肤损伤，确定临床实际效果。

有益效果：

1）抗肿瘤药物和肿瘤放射治疗诱发的手足综合征是临床普通存在的，一直难以克服的难题，其机理不明，成因复杂，临床并无有效药物治疗。其与常见的手足综合征和皮肤损伤，有着本质区别，症状相似但成因不同，故常规治疗手足综合征和皮肤损伤的药物治疗效果不明显。发明人筛选了多种药物，只发现三黄膏能够有效地预防和缓解抗肿瘤药物诱发的手足综合征，其他药物并没有效果或效果很差。三黄膏能够有效地预防和缓解抗肿瘤药物诱发的手足综合征；

2）三黄膏能够有效缓解肿瘤放射治疗所致的皮肤损伤；

3）三黄膏为纯中药制剂，对皮肤刺激性小，无明显毒副作用；

4）本发明公开的三黄膏预防和缓解手足综合征的新用途体现了中西药联合治疗肿瘤的有效方案；

4）本发明公开的三黄膏预防和缓解手足综合征和放疗所致皮肤损伤的新用途，临床应用前景大。

综上所述，三黄膏可有效预防和缓解肿瘤病人肿瘤治疗过程中的手足综合征和皮肤损伤，减轻了病人的痛苦，为肿瘤持续治疗提供了一种有效保障。因此，本发明公开的三黄膏新用途临床应用价值大。此外，三黄膏具有价格低，使用简单，安全性好等特点，避免了用药成本的大幅度增加，减少了安全隐患。

附图说明

图1为卡培他滨诱发手足综合征模型（A）及三黄膏疗效（B）；

图2为白蛋白紫杉醇诱发手足综合征模型（A）及三黄膏疗效（B）；

图3为肿瘤放射治疗致皮肤损伤（A）及三黄膏涂抹后改善效果（B）。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1 卡培他滨诱导手足综合征模型的建立

将21只雌性大鼠随机分为2组，其中正常组6只，造模组15只。采用灌胃给药方式，2次/d。造模组每日灌胃给予大鼠卡培他滨200 mg/kg，正常组给等体积0.5% CMC-Na，连续给药7 d，间隔3 d，10 d为一个周期。一共给药2个周期。13只大鼠足部有明显红斑，皮肤变硬；1只大鼠死亡（图1）。

实施例2 三黄膏对卡培他滨诱发手足综合征模型的疗效

将造模成功的手足综合征模型大鼠12只随机分为2组，分别为三黄膏治疗组，非治疗对照组。每日给予大鼠足跖部涂抹给药，连续给药7 d。观察大鼠足跖部手足综合征改善情况。从图1中可以看出，三黄膏治疗组的手足综合征得到明显改善，总体有效率为83.3%。对照组仅有1只大鼠手足综合征改善。

实施例3 三黄膏对手足综合征预防

取20只雌性大鼠随机分为2组，每组10只，按照实施例1的方法进行造模。组1在给予卡培他滨的同时每天涂抹三黄膏2次（早晚各1次）；组2给予卡培他滨，但不涂抹三黄膏。造模完成后的实验结果表明，涂抹三黄膏组1大鼠的手足综合征发生率为22.2%；未涂抹三黄膏组2大鼠的手足综合征发生率为88.8%。该结果说明三黄膏能够有效减少卡培他滨诱发手足综合征的发病率。

实施例4 尿素维E乳膏和三黄珍珠膏对手足综合征的疗效

将造模成功的手足综合征模型大鼠12只随机分为2组，分别为尿素维E乳膏治疗组，非治疗对照组。每日给予大鼠足跖部涂抹给药，连续给药7 d。观察大鼠足跖部手足综合征改善情况。结果显示，尿素维E乳膏治疗组的手足综合征得到一定改善，但具有明显缓解效果的占比不足20%。三黄珍珠膏治疗组的手足综合征未见改善。

尿素维E乳膏所含尿素能使皮肤角蛋白溶解变性，增进角质层水合作用，从而使皮肤柔软，防止干裂。三黄珍珠膏解毒消肿，去腐生肌，止痛。用于中、小面积Ⅱ度烧伤、烫伤、残留疮面等。

实施例5 白蛋白紫杉醇诱发手足综合征模型的建立

将21只雌性大鼠随机分为2组，其中正常组6只，造模组15只。采用尾静脉注射方式，1次/d。造模组每日给予大鼠白蛋白紫杉醇50 mg/kg，正常组给等体积生理盐水，连续给药7 d，间隔3 d，7 d为一个周期。一共给药2个周期，11只大鼠足部出现红斑，皮肤变硬（图2）。

实施例6 三黄膏对白蛋白紫杉醇诱导手足综合征模型的疗效

将造模成功的手足综合征模型大鼠11只随机分为2组，分别为三黄膏治疗组（6只），非治疗对照组（5只）。每日给予大鼠足跖部涂抹给药，连续给药7 d。三黄膏治疗组的手足综合征得到明显改善，总体有效率为66.7%（图 2）。对照组仅有1只大鼠手足综合征有所改善。

实施例7 三黄膏对手足综合征临床病例的疗效

采用三黄膏对卡培他滨诱发的手足综合征患者（4例）、索拉非尼所致皮损患者（2例）和放疗致皮损患者（1例）进行连续涂抹治疗，每天早中晚各1次，每次三黄膏需均匀覆盖患处。结果显示，卡培他滨诱发手足综合征患者中，3例瘙痒和皮损改善明显，1例无效；索拉非尼所致手足皮损患者中，1例患者恢复明显，1例患者皮损有所改善。1例放疗所致腋下皮损患者在用药10天后明显改善（图3）。

Claims

1.三黄膏在制备预防或缓解由抗肿瘤药物和肿瘤放射治疗诱发的手足综合征药物中的应用；根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的抗肿瘤药物为化疗药物、分子靶向药物或抗体药物。

2.根据权利要求2所述的应用，其特征在于

化疗药物包括抗代谢药：甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、呋氟啶；

抗肿瘤抗生素：放线菌素D、丝裂霉素、阿霉素、盐酸吡柔比星、博莱霉素；

植物类：长春新碱、喜树碱、长春地辛、鬼臼乙叉甙、替尼泊苷注射液、盐酸伊立替康、紫杉醇，紫杉醇白蛋白；

分子靶向药物包括：替尼类，如吉非替尼，伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，尼罗替尼，舒尼替尼，拉帕替尼；

抗体药物：PD-1/PD-L1抗体类药物。