CN112812131B - 一种新型二维结构铜金属配合物的制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物、其制备方法及用途，属于药物合成技术领域。该配合物的分子式为C18H16Cl4CuO8，分子量为565.65。该配合物属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为a＝18.9840(9)nm，b＝7.4920(4)nm，c＝8.0622(4)nm；α＝90°，β＝100.986(5)°，γ＝90°。该配合物的制备方法包括以下步骤：将2，4‑二氯苯氧乙酸、2‑氨基‑6‑甲氧基苯并噻唑溶于溶剂配成混合溶液，硝酸铜也溶于溶剂中，搅拌下，将硝酸铜溶液滴加至混合溶液中，溶液呈黄绿色，室温反应一段时间后，室温下静置，得到淡蓝色块状晶体。本发明提供的铜配合物具有良好的抗癌活性，具有工艺简单、成本低廉、重复性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物、其制备方法及用途。
背景技术
铜是人体内的必要生命元素，其作为结构和催化辅助因子参与机体内许多生命过程，其配合物在氧化还原的环境中拥有可调控的配位构型，在细胞水平上能得到更好的利用，所以铜配合物可作为药物分子尤其是抗肿瘤药物分子的基本结构单元。苯氧乙酸类化合物具有较好的生理活性，被广泛应用于农药、医药等领域。近年来，苯氧乙酸类配合物由于其有趣的拓扑结构、光电性质和在生物方面潜在应用引起了人们的广泛关注。
传统的铂类药物存在一定的副作用，如肾毒性和耳毒性等，限制了其临床应用。金属配合物作为抗肿瘤药物，在临床应用上有比较广泛的应用前景。铜元素具有潜在的氧化还原性质，在体内可以发生潜在的氧化还原作用，形成活性氧，对癌细胞造成损伤。所以铜金属配合物被认为是取代顺铂类药物的最佳候选。多数含O、S、N等元素的金属配合物是一类重要的DNA靶向物质，研究铜配合物与DNA、蛋白质和癌细胞的作用模式对发展新型抗癌药物具有重要意义。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物、其制备方法及用途，本发明具有工艺简单、成本低廉、重复性好等优点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明首先提供一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物，该配合物的分子式为C18H16Cl4CuO8，分子量为565.65。该配合物属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为a＝18.9840(9)nm，b＝7.4920(4)nm，c＝8.0622(4)nm；α＝90°，β＝100.986(5)°，γ＝90°。该配合物的实施图为：
本发明还提供上述新型二维结构铜配合物的制备方法，包括以下步骤：将2，4-二氯苯氧乙酸、2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑溶于溶剂配成混合溶液，硝酸铜也溶于溶剂中，搅拌下，将硝酸铜溶液滴加至混合溶液中，溶液呈黄绿色，室温反应一段时间后，室温下静置，得到淡蓝色块状晶体。
在本发明中，作为优选，所述2，4-二氯苯氧乙酸、2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑和硝酸铜的摩尔比为4-5∶1-2∶1。
在本发明中，作为优选，所述硝酸铜溶液的滴加速度为1.0-1.5mL/min，所述于室温下反应的时间为20-60min。室温下静置时间为5-10天。
在本发明中，作为优选，所述溶剂为甲醇和甲醇-水混合溶剂。
本发明经过试验验证所得的铜配合物具有较好的抗癌活性，因此，本发明还提供上述新型铜配合物在制备癌症治疗药物中的应用。更具体地，是在制备宫颈癌、肺癌和肝癌治疗药物中的应用。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明提供一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物及其制备方法，并进行了药理学分析，证明该二维结构铜配合物具有较好的抗癌活性，与肺癌细胞A549、宫颈癌细胞Hela及肝癌细胞HepG2作用48h后细胞的IC50值分别为41.48μM、70.81μM、60.38μM。制备方法简单，对设备要求低，适合在抗癌领域中推广应用。
2、本发明通过紫外吸收光谱、荧光光谱、粘度证实所合成的新型二维结构铜配合物与CT-DNA的结合方式为插入式；通过紫外吸收光谱、荧光光谱证实所合成的新型二维结构铜配合物与人血清蛋白(HSA)发生了相互作用，配合物对HSA的荧光猝灭是静态猝灭。
附图说明
图1为本发明的配合物的结构图；
图2为本发明的配合物的实施图；
图3为本发明合成的配合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)相互作用的紫外吸收光谱图。
图4为本发明合成的配合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)相互作用的荧光光谱图。
图5为本发明合成的配合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)作用后，CT-DNA粘度的变化情况图。
图6为本发明合成的配合物与人血清蛋白(HSA)相互作用的紫外吸收光谱图。
图7为本发明合成的配合物与人血清蛋白(HSA)相互作用的荧光光谱图。
图8为本发明合成的配合物对宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549及肝癌细胞HepG2的细胞毒性结果图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了获得更多抗癌活性较高的配合物，本发明经过研究和验证提供以下铜配合物。
本发明的一种典型的实施方式中，提供一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物。
该具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物分子式为C18H16Cl4CuO8，分子量为565.65。该配合物属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为a＝18.9840(9)nm，b＝7.4920(4)nm，c＝8.0622(4)nm；α＝90°，β＝100.986(5)°，γ＝90°；Z＝2，Dc＝1.669mg/m3，F(000)＝570。
本发明还提供上述新型二维结构铜配合物的制备方法的实施方式，包括以下步骤：将2，4-二氯苯氧乙酸、2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑溶于溶剂配成混合溶液，硝酸铜也溶于溶剂中，搅拌下，将硝酸铜溶液滴加至混合溶液中，溶液呈黄绿色，室温反应一段时间后，室温下静置，得到淡蓝色块状晶体。
为了使配体原料充分反应且获得目标配合物，优选所述2，4-二氯苯氧乙酸、2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑和硝酸铜的摩尔比为4-5∶1-2∶1。
在本发明中，作为优选，所述硝酸铜溶液的滴加速度为1.0-1.5mL/min，所述于室温下反应的时间为20-60min。室温下静置时间为5-10天。
在本发明中，作为优选，所述溶剂为甲醇和甲醇-水混合溶剂。
为了使本领域技术人员能够更清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例对本申请的技术方案作详细地说明。
一、制备实施例
实施例1
配合物的合成：将2，4-二氯苯氧乙酸(0.40mmol)和2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(0.10mmol)溶于5mL甲醇，硝酸铜(0.10mmol)溶于10mL甲醇，搅拌下，将硝酸铜甲醇溶液以1.0mL/min速度滴加至混合溶液中，溶液呈黄绿色，室温搅拌反应20min，室温下静置约5天，析出淡蓝色块状晶体。
实施例2
配合物的合成：将2，4-二氯苯氧乙酸(0.45mmol)和2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(0.15mmol)溶于5mL甲醇，硝酸铜(0.10mmol)溶于10mL甲醇，搅拌下，将硝酸铜甲醇溶液以1.2mL/min速度滴加至混合溶液中，溶液呈黄绿色，室温搅拌反应40min，室温下静置约7天，析出淡蓝色块状晶体。
实施例3
配合物的合成：将2，4-二氯苯氧乙酸(0.50mmol)和2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(0.20mmol)溶于5mL甲醇，硝酸铜(0.10mmol)溶于10mL甲醇，搅拌下，将硝酸铜甲醇溶液以1.5mL/min速度滴加至混合溶液中，溶液呈黄绿色，室温搅拌反应60min，室温下静置约10天，析出淡蓝色块状晶体。
二、配合物的确认
将实施例1-3制备得到的淡蓝色块状晶体进行单晶XRD测试，配合物[C18H16Cl4CuO8]的晶体学、主要键长与键角、主要扭转角等数据分别列于表1、表2、表3。
表1配合物的晶体学数据
表2配合物的主要键长和键角
用于产生等效原子的对称变换：
#1-x+2，-y+1，-z+2；#2x，-y+1/2，z+1/2；#3-x+2，y+1/2，-z+3/2；#4-x+2，y-1/2，-z+3/2
表3配合物的主要扭转角
用于产生等效原子的对称变换：
#1-x+2，-y+1，-z+2；#2x，-y+1/2，z+1/2；#3-x+2，y+1/2，-z+3/2；#4-x+2，y-1/2，-z+3/2
三、配合物与DNA相互作用的研究
本发明配合物与DNA相互作用能力的研究，应用小牛胸腺DNA(CT-DNA)作为研究对象。
1、本发明合成的新型二维结构铜配合物与CT-DNA作用的紫外吸收光谱：
用pH＝7.2的Tris-HCl/NaCl缓冲溶液扫描基线，扣除空白背景。在200～450nm范围内测定50μmol·L-1配合物的紫外吸收光谱。用移液枪分别滴加80uL的2mmo/L CT-DNA溶液于参比池和样品池中。每次滴加完后，使其反应5min，再对溶液扫描。图3为本发明合成实施例2的新型铜二维结构金属配合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)相互作用的紫外吸收光谱图。可以看到，随着CT-DNA的浓度增大，配合物在303nm处具有比较弱的减色性，吸收峰位置未出现明显移动，由此推测配合物对CT-DNA具有插入作用。计算得到配合物与DNA的结合常数Kb＝1.407×104L·mol-1。
2、本发明合成的新型二维结构铜配合物与CT-DNA作用的荧光光谱：
将8μmol·L-1溴化乙啶(EB)与10μmol·L-1CT-DNA溶液同等体积混匀，反应12h。将3mL的EB-CT-DNA混合溶液加入样品池中，于激发波长为565nm、扫描速度为240nm·s-1下，测定540～700nm波长范围内的发射光谱。向EB-CT-DNA体系中滴加40μL浓度为1mmol·L-1的配合物溶液。待其反应5min后，测定其发射光谱。EB-CT-DNA的最大发射波长一直在596nm处。图4为本发明合成实施例2的新型铜二维结构金属配合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)相互作用的荧光光谱图。可以看到，随着配合物的浓度增大，荧光强度逐渐减小。在不同的r＝[Complex]/[DNA]值下，初始荧光强度从98.96％降到80.31％。配合物与CT-DNA作用模式与EB相似，为经典的插入模式。得猝灭速率常数Kq＝1.713×1011L·mol-1·s-1。配合物对EB-DNA的荧光猝灭是静态猝灭。结合速率常数Ka＝1.70×104L·mol-1，结合位点n＝1。
3、本发明合成的新型二维结构铜配合物对CT-DNA粘度的影响：
用恒温水槽将反应温度控制在29.0±0.1℃，往乌氏粘度计中加入CT-DNA溶液，逐渐增大配合物溶液浓度，使配合物与CT-DNA的浓度比值[Complex]/[DNA]＝0、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30，并依次记录下CT-DNA溶液流经在毛细管有效刻度的时间(s)，每组实验重复3次，取平均值。图5为本发明实施例2合成的新型二维结构铜配合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)作用后，CT-DNA粘度的变化情况图。可以看到，随着配合物浓度的增大，DNA的粘度增大，表明配合物以插入的方式与DNA结合。
四、本发明合成的新型二维结构铜配合物与HSA相互作用的研究
1、本发明合成的铜配合物与HSA作用的紫外吸收光谱：
往样品池中加入3mL的200μmol/L的HSA溶液，参比池内加入一样量的Tris-HCl/NaCl缓冲溶液，测定其在190～400nm波长内的紫外光谱。分别往两池中加入10μL的配合物溶液(0.6mmol/L)，每次加完后，吹打混匀，在室温下放置5min后，在同样波长范围内扫描测定。图6为本发明实施例2合成的铜配合物与HSA相互作用的紫外吸收光谱图。可以看到，随着配合物浓度增大，210nm处的吸收峰发生减色效应，吸收峰位置有轻微红移现象，表明配合物与HSA发生了相互作用。
2、本发明合成的铜配合物与HSA作用的荧光光谱：
往样品池中加入3mL的200μmol/L的HSA溶液，在激发态为280nm下，测其在300～500nm波长内的荧光光谱。然后往样品池中加入10μL的1mmol/L的配合物溶液，每次加完后，吹打混匀，在室温下放置5min后，在同样条件下扫描。图7为本发明实施例2合成的铜配合物与HSA相互作用的荧光光谱图。可以看到，HSA在强吸收峰312nm处，随着配合物浓度增大，吸收强度降低，但峰位和峰型基本不变。在不同的r＝[Complex]/[HSA]值下，初始荧光强度从88.06％降到51.26％。猝灭速率常数值Kq＝2.275×1012L·mol-1·s-1，配合物对HSA的荧光猝灭是静态猝灭。结合常数Ka＝3.87×103L·mol-1，结合位点数n＝1。
五、CCK-8法研究该铜配合物与宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549及肝癌细胞HepG2作用后对细胞的抑制毒性
用酶标仪测定配合物对宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549及肝癌细胞HepG2的细胞毒性。
图8为本发明实施例2合成的铜配合物对宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549及肝癌细胞HepG2的细胞毒性。计算得到新型铜二维结构金属配合物与肺癌细胞A549、宫颈癌细胞Hela及肝癌细胞HepG2作用48h后细胞的IC50值分别为41.4 8μM、70.81μM、60.38μM。
上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明，但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围，凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更，均应属于本发明所涵盖专利范围。
Claims (7)
1.一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物，其特征在于，配合物的分子式为C18H16Cl4CuO8，分子量为565.65，配合物晶体结构参数、主要键长与键角、主要扭转角等数据分别列于表1、表2、表3 ；
表1配合物的晶体学数据
表2配合物的主要键长和键角
用于产生等效原子的对称变换：
#1-x+2，-y+1，-z+2；#2 x，-y+1/2，z+1/2；#3-x+2，y+1/2，-z+3/2；#4-x+2，y-1/2，-z+3/2表3配合物的主要扭转角
用于产生等效原子的对称变换：
#1-x+2，-y+1，-z+2；#2 x，-y+1/2，z+1/2；#3-x+2，y+1/2，-z+3/2；#4-x+2，y-1/2，-z+3/2。
2.根据权利要求1所述的一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2，4-二氯苯氧乙酸、2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑溶于溶剂配成混合溶液，硝酸铜也溶于溶剂中，搅拌下，将硝酸铜溶液滴加至混合溶液中，溶液呈黄绿色，室温反应一段时间后，室温下静置，得到淡蓝色块状晶体。
3.根据权利要求2所述的一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物的制备方法，其特征在于，所述2，4-二氯苯氧乙酸、2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑和硝酸铜的摩尔比为4-5∶1-2∶1。
4.根据权利要求2所述的一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物的制备方法，其特征在于，所述硝酸铜溶液的滴加速度为1.0-1.5mL/min。
5.根据权利要求2所述的一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物的制备方法，其特征在于，所述于室温下反应的时间为20-60min，室温下静置时间为5-10天。
6.根据权利要求2所述的一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物在制备癌症治疗药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的一种具有抗癌活性的新型二维结构铜配合物在制备宫颈癌、肺癌和肝癌治疗药物中的应用。
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