CN112788984A - 自动分析物传感器校准和误差检测 - Google Patents

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Abstract

根据实施方案提供解决频繁校准分析物传感器的需求的系统和方法。更详细地说，系统和方法提供预连接的分析物传感器系统，所述分析物传感器系统物理地组合分析物传感器以在所述传感器的制造阶段期间和在所述传感器的后续寿命阶段中在一些情况下测量电子件，以便使得传感器环境随时间推移的改良辨识能够改良所述传感器的后续校准。

Description

自动分析物传感器校准和误差检测
通过参考相关申请并入
申请数据表中识别的任何和所有权利要求或其任何更正特此根据37 CFR 1.57通过引用并入本文。本申请要求2018年5月3日提交的第62/666,606号美国临时申请的权益。前述申请是以全文引用的方式并入本文中，且在此明确地成为本说明书的一部分。
技术领域
本文中所描述的实施例大体上涉及用于处理来自连续分析物传感器的传感器数据和用于自校准的系统和方法。
背景技术
糖尿病是其中胰腺不能产生足够的胰岛素(I型或胰岛素依赖型)和/或其中胰岛素不够有效(II型或非胰岛素依赖型)的病症。在糖尿病病况中，患者或用户遭受高血糖，高血糖可引起一批与小血管恶化相关联的生理紊乱，例如，肾衰竭、皮肤溃疡或眼睛玻璃体出血。可通过无意的过剂量的胰岛素，或在正常剂量的胰岛素或葡萄糖降低剂之后伴随大量运动或食物摄入不足来诱导低血糖反应(低血糖)。
常规地，患有糖尿病的人带有自我监测血糖(SMBG)监测器，这通常需要不舒服的手指刺破方法。由于缺乏舒适性和便利性，患有糖尿病的人通常仅每天测量其葡萄糖水平两次到四次。不利的是，这类时间间隔可相隔如此远以致于患有糖尿病的人可能发现高血糖或低血糖病状时为时已晚，有时招致危险的副作用。患有糖尿病的人不仅不大可能及时感知到危险病状以将其抵消，而且他/她还有可能将不能基于常规方法来知道其血糖浓度值是否升高(较高)或降低(较低)。糖尿病患者由此可能无法做出明智的胰岛素疗法决策。
一些糖尿病患者用于监测其血糖的另一装置是连续分析物传感器，例如，连续葡萄糖监测器(CGM)。CGM典型地包含侵入性地、最低限度侵入性地或非侵入性地放置的传感器。传感器测量身体内的给定分析物(例如，葡萄糖)的浓度，且使用与传感器相关联的电子件来产生原始信号。将原始信号转换成在显示器上显现的输出值。由原始信号的转换产生的输出值典型地以向用户提供有意义信息的形式表示，且用户已熟悉以所述形式进行分析，如以mg/dL为单位表示的血糖。
以上论述假设输出值是可靠且真实的，且一般需要相当大程度的用户交互以确保适当校准。通常，在分析物传感器离开工厂之前执行校准检查；在校准检查期间，在活体外导出灵敏度值。然而，校准检查仅提供给定时间点处的灵敏度的快照且并不考虑随时间推移的传感器灵敏度变化。此外，具有来自校准检查程序的相同结果的两个传感器在患者的使用中仍可不同地起作用，这是由于灵敏度值可取决于使用之前和之后的条件而随时间分散。
解决这一问题的一种方式是通过在使用期间使用参考值检查，例如，通过自监测血糖仪。许多当前CGM很大程度上依赖于此类用户交互，从而在给药胰岛素之前确认葡萄糖浓度值。然而，额外的用户动作在监测中添加大量误差源且由于需要用户比所期望更多的动作而降低便利性。
发明内容
根据实施方案，根据本发明原理的系统和方法解决许多以上关于对频繁校准分析物传感器的需求的问题。更详细地说，系统和方法提供预连接的分析物传感器系统，所述分析物传感器系统物理地组合分析物传感器以在传感器的制造阶段期间和在传感器的后续寿命阶段中在一些情况下测量电子件。
在一个实施例中，系统至少包含分析物传感器和测量电子件，所述分析物传感器能够测量宿主中的分析物水平，所述测量电子件含有能够将受控电压偏置置于两个或更多个电极之间且测量流动的电流量的恒电位仪电路。分析物传感器预连接到测量电子件。
还存在若干任选的特征：传感器互连模块，其能够将分析物传感器紧固在适当位置和/或进行稳健电联接；和测量电子模块，其可包含以下中的一个或多个：温度测量电路，其能够从一个或多个温度传感器获取温度读数；阻抗测量电路，其能够从分析物传感器或其它电气组件检测阻抗值；电容测量电路，其能够从分析物传感器或其它电气组件检测电容值；运动检测电路，其使用如加速计或陀螺仪的一个或多个传感器来检测并量化物理运动和/或定向；湿度测量电路，其具有能够测量湿度的一个或多个传感器；时钟，其能够保持时间的测量；和/或压力测量电路，其具有能够测量气体的压力(例如，气压)或施加到装置的压力(例如，施加到外壳的表面的力)变化的一个或多个压力传感器；和一个或多个处理器，其能够处理数据。其它特征可包含：一个或多个无线电装置，其能够无线传输数据；一个或多个显示/状态指示器，其能够将数据传送到用户；一个或多个数据存储单元，其能够存储用于将来存取的相关信息；和一个或多个电源(例如，电池)，其能够递送可靠功率以供测量电子件使用。
预连接的分析物传感器可解决可另外出现的各种误差源。这些误差源可涉及准确度和精确度两者的误差，这在确定由测量系统执行的测量的真实值时是关键因素。准确度可描述为测量值与标准值或已知值的接近程度。举例来说，当进行已知1cm立方体的宽度测量且所获得的值是1.1cm时，测量准确到0.1cm。精确度是在不变条件下的重复测量示出相同结果的程度。在相同立方体实例中，如果进行三个测量且所获得的值是1.1cm、1.2cm和1.0cm，那么测量精确到0.1cm以内。然而，在确定测量的真实性时混合精确度和准确度误差。
精确度和准确度不是可影响测量系统中的误差的静态因素。实际上，其是精确度和准确度可随时间变化的动态因素。通常，使用模型(例如线性、非线性等)来量化对信号的传感器响应，且因此用于量化传感器响应的模型的精确度和准确度的偏差在传感器信号转换成报告值时添加额外误差。
因此，在制造阶段中将分析物传感器系统预连接到测量电子件和随后在传感器使用阶段期间使用相同配置具有若干优点。
预连接的分析物传感器系统可补偿由制造设备的准确度和精确度引入的误差。制造过程中的变化可引起测量的各种参数(例如，分析物灵敏度、基线、阻抗、电容、干扰物灵敏度等)的不同值，且由这些不同参数值产生的误差混合成整个系统的误差。在制造设置中存在的变化越多，对系统中引入的误差的影响越大。这些变化可包含：设备随时间的变化、设备校准的频率、不同测量站的数目、多个制造线、多个制造方位、设备精确度、校准真实性、设备清洁度等。
预连接的分析物传感器系统限制由分析物传感器与传感器的电子件部分的物理连接引起的误差，且其中电子件部分包含测量电子件，允许在制造过程期间和之后进行测量。可由测量电子件进行的若干可能的测量类型对如以下的因素敏感：接触电阻、泄漏电流、电路径的长度、组件体积、制造容差、材料属性等。
预连接的分析物传感器系统限制由测量电子件引入的误差。测量电子件受其自身制造容差和其设计限制的限制。通常，校准设备用于表征测量电子系统。测量准确度和精确度，且校正因子(例如，增益、偏移、线性、温度、分辨率等)由电路使用以补偿绝对误差。由于测试时间和编程时间必须添加到所述过程，因此这增加制造阶段的成本和复杂度。此外，取决于时间周期和用于校准所述系统的设备，各种属性的变化可由校准的时间引起。因此，有利的是在制造过程中尽可能晚地校准所述系统。
在制造中，在过程中具有较少步骤具有高效和减少误差机会的优点。通过使用将用于最终产品的测量电子件执行传感器校准，校准可作为系统实现。举例来说，为作为单个步骤在已知校准溶液中校准电子件和传感器，仅需控制校准溶液的值。测量电子件至少在传感器上施加电压偏置，从而测量电流的模拟值，且将模拟值转换成数字值。这一数字值可与校准溶液的实际值相关。对于结合这种特定传感器的这组特定测量电子件，校准溶液中的分析物浓度之间的关系现链接到针对个别测量组件变化(例如恒电位仪可变性、模数转换器误差、泄漏误差、连接电阻可变性等)进行校正的数字值。这一系统还从校准设备消除制造测量电子误差。
这种直接校准溶液类型的系统校准可在分析物值、干扰物材料和其它影响传感器性能的因素(例如，低氧)的广泛范围内执行。数字值与溶液中的在一定范围内的分析物浓度的这种相关性可用于构建活体内传感器性能的准确补偿模型。
在一替代实施例中，校准的这一过程可延伸到由测量电子件执行的其它类型的可能测量(例如，阻抗、电容、温度、时间、电流、电压、湿度、运动等)。
在制造期间将测量电子件连接到分析物传感器的系统的值可延伸到制造的校准部分之外。这使得系统能够在以下系统阶段期间捕获数据：制造、封装、灭菌、运送、存储、嵌入和活体内。有用的测量可在以下步骤中的一个或多个之前、期间或之后进行：传感器连接、膜涂覆、固化、环境偏移、灭菌、运送、存储、嵌入、活体内等。
在市场上当前可用的经皮分析物测量系统中，紧接在传感器嵌入之前或在传感器嵌入期间联接传感器和测量电子件。这种配置防止在测量电子和分析物传感器联接之前所联接系统在任何系统阶段期间的测量。仅能够由预连接的系统捕获的额外测量值可提供到分析物处理算法。这些测量值可与活体内性能、故障检测、传感器寿命、灵敏度移位、校准移位、传感器性能指示符、准确度等相关。测量相关性可用于识别或补偿在活体内系统阶段期间有用的延伸时间周期内的系统经历。
对于不同时间点和系统阶段处的多个测量，可创建多变量模型。数据采集的这一频率和广度可较准确地模型化系统特性。这种分析中的一些可使用由制造或校准设备进行的测量实现。除了由测量电子件进行的测量以外可任选地并入这些输入测量。在其它实施例中，模型可仅包含来自制造和/或校准设备的输入。输出测量可由制造和/或校准设备或在活体内阶段期间由血液分析物水平的参考测量(例如YSI、手指针刺血糖仪、实验室分析等)进行。
举例来说，如阻抗、温度、电流测量、时间等的测量可由预连接的测量电子件在如传感器附接前、传感器附接后、膜涂覆、固化和校准的各种制造阶段期间进行。预连接的系统可收集空间信息，如固定装置中的方位、设备中的方位或设备标识符。这一数据集可与来自在制造设备中放置的采集变量(如湿度、温度、材料粘度、时间、设备标识符等)的传感器的额外数据集组合。还可采集追踪外部变量的额外数据集，如时间、日期、室温、室内湿度、制造设备、校准设备、操作员、制造线、制造方位等。
整理后的测量值可立即加以解释或存储以供稍后进一步处理。信息可用于调整制造参数或构建校正因子，确定批次分类，拒绝传感器，或由分析物处理算法使用。这种大量数据可输入到如机器学习算法的工具中以识别相关性。
多变量模型可用于识别和校正输入参数与输出参数之间的关系。这些关系中的一些为人所熟知(例如温度与分析物灵敏度测量的关系)且其它关系尚待识别。用于识别和模型化这些关系的工具可以是：线性回归加性模型、任选地并入一个或多个非线性函数的广义线性建模、与经验建模拟合的非参数数据、非线性回归建模、神经网络模型或其它合适的模型。这一列表仅是示范性的且任何合适的统计或分析工具可用于模型化系统关系。其它合适的数据分析方法描述于爱思唯尔科学(Elsevier Science)1998所公开且以引用的方式并入的《化学计量学和质量计量学手册第20A卷(Handbook of Chemometrics andQualimetrics,Volume 20A)》和《化学计量学和质量计量学手册第20B卷(Handbook ofChemometrics and Qualimetrics,Volume 20B)》中。
可进行的许多系统测量具有与额外系统参数的已知相关性。以这种方式，有可能绘制与不直接测量但可用于由分析物算法处理单元输入或处理的参数的相关性。这具有若干优点，如需要增加成本和复杂度的较少物理传感器组件、采集由于方位或传感器大小而不易于测量的信息、向额外传感器提供冗余或改良准确度(例如补偿电流测量电路中的温度)。
利用所推断测量的实例应用可以是以下中的一些：使用温度和传感器阻抗测量来推断活体外湿度水平；使用一个或多个温度传感器来计算温度梯度；使用温度梯度数据来估计非测量点(如活体内分析物传感器的尖端)的温度；使用温度和加速计数据来估计体力消耗。这不是完整列表且感测到的测量值中的任一个可与一个或多个其它感测到的测量值组合以估计一个或多个非感测到的测量值。
通过将传感器预连接到传感器电子件中的一些或全部，可在其寿命的全部或部分中，且尤其在离开工厂之后的传感器寿命的部分期间监测传感器。出于多种原因，传感器监测可以是有利的。确切地说，其可解决关于可变性(随时间从在工厂中指派的传感器校准值的分散)、准确度(由构成系统的个别组件中的可变性产生的添加到总体分析物传感器系统的误差)以及降低从传感器到传感器和传感器批次到传感器批次的一致性的制造过程的问题。此外，预连接的传感器可有助于从传感器到外部装置的数据传递且通过检测部署在场中的传感器何时可能不安全来提供对传感器安全性的改良。
在一个方面中，可变性问题通过执行制造后进行的各种有源测量来解决。举例来说，在一个实施例中，可监测环境条件(例如，温度、湿度)，在所述环境条件下在存储期间和在使用之前密封于封装中时维持传感器和预连接的电子件。在温度的情况下，机载电子温度传感器(如热敏电阻器或热电偶)可用于测量和存储温度数据。类似地，可提供机载电子湿度传感器以监测湿度。替代地，以物理方式联接到电子件(例如，在基底中，在封装中)的外部温度和/或湿度传感器可用于测量和存储温度和/或湿度数据。在其它情况下，可使用与电子件无线通信的独立温度和/或湿度传感器。在一些情况下，可存在指派给每一分析物传感器的个别温度和/或湿度传感器。替代地，可存在指派给分析物传感器的每个盒/运送者/托盘的单个温度和/或或湿度传感器。在另一实施方案中，分析物传感器导线自身可用于通过经由阻抗或电流测量值的推断来确定温度和/或湿度，所述测量值可存储于预连接的电子件中。
在一些实施例中，可监测的另一环境条件是在传感器和任何预连接的电子件已密封在封装中之后出于灭菌目的而赋予到传感器的辐射剂量。在一个实例中，灭菌检测器可设置于电子件上以使得检测器能够使用有源电子件来量化剂量。在一些情况下，材料可添加到封装，所述封装对灭菌剂量敏感且可由灭菌后的电子件以电子方式以询问以确定传感器特性，如阻抗、电阻和/或电容。由此，可有可能推断在灭菌期间装置在封装中的定向。还可针对分析物传感器的每个盒/运送者/托盘获得灭菌剂量的批量检测。所测量的剂量可用于经由与预连接的电子件无线通信来将值指派给分析物传感器，所述值在导出后续校准参数时用于后续使用。
在额外方面中，可监测的另一环境条件是使用加速计的分析物传感器的移动、触发熔断器(triggering break fuse)或其它运动传感器。以这种方式，可检测由于丢弃或类似操作的振动或影响，其可导致对传感器膜或施用器机制的损害。
可监测的又其它环境条件包含环境气体暴露以及从传感器制造以来已经过的持续时间。
除了用以解决可变性问题的上文所论述的有源监测技术之外或代替所述有源监测技术，还可使用无源技术。举例来说，在描述于2017年6月19日提交的名称为《用于应用经皮分析物传感器的施用器和相关制造方法(Applicators for Applying TranscutaneousAnalyte Sensors and Associated Methods of Manufacture)》的美国申请第62/521969号中的一个实施方案中，所使用的封装材料可提供可将湿气传输速率维持在某一阈值水平(例如，小于10克/100in2/天或小于1克/100in2/天)以下的防潮层。可使用的封装材料的实例包含金属箔(例如铝、钛)、金属衬底、涂布氧化铝的聚合物、涂布二氧化硅的聚合物、涂布有经由蒸气金属化涂覆的金属的聚合物衬底或低MVTR聚合物(例如PET、HDPE、PVC、PP、PLA)。
可用于监测环境条件的又另一无源技术包含在封装中提供视觉指示符材料，所述视觉指示符材料在随时间暴露于温度和/或湿度的情况下改变颜色或可见度。替代地，代替视觉指示符，指示符可响应于温度或湿度变化而经历长度或位置的尺寸变化。
在封装中采用湿度和/或温度监测的一些实施例中，如果任一个或两个此类监测器确定环境条件在某一点处在某一持续时间内已超出可接受的限制，那么封装可具备物理上防止封装中的传感器被使用的机制。举例来说，尺寸随温度和/或湿度变化的材料(如双金属(类似于恒温器中使用的材料)、金属或聚合物)可与施用器中的互锁特征结合使用以物理上(永久地或暂时地)防止部署施用器、防止打开封装和/或防止激活按钮或类似物。当超出预定环境条件时，材料尺寸的物理变化将自动地启用这种特征。
在另一方面中，可实现系统级补偿，其允许个别系统组件当中的较高参数可变性，同时减少总体误差。这可使用存储于预连接的电子件中的关于所监测环境条件的数据作为对用于调整传感器校准模型的算法的输入来实现。可对初始和/或最终传感器灵敏度、背景信号和/或平衡速率进行调整。在一些情况下，采集和存储以用于个别传感器或传感器批次的数据可针对个别患者进行定制。此外，所需要的调整还可用作先前已随时间获得以用于大量传感器和患者的额外输入信息以基于已经历类似条件的传感器的性能而计算校准补偿值。
用于调整传感器校准模型的算法还可包含时间分量，所述时间分量使用通过检查传感器随从嵌入(当使用工厂校准的初始灵敏度和背景信号时)到转变到稳定最终灵敏度和背景信号的时间的灵敏度量变曲线和背景信号分布曲线获得的数据。传感器校准模型可基于在灵敏度转变周期期间的工厂校准值与变化率之间的差而进行补偿。可从这一数据以及由通过灭菌、温度、湿度和/或存储时间诱导的变化产生的曲线的变化获得用于传感器的典型磨合曲线。这些磨合曲线可用于补偿传感器校准模型与工厂校准的偏差。
在另一方面中，基于存储于预连接的电子件中的关于所监测环境条件的数据而更新的传感器校准模型可用于在分析物传感器嵌入患者中之前进行对传感器校准值的调整。举例来说，施加到分析物传感器的电压偏置可基于所存储数据而进行调整。在一些情况下，在分析物传感器在其封装中时可施加电压偏置以改变传感器属性，以便例如使传感器在封装中时经历磨合。另外，封装可含有可嵌入于发泡体、凝胶等中以防止溢出的校准溶液。校准溶液可在封装打开之前不久或在封装正打开时释放以促进封装中的传感器的校准。在又另一方面中，传感器在启动之前需要的所估计磨合时间可基于所存储数据(包含传感器的使用年限和其所测量阻抗)而进行调整。以这种方式估计的磨合时间可显示于系统的显示器上。
在另一方面中，所存储数据可与活体内获得的测量值结合使用以调整活体内发生的灵敏度移位。举例来说，可响应于刺激信号而活体内测量阻抗，所述刺激信号可以是脉冲、单频、多频或光谱(EIS)信号。所测量阻抗移位可与灵敏度的变化相关，但相关性可通过周围流体中的温度和离子浓度(如钠)的变化来变得更复杂。为解决这个问题，可在工厂中在一个或多个温度下进行阻抗测量且温度的变化可映射到阻抗测量的移位。这一信息可随后通过在活体内进行温度测量且对所测量阻抗移位与灵敏度的变化之间的关系进行任何调整来在活体内使用。类似地，可在工厂中在一个或多个离子浓度下进行阻抗测量且浓度的变化可映射到阻抗测量的移位。这一信息可随后通过在活体内进行离子浓度测量且对所测量阻抗移位与灵敏度的变化之间的关系进行任何调整来在活体内使用。离子浓度可使用次级电极电路来测量，所述次级电极电路可定位于与分析物测量电路相同的身体上或另一皮下传感器主体上。在一些情况下，离子浓度可经由流体的折射率的变化通过光学测量来获得。此类光学测量的光源可以是环境光或将流体暴露于已知波长的光的专用光源。
预连接的传感器的准确度部分地取决于在工厂中通过将组件与个别可变性组合而添加到系统的误差。可影响系统级校准的此类误差可起因于传感器灵敏度(例如，斜率、基线和O2)、膜缺陷(例如，阻抗检测)、电子件(例如，电压偏置准确度、电流测量线性度、泄漏电流)、校准过程(例如，溶液准确度、测量设备准确度)和将分析物传感器与电子件联接的互连件(例如，分析物传感器与测量电子件之间和分析物传感器与校准电子件之间的电阻值和变化)。
在另一方面中，将分析物传感器与电子件的各种组件预连接可引起制造改良。举例来说，此类预连接可通过提供附接到传感器的组件来允许改良的传感器追踪和串行化，所述传感器具有代码(例如条码、标记等)可定位于其上以用于识别的表面。可充当唯一标识符的代码可在制造期间或在制造之前应用。代码还可包含在制造期间获得的传感器数据，如校准代码、灵敏度值等。在一些情况下，可在制造过程期间建立与预连接的传感器的无线通信。举例来说，传感器可使用短程无线通信协议(如RFID、NFC和蓝牙)经由无线询问来识别和追踪。类似地，分析物传感器可使用短程无线通信协议来积极地广播数据或其标识符。以这种方式，分析物传感器在制造期间的处置效率可随传感器多次移动、连接和断开而改良。预连接的电子件的主体还可充当用于可改良制造流程的连接和对准的锚定主体。进一步的改良可起因于用非接触无线方法来替换物理电连接。
在另一方面中，粘附到传感器、传输器、封装或其它组件的校准代码可以是随环境条件的变化而变化的动态校准代码。举例来说，打印的代码(例如，条码)的部分可由环境反应性颜料(如热致变色染料)遮挡，所述环境反应性颜料使代码的值变化。在运送产业中，采用变黑(或一些其它颜色)或基于暴露于热量、低温、湿度或冲击(例如，通过掉落)而从透明变为黑色的反应性颜料。因此，例如，如果校准代码打印在封装上，那么其可含有基本校准代码，所述基本校准代码调整用于传感器的校准曲线。可打印额外数字以使得其在暴露于影响校准的环境因素时消失或出现。
举例来说，在呈条码形式的动态校准代码的实例中，预定数字(比方说“3”)可指示热暴露。如果在这一实例中，封装暴露于超过阈值的热量，那么数字3消失，条码的其对应部分也消失。另一数字(比方说“7”)可指示湿度暴露处于阈值下。如果湿度超出阈值，那么数字7出现，条码的其对应部分也出现。当扫描或另外输入到患者的移动装置或其它接收器内的软件中时，可产生校准曲线偏移或调整。此外，这一信息可传输回到制造商以确定批次可变性以及在运送期间的可变性，由此识别不良存储的传感器。这一信息还可流回账户以用于库存减记。额外反应性颜料可包含“截止”阈值，所述截止阈值定位于代码的外围上，且如果传感器暴露于使其不可用的某物，那么所述截止阈值将出现或消失。这一相同信息可用于累积终端用户信用和重装以及前述的账户减记(accounting write down)。
在另一方面中，将分析物传感器与电子件的各种组件预连接可通过使用封闭回路制造反馈来允许制造改良，其可允许实时地监测制造变量以修改制造过程从而改良所得传感器。传感器可呈砖块、固定装置或个别传感器的形式。可监测的变量以说明方式包含温度、湿度、传感器浸渍于其中的特定涂布溶液的含量(例如，PVP、乙醇等)(其可由溶液的折射率确定)、浸渍的持续时间、传感器浸渍于溶液中的次数以及固化过程的持续时间、温度和湿度。在这一监测过程期间采集的数据可允许获得关于制造过程的大的传感器数据集，其可用于产生基于结果的预测值。举例来说，如果由于这一过程，确定在某一点处在制造过程期间温度高于其平均值，那么湿度低于其平均值且传感器灵敏度高于其平均值，对制造过程的更新可基于这一洞察而实施以减小传感器灵敏度与平均值的偏差。此外，由于可持续地监测过程，因此可确定对制造过程的更新是否实际上改良结果。
除了在制造过程期间使用采集到的关于个别传感器的数据作为反馈之外，可获得和存储传感器批次信息。以这种方式，可获得可在制造过程期间用作反馈的额外信息。举例来说，用于传感器批次的例如灵敏度的移位的长期测试可存储于云端中以用于合适的算法。类似地，可获得和存储关于传感器运送过程(地理信息、所使用的运输方式、运送过程的持续时间等)的信息以使得其可随后与传感器数据相关以确定环境暴露的影响。
在另一方面中，除了使用在制造期间采集到的数据作为封闭回路反馈过程的部分之外，还可使用在传感器处于活体内时关于传感器和患者的数据。举例来说，来自患者中的个别传感器性能的分析可用作到在制造过程期间使用的任何数目的算法中的输入数据。此类数据可从如移动电话的装置或在使用时与传感器通信的其它接收器获得。所获得的数据可以是任何可用信息，如温度、湿度、传感器运动(其可指示例如患者正睡觉、运动等)、可由加速计确定且在用户处于不同位置(例如，坐、站立、躺下)时可施加于传感器上的压缩力以及对已知方位(例如，Wi-Fi信号灯、手机信号塔、物联网(internet-of-things；IOT)装置)的患者接近度。
在另一方面中，在制造期间和之后从传感器获得的存储数据可用于减少在场中部署可能不安全传感器的风险。此类数据可用于检查各种存储条件(例如，封装阻隔件和封装指标)和灭菌条件(通过例如对经历灭菌的传感器批次采样)的功效且用于基于其使用年限和关于传感器所经历的制造、存储和其它环境条件的可用数据而较好地确定传感器预计何时到期。以这种方式，当传感器预计到期时可(通过例如应用程序弹出窗口、电子邮件、自动电话呼叫)自动地通知患者。
在第一方面中，提供一种用于分析物传感器系统的自校准的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：通过传感器电子件将偏置电压施加到分析物传感器以产生传感器数据，分析物传感器系统具有在第一时间确定的初始特性度量；在第一时间之后的第二时间处使用传感器电子件以至少部分地基于一个或多个制造和/或环境参数而确定分析物传感器系统的初始特性灵敏度度量的变化；和使用传感器电子件在无用户干预的情况下至少部分地基于初始特性度量的所确定变化而自动地校准分析物传感器系统。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，在第一时间与第二时间之间监测一个或多个环境参数。
在第一方面的一实施例或任何其它实施例中，监测一个或多个环境参数包含通过以下操作来测量分析物传感器的阻抗：将刺激信号施加到分析物传感器；测量对刺激信号的信号响应；基于信号响应而计算阻抗；和基于阻抗与环境参数之间的所建立关系而确定环境参数的值。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一时间在传感器制造之后且第二时间在活体内传感器使用之前。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一时间在传感器制造之后且第二时间在活体内传感器使用的初始化之后。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，在分析物传感器可操作地联接到传感器接口时，初始特性度量通过初始地校准分析物传感器来确定，所述传感器接口配置成提供分析物传感器与制造站和传感器电子件中的每一个之间的电通信接口。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，初始特性度量通过测量分析物传感器的活体外灵敏度特性来进一步确定。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，在分析物传感器可操作地联接到传感器电子件的一个或多个组件时，初始特性度量通过初始地校准分析物传感器来确定。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，一个或多个组件包含恒电位仪。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，分析物传感器在无中断的情况下在第一时间与第二时间之间持续地可操作地联接到传感器电子件的一个或多个组件。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一时间在将分析物传感器和传感器电子件的一个或多个组件封装在无菌封装中之后的分析物传感器的制造寿命阶段的第一部分期间且第二时间在制造寿命阶段的第二部分期间。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一时间在分析物传感器的制造寿命阶段期间且第二时间在活体内传感器使用期间。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测一个或多个环境参数包含监测分析物传感器在无菌封装中时的温度。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测温度包含通过以下操作来测量分析物传感器的阻抗：将刺激信号施加到分析物传感器；测量对刺激信号的信号响应；基于信号响应而计算阻抗；和基于阻抗与温度之间的所建立关系而确定温度的值。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测温度包含使用无菌封装中包含的温度传感器来测量温度，温度传感器可操作地联接到传感器电子件。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测一个或多个环境参数包含监测分析物传感器环境在无菌封装中时的湿度。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测湿度包含通过以下操作来测量分析物传感器的阻抗：将刺激信号施加到分析物传感器；测量对刺激信号的信号响应；基于信号响应而计算阻抗；和基于阻抗与湿度之间的所建立关系而确定湿度的值。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测湿度包含使用无菌封装中包含的湿度传感器来测量湿度，湿度传感器可操作地联接到传感器电子件。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测一个或多个环境参数包含监测用于将分析物传感器灭菌的灭菌剂量。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，确定初始特性度量的变化包含通过使用数学函数来确定变化。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，制造参数从分析物传感器的标识符获得。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，标识符粘附到分析物传感器。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，通过无线地询问分析物传感器获得标识符。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，标识符与从其获得分析物传感器的制造批次相关联。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，至少部分地基于一个或多个分析物传感器特性而选择接收分析物传感器系统的用户。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，一个或多个传感器特性包含从初始特性度量的所确定变化导出的更新特性度量。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，将所监测环境参数的值存储以供后续在自动地校准分析物传感器系统时使用。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测分析物传感器在无菌封装中时的温度包含确定温度是否超出或降到低于预定阈值。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，监测分析物传感器在无菌封装中时的温度包含确定湿度是否超出或降到低于预定阈值。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，初始特性度量反映初始传感器灵敏度。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，初始特性度量反映初始传感器灵敏度和基线值。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，初始特性度量反映初始传感器灵敏度量变曲线。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，从传感器特性度量导出初始校准因子。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，初始传感器特性的变化指示传感器故障。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，在第二时间之前测量一个或多个制造参数。
在第一方面的一实施例或其任何其它实施例中，在第一时间之前测量一个或多个制造参数。
在第二方面中，提供一种用于分析物传感器系统的自校准的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：通过传感器电子件将偏置电压施加到分析物传感器以产生传感器数据，当分析物传感器可操作地连接到传感器电子件的一个或多个组件时，分析物传感器系统具有在第一时间确定的初始特性度量；在第一时间之后的第二时间处使用传感器电子件以至少部分地基于一个或多个制造和/或环境参数而确定分析物传感器系统的初始特性度量的变化，其中第二时间在活体内传感器使用之前或期间；和在无用户干预的情况下使用传感器电子件至少部分地基于初始特性度量的所确定变化而自动地校准分析物传感器系统。
在第三方面中，提供一种用于自校准分析物传感器系统的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：通过传感器电子件将偏置电压施加到分析物传感器以产生传感器数据，分析物传感器系统具有用于将传感器数据转换成分析物浓度值的初始校准因子；使用传感器电子件来至少部分地基于在一个或多个寿命阶段期间监测的一个或多个制造和/或环境参数而在分析物传感器的一个或多个寿命阶段期间的多个时间处更新分析物传感器系统的校准因子；和使用传感器电子件在无用户干预的情况下至少部分地基于所更新校准因子而自动地校准分析物传感器系统。
在第三方面的一实施例或其任何其它实施例中，一个或多个寿命阶段包含多个寿命阶段。
在第三方面的一实施例或其任何其它实施例中，多个寿命阶段包含制造、运送、存储、嵌入和使用阶段。
在第三方面的一实施例或其任何其它实施例中，使用传感器电子件来更新分析物传感器系统的校准因子包含至少部分地基于分析物传感器在分析物传感器的多个寿命阶段期间所经历的制造条件和环境条件而确定复杂自适应校准值。
在第三方面的一实施例或其任何其它实施例中，制造参数包含过程和/或设计参数。
在第三方面的一实施例或其任何其它实施例中，制造参数包含过程参数，过程参数包含温度、湿度、固化、时间和浸渍时间。
在第三方面的一实施例或其任何其它实施例中，制造参数包含设计参数，设计参数包含分析物传感器膜厚度和原材料特性。
在第三方面的一实施例或其任何其它实施例中，传感器电子件用于接收远程存储的传感器性能数据以更新校准因子。
在第三方面的一实施例或其任何其它实施例中，接收的远程存储的传感器性能数据是关于已经历或暴露于最类似于所监测制造和/或环境参数中的一个或多个的制造和/或环境参数的分析物传感器。
在第四方面中，提供一种方法，其中传感器经历包含制造、运送、存储和嵌入以及作为传感器会话的部分在用户中的使用的多个寿命阶段，方法包括：以与传感器可操作连接的方式安置测量电子件；在工厂中的制造寿命阶段期间，制造寿命阶段使用多个制造参数来制造传感器，从而确定第一校准因子；在运送或存储阶段期间，确定第二校准因子；和在嵌入用户后，在用户监测装置中使用组合校准因子来校准来自传感器的信号，其中组合校准因子基于第一校准因子和第二校准因子两者。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一校准因子存储在传感器电子件中或与传感器组合件相关联的测量电子件中。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，测量电子件形成传感器电子件的部分。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，测量电子件与传感器电子件分离。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，测量电子件安置于与传感器电子件相同的封装中。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，测量电子件安置于与传感器电子件不同的封装中。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，传感器组合件和测量电子件安置在封装中以用于运送。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，用户监测装置是专用接收器或智能手机。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，传输是从传感器电子件或测量电子件到专用接收器或智能手机。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，第二校准因子存储在测量电子件或传感器电子件内。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，组合校准因子传输到云端服务器。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，组合校准因子或第二校准因子或两者传输到工厂，以引起多个制造参数中的一个的变化。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，测量第二校准因子由测量电子件执行。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一校准因子是关于传感器组合件中的所有组件的校准的系统级校准因子。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，传输进一步包括将传感器追踪号或序号与组合校准因子一起传输到云端服务器或工厂，由此可识别与传感器相关联的批次。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，测量电子件配置成检测传感器电子件或传感器中的故障。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，传输进一步包括传输关于传感器电子件或传感器中的所检测故障的数据。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，修改存储于用户监测装置中的校准因子以补偿检测到的故障。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，测量电子件配置成从传感器导线、传感器电子件、外壳或组合检测电信号。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，组合校准因子配置成校正活体内传感器的个别过程和运送/存储变化。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一校准因子或第二校准因子或两者指示所测量阻抗。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，阻抗测量通过在单个频率下或在多个频率下测量阶跃响应来执行。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，在运送之前测量第三校准因子，且其中第三校准因子指示阻抗。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一校准因子或第二校准因子或两者指示所测量温度。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，第一校准因子或第二校准因子或两者指示所测量湿度。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，组合校准因子用于计算修改后的校准值，检测对传感器的物理损害，或检测传感器组合件暴露于温度和/或湿度。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，组合校准因子是将在传感器制造商期间收集的校准值与在从传感器制造商到传感器嵌入的时间期间经历的条件组合的复杂自适应值。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，基于第一校准因子而选择接收传感器的用户，由此群体数据或个别用户数据确定具有第一校准因子的传感器针对用户进行优化。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，用户已知具有高平均葡萄糖水平，且其中第一校准因子是相对低灵敏度。
在第四方面的一实施例或其任何其它实施例中，制造寿命阶段包含其中预连接的传感器组合件封装于无菌封装中的封装阶段，第一校准因子在预连接的传感器组合件封装于无菌封装中之后被确定。
在第五方面中，提供一种校准与预连接的传感器组合件相关联的传感器的改良方法，其中传感器经历包含制造、运送、存储和嵌入以及作为传感器会话的部分在用户中的使用的多个寿命阶段，所述方法包括：以与传感器电子件可操作连接的方式安置测量电子件；在工厂中的制造寿命阶段期间，制造寿命阶段使用多个制造参数来制造传感器，从而确定第一校准因子；在运送或存储阶段期间，测量第二校准因子；和在嵌入用户后，计算组合校准因子且将所述组合校准因子存储在传感器电子件内，其中组合校准因子基于第一校准因子和第二校准因子两者，其中组合校准因子配置成提供在来自传感器导线的检测到的信号与用户中的分析物浓度之间的转换。
在第五方面的一实施例或其任何其它实施例中，指示显示分析物浓度。
在第五方面的一实施例或其任何其它实施例中，显示发生于与传感器电子件进行信号通信的用户监测装置上。
在第五方面的一实施例或其任何其它实施例中，用户监测装置是专用接收器或智能手机。
在第六方面中，提供一种制造传感器组合件的改良方法，所述传感器组合件包含传感器导线、外壳和传感器电子件，所述改良方法包括：将至少传感器导线预连接到足以监测制造参数的传感器电子件的至少一部分；在完成传感器组合件的制造时监测制造参数；在用于制造额外传感器组合件的后续制造过程期间修改制造参数中的一个或多个，所述修改至少部分地基于所监测制造参数。
在第六方面的一实施例或其任何其它实施例中，传感器电子件预连接到传感器导线，但其中电池和无线电装置保持断开。
在第六方面的一实施例或其任何其它实施例中，电池预连接到传感器导线和足以监测制造参数的传感器电子件的部分。
在第六方面的一实施例或其任何其它实施例中，无线电装置预连接到电池和传感器导线以及足以监测制造参数的传感器电子件的部分。
在第六方面的一实施例或其任何其它实施例中，预连接的传感器导线和足以监测制造参数的传感器电子件的部分的组合误差小于单独地考虑的传感器导线和足以监测制造参数的传感器电子件的部分的传播误差或总计误差。
在第七方面中，提供一种改良的预连接传感器组合件，其包含传感器导线、外壳和传感器电子件，其中传感器预连接到外壳和/或传感器电子件，且其中传感器导线至少预连接到插入件，所述插入件配置成允许传感器物理属性的测量而不需要直接连接到传感器导线。
在第七的一实施例或其任何其它实施例中，电池预连接到传感器导线和外壳和/或传感器电子件。
在第七方面的一实施例或其任何其它实施例中，无线电装置预连接到电池和传感器导线以及外壳和/或传感器电子件。
在第八方面中，提供一种用于分析物传感器系统的自校准的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：在第一时间处将分析物传感器可操作地联接到传感器电子件的一个或多个组件以定义可封装分析物传感器布置，可封装传感器布置具有在第一时间之后确定的初始灵敏度度量；在第一时间之后的第二时间处通过传感器电子件的一个或多个组件将分析物询问信号施加到分析物传感器；测量对刺激信号的信号响应；至少部分地基于所测量信号响应而确定第二灵敏度度量；在无用户干预的情况下至少部分地基于初始灵敏度度量和第二灵敏度度量而自动地校准可封装传感器布置。
在第八方面的一实施例或其任何其它实施例中，分析物传感器在无中断的情况下在第一时间与第二时间之间持续地可操作地联接到传感器电子件的一个或多个组件。
在第八方面的一实施例或其任何其它实施例中，施加分析物询问信号包含将刺激信号施加到分析物传感器且测量信号响应包含测量可封装分析物传感器布置的阻抗。
在第八方面的一实施例或其任何其它实施例中，自动地校准可封装传感器布置基于阻抗与分析物传感器灵敏度之间的所建立关系，其中自动地校准可封装传感器布置包含在活体内自动地校准可封装传感器布置。
在第九方面中，提供一种用于通过分析物传感器系统执行动作的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：通过传感器电子件将偏置电压施加到分析物传感器以产生传感器数据，当分析物传感器可操作地连接到传感器电子件的一个或多个组件时，分析物传感器系统具有在第一时间确定的初始特性度量；在第一时间之后的第二时间处使用传感器电子件来至少部分地基于一个或多个制造和/或环境参数而确定分析物传感器系统的初始特性度量的变化，其中第二时间在活体内传感器使用之前或期间；和至少部分地基于初始特性度量的所确定变化而执行选自包括以下的群组的动作：产生消息，启动再校准过程，使用默认校准值和使用温度和/或湿度补偿的校准值。
在第九方面的一实施例或其任何其它实施例中，产生消息包含产生误差消息。
在第九方面的一实施例或其任何其它实施例中，产生消息包含产生请求手动再校准的消息。
附图说明
当这些和其它特征和优点在结合附图考虑时参照以下详细描述较好地加以理解时，将了解所述这些和其它特征和优点，其中：
图1是根据一些实施例的附接到宿主且与多个实例装置通信的分析物传感器系统的示意图。
图2是根据一些实施例的说明与图1的传感器系统相关联的电子件的框图。
图3说明根据一些实施例的具有分析物传感器的可穿戴装置的透视图。
图4说明根据一些实施例的预连接分析物传感器的示意图。
图5说明根据一些实施例的具有制造系统和用于分析物传感器的可穿戴装置的系统的框图。
图6说明根据一个实施例的在传感器会话期间随时间而变的传感器灵敏度的示意图；
图7说明根据图6的实施例的在传感器会话的不同时间周期处的转换函数的示意图。
图8A到8B示出在分析物传感器系统生命周期中的各种阶段的实例。
图9示出预连接分析物传感器系统的一个特定实例的示意性框图。
图10是在将非预连接系统与预连接系统进行比较的输入变量的统计分布内使用随机选定数字的5000个样本的蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟。
图11示出可在无用户干预的情况下由分析物监测系统中的传感器电子件执行的自动校准过程的实例。
图12包含分别示出在分析物传感器的使用寿命内的各种阶段内的所监测温度(a)、湿度(b)和灵敏度(c)的时间线。
图13示出在制造过程期间的各种步骤期间从分析物传感器获得的传感器输出信号。
图14示出DMSO-d6中的PVP的NMR光谱。
图15示出DMSO中的Carbosil的HNMR光谱。
图16示出RL膜(去除溶剂的Carbosil/PVP掺合物)的HNMR光谱。
图17示出在不同Carbosil/PVP比率下制备的RL溶液的组合物。
图18示出HNMR校准曲线。
图19是示出当采用环氧乙烷(ETO)灭菌时的初始传感器漂移的曲线图。
图20示出分析物传感器可经历的各种寿命阶段的实例。
具体实施方式
定义
为了促进理解本文中所描述的实施例，下文定义数个术语。
如本文中所使用的术语“分析物”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)可分析的生物体液(例如，血液、间质液、脑脊液、淋巴液或尿液)中的物质或化学成分。分析物可包含天然存在的物质、人造物质、代谢物和/或反应产物。在一些实施例中，用于通过本文中所公开的传感器头部、装置和方法进行测量的分析物是葡萄糖。然而，也设想了其它分析物，包含(但不限于)阿卡波糖(acarboxyprothrombin)；酰基肉碱(acylcarnitine)；腺嘌呤磷酸核糖基转移酶；腺苷脱氨酶；白蛋白；α胎蛋白；氨基酸谱(精氨酸(Krebs循环)、组氨酸/尿刊酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸)；雄甾烯二酮(andrenostenedione)；安替比林(antipyrine)；阿拉伯糖醇对映异构体；精氨酸酶；苯甲酰基芽子碱(可卡因)；生物素酶；生物蝶呤；c反应蛋白；肉碱；肌肽酶；CD4；铜蓝蛋白；鹅去氧胆酸；氯喹(chloroquine)；胆固醇；胆碱酯酶；共轭1-β羟基胆酸；皮质醇；肌酸激酶；肌酸激酶MM同工酶；环孢素A；d-青霉胺；去乙基氯喹(de-ethylchloroquine)；硫酸脱氢表雄酮；DNA(乙酰化酶多态性、乙醇脱氢酶、α1-抗胰蛋白酶、囊性纤维化、杜兴/贝克尔肌营养不良症(Duchenne/Becker musculardystrophy)、分析物-6-磷酸脱氢酶、血红蛋白病A、S、C、E、D-旁遮普(D-Punjab)、β-地中海贫血、B型肝炎病毒、HCMV、HIV-1、HTLV-1、勒伯遗传性视神经病变(Leber hereditaryoptic neuropathy)、MCAD、RNA、PKU、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、性分化、21-脱氧皮质醇)；去丁基卤芳汀(desbutylhalofantrine)；二氢蝶啶还原酶；白喉/破伤风抗毒素；红细胞精氨酸酶；红细胞原卟啉；酯酶D；脂肪酸/酰基甘氨酸(acylglycines)；游离β-人绒膜促性腺激素；游离红细胞卟啉；游离甲状腺素(FT4)；游离三碘甲腺原氨酸(freetri-iodothyronine)(FT3)；富马酸乙酰乙酸酶(fumarylacetoacetase)；半乳糖/半乳糖-1-磷酸酯；半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶；庆大霉素；分析物-6-磷酸脱氢酶；谷胱甘肽；谷胱甘肽过氧化酶；甘氨胆酸；糖化血红蛋白；卤泛群(halofantrine)；血红蛋白变体；己糖胺酶A；人红细胞碳酸酐酶I；17α-羟基孕酮；次黄嘌呤磷酸核糖转移酶；免疫反应性胰蛋白酶；乳酸盐；铅；脂蛋白((a)，B/A-1，β)；溶菌酶；甲氟喹；奈替米星(netilmicin)；苯巴比妥(phenobarbitone)；苯妥英(phenytoin)；植烷酸/降植烷酸(pristanic acid)；孕酮；催乳素；脯氨酸二糖酶(prolidase)；嘌呤核苷磷酸化酶；奎宁(quinine)；反向三碘甲腺原氨酸(rT3)；硒；血清胰脂肪酶；西松霉素(sissomicin)；生长激素C；特异性抗体(腺病毒、抗核抗体、抗ζ抗体、虫媒病毒、奥氏病病毒(Aujeszky's disease virus)、登革热病毒、麦地那龙线虫(Dracunculus medinensis)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、肠道病毒、十二指肠贾第鞭毛虫(Giardia duodenalisa)、幽门螺杆菌、B型肝炎病毒、疱疹病毒、HIV-1、IgE(特应性疾病)、流感病毒、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、钩端螺旋体(leptospira)、麻疹/腮腺炎/风疹、麻风杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎支原体、肌红蛋白、盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、副流感病毒、恶性疟原虫、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、呼吸道合胞病毒、立克次氏体(恙虫病(scrub typhus))、曼氏血吸虫、弓形虫(Toxoplasma gondii)、梅毒螺旋体(Trepenoma pallidium)、克氏锥虫/兰热利氏锥虫(rangeli)、水泡性口炎病毒(vesicular stomatis virus)、班氏丝虫(Wuchereriabancrofti)、黄热病病毒)；特定抗原(B型肝炎病毒，HIV-1)；琥珀酰丙酮(succinylacetone)；磺胺多辛；茶碱；促甲状腺素(TSH)；甲状腺素(T4)；甲状腺素结合球蛋白；微量元素；转铁蛋白(transferrin)；UDP-葡萄糖-4-差向异构酶；尿素；尿卟啉原I合成酶；维生素A；白血细胞；以及锌原卟啉(zinc protoporphyrin)。在某些实施例中，天然存在于血液或间质液中的盐、糖、蛋白、脂肪、维生素和激素也可构成分析物。分析物可天然存在于生物体液中，例如，代谢产物、激素、抗原和类似物。替代地，分析物可引入到身体内，例如，用于成像的对比剂、放射性同位素、化学试剂、碳氟基合成血液或药品或医药组合物，包含(但不限于)：胰岛素、乙醇、大麻属(大麻、四氢大麻酚、哈希什(hashish))、吸入剂(氧化亚氮、亚硝酸戊酯、亚硝酸丁酯、含氯烃、烃)、可卡因(快克可卡因(crack cocaine))、兴奋剂(苯丙胺(amphetamines)、甲基苯丙胺(methamphetamines)、利他林(Ritalin)、匹莫林(Cylert)、苯甲恶啉(Preludin)、苄非他明(Didrex)、PreState、盐酸邻氯苯丁胺(Voranil)、Sandrex、苯二甲吗啉(Plegine))、抑制剂(巴比妥酸盐、甲喹酮(methaqualone)、镇静剂，如安定(Valium)、利眠宁(Librium)，眠尔通(Miltown)、舒宁(Serax)、甲丁双脲(Equanil)、氯卓酸钾(Tranxene))、致幻剂(hallucinogens)(苯环己哌啶(phencyclidine)、麦角酸(lysergic acid)、仙人球毒碱(mescaline)、佩奥特碱(peyote)、裸头草碱(psilocybin))、麻醉剂(海洛因(heroin)、可待因(codeine)、吗啡(morphine)、鸦片(opium)、度冷丁(meperidine)、羟考酮(Percocet)、复方羟可酮(Percodan)、氢可酮镇咳药(Tussionex)、芬太尼(Fentanyl)、盐酸丙氧芬制剂(Darvon)、镇痛新(Talwin)、止泻宁(Lomotil))、策划药(designer drug)(芬太尼(fentanyl)、度冷丁(meperidine)、苯丙胺、甲基苯丙胺和苯环己哌啶的类似物，例如，迷幻药(Ecstasy))、合成代谢类固醇和烟碱。药物和医药组合物的代谢产物也是所涵盖的分析物。身体内所产生的如神经化学物质和其它化学物质的分析物也可被分析，例如，抗坏血酸、尿酸、多巴胺、去甲肾上腺素、3-甲氧酪胺(3MT)、3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、5-羟色胺(5HT)和5-羟基吲哚乙酸(FHIAA)。
如本文中所使用的术语“连续分析物传感器”和“连续葡萄糖传感器”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)连续地或不断地测量分析物/葡萄糖的浓度和/或校准装置(例如，通过连续地或不断地调整或确定传感器的灵敏度和背景)(例如以几分之一秒到例如1、2或5分钟或更长时间的范围内的时间间隔)的装置。
如本文中所使用的术语“生物样本”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)来源于宿主的身体或组织的样本，例如，血液、间质液、脊髓液、唾液、尿液、泪液、汗液或其它相似体液。
如本文中所使用的术语“宿主”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)动物，包含人类。
如本文中所使用的术语“膜系统”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)可包括两个或更多个域且典型地由具有若干微米厚度或更厚的材料建构的可渗透或半渗透膜，所述膜可渗透氧且任选地可渗透葡萄糖。在一个实例中，膜系统包括固定葡萄糖氧化酶酶，其使得电化学反应能够发生以测量葡萄糖浓度。
如本文中所使用的术语“域”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)可以是层、均一或非均一梯度(例如，各向异性)、材料的功能方面或提供为膜的部分的膜区。
如本文中所使用的术语“感测区”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)负责检测特定分析物的监测装置的区。在一个实施例中，感测区大体上包括非导电主体、至少一个电极、参考电极和任选地对立电极以及膜系统，所述对立电极穿过主体且紧固在主体内从而在主体上的一个方位处形成电活性表面且在主体上的另一方位处形成电子连接，所述膜系统粘附到主体且覆盖电活性表面。
如本文中所使用的术语“电活性表面”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)其中电化学反应发生的电极的表面。在一个实施例中，工作电极测量产生可测量电子电流的过氧化氢(H2O2)。
如本文中所使用的术语“基线”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)并不相关于分析物浓度的分析物传感器信号的分量。在葡萄糖传感器的一个实例中，基线大体上由归因于除了葡萄糖的因素的信号贡献构成(例如，干扰物质、非反应相关过氧化氢或具有与过氧化氢重叠的氧化电位的其它电活性物质)。在其中通过求解等式y＝mx+b定义校准的一些实施例中，b的值表示信号的基线。在某些实施例中，b的值(即，基线)可以是零或约零。举例来说，这可以是减去基线的电极或低偏置电位设置的结果。因此，对于这些实施例，可通过求解等式y＝mx来定义校准。
如本文中所使用的术语“非活性酶”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)已呈现非活性(例如，通过酶的变性)且大体上不具有酶促活性的酶(例如，葡萄糖氧化酶，GOx)。酶可使用本领域中已知的各种技术灭活，所述技术如(但不限于)加热，冻融，在有机溶剂、酸或碱中变性，交联，基因上改变对酶至关重要的氨基酸和类似技术。在一些实施例中，含有活性酶的溶液可涂覆到传感器，且所涂覆的酶随后通过加热或用灭活溶剂处理来灭活。
如本文中所使用的术语“非酶促”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)缺乏酶活性。在一些实施例中，“非酶促”膜部分不含酶；而在其它实施例中，“非酶促”膜部分含有非活性酶。在一些实施例中，涂覆含有非活性酶或无酶的酶溶液。
如本文中所使用的术语“大体上”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)在很大程度上但未必所指定的全部。
如本文中所使用的术语“约”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且当与任何数值或范围相关联时，是指(但不限于)以下理解：术语修饰的量或条件可在一定程度上改变超出所陈述的量，只要实现本公开的功能即可。
如本文中所使用的术语“ROM”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)只读存储器，其是制造有固定内容的一种类型的数据存储装置。ROM足够广泛以包含例如EEPROM，其是电可擦除可编程只读存储器(ROM)。
如本文中所使用的术语“RAM”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)对不同方位的存取次序并不影响存取速度的数据存储装置。RAM足够广泛以包含例如SRAM，其是只要供应功率其就将数据位保留在其存储器中的静态随机存取存储器。
如本文中所使用的术语“A/D转换器”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)将模拟电信号转换成对应数字信号的硬件和/或软件。
如本文中所使用的术语“原始数据流”和“数据流”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)直接相关于由分析物传感器所测量的分析物浓度的模拟或数字信号。在一个实例中，原始数据流是由A/D转换器从表示分析物浓度的模拟信号(例如，电压或安培)所转换的呈计数形式的数字数据。术语广泛涵盖来自大体上连续分析物传感器的多个时间间隔式数据点，其包括以在几分之一秒到例如1、2或5分钟或更长的范围内的时间间隔所获得的个别测量值。
如本文中所使用的术语“计数”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)数字信号的测量单位。在一个实例中，按计数所测量的原始数据流直接相关于电压(例如由A/D转换器所转换)，所述电压直接相关于来自工作电极的电流。
如本文中所使用的术语“传感器电子件”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)配置成处理数据的装置的组件(例如，硬件和/或软件)。在分析物传感器的情况下，数据包含关于生物体液中的分析物的浓度的由传感器获得的生物学信息。美国专利第4,757,022号、第5,497,772号和第4,787,398号描述可与某些实施例的装置一起使用的合适的电子电路。
如本文中所使用的术语“恒电位仪”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)在预设值下在双电极或三电极电池的工作电极与参考电极之间施加电位且测量流过工作电极的电流的电气系统。只要所需电池电压和电流并不超过恒电位仪的遵从性限制，恒电位仪就会迫使有必要的任何电流在工作电极与对立电极之间流动以保持所要电位。
如本文中所使用的术语“可操作地连接”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)一个或多个组件以允许在组件之间传输信号的方式链接到另一组件。举例来说，一个或多个电极可用于检测样本中的葡萄糖量且将信息转换成信号；信号可随后传输到电子电路。在这种情况下，电极“可操作地链接”到电子电路。这些术语足够广泛以包含有线和无线连接性。
如本文中所使用的术语“过滤”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)对数据集的修饰以使其更平滑和更连续且例如通过执行原始数据流的移动平均来去除或减少外围点。
如本文中所使用的术语“算法”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)例如使用计算机处理在信息从一个状态变换到另一状态中涉及的计算过程(例如，程序)。
如本文中所使用的术语“校准”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)确定给出定量测量(例如，分析物浓度)的传感器的刻度的过程。作为实例，校准可随时间更新或再校准以考虑与传感器相关联的变化，如传感器灵敏度和传感器背景的变化。另外，传感器的校准可涉及例如自动自校准，而不在使用之后使用参考分析物值。
如本文中所使用的术语“传感器数据”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)从连续分析物传感器接收到的数据，包含一个或多个时间间隔的传感器数据点。
如本文中所使用的术语“参考分析物值”和“参考数据”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)来自参考分析物监测器(如血糖仪或类似物)的参考数据，包含一个或多个参考数据点。在一些实施例中，例如，从自监测血糖(SMBG)测试(例如，从手指或前臂血液测试)或YSI(黄泉仪器)测试获得参考葡萄糖值。
如本文中所使用的术语“干扰物”和“干扰物质”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)干扰传感器中所关注分析物的测量以产生并不准确地表示分析物测量的信号的效果或物质。在电化学传感器的一个实例中，干扰物质是具有与待测量的分析物重叠的氧化电位的化合物，从而产生假阳性信号。
如本文中所使用的术语“传感器会话”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)传感器应用于(例如植入)宿主或正用于获得传感器值的时间周期。举例来说，在一些实施例中，传感器会话从传感器植入时间(例如，包含传感器嵌入到皮下组织并将传感器放置成与宿主的循环系统流体连通)延伸到当去除传感器时的时间。
如本文中所使用的术语“灵敏度”或“传感器灵敏度”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)由某一浓度的所测量分析物或与所测量分析物(例如葡萄糖)相关联的所测量物质(例如H2O2)产生的信号量。举例来说，在一个实施例中，对于每1mg/dL葡萄糖分析物，传感器具有从约1到约300皮安的电流的灵敏度。
如本文中所使用的术语“灵敏度量变曲线”或“灵敏度曲线”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)灵敏度随时间推移的变化的表示。
如本文中所使用的术语“过程设定点”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)变量的所要或目标值或系统的过程值。
如本文中所使用的术语“过程可变性”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)测量与设定点的偏差且通常表示为标准差。
如本文中所使用的术语“蒙特卡罗模拟”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)定义可能输入的域，在所述域内从概率分布随机地产生输入，对输入执行确定性计算且聚集结果。蒙特卡罗模拟从用于每一变量的概率分布采样以产生数百或数千个可能结果。分析所述结果以得到不同结果发生的概率。
如本文中所使用的术语“准确度”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)测量值与标准或已知值的接近度。
如本文中所使用的术语“精确度”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指(但不限于)不变条件下的重复测量示出相同结果的程度。
概述
可商购的经皮分析物测量系统由离散模块组成，所述离散模块紧接在最终传感器放置之前或恰好在最终传感器放置之后物理互连。一般来说，分析物传感器模块由各种测量因素(例如分析物灵敏度、基线、阻抗、电容、温度、时间、湿度、干扰物灵敏度等)表征。这些特性在使用制造测试设备的分析物传感器制造过程完成后已历史上量化。在使用测试配置的传感器子系统上进行这些测量，所述测试配置如将分析物传感器放置在已知分析物浓度的一种或多种溶液中。
从分析物传感器上的制造过程导出的测量值有时用于产生传感器性能的一个或多个度量。这些度量可使用各种方法(例如校准代码、无线传递、批次匹配)传递到分析物算法处理单元。在其它实施例中，测量用于确定个别传感器或传感器批次是否满足可接受的质量准则。分析物传感器度量、活体内校准、环境条件传感器和先验信息是对分析物算法处理单元的典型输入。
常规活体内连续分析物感测技术典型地依赖于在传感器会话期间执行的参考测量以进行连续分析物传感器的校准。参考测量值与大体上时间对应传感器数据匹配以产生匹配数据对。随后对匹配数据对(例如，通过使用最小平方回归)执行回归以产生转换函数，所述转换函数定义传感器信号与估计的葡萄糖浓度之间的关系。
在重要护理设置中，通常通过使用(作为参考)具有已知分析物浓度的校准溶液执行连续分析物传感器的校准。这一校准程序可以是繁琐的，如典型地使用校准包，其与IV(静脉内)包分离(和与IV包一起)。在非卧床情况中，连续分析物传感器的校准传统上通过毛细管血糖测量(例如手指穿刺葡萄糖测试)执行，由其获得参考数据且输入连续分析物传感器系统中。这一校准程序典型地涉及频繁的手指穿刺测量，其可以是不便且疼痛的。
迄今为止，制造商用于连续分析物传感器的活体外校准(例如，工厂校准)的系统和方法(不依赖周期性再校准)大部分在高度传感器准确度方面具有不足。其中一部分可归因于可在传感器使用期间出现的传感器属性(例如，传感器灵敏度)的变化。因此，连续分析物传感器的校准典型地涉及参考数据的周期性输入，无论其是否与校准溶液或手指穿刺测量相关联。如所提及，无论设置如何，这可对患者是极繁重的。
本文中所描述的是工厂校准或能够在传感器会话期间进行连续自动自校准且能够实现高水平准确度而不(或而减少)依赖于来自参考分析物监测器(例如，来自血糖仪)的参考数据的连续分析物传感器。工厂校准大体上是指通常在传感器离开工厂之前执行且不随时间改变的初始校准。另一方面，自动自校准是指在无用户干预的情况下在工厂校准之后的一个或多个时间间隔处更新校准的过程，其中所述更新是基于在制造期间和/或在分析物传感器的稍后寿命阶段期间获得的信息。校准的更新大体上通过将信号从例如云端发送到传感器或传感器电子件实现。
图20示出分析物传感器可经历的各种寿命阶段的实例，所述各种寿命阶段说明性地包含传感器制造阶段、传感器封装阶段、传感器存储阶段、活体内前阶段和传感器会话阶段。如将在下文更详细地论述，在一些情况下，传感器还可经历额外或更少的寿命阶段。在这些阶段期间的各种时间t处，可产生复杂自适应校准因子C(t,pi)，其是从传感器被制造以来的时间t和各种参数pi的函数，其中i≥1。参数pi表示例如由分析物传感器(和任何预连接的电子件，如果存在)从传感器制造到传感器使用在传感器会话阶段期间经历的可能与额外信息(如患者特定数据)组合的环境条件。复杂自适应校准因子可反映从在传感器制造期间获得一个或多个初始校准因子Cm以来出现的分析物传感器(和任何预连接的电子件，如果存在)的变化。举例来说，在图20中，初始校准因子CM由工厂中的“校准检查(calcheck)”程序获得，传感器在所述程序期间经历活体外校准。在后续时间，例如t1(在运送阶段期间)和t2(在传感器会话阶段期间)，复杂自适应校准因子Ct1和Ct2可分别使用CMl和参数的测量值获得。额外复杂自适应校准因子可在运送阶段(例如，CS1、CS2…CSn)、存储阶段(CST1和CST2)、活体内前阶段(例如，CP)和传感器会话阶段(例如，CSS1、CSS2…CSSn)期间获得。以这种方式，分析物传感器在其使用寿命期间的经历以允许其由合适的校准算法使用以确定例如传感器的灵敏度和/或其基线值的形式进行编码。
在一些实施例中，连续分析物传感器是侵入性、微创或非侵入性装置。连续分析物传感器可以是皮下、透皮或血管内装置。在某些实施例中，这些装置中的一个或多个可形成连续分析物传感器系统。举例来说，连续分析物传感器系统可包括皮下装置与透皮装置的组合、皮下装置与血管内装置的组合、透皮装置与血管内装置的组合或皮下装置、透皮装置与血管内装置的组合。在一些实施例中，连续分析物传感器可分析多个间歇生物样本(例如，血液样本)。连续分析物传感器可使用任何葡萄糖测量方法，包含涉及酶促、化学、物理、电化学、分光光度、偏振测量、量热、离子导入和辐射测量机制以及类似方法的方法。
在某些实施例中，连续分析物传感器包含一个或多个工作电极和一个或多个参考电极，其一起操作以测量与宿主中的分析物的浓度相关联的信号。来自工作电极的输出信号通常是经过校准、处理且用于产生所估计分析物(例如，葡萄糖)浓度的原始数据流。在某些实施例中，连续分析物传感器可测量与基线和/或传感器的灵敏度相关联的额外信号，由此启用对基线的监测和/或对可在连续分析物传感器中随时间发生的灵敏度变化或漂移的额外监测。
在一些实施例中，传感器延伸穿过外壳，其将传感器维持在皮肤上且提供传感器与传感器电子件的电连接。在一个实施例中，传感器由导线形成。举例来说，传感器可包含细长导电体，如裸露的细长导电芯(例如，金属线)或涂布有一层、两层、三层、四层、五层或更多层材料的细长导电芯，每一层材料可导电或可不导电。细长传感器可以是长并细的，但又柔性并强劲。举例来说，在一些实施例中，细长导电体的最小尺寸小于约0.1英寸、0.075英寸、0.05英寸、0.025英寸、0.01英寸、0.004英寸或0.002英寸。细长导电体的其它实施例公开于以全文引用的方式并入本文中的美国专利申请公开案第2011-0027127-A1号中。优选地，在传感器102(包含工作电极和任选地参考电极)的电活性表面的至少一部分上方沉积膜系统且所述膜系统提供使暴露的电极表面远离生物环境的保护、分析物的扩散阻力(限制)(需要时)、能够进行酶促反应的催化剂、干扰物的限制或阻挡和/或在传感器接口的电化学反应表面处的亲水性。关于可与本文中所描述的实施例一起使用的不同膜系统的公开内容描述于以全文引用的方式并入本文中的美国专利公开案第US-2009-0247856-A1号中。
在现有技术中，校准来自连续分析物传感器的传感器数据大体上涉及定义传感器产生的测量值(例如，以nA或A/D转换之后的数字计数为单位)与一个或多个参考测量值(例如，以mg/dL或mmol/L为单位)之间的关系。在某些实施例中，在制造分析物传感器之后不久和在传感器使用之前获得的一个或多个参考测量值用于校准。参考测量值可以多种形式获得。举例来说，在某些情况下，可从活体内分析物浓度测量确定参考测量值。
通过工厂校准或自动自校准，可消除或另外减轻在传感器会话期间通过使用参考数据进行再校准的需要，使得可仅在某些受限情况中需要再校准，如当检测到传感器故障时。另外或替代地，在一些实施例中，连续分析物传感器可配置成在传感器会话开始时(例如，从手指穿刺葡萄糖测量或校准溶液)请求和接受一个或多个参考测量值。在一些实施例中，在传感器会话开始时与预定传感器灵敏度量变曲线结合使用的参考测量可消除或大体上减小对进一步参考测量的需求。
转向葡萄糖传感器功能性的基本描述，通过某些可植入的基于酶的电化学葡萄糖传感器，感测机制取决于具有与葡萄糖浓度的一般线性关系的某些现象，例如：(1)分析物扩散通过定位于植入位点(例如，皮下空间)与电活性表面之间的膜系统，(2)用以在膜系统内产生所测量物质的分析物的酶催化反应的速率(例如，产生葡萄糖酸和H2O2的葡萄糖与O2的葡萄糖氧化酶催化反应的速率)，和(3)所测量物质(例如，H2O2)到电活性表面的扩散。因为这种一般线性关系，通过求解等式来获得传感器的校准：
y＝mx+b
其中y表示传感器信号(计数)，x表示所估计葡萄糖浓度(mg/dL)，m表示对分析物浓度的传感器灵敏度(计数/mg/dL)，且b表示基线信号(计数)。如本文中其它处所描述，在某些实施例中，值b(即，基线)可以是零或约零。因此，对于这些实施例，可通过求解等式y＝mx来定义校准。
在一些实施例中，连续分析物传感器系统配置成估计在整个传感器会话内随时间(例如，从传感器会话开始以来的经过的时间)而变的传感器灵敏度的变化或漂移。如本文中其它处所描述，相对于时间绘制的这一灵敏度函数可类似于曲线。另外或替代地，系统还可配置成确定随时间而变的传感器灵敏度变化或漂移和还可影响传感器灵敏度或提供关于传感器灵敏度的额外信息的一个或多个其它参数。这些参数可影响传感器灵敏度或在传感器会话之前提供关于传感器灵敏度的额外信息，如与传感器制造相关联的参数(例如，用于制造传感器膜的材料、传感器膜的厚度、在其下固化传感器膜的温度、传感器浸渍在特定涂布溶液中的时间长度等)。在某些实施例中，参数中的一些涉及在传感器会话之前获得的信息，所述信息可在与特定传感器批次相关联的校准代码中被考虑。其它参数可与在传感器制造之后但在传感器会话之前的传感器周围的条件相关联，例如在传感器处于从制造设施转变到患者的封装中时，传感器暴露于某些湿度或温度水平的程度。然而，其它参数(例如，传感器膜渗透率、采样位点处的温度、采样位点处的pH值、采样位点处的氧含量等)可影响传感器灵敏度或在传感器会话期间提供关于传感器灵敏度的额外信息。
可在传感器会话之前或在传感器会话开始时执行在传感器会话的不同时间处基于预定传感器灵敏度量变曲线的对传感器灵敏度的确定。此外，在某些实施例中，基于传感器灵敏度量变曲线的对传感器灵敏度的确定可持续地进行调整以考虑影响传感器灵敏度或在传感器会话期间提供关于传感器灵敏度的额外信息的参数。传感器灵敏度变化或漂移的这些确定可用于提供自校准，更新校准，基于已知值的测量值(例如，来自参考分析物监测器)而补充校准，和/或验证或拒绝来自参考分析物监测器的参考分析物测量值。在一些实施例中，参考分析物测量的验证或拒绝可基于参考分析物测量是否在与预定传感器灵敏度量变曲线相关联的值的范围内。
本文中所描述的连续分析物传感器中的一些可配置成测量与宿主中的非分析物恒定信号相关联的信号。优选地，在传感器上的膜系统下方测量非分析物恒定信号。在持续葡萄糖传感器的一个实例中，可测量的非葡萄糖恒定信号是氧。在一些实施例中，可通过切换工作电极、辅助氧测量电极、氧传感器或类似物的偏置电位来测量可指示葡萄糖信号的灵敏度的变化或漂移的氧运输的变化。
此外，本文中所描述的连续分析物传感器中的一些可配置成测量信号中的背景噪声的量的变化。检测超过某一阈值的变化可为触发校准、更新校准和/或验证或拒绝来自参考分析物监测器的不准确参考分析物值提供基础。在持续葡萄糖传感器的一个实例中，背景噪声大体上由来自除葡萄糖以外的因素(例如，干扰物质、非反应相关的过氧化氢，或具有与过氧化氢重叠的氧化电位的其它电活性物质)的信号贡献构成。即，持续葡萄糖传感器配置成测量与基线相关联的信号(其包含所产生的大体上全部非葡萄糖相关的电流)，如由宿主中的传感器所测量。在一些实施例中，定位在膜系统的非酶促部分下方的辅助电极用于测量基线信号。可从葡萄糖+基线信号减去基线信号以获得完全或大体上完全与葡萄糖浓度相关联的信号。减法可使用差分放大器在传感器中以电子方式、在接收器中以数字方式和/或以其它方式在如本文中其它处更详细描述的传感器或接收器的硬件或软件中实现。
总之，通过基于灵敏度量变曲线确定传感器灵敏度和通过测量基线信号，连续分析物传感器可在传感器会话期间进行持续自校准而不(或而减小)依赖于来自参考分析物监测器或校准溶液的参考测量值。
传感器系统
图1描绘根据一些实例实施方案的实例系统100。系统100包含分析物传感器系统101，其包含传感器电子件112和分析物传感器138。系统100可包含其它装置和/或传感器，如药剂递送泵102和葡萄糖仪104。分析物传感器138可以物理方式连接到传感器电子件112且可与传感器电子件集成在一起(例如，以不可释放的方式附接到传感器电子件)或可以可释放方式附接到传感器电子件。举例来说，连续分析物传感器138可经由使分析物传感器138与传感器电子件以机械和电气方式介接的传感器插入件来连接到传感器电子件112。传感器电子件112、药剂递送泵102和/或葡萄糖仪104可与如显示装置114、116、118和/或120的一个或多个装置联接。
在一些实例实施方案中，系统100可包含基于云端的分析物处理器490，其配置成分析经由网络409(例如，经由有线、无线或其组合)提供的来自传感器系统101和与宿主(也称为患者)相关联的其它装置(如显示装置114、116、118和/或120以及类似物)的分析物数据(和/或其它患者相关数据)，且产生在某一时间范围内提供关于所测量分析物的高级信息(如统计)的报告。使用基于云端的分析物处理系统的充分论述可见于2013年3月7日提交且作为US-2013-0325352-A1公开的名称为《基于云端的分析物数据处理(Cloud-BasedProcessing of Analyte Data)》的美国专利申请第13/788,375号中，所述申请以全文引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，可在云端执行工厂校准或自动自校准算法的一个或更多个步骤。
在一些实例实施方案中，传感器电子件112可包含与测量和处理由连续分析物传感器138产生的数据相关联的电子电路。这一所产生的分析物传感器数据还可包含算法，其可用于处理和校准分析物传感器数据，但这些算法也可由其它方式提供。传感器电子件112可包含硬件、固件、软件或其组合，以经由分析物传感器(如葡萄糖传感器)提供分析物水平的测量值。下文关于图2进一步描述传感器电子件112的实例实施方案。
在一个实施方案中，本文中所描述的工厂或自校准算法可由传感器电子件执行。
如所提及，传感器电子件112可与一个或多个装置(如显示装置114、116、118和/或120)联接(例如，以无线方式以及类似方式)。显示装置114、116、118和/或120可配置成用于呈现信息(和/或告警)，如由传感器电子件112传输的用于在显示装置114、116、118和/或120处显示的传感器信息。
在一个实施方案中，本文中所描述的工厂或自校准算法可至少部分地由显示装置执行。
在一些实例实施方案中，相对小的密钥卡类显示装置114可包括腕表、腰带、项链、坠饰(pendent)、一件珠宝、粘合贴片、传呼机、密钥卡、塑料卡(例如，信用卡)、识别(ID)卡和/或类似物。这一小的显示装置114可包含相对小的显示器(例如，小于大的显示装置116)且可配置成显示某些类型的可显示传感器信息，如数值和箭头或颜色代码。
在一些实例实施方案中，相对大的手持式显示装置116可包括智能手机、手持式接收器装置、掌上型计算机和/或类似物。这一大的显示装置可包含相对大的显示器(例如，大于小的显示装置114)且可配置成显示信息，如包含由传感器系统100输出的当前和历史传感器数据的传感器数据的图形表示。
在一些实例实施方案中，分析物传感器138可包括葡萄糖传感器，其配置成使用一种或多种测量技术测量血液或间质液中的葡萄糖，所述测量技术如酶促、化学、物理、电化学、分光光度、偏振测量、量热、离子导入、辐射测量、免疫化学和类似技术。在分析物传感器138包含葡萄糖传感器的实施方案中，葡萄糖传感器可包括任何能够测量葡萄糖浓度的装置且可使用多种技术来测量葡萄糖，包含侵入性、微创和非侵入性感测技术(例如，荧光监测)，以提供数据，如数据流、宿主中的葡萄糖浓度的指示。数据流可以是传感器数据(原始和/或过滤的)，其可转换成用于向宿主提供葡萄糖值的校准数据流，所述宿主如用户、患者或看护人(例如，父母、亲戚、监护人、老师、医生、护士或任何其它对宿主的健康状况感兴趣的个体)。此外，分析物传感器138可以下分析物传感器类型中的至少一种的形式植入：可植入葡萄糖传感器、经皮葡萄糖传感器、植入宿主血管或体外、皮下传感器、可再填充型皮下传感器、血管内传感器。
虽然本文中的公开内容是指包含包括葡萄糖传感器的分析物传感器138的一些实施方案，但分析物传感器138也可包括其它类型的分析物传感器。此外，虽然一些实施方案涉及呈可植入葡萄糖传感器形式的葡萄糖传感器，但也可使用其它类型的能够检测葡萄糖浓度且提供表示葡萄糖浓度的输出信号的装置。这些传感器可包含例如完全可植入传感器、皮下传感器、经皮传感器。此外，虽然本文中的描述涉及葡萄糖作为所测量、处理和类似操作的分析物，但也可使用其它分析物，包含例如酮体(例如，丙酮、乙酰乙酸和β羟基丁酸、乳酸盐等)、胰高血糖素、乙酰基-CoA、甘油三酯、脂肪酸、柠檬酸循环中的中间物、胆碱、胰岛素、皮质醇、睾酮和类似物。
图2描绘根据一些实例实施方案的可用于传感器电子件112或可实施于制造站(如测试站、校准站、智能载体或在装置101的制造期间使用的其它设备)中的电子件12的实例。传感器电子件112可包含配置成处理传感器信息(如传感器数据)且产生变换传感器数据和可显示传感器信息(例如，经由处理器模块)的电子组件。举例来说，处理器模块可将传感器数据变换成以下中的一个或多个：过滤的传感器数据(例如，一个或多个过滤的分析物浓度值)、原始传感器数据、校准的传感器数据(例如，一个或多个校准的分析物浓度值)、变化率信息、趋势信息、加速度/减速度信息的比率、传感器诊断信息、方位信息、告警/报警信息、如可由如本文中所公开的工厂或自校准算法确定的校准信息、传感器数据的平滑化和/或过滤算法和/或类似物。
在一些实施例中，处理器模块214配置成实现数据处理的绝大部分(如果并非所有)，包含关于工厂或自校准的数据处理。处理器模块214可集成到传感器电子件12和/或可位于远端，如位于装置114、116、118和/或120和/或云端490中的一个或多个中。举例来说，在一些实施例中，处理器模块214可至少部分位于基于云端的分析物处理器490内或网络406中的其它处。
在一些实例实施方案中，处理器模块214可配置成校准传感器数据，且数据存储存储器220可存储校准的传感器数据点作为变换的传感器数据。此外，在一些实例实施方案中，处理器模块214可配置成无线地接收来自显示装置(如装置114、116、118和/或120)的校准信息，以启用来自传感器138的传感器数据的校准。此外，处理器模块214可配置成对传感器数据(例如，校准和/或过滤的数据和/或其它传感器信息)执行额外算法处理，且数据存储存储器220可配置成存储变换的传感器数据和/或与算法相关联的传感器诊断信息。处理器模块214可进一步配置成存储和使用从工厂或自校准确定的校准信息，如下文所描述。
在一些实例实施方案中，传感器电子件112可包括联接到用户界面222的专用集成电路(ASIC)205。ASIC 205可进一步包含恒电位仪210、用于将来自传感器电子件112的数据传输到一个或多个装置(如装置114、116、118和/或120)的遥测模块232和/或用于信号处理和数据存储的其它组件(例如，处理器模块214和数据存储存储器220)。虽然图II描绘ASIC205，但还可使用其它类型的电路，包含现场可编程门阵列(FPGA)、配置成提供由传感器电子件12执行的处理中的一些(如果并非所有)的一个或多个微处理器、模拟电路、数字电路或其组合。
在图II中所描绘的实例中，通过传感器数据的第一输入端口211，恒电位仪210联接到分析物传感器138，如从分析物产生传感器数据的葡萄糖传感器。恒电位仪210还可经由数据线212向分析物传感器138提供电压，以使传感器偏置，从而测量指示宿主中的分析物浓度(也称为传感器的模拟部分)的值(例如，电流和类似物)。取决于分析物传感器138处的工作电极的数目，恒电位仪210可具有一个或多个通道。
在一些实例实施方案中，恒电位仪210可包含将来自传感器138的电流值转化成电压值的电阻器，而在一些实例实施方案中，电流到频率转换器(图中未示)还可配置成使用例如电荷计数装置来连续地集成来自传感器138的的所测量电流值。在一些实例实施方案中，模数转换器(图中未示)可将来自传感器138的模拟信号数字化成所谓的“计数”，以允许通过处理器模块214处理。所得计数可与通过恒电位仪210测量的电流直接相关，所述电流可与宿主中的分析物水平(如葡萄糖水平)直接相关。
遥测模块232可以可操作地连接到处理器模块214且可提供能够实现传感器电子件112与一个或多个其它装置(如显示装置、处理器、网络接入装置和类似物)之间的无线通信的硬件、固件和/或软件。可在遥测模块232中实施的各种无线电技术包含蓝牙、低能量蓝牙、ANT、ANT+、ZigBee、IEEE 802.11、IEEE 802.16、蜂窝式无线电访问技术、射频(RF)、红外(IR)、寻呼网通信、磁感应、卫星数据通信、展频通信、跳频通信、近场通信和/或类似物。在一些实例实施方案中，遥测模块232包括蓝牙芯片，但蓝牙技术也可在遥测模块232与处理器模块214的组合中实施。
处理器模块214可控制由传感器电子件112执行的处理。举例来说，处理器模块214可配置成处理来自传感器的数据(例如，计数)，过滤数据，校准数据，执行故障保护检查，和/或类似操作。
恒电位仪210可在离散时间间隔下或持续地测量分析物(例如，葡萄糖和/或类似物)。
处理器模块214可进一步包含数据产生器(图中未示)，其配置成产生数据包以用于传输到装置，如显示装置114、116、118和/或120。此外，处理器模块214可产生用于经由遥测模块232传输这些外部源的数据包。在一些实例实施方案中，数据包可包含用于传感器和/或传感器电子件112的标识符代码、原始数据、过滤的数据、校准的数据、变化率信息、趋势信息、误差检测或校正和/或类似物。
处理器模块214还可包含程序存储器216和其它存储器218。处理器模块214可联接到通信接口，如通信端口238和功率源，如电池234。此外，电池234可进一步联接到电池充电器和/或调节器236，以向传感器电子件12供电和/或使电池234充电。
程序存储器216可实施为半静态存储器，其用于存储数据，如所联接传感器138的标识符(例如，传感器标识符(ID))，以及用于存储代码(也称为程序代码)以配置ASIC 205，从而执行本文中所描述的操作/功能中的一个或多个。举例来说，程序代码可对处理器模块214进行配置以处理数据流或计数，过滤，执行下文描述的校准方法，执行故障保护检查，以及类似操作。
存储器218还可用于存储信息。举例来说，包含存储器218的处理器模块214可用作系统的高速缓存存储器，其中提供临时存储装置以用于从传感器接收的最新传感器数据。在一些实例实施方案中，存储器可包括存储器存储组件，如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、动态RAM、静态RAM、非静态RAM、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、可重写ROM、快闪存储器和类似物。
数据存储存储器220可联接到处理器模块214且可配置成存储各种传感器信息。在一些实例实施方案中，数据存储存储器220存储一天或多天的分析物传感器数据。所存储的传感器信息可包含以下中的一个或多个：时戳、原始传感器数据(一个或多个原始分析物浓度值)、校准的数据、过滤的数据、变换的传感器数据和/或任何其它可显示的传感器信息、校准信息(例如，参考BG值和/或如来自工厂校准的先前校准信息)、传感器诊断信息和类似物。
用户界面222可包含多种界面，如一个或多个按钮224、液晶显示器(LCD)226、振动器228、音频换能器(例如，扬声器)230、背光(图中未示)和/或类似物。包括用户界面222的组件可提供控制以与用户(例如，宿主)互动。
电池234可以可操作地连接到处理器模块214(和传感器电子件12的可能的其它组件)且向传感器电子件112提供必要电力。在其它实施方案中，可经由例如电感耦合以透皮方式向接收器供电。
电池充电器和/或调节器236可配置成接收来自内部和/或外部充电器的能量。在一些实例实施方案中，一个或多个电池234配置成经由电感和/或无线充电垫充电，但也可使用任何其它充电和/或供电机制。
可设置一个或多个通信端口238(也称为外部连接器)以允许与其它装置通信，例如可设置PC通信(com)端口以实现同与传感器电子件112分离或成一体的系统通信。通信端口例如可包括串行(例如，通用串行总线或“USB”)通信端口，且允许与另一计算机系统(例如，PC、个人数字助理或“PDA”、服务器或类似物)的通信。在一些实例实施方案中，工厂信息或其它数据可发送到传感器、算法或云端数据源或从所述传感器、算法或云端数据源接收到。
一个或多个通信端口238可进一步包含第二输入端口237和输出端口239，在所述第二输入端口中可接收校准数据，所述输出端口可用于将校准的数据或待校准的数据传输到接收器或移动装置。图2示意性地说明这些方面。应理解，端口可物理地分离，但在替代实施方案中，单通信端口可提供第二输入端口和输出端口两者的功能。
在一些分析物传感器系统中，可简化传感器电子件的皮肤上部分以最小化复杂度和/或皮肤上电子件的大小，例如，仅向配置成进行校准和显示传感器数据所需的其它算法的显示装置提供原始、校准和/或过滤的数据。然而，可实施传感器电子件112(例如，经由处理器模块214)以执行用于产生变换的传感器数据和/或可显示传感器信息的前瞻性算法，包含例如以下算法：评估任选的参考和/或传感器数据的临床可接受性，基于入选标准而评估用于最佳校准的校准数据，评估校准的质量，将估计的分析物值与时间对应测量分析物值进行比较，分析估计的分析物值的变化，评估传感器和/或传感器数据的稳定性，检测信号伪声(噪音)，替换信号伪声，确定传感器数据的变化率和/或趋势，执行动态和智能分析物值评估，对传感器和/或传感器数据执行诊断，设定操作模式，评估反常数据，和/或类似算法。连接的接收器或智能装置或可穿戴装置可执行此类计算中的一个或多个。
图3说明实施为可穿戴装置(如皮肤上传感器组合件600)的分析物传感器系统101的示范性实施方案的透视图。如图3中所示出，皮肤上传感器组合件包含基座128。粘合剂126可将基座128联接到宿主的皮肤。粘合剂126可以是适合于皮肤粘着的粘合剂，但通常不是例如发泡体类粘合剂。
在一些实施例中，电子单元500(例如，传输器)可联接到基座128(例如，经由机械互锁，如搭扣配合和/或干扰特征)。电子单元500可包含可操作以测量和/或分析由葡萄糖传感器138感测的葡萄糖指示符的传感器电子件112。电子单元500内的传感器电子件112可将信息(例如，测量值、分析物数据和葡萄糖数据)传输到远程定位装置(例如，图1中示出的114到120)。
可提供传感器138作为包含传感器插入件的预连接传感器的一部分。传感器插入件(图3中不可见)可紧固在基座128与电子单元500之间且电联接到电子单元500以将传感器138联接到传感器电子件(例如，图1的传感器电子件112)。
图4示出预连接传感器400的示意性说明。如图4中所示出，预连接传感器400包含永久地附接到传感器138的传感器插入件402。在图4的实例中，传感器插入件402包含衬底404、第一触点406和第二触点408。触点406电联接到传感器138的近侧末端上的第一触点且触点408电联接到传感器138的近侧末端上的第二触点。传感器138的远侧末端是配置成用于嵌入到宿主的皮肤中的自由端。
如图4中所示出，触点406联接到外部触点410且触点408联接到外部触点412。如下文中进一步详细地所描述，除了与制造设备(此类一个或多个测试站和/或一个或多个校准站)的处理电路电介接之外，外部触点410和412大小设定为、塑形为且定位成与电子单元500中的传感器电子件112电介接。虽然本文中描述其中插入件上的两个触点410和412联接到传感器138上的两个对应触点406和408的各种实例，但这仅是说明性的。在其它实施方案中，插入件402和传感器138可各自具备单个触点或可各自具备超过两个触点。在一些实施方案中，插入件402和传感器138可具有相同数目的触点。在一些实施方案中，插入件402和传感器138可具有不同数目的触点。举例来说，在一些实施方案中，插入件402可具有用于联接到制造站的各种组件或联接在制造站的各种组件之间的额外触点。
除了与制造设备(此类一个或多个组装设备、测试站和/或一个或多个校准站)机械介接之外，衬底404可大小设定为且塑形为与基座128和/或电子单元500机械介接。插入件402可附接和/或电联接到传感器138。插入件402可使用(作为实例)粘合剂、弹簧触点、包覆的柔性电路、导电弹性体、桶形连接器、模塑互连装置结构、磁体、各向异性导电膜或用于在组装、制造、测试和/或校准操作之前或期间将插入件402机械附接和电附接到传感器138的其它合适的结构或材料来附接到传感器138。插入件402可使用(作为实例)点焊、型锻、压接、夹持、软钎焊或硬钎焊、塑料焊接、包覆模制或用于在组装、制造、测试和/或校准操作之前或期间将插入件402机械附接和电附接到传感器138的其它合适的方法来附接到传感器138。衬底404可包含用于相对于插入件402对准、定位且定向传感器138的数据特征(有时称作数据结构)，如凹部、开口、表面或突起。衬底404还可包含或可自身形成用于在制造期间(例如，相对于制造站)紧固且对准分析物传感器的一个或多个锚定特征。
图5示出具有制造设备(如一个或多个制造站5091、一个或多个定位或测试站5002和/或一个更多校准站5004)且具有皮肤上传感器组合件600的示范性系统5000的框图，所述制造设备和所述皮肤上传感器组合件各自配置成接收传感器插入件402且经由传感器插入件402以通信方式联接到传感器138。
系统5000可包含具有处理电路5012的一个或多个定位或测试站5002，所述处理电路配置成利用传感器138执行测试操作以确定参数和/或校验传感器138的操作完整性。测试操作可包含校验传感器138的电属性，校验工作电极与触点408之间的通信，校验参考电极或额外电极与触点406之间的通信，和/或用于传感器138的其它电子校验操作。处理电路5012可通过将衬底404插入到插座5006(例如，测试站5002的外壳中的凹部)中直到触点410联接到测试站5002的触点5010且触点412联接到测试站5002的触点5008来以通信方式与传感器138联接以用于测试操作。
系统5000可包含具有处理电路5020的一个或多个校准站5004，所述处理电路配置成利用传感器138执行校准操作以获得校准数据以用于传感器138的活体内操作。由校准设备5004获得的校准数据可提供到皮肤上传感器组合件600以在传感器138的活体内操作期间使用。处理电路5020可通过将衬底404插入到插座5014(例如，校准站5004的外壳中的凹部)中直到触点410联接到测试站5002的触点5018且触点412联接到测试站5002的触点5016来以通信方式与传感器138联接以用于校准操作。
系统5000可包含一个或多个制造站5091。制造站5091还可用以提供如本文所描述的测试站、如本文所描述的校准站或另一制造站的功能。制造站5091可包含处理电路5092和/或可操作以执行测试操作、校准操作和/或其它制造操作的机械组件5094，所述其它制造操作如传感器矫直操作、膜涂覆操作、烘烤操作、校准检查操作、葡萄糖灵敏度操作(例如，灵敏度斜率、基线和/或噪声校准操作)和/或目视检查操作。可在这些各种操作期间测量的制造参数可包含(例如)温度、湿度、其中浸渍传感器的特定涂布溶液的含量(例如，PVP、乙醇等)(其可由溶液的折射率确定)、浸渍的持续时间、传感器浸渍在溶液中的次数以及固化过程的持续时间、温度和湿度。
在图5的实例中，测试站5002和校准站5004包含插座5006和5014。然而，这仅是说明性的且插入件402可使用其它安装特征(如抓握、夹持或夹钳图)来安装到测试站5002和校准站5004和/或制造站5091。举例来说，制造站5091包含抓握结构5093和5095，其中至少一个可移动以抓握插入件402(或具有多个插入件和传感器的载体)。结构5093可以是具有一个或多个电触点(如触点5008)的静止特征。结构5095可以是可移动特征，所述可移动特征移动(例如，在方向5097上滑动)以将插入件402抓握和紧固在用于制造站5091的电耦合位置中。在其它实施方案中，特征5093和5095两者是可移动的。
传感器插入件402还可包含标识符450(见例如图4)。标识符450可形成于衬底404上或嵌入于衬底404内。标识符450可实施为视觉或光学标识符(例如，预打印或即时打印在衬底404上或蚀刻到衬底404中的条码)、射频(RF)标识符或电标识符(例如，激光微调电阻器、电容标识符、电感标识符或在测试和校准之前、期间或之后可用标识符和/或其它数据编程的微存储电路(例如，集成电路或其中标识符编码在标识符的存储器中的其它电路))。标识符450可用于通过用于所述传感器的制造过程(例如，通过存储用于每一传感器的测试和/或校准数据的历史)来追踪每一传感器。举例来说，标识符450可用于测试和校准性能数据的分仓。标识符450可以是离散原始值或可编码除了标识号之外的信息。标识符450可用于将数据以数字方式存储在衬底404上的非易失性存储器中或用作用于将数据存储在插入件402外部的参考数字。
测试站5002可包含读取标识符450以获得传感器138的唯一标识符的阅读器5011(例如，光学传感器、RF传感器或电接口，如集成电路接口)。由测试站5002获得的测试数据可与传感器138的标识符一起存储和/或传输。
校准站5004可包含读取标识符450以获得传感器138的唯一标识符的阅读器5011(例如，光学传感器、RF传感器或电接口)。由校准站5004获得的校准数据可与传感器138的标识符一起存储和/或传输。在一些实施方案中，由校准站5004获得的校准数据可通过校准站5004(例如，通过将校准数据编程为标识符)来添加到标识符450。在一些实施方案中，由校准站5004获得的校准数据可通过校准站与标识符450一起传输到远端系统或装置。
如图5中所示出，皮肤上传感器组合件600可包含一个或多个触点，如触点5022，所述触点配置成将电子单元500联接到插入件402的触点410和412且由此联接到传感器138。插入件402可大小设定和塑形以固定在基座128与电子单元500之间的空腔5024内，使得传感器138经由插入件402联接到电子单元500，标识符450可由阅读器5013存取，且传感器138在位置上紧固以延伸穿过开口180以嵌入从而用于活体内操作。
虽然一个校准站和一个测试站示出于图5中，但应了解，超过一个测试站和/或超过一个校准站可包含在系统5000中。虽然校准站5004和测试站5002在图5中示出为独立站，但应了解，在一些实施方案中，校准站和测试站可组合为一个或多个校准/测试站(例如，其中用于执行测试和校准操作的处理电路设置于共同外壳内且联接到单个接口5006的站)。另外，来自一个或多个制造站的数据可编译和存储于传感器和插入件中和/或存储和与传感器和插入件相关联。
皮肤上传感器组合件600还可包含读取标识符450以获得传感器138的唯一标识符的阅读器5013(例如，光学传感器、RF传感器或电接口)。电子单元500中的传感器电子件可基于读取标识符450而获得用于传感器138的活体内操作的校准数据。校准数据可存储于标识符450中且从标识符450自身获得，或标识符450可用于从远端系统(基于云端的系统)获得用于所安装传感器138的校准数据。
关于图1到5示出的传感器系统的实例的额外细节可见于2017年10月24日提交的名称为《预连接的分析物传感器(Preconnected Analyte Sensors)》的美国专利申请第62/576,560号中，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
传感器灵敏度的确定
如本文中其它处所描述，在某些实施例中，分析物传感器系统的自校准可通过基于灵敏度量变曲线(和所测量或估计的基线)而确定传感器灵敏度来执行，使得可求解以下等式：
y＝mx+b
其中y表示传感器信号(计数)，x表示所估计葡萄糖浓度(mg/dL)，m表示对分析物的传感器灵敏度(计数/mg/dL)，且b表示基线信号(计数)。从这一等式，可形成转换函数，由此传感器信号转换成所估计葡萄糖浓度。
已发现，在传感器会话期间对分析物浓度的传感器灵敏度将通常随时间推移而变化或漂移。图6说明这一现象且提供在传感器会话期间随时间而变的一组持续葡萄糖传感器的传感器灵敏度110的曲线图。图7提供在传感器会话的三个不同时间周期处的转换函数的三个曲线图。如图7中所示出，三个转换函数具有不同斜率，其中的每一个对应于不同传感器灵敏度。因此，斜率随时间推移的差异说明在传感器会话内发生的传感器灵敏度的变化或漂移。
返回参考与图6相关联的研究，以大体上相同方式在大体上相同条件下制作传感器。与曲线图的y轴相关联的传感器灵敏度表示为在传感器会话开始之后约三天达到的大体上稳定状态灵敏度的百分比。另外，这些传感器灵敏度对应于从YSI测试获得的测量值。如曲线图中所示出，如所测量的每一传感器的灵敏度(表示为稳定状态灵敏度的百分比)在传感器会话的任何给定时间处极接近于群组中的其它传感器的灵敏度。尽管不希望受理论束缚，但相信，观测到的灵敏度(随时间推移)的上升趋势(其在传感器会话的早期部分中特别明显)可归因于工作电极的感测区的调节和水合作用。还相信，在传感器启动期间持续葡萄糖传感器周围的体液的葡萄糖浓度还可影响灵敏度漂移。
通过在本研究中测试的传感器，在由传感器会话定义的时间内的传感器灵敏度(表示为大体上稳定状态灵敏度的百分比)的变化类似于对数生长曲线。应理解，在不同规范(例如，不同膜厚度或组合物)下或在不同制造条件下用不同技术制造的其它连续分析物传感器可呈现不同传感器灵敏度量变曲线(例如，与线性函数相关联的一个传感器灵敏度量变曲线)。然而，通过对传感器制造过程的操作情况的改良控制，已实现高水平的再现性，使得由传感器群体(例如，传感器批次)的个别传感器呈现的灵敏度量变曲线基本上相似且有时几乎相同。
已发现，在传感器会话内的灵敏度的变化或漂移在以大体上相同方式在大体上相同条件下制造的传感器当中不仅大体上一致，而且模型化可通过可准确地估计这一变化或漂移的数学函数来执行。如图6中所说明，估计算法函数120可用于定义在传感器会话期间的时间与传感器灵敏度之间的关系。估计算法函数可通过在活体内和/或活体外条件下测试来自传感器批次的样本集(包括一个或多个传感器)而产生。替代地，估计算法函数可通过在活体内和/或活体外条件下测试每一传感器而产生。
在一些实施例中，传感器可经历活体外传感器灵敏度漂移测试，其中传感器暴露于改变条件(例如，溶液中的葡萄糖浓度的阶跃变化)，且传感器的活体外灵敏度量变曲线在某一时间周期内产生。测试的时间周期可大体上匹配对应活体内传感器的整个传感器会话，或其可涵盖传感器会话的一部分(例如，传感器会话的第一天、前两天或前三天等)。设想可对每一个别传感器或可替代地对传感器批次的一个或多个样本传感器执行上文所描述的测试。从这一测试，可创建活体外灵敏度量变曲线，从其可模型化和/或形成活体内灵敏度量变曲线。
从活体内或活体外测试，可产生和绘制一个或多个数据集，其各自包括使灵敏度与时间相关联的数据点。灵敏度量变曲线或曲线可随后拟合到数据点。如果确定曲线拟合是令人满意的(例如，如果所产生数据点的标准差小于某一阈值)，那么可判断传感器灵敏度量变曲线或曲线已通过质量控制且传感器灵敏度量变曲线或曲线适合于释放。从那里，传感器灵敏度量变曲线可变换成估计算法函数或可替代地变换成查询表。算法函数或查询表可存储于例如计算机可读存储器中且由计算机处理器存取。
估计算法函数可通过应用曲线拟合技术形成，所述曲线拟合技术通过调整函数(例如，通过调整函数的常数)直到获得对可用数据点的理想拟合来使曲线与数据点回归拟合。简单地说，拟合并产生使一个数据值与一个或多个其它数据值关联的“曲线”(即，有时称作“模型”的函数)且选择曲线的参数以使得曲线估计数据值之间的关系。借助于实例，曲线的参数的选择可涉及多项式函数的系数的选择。在一些实施例中，曲线拟合过程可涉及评估在曲线拟合过程中确定的曲线估计数据值之间的关系的接近程度，以确定理想拟合。如本文中所使用的术语“曲线”是广泛术语，且有待于本领域的普通技术人员给出其一般和惯例含义(且并不限于特殊或定制含义)，且是指函数或函数的曲线图，其可涉及圆形曲线或笔直曲线，即，线。
曲线可由各种曲线拟合技术中的任一种形成，所述曲线拟合技术例如线性最小平方拟合方法、非线性最小平方拟合方法、Nelder-Mead单纯形法、Levenberg-Marquardt方法和其变化形式。另外，曲线可使用各种函数中的任一种进行拟合，所述各种函数包含(但不限于)线性函数(包含常数函数)、对数函数、二次函数、三次函数、平方根函数、幂函数、多项式函数、有理函数、指数函数、正弦函数和其变化形式和组合。举例来说，在一些实施例中，估计算法包括被赋予第一权重w1的线性函数分量、被赋予第二权重w2的对数函数分量和被赋予第三权重w3的指数函数分量。在其它实施例中，与每一组分相关联的权重可随时间和/或其它参数而变化，但在替代实施例中，这些权重中的一个或多个是随时间而恒定的。
在某些实施例中，估计算法函数相对于从样本传感器获得的数据的相关性(例如，R2值)(其是曲线与数据点的拟合的质量的测量值)可以是用于确定函数是否优化的一个度量。在某些实施例中，由曲线拟合分析形成的估计算法函数可进行调整以考虑其它参数，例如，可影响传感器灵敏度或提供关于传感器灵敏度的额外信息的其它参数。举例来说，估计算法函数可进行调整以考虑传感器对过氧化氢或其它化学物质的灵敏度。
形成并用于在传感器会话期间的任何时间处准确地估计个别传感器灵敏度的估计算法可基于工厂校准和/或基于单个早期参考测量(例如，使用单点血糖监测器)。在一些实施例中，以大体上相同方式在大体上相同条件下制造的连续分析物传感器的整个群体中的传感器呈现大体上固定的活体内到活体外灵敏度关系。举例来说，在一个实施例中，在传感器使用开始之后的某一时间处(例如，在传感器使用之后的t＝约5、10、15、30、60、120或180分钟处)的传感器的活体内灵敏度始终等于所述传感器或等效传感器的所测量活体外灵敏度。从这一关系，可产生活体内灵敏度的初始值，从其可形成对应于传感器灵敏度量变曲线的算法函数。换句话说，从这一初始值(其表示传感器灵敏度量变曲线中的一个点)，可确定和绘制整个传感器灵敏度量变曲线的其余部分。活体内灵敏度的初始值可与传感器灵敏度量变曲线的任何部分相关联。在某些实施例中，可计算活体内灵敏度的多个初始值(其是时间间隔开的，且其对应于多个活体外灵敏度)且将其组合在一起以产生传感器灵敏度量变曲线。
在一些实施例的情况下，已发现，不仅传感器的灵敏度倾向于随时间漂移，而且传感器的基线也随时间偏移。因此，在某些实施例中，还可应用用于预测灵敏度漂移的方法和系统后面的概念以产生预测随时间的基线漂移的模型。虽然不希望受理论束缚，但相信，由传感器电极接收的总信号包括葡萄糖信号分量、干扰信号分量和电极相关的基线信号分量，所述电极相关的基线信号分量是电极的函数且大体上独立于电极周围的环境(例如，细胞外基质)。如上所述，如本文中所使用的术语“基线”是指(但不限于)不与分析物浓度相关的分析物传感器信号的分量。因此，如本文中所定义的术语，基线包括干扰信号分量和电极相关的基线信号分量。同样，虽然不希望受理论束缚，但相信，增大的膜渗透率典型地不仅引起传感器膜上的葡萄糖扩散的增大速率，且还引起传感器膜上的干扰物扩散的增大速率。因此，传感器膜渗透率随时间的变化(其引起传感器灵敏度漂移)将类似地也可能引起基线的干扰信号分量漂移。简单地说，基线的干扰信号分量不是静态的，且典型地随时间而改变，其继而引起基线也随时间漂移。通过分析基线的前述分量中的每一个对改变的条件和对时间如何反应(例如，随时间、温度而变)，可开发预测模型以预测传感器的基线将如何在传感器会话期间漂移。通过能够前瞻性预测传感器的灵敏度和基线两者，相信，可实现工厂校准或自动自校准的连续分析物传感器，即，并不需要使用参考测量(例如，手指穿刺测量)以用于校准的传感器。
校准代码
制造连续分析物传感器的过程可有时经受传感器批次之间的一定程度的可变性，如下文将更详细地描述。为补偿这一可变性，一个或多个校准代码可指派给每一传感器或传感器集合以定义可影响传感器灵敏度或提供关于灵敏度量变曲线的额外信息的参数。校准代码可减小不同传感器的可变性，从而确保从使用来自不同传感器批次的传感器获得的结果将通过应用针对差异进行调整的算法而大体上相等和一致。在一个实施例中，分析物传感器系统可配置成使得一个或多个校准代码通过用户手动地输入到系统中。在其它实施例中，校准代码可以是粘附到多个传感器的封装(或插入到多个传感器的封装中)的校准编码标记的部分。校准编码标记自身可由各种技术中的任一种读取或询问，所述各种技术包含(但不限于)光学技术、RFID(射频识别)或类似技术和其组合。与手动输入相比较，用于将代码传输到传感器系统的这些技术可对患者更加自动、准确和方便，且更不易出现误差。手动输入例如具有由输入错误代码的患者或医院工作人员引起的误差的固有风险，其可引起不正确校准，且由此不准确的葡萄糖浓度读数。继而，这可引起患者或医院工作人员采取不适当动作(例如，在处于低血糖状态时注入胰岛素)。
在一些实施例中，指派给传感器的校准代码可包含与对应于灵敏度量变曲线的预定对数函数相关联的第一校准代码、与初始活体内灵敏度值相关联的第二校准代码和其它校准代码，其中每一代码定义影响传感器灵敏度或提供关于传感器灵敏度的信息的参数。其它校准代码可与本文中其它处描述的任何先验信息或参数和/或帮助定义所测量信号与分析物浓度之间的数学关系的任何参数相关联。可从这些测量值开发校准代码，或可基于在例如批次的制造期间已知、确定或测量的制造参数或通过这些的组合而开发校准代码。
在一些实施例中，用于存储和运输连续分析物传感器(或传感器集合)的封装可包含配置成测量可影响传感器灵敏度或提供关于传感器灵敏度或其它传感器特性的额外信息的某些参数的检测器。举例来说，在一个实施例中，传感器封装可包含配置成提供与传感器是否已暴露于大于(和/或小于)一个或多个预定温度值的温度状态相关的校准信息的温度检测器。在一些实施例中，一个或多个预定温度值可以是高于约75℉、高于约80℉、高于约85℉、高于约90℉、高于约95℉、高于约100℉、高于约105℉和/或高于约110℉。另外或替代地，一个或多个预定温度值可低于约75℉、低于约70℉、低于约60℉、低于约55℉、低于约40℉、低于约32℉、低于约10℉和/或低于约0℉。在某些实施例中，传感器封装可包含配置成提供与传感器是否已暴露于高于或低于一个或多个预定湿度值的湿度水平相关的校准信息的湿度暴露指示器。在一些实施例中，一个或多个预定湿度值可高于约60％相对湿度、高于约70％相对湿度、高于约80％相对湿度和/或高于约90％相对湿度。替代或另外地，一个或多个预定湿度值可低于约30％相对湿度、低于约20％相对湿度和/或低于约10％相对湿度。
在检测到传感器暴露于某些水平的温度和/或湿度后，可改变对应校准代码以考虑这一暴露对传感器灵敏度或其它传感器特性的可能效果。这一校准代码变化可由与传感器封装相关联的控制系统自动地执行。替代地，在其它实施例中，可使用适于经历在暴露于某些环境后的变化(例如，颜色的变化)的指示器(例如，颜色指示器)。借助于实例且并非限制性，传感器封装可包含在封装暴露于高于约85℉的温度后颜色不可逆地从蓝色变为红色的指示器，且还包含当指示器是红色时对用户输入某一校准代码的指令。虽然暴露于温度和湿度在本文中作为可由传感器封装检测到且用于激活校准代码信息的变化的条件的实例来加以描述，但应理解，其它条件还可被检测到且用于激活校准代码信息的变化。
在某些实施例中，连续分析物系统可包括与一个或多个校准代码相关联的所存储传感器灵敏度函数或校准函数的库。每一灵敏度函数或校准函数引起针对不同条件集对系统进行校准。在传感器使用期间的不同条件可与温度、身体质量指数和可影响传感器灵敏度或提供关于传感器灵敏度的额外信息的各种条件或参数中的任一个相关联。所述库还可包含用于不同类型的传感器或不同传感器批次的灵敏度量变曲线或校准。举例来说，单个灵敏度量变曲线库可包含从不同传感器批次得到和/或用不同设计配置制作(例如，针对具有不同身体质量指数的患者定制的不同设计配置)的不同传感器的灵敏度量变曲线的子库。
高级和/或多变量校准
如先前所提及，分析物传感器的灵敏度可由于各种不同制造和环境参数而随时间变化。在一些实施例中，这些参数中的一些涉及可在分析物传感器生命周期的相异阶段期间获得的信息。如图8A和8B中所示出，在某些实施例中，这些不同阶段可包含以下中的一个或多个：传感器制造阶段5702、传感器封装阶段5704、其中在封装中时(使用例如任何合适的灭菌气体，其可包含常规灭菌气体或替代地二氧化氮、二氧化氯或环氧乙烷，或可替代地使用电子束，至少以对传输器进行灭菌，所述传输器的内部可被屏蔽以使电子束偏转)对传感器进行灭菌的传感器封装灭菌阶段5706、传感器运送阶段5708、传感器存储阶段5710(例如，在仓库、零售环境、用户处所中)、在其期间传感器放置于活体内的传感器启动/嵌入阶段5712和其中传感器在活体内时可操作的传感器活体内阶段5714。当然，在其它实施例中，分析物传感器生命周期可划分成不同生命周期。图8A到8B进一步示出可在每一生命周期阶段期间监测且当校准传感器时可考虑的环境和其它因素的实例。
此外，以上在一些情况下枚举的各种生命周期阶段可进一步划分成可识别的子阶段。举例来说，在一些实施例中，传感器制造阶段可包含其中分析物传感器可预连接到传感器电子件的一个或多个组件或甚至所有传感器电子件的子阶段。如果分析物传感器系统采用在图4的实施例中示出的传感器接口，如传感器插入件402，那么传感器可预连接到传感器接口，且还可能传感器电子件的一个或多个组件。替代地，预连接过程可识别为在传感器制造阶段之前或之后发生的单独阶段，而非将预连接过程看作传感器制造阶段的部分。
传感器制造阶段可进一步划分成导线切割阶段、导线涂布阶段、导线烘烤阶段、导线切削阶段等等。
除了传感器插入件之外或代替传感器插入件，可预连接到分析物传感器的传感器电子件的组件可包含处理器(例如，图2的实施例中的处理器模块214)、存储器(例如，图2的实施例中的数据存储存储器220)、恒电位仪(例如，图2的实施例中的恒电位仪210)、模拟测量电路、数字测量电路和/或传输器(例如，图2的实施例中的遥测模块232)。
图9示出包含分析物传感器5602、传感器互连模块5604(例如，传感器插入件)和测量电子件5608的预连接分析物传感器系统的一个特定实例的示意性框图。测量电子件5608包含恒电位仪5610和数个任选组件。任选组件可包含以下中的任何一个或更多个：温度测量电路5612、阻抗测量电路5614、处理器5616、无线电装置5618、湿度测量电路5620、压力测量电路5622、运动检测器电路5624、电容测量电路5626、显示/状态指示器5628、数据存储装置5630、电源5632和时钟5634。
图9还示出可通过使用预连接的分析物传感器系统来减少或消除的误差5640和5650的潜在源。这些误差源可包含例如可在需要用户将传感器连接到传输器或其它电子件时出现的误差，如接触电阻、连接稳定性、电子噪声和环境因素。另外，图9示出可通过预连接的分析物传感器系统的使用来减少或消除的测量电子件中的各种误差。这些误差可包含例如电子组件的容差、泄漏电流、测量误差、分辨率误差、电子噪声和影响电子件的环境因素。
图10是在将非预连接系统与预连接系统进行比较的输入变量的统计分布内使用随机选定数字的5000个样本的蒙特卡罗模拟。这示出落入10mg/dL或10％葡萄糖浓度误差目标内的样本的数目。其示出可通过预连接系统与非预连接系统实现的误差的统计分布的减小，在所述非预连接系统中具有其特性(例如，增益、偏移、接触等)的分布的各种个别组件组合为系统。
所述比较使用电流的无单位测量(计数)且校准到已知葡萄糖校准溶液。这是示范性模型且并非所有影响系统的变量均纳入考虑。消除由组件和测量变化形式诱导的变化。确切地说，增益和偏移的值不经过测量且校准到单位值，如此消除其诱导误差。系统通过影响接触电阻、泄漏电流和偏置电压的值的确切组件进行校准。因此，消除其可变性且其可模型化为固定值。
在一些实施例中，电子件中的一些可并入于插入件或连接到传感器的其它互连组件中。以这种方式，通过将插入件预连接到传感器，电子件中的一些或全部也将预连接到传感器。这将允许在制造过程期间方便地存储校准和其它数据。在一些实施例中，插入件(或连接到传感器的其它组件)还可用于其它目的。举例来说，其可用于存储可用于在制造和/或传感器的其它寿命阶段期间追踪传感器的代码。代码可例如体现于打印在插入件或类似物上的一系列电阻器中。代码可通过激光切割选择的轨迹进行编程以将最终电阻赋予到打印的电阻器或赋予在打印的电阻器上。当传输器经由弹簧触点或类似物安装在插入件上时，电阻可由传输器读出。
在一些实施例中，这些或可预连接到分析物传感器的其它组件中的任一个可配置成使得在传感器生命周期期间在多个周期中维持连接。以这种方式，可在整个分析物传感器的生命周期的整个或多个序列中维持预连接。因此，在分析物传感器和/或传感器电子件生命周期内执行的系统级校准(即，分析物传感器和传感器电子件的预连接组件)应与系统在一个或多个阶段期间的变化关联。
与分析物传感器预连接的组件可与分析物传感器一起封装在用于运送和存储分析物传感器的无菌封装中。因此，在这些实施例中，如果预连接组件是单次使用的一次性组件，那么可能是有利的。
可在制造阶段期间独特地影响分析物传感器灵敏度的参数可包含(但不限于)以下参数，如用于制造传感器膜的材料、传感器膜的厚度、在其下固化传感器膜的温度、传感器暴露于特定涂布溶液的时间长度、酶活性水平、所涂覆的涂层的量等。可在封装阶段期间独特地影响分析物传感器灵敏度的参数可包含(但不限于)灭菌剂量、灭菌方法、酶活性、封装材料等。可在任何和所有阶段期间影响分析物传感器灵敏度的额外参数可例如包含如温度和湿度的各种环境参数以及在其下传感器暴露于温度和湿度的测量值的持续时间。
在一些实施例中，分析物传感器可基于在分析物传感器生命周期的两个或更多个阶段期间影响分析物传感器灵敏度的各种参数中的一个或多个的测量值而校准。现将参考图11论述根据一些实施例的说明性校准过程2400。校准过程可在无用户干预的情况下由分析物监测系统中的传感器电子件执行，由此避免当装置在使用中时对外部用户校准的需求。当分析物传感器在例如制造阶段期间预连接到传感器电子件的一个或多个组件时，过程在框2402处开始。接下来，在框2404处，分析物传感器以及预连接的传感器电子组件经历初始校准过程。初始校准过程可使用包括传感器灵敏度信息的任何可用先验信息以便获得可用于将传感器数据(例如，以电流或计数为单位)转换成估计分析物值(例如，以分析物浓度为单位)的校准因子。
在分析物传感器已预连接到传感器电子件的一个或多个组件之后，数个优点可起因于执行初始校准过程。测量可在制造过程阶段期间进行以建立用于在稍后时间周期处进行比较的参考值。这些参考值可由处理算法使用以量化比例和从已知状态的偏移值。在一些情况下，参考测量值取决于受到连接属性影响的传感器特性。这可使得能够进行将在可分离系统中不可能进行的测量。举例来说，可分别出现在分析物传感器和传感器电子件中的误差可通过将其校准为单个单元来减少或消除。另外，还可减少或消除可起因于将分析物传感器连接到传感器电子件(和将分析物传感器与传感器电子件断开)的动作的误差。举例来说，如果传感器保持持续地连接到传感器电子件，那么传感器的阻抗测量可更稳定。
在将分析物传感器预连接到传感器电子件的一个或多个组件之后，校准过程2400进行到框2406，其中在分析物传感器生命周期的在制造阶段之后的一个或多个阶段期间监测影响传感器灵敏度的一个或多个环境参数。举例来说，可在传感器封装阶段、传感器封装灭菌阶段、传感器运送阶段、传感器存储阶段、传感器嵌入阶段和/或传感器使用阶段期间监测环境参数。
环境参数的监测可以任何数目种不同方式实现。举例来说，如果分析物传感器预连接到用于将刺激信号施加到分析物传感器且测量对刺激信号的信号响应的传感器电子件的至少组件，那么信号响应可用于确定分析物传感器的阻抗值。用于基于信号响应而计算分析物传感器阻抗值的各种技术描述于本文中其它处，如作为US-2014-0114156-A1公开且名称为《高级分析物传感器校准和误差检测(Advanced Analyte Sensor Calibrationand Error Detection)》的美国专利申请第14/144,343号中论述的技术中的一种或多种，所述申请以全文引用的方式并入本文中。所确定阻抗可随后与预定阻抗与环境参数关系进行比较，所述阻抗与环境参数关系如预定阻抗与温度关系、预定阻抗与湿度关系或预定阻抗与膜损害关系，如也在前述专利文献中所论述。以这种方式，可监测环境参数。
在替代实施例中，可使用环境传感器(如温度监测器或湿度监测器)来监测环境参数。举例来说，此类监测器可并入到无菌封装中，当分析物传感器离开工厂时分析物传感器存储于所述无菌封装中。替代地，监测器(如温度监测器)可直接并入到传感器电子件自身中。在一些情况下，监测器无需提供环境参数的数值，但可简单地指示环境参数是否落在指定范围之外，分析物传感器的灵敏度在所述指定范围内已知保持相对稳定。以这种方式，可采用相对简单的环境监测器。
在已获得制造和环境参数后，校准过程2400进行到框2408，其中更新的校准因子基于预定环境和/或制造参数与分析物传感器灵敏度关系而确定。在确定所述更新的校准因子中，可考虑除了所测量参数之外的信息。举例来说，还可使用初始校准因子。更新的校准因子可用于恰当地校准分析物传感器以使得传感器数据(例如，以电流或计数为单位)可转换成分析物值(以分析物浓度为单位)。
更新的校准因子可在已获得环境参数之后的任何合适的时间处确定。部分地，这将取决于已预连接到分析物传感器的传感器电子件的特定组件。举例来说，如果预连接的组件包含合适的处理器和相关联的存储器和电源(例如，电池)，那么更新的校准因子可在获得环境参数后立即确定，例如，在无菌封装中时或在存储装置中时。替代地，如果此类处理器不可用，那么环境参数可存储于预连接组件中的一个中且当连接传感器电子件的其余部分时(如当启动传感器嵌入阶段时)进行传送。替代地，如果预连接的组件也包含传输器，那么环境参数可传输到传感器电子件的其余部分或传输到另一连接的装置。
在一些实施例中，更新的校准参数可由处理器和未并入于传感器电子件中的相关联的算法确定。实际上，更新的校准参数可存储于预连接的电子组件中且在合适的时间处上传到与传感器电子件通信的装置(例如，图1中的显示装置114、116、118和/或120)或上传到基于云端的处理器(例如图1中的基于云端的分析物处理器490)。基于云端的处理器或计算更新的校准参数的其它装置随后将其下载到传感器电子件以用于校准分析物传感器。
如先前所提及，可在分析物传感器生命周期的各种阶段期间在多个时间处且甚至在单个阶段(例如，存储)期间在多个时间处获得环境参数。在这些不同时间中的每一个处获得的环境参数可随后潜在地结合其它因素(例如批次因素、活体内测量值、云端数据、从传感器制造以来的时间、个别患者因素)使用以确定最终更新的校准因子。
在一些实施例中，代替在各种生命周期阶段期间在多个时间处周期性地更新校准因子或除了在各种生命周期阶段期间在多个时间处周期性地更新校准因子之外，可在传感器使用阶段期间产生单个复杂自适应校准因子。复杂自适应校准因子可将在传感器制造期间获得的初始校准因子与通过分析物传感器(和任何预连接的电子件，如果存在)从传感器制造到传感器嵌入所经历的环境条件组合。以这种方式，分析物传感器在其使用寿命期间的经历以允许其由校准算法使用的形式编码。因此，单个编码值或曲线可提供到包封所有制造和/或环境参数和传感器特性的校准算法，而非分别考虑每一个别环境参数(如温度和湿度)和传感器特性(如阻抗)。
图12(a)到12(c)是示出在分析物传感器的使用寿命内的各种阶段的时间线。这一实例示出制造阶段、灭菌阶段、运送/存储阶段和活体内阶段。通过传感器在这些阶段内经历的所监测温度和湿度分别示出于图12(a)和12(b)中，且图12(c)示出基于这些环境参数而确定的分析物传感器灵敏度的变化。在制造阶段期间示出的温度的尖峰在分析物传感器的固化期间出现。应注意，当尖峰在持续时间中相对小和/或短时，灵敏度可不明显地变化，且由此并非所有此类尖峰将需要分析物传感器的再校准。量值和/或持续时间较大的其它尖峰的确引起灵敏度变化，由此指示当尖峰超过这些阈值时可需要再校准。因此，可仅需要监测如温度和湿度的环境参数以确定其是否超过或降到某些阈值以下，所述某些阈值已示出明显地影响灵敏度。
应注意，上文所提及的影响分析物传感器的灵敏度且在各种时间点处监测的所有参数还可影响传感器的基线信号。因此，除了监测这些参数以校准或另外调整分析物传感器的灵敏度之外，还可监测这些参数以校准或另外调整分析物传感器的基线。更一般地说，监测的参数可用于调整分析物传感器的任何特性度量而不仅是灵敏度和/或基线。此类特性度量的实例包含(但不限于)长期漂移、分析物传感器电流、指数漂移率、双指数灵敏度模型中的快速分量和缓慢分量之间的比率、非葡萄糖基线、传感器周围的局部组织中的葡萄糖浓度与血糖之间的房室偏置、恒定基线、由于膜劣化引起的基线上升的渐进量值、由于膜劣化引起的基线上升的渐进量值、由于膜劣化引起的基线上升的开始/转变时间、由于膜劣化引起的基线上升的漂移率、快速电化学磨合的初始量值、快速电化学磨合的漂移率、缓慢电化学磨合的初始量值、缓慢电化学磨合的漂移率。房室偏置的初始量值、房室偏置的最终量值和消失的房室偏置的漂移率。
先前提及的复杂自适应校准因子可部分地使用预定统计相关性来确定，所述预定统计相关性已识别于在使用中时的传感器行为与在大量先前部署传感器的分析物传感器生命周期的各种阶段期间测量的传感器行为之间。也就是说，在各种时间点处测量的传感器的较大采样的特性度量中的一个或多个与在使用阶段期间的传感器样本的所得灵敏度或其它特性度量之间的关系可用于开发复杂自适应校准因子，而非简单地使用预定环境和/或制造参数与分析物传感器灵敏度关系来校准特定传感器。
举例来说，图13示出在制造过程的步骤期间从传感器获得的传感器输出信号，所述步骤包含至少一个固化步骤、在其期间将传感器涂布在特定膜中的膜涂覆步骤和用以确定分析物灵敏度、基线、干扰物灵敏度、阻抗值等的初始或活体外值的制造校准测量步骤。如所示出，传感器输出信号在每一步骤期间改变。在这些步骤中的所有或一些中的这种信号的形状定义可在制造阶段期间获得的用于大量传感器的传感器签名。通过检查这些传感器在后续阶段期间(确切地说在使用阶段期间)的行为，统计上有用的相关性可见于传感器签名与传感器行为之间。以这种方式，通过测量特定传感器在制造阶段的各种步骤期间的传感器签名，可有可能预测其在稍后时间处的行为(例如，特性度量中的一个或多个)。举例来说，可有可能获得特定传感器的随时间的灵敏度变化的预测灵敏度量变曲线。
虽然先前论述已聚焦于在分析物传感器的各种生命周期阶段期间监测的制造和/或环境参数的使用以促进传感器的校准，但这些监测参数还可出于其它目的而使用。举例来说，基于监测参数，可通过分析物监测系统采取各种动作。举例来说，如果环境参数中的一个或多个在某一时间周期内超出指定阈值，那么可在接收器(例如，用户的移动通信装置)上产生向用户指示以下情况的消息：例如，传感器的预计寿命结束时间已缩短，或校准的质量低于一些建议值或传感器可靠性的置信度水平低于一些建议值，或传感器仅适合于某些操作模式(例如，传感器寿命、准确度、洞察、趋势、分析物值、告警、监测1型糖尿病患者但不监测2型糖尿病患者或反之亦然，或传感器仅适合于植入在某些位点(如腹部或手臂)处)。替代地，或附加地，可作为监测环境参数的结果而执行的其它动作可包含调整分析物监测系统的各种启动参数(例如，需要比传感器的正常磨合周期更长的时间)、切换到仅报告葡萄糖水平在一定范围内(例如低、中等或高)的操作模式而非报告葡萄糖浓度的操作模式、启动活体内校准过程、使用默认校准值以及使用温度、湿度和/或复杂补偿的校准值。
相较于常规(非预连接)系统可通过校准预连接系统实现的误差的减小已通过考虑影响系统的变量的子集而模型化。所述模型化仅使用电流的无单位测量(计数)且校准到已知葡萄糖校准溶液。消除由组件和测量变化形式诱导的变化。确切地说，增益和偏移的值不经过测量且校准到单位值，使得消除其诱导误差。系统已通过影响接触电阻、泄漏电流和通孔电压的值的确切组件进行校准。因此，消除其可变性且其可模型化为固定值。
用于传感器制造过程、传感器实验台特征和活体内性能的层次模型
在本文中所描述的主题的一个变化形式中，统计过程可采用为封闭回路反馈制造过程的部分。
已发现，传感器制造过程、传感器实验台特征和活体内传感器属性均彼此松散地相联系。也就是说，虽然可监测传感器过程参数以确保其在限制内且随后评估每一传感器以确定其是否满足预定义准则，但过程参数和活体外属性并不高度预测传感器活体内属性(例如，灵敏度)。通常，活体内属性较少从制造过程变量且较多从校准进行估计，这是由于在常规系统中，每一传感器大体上每12小时左右用血糖仪进行校准。
当采用自动校准技术时，可变得有必要越来越依赖于传感器特性且较少依赖于通过仪表和类似物的校准。因此，制造过程变量、传感器活体外(或实验台)特性和活体内属性之间的数学关系变得重要。另外，随着正制造的传感器的数目增大，必要资源和时间可能不可用以针对通过/故障准则详尽地测试每一传感器或估计其活体外属性。数学/统计构架可由此提供用于使传感器制造过程与传感器活体外灵敏度和预计活体内灵敏度相关的替代方式。理想地，可设置过程变量以产生具有特定灵敏度的传感器。
存在可调整以构建具有特定属性的传感器的数个传感器过程和设计参数。这些参数包含相对湿度、温度、固化时间、浸渍时间、层厚度和原材料属性/比例。传感器活体外和活体内的行为取决于这些过程变量且可使用数学和统计模型进行模型化。层次模型是一种类型的多级统计模型，其中影响过程和测量的不同随机效果在多个层级中量化为条件概率。举例来说，特定设定点处的过程的可变性可在层级1(最高层级)中模型化，活体外传感器行为的可变性在层级2处模型化，且活体内传感器的可变性在层级3处模型化。模型化最终可涉及这些层级以使得来自一个层级(例如，第二或第三)的变量可用于估计不同层级(例如层级1)中的变量。
下文描述用于传感器制造和活体内属性的层次模型的构架的一个实例，其中：
Xp表示过程和设计参数，如相对湿度、温度、固化时间、浸渍时间、层厚度、原材料特性等。
Mp是由过程参数(Xp)定义的目标传感器属性的向量
Mp＝N(f(Xp),∑2)
也就是说，传感器属性是所有传感器设计和过程参数的函数。传感器属性的总体分布具有方差为∑2的过程设定点或目标的平均值。应注意，非正态分布也是可能的。
在实验台上校验的传感器属性的向量是：
Mb＝N(Mp,Г2)
举例来说，如果制造10,000个传感器的批次，那么可对其中的100个进行采样以估计过程属性。如此，实验台校验的属性的分布是正态的，其中平均目标批次Mp和方差Г2。
Mi:N(g(Mb),V2)；
这些在传感器的活体内属性中是实际的。传感器的分布通过将活体外属性转化成活体内属性的函数‘g’加以描述。这也称为活体内与活体外相关性。函数‘g’的简单实例是从活体外到活体内的比例常数。在一般情况中，函数‘g’是具有多个因子的从活体外到活体内的变换。以矩阵形式，这可写成：
Mi＝G*Mb，
其中G可具有灵敏度、漂移和基线的因子和相互依赖性。
Figure BDA0002860143010000521
其中对角术语s、d和b是灵敏度、漂移和基线相关的活体外与活体内因子，而非对角术语是灵敏度和漂移s_d与灵敏度和基线s_b之间的互相关性。矩阵的元素可以是时变的。
在开发这种模型后，存在可采用其的多种应用。在一个应用中，过程信息可并入到连续葡萄糖监测器(CGM)算法(即，联合概率算法)中，由此实现减少和工厂校准，如以全文引用的方式并入的名称为《用于分析物传感器的高级校准(Advanced Calibration forAnalyte Sensors)》的US-2014-0278189-A1中所描述。在另一应用中，鉴于制造过程的大规模采样是繁琐和昂贵的，这一层次模型可用于通过从活体外和活体内对多个批次进行采样来估计过程参数和目标传感器属性。第三应用涉及场性能的追踪和使其与制造直接关联。所述模型可帮助基于场数据而主动地追踪过程参数，从而允许更迅速地采取校正动作。
估计纵向场数据的传感器属性
在本文中所描述的主题的另一变化形式中，可从场数据估计传感器属性，如灵敏度。举例来说，可通过将制造参数映射到来自极大数据集的活体内传感器行为来产生预测模型(假定传感器具有独特传感器ID以将场数据追踪到制造数据)。
典型地通过将传感器电流与参考葡萄糖测量值进行比较来估计传感器灵敏度。然而，当场数据不具有用于比较(即用于工厂校准的产品)的参考葡萄糖测量值时或当参考葡萄糖测量值不可靠时(例如如果仪表具有不良或未知的质量且参考测量值不可信)，这变得困难或不可能。这一问题可如下解决。
个别用户可在数周或数月内具有稳定葡萄糖动力学，假定所述用户与其治疗方法一致且其基础生理机能并不显著改变。因此，观测到的传感器之间的原始传感器信号统计(例如平均值、标准差、中值、百分位数、偏度等)的差异可展现传感器属性(如灵敏度)的差异。虽然以这种方式估计的灵敏度可不如通过与准确参考葡萄糖测量值进行比较所测量的灵敏度一样可靠，但通过足够大的数据集，信息可对检测传感器行为的模式有用且用于建构场传感器行为的预测模型或检测场传感器行为中的意外移位。
举例来说，当导线从新导线供应商获得引入到生产时，大体上并不预料其对传感器灵敏度有任何影响。然而，场数据示出在数千用户中，原始传感器读数的标准差在来自使用新导线供应商的批次的传感器中比每一用户的历史标准差例如高约2％。这种模式可触发对导线供应商的影响的进一步调查，或数据可并入到工厂校准模型中。以这种方式，工厂校准算法中的预测灵敏度可进行调整以考虑导线供应商的影响，从而引起改良的准确度。
用以表征扩散电阻层溶液中的Carbosil/PVP比率的NMR方法
在可用于改良传感器在制造期间的准确度的本文中所描述的主题的又另一变化形式中，方法可用于表征传感器的扩散电阻层中的Carbosil/PVP比率。
扩散电阻层是传感器的CGM膜中的最重要的层之一，其提供稳定的可预测葡萄糖和氧渗透性且阻挡一些干扰剂。当前，某些传感器使用Carbosil 2090A和PVP(K90)掺合物系统。Carbosil溶解于THF中但不能够溶解于乙醇中。然而，PVP可溶解于乙醇中但不溶解于THF中。如此，通过使用THF/乙醇混合溶剂溶解Carbosil和PVP两者来制备当前扩散电阻层溶液。
传感器性能与Carbosil/PVP比率相关(例如，高PVP将产生高灵敏度)。确切地说，浸渍涂布的均一性将受Carbosil/PVP比率影响。此外，扩散电阻层浸渍溶液粘度将受Carbosil/PVP比率变化影响。总体上，传感器稳定性将受Carbosil/PVP比率影响。
为了制作可再现传感器，RL浸渍溶液中的一致的准确Carbosil/PVP比率是进行控制的重要参数。然而，迄今为止，尚未开发出用以评估RL溶液中的Carbosil/PVP比率的方法。因此，为了改良传感器准确度且由此增强自动校准的能力，追踪每一RL浸渍溶液在浸渍传感器之前的质量是重要的。
在一个方面中，核磁共振(NMR)光谱学用于确定扩散电阻层溶液中的Carbosil/PVP比率。确切地说，可采用质子NMR技术。
可用于确定Carbosil/PVP比率的过程的一个特定实例由以下步骤描述：
1.制作样本
1.1具有22wt％EtOH、13.6wt％PVP的C2090A/PVP THF/EtOH溶液。
1.2使用RL溶液流延膜且在50C下干燥过夜直到实现一致重量。去除溶剂。
1.3切割一片薄膜且溶解于具有10mg/mL的浓度的DMSO-d6中。(20mg/mL，50mg/mL)
2.运行质子NMR且获得FID信号，后接基线校正、调谐阶段，且获得光谱。
3.Carbosil中的MDI波峰的积分；计算每一质子的积分数。
4.PVP中的H2波峰的积分；计算每一质子的积分数。
5.计算摩尔比Carbosil和PVP
6.获得Carbosil/PVP掺合物的校准曲线。
7.基于校准曲线而计算Carbosil/PVP wt％/wt％比率。
图14示出DMSO-d6中的PVP的NMR光谱。图15示出DMSO中的Carbosil的HNMR光谱。图16示出RL膜(去除溶剂的Carbosil/PVP掺合物)的HNMR光谱。选择Carbosil中的MDI波峰和PVP中的H2波峰以计算Carbosil/PVP比率。
进行HNMR校准过程以验证方法。首先，如图17中所示出的表中所示出来制备具有预定Carbosil/PVP比率的具有不同Carbosil/PVP比率的RL溶液。随后，使用DMSO-d6作为溶剂运行H NMR。图18示出所得HNMR校准曲线。
在存储期间的温度和湿度感测
如上文所论述，可在运送和存储阶段期间获得分析物传感器的阻抗测量以监测预连接到电子件的传感器的湿度。另外，传输器中的温度传感器可记录温度且由此温度和湿度传感器可指示分析物传感器在运送和存储期间是否超出其建议湿度和温度。另外，可创建算法以基于温度和湿度条件以及暴露持续时间而补偿初始工厂校准参数。(应注意，初始工厂校准可使用单个浴槽在单个传感器上执行或在可使用单个大的浴槽同时校准的传感器批次或砖块(例如，30个传感器)上执行)。
在一个变化形式中，单独测量电流可足以指示湿度或极端湿度。传感器系统的一些实施例可周期性地唤醒并执行测量以识别传感器何时具有指示系统启动的信号(由于部署之后的水合作用)。当仅湿度存在时，完全预连接的传感器也将测量电流。因此，其将是指示分析物传感器在运送和存储期间暴露于湿度条件的有用指示符。如果系统不完全与电子件集成，那么可去除的粘合突片(例如，“粘性突片”)可放置在传输器的电极上，当湿度存在时，其将传导电流。这将允许传输器测量湿度。在传输器使用之前将去除突片。
在另一变化形式中，传感器存储条件可使用电阻器或其它材料而确定，所述其它材料具有对温度、湿度或两者的组合的已知响应，且产生电签名(例如，电阻、电流)。除了使得传输器在其检测传感器时被激活的电路之外，相同电路或单独电路可布置成每当温度和/或湿度超出阈值时被触发。基于触发的持续时间和测量的量值(反映温度和/或湿度)，系统将能够调整校准因子以通过推断由于环境条件引起的变化来较好地预测活体内性能。在一个特定实施方案中，一条环境敏感材料可放置在传输器电极上以使得其仅允许电流在特定环境条件下通过。在一些情况下，这充当不可逆电路或仅在阈值以上触发的材料变化，从而创建开/关指示符以将预测的传感器响应移位到新性能仓或在达到极端条件的情况下防止产品的使用。
在又另一变化形式中，传感器存储于其中的封装可包含基于温度和/或湿度而改变颜色的温度和/或湿度敏感材料以使得颜色变化将指示传感器所经历的存储条件。举例来说，在一个实例中，材料可以小的区(例如，点)的形式定位于封装内部上。材料的颜色可通过相机或在系统应用程序定位于其中的移动装置中的其它检测器检测，所述相机或其它检测器可确定颜色变化的程度。替代地，颜色变化可通过传输器或其它传感器电子件直接检测，所述传输器或其它传感器电子件如上所述可用于通过推断由于环境条件引起的变化来较好地预测活体内性能。
在又另一变化形式中，由校准算法使用的校准参数可基于传感器制造细节和其它因素而在传感器之间不同。从传输器角度来看，用户插入传感器且将“传感器id”输入到显示器中，且基于这种情况，显示器将发送需要使用的实际参数集或发送使得使用预定义参数集中的一个的代码。为实现这点，传输器可存储多个参数集。如果参数集大，那么存储多个参数复本可占用过多存储空间。
为解决这个问题，在一些情况下，仅可在传输器上存储一个默认校准参数集，且为获得更新集合，仅需要发送默认集合与更新集合之间的差异。由于通常差异将是小的，因此这可更有效。这种方法还提供改变任何个别参数的灵活性。也就是说，参数集并非必须固定且其可在工厂校准过程期间改变。如果参数集是有序列表，那么变化可指定为配对值列表，如(参数号，新值)。
校准代码编码
在又另一方面中，在工厂中指派给传感器的传感器校准代码或一些其它代码可按以下方式链接到顾客账户。在这一实例中，假定运送传感器的传输器是可重复使用的且运送足够的传感器以覆盖(大体上由其电池确定)传输器的寿命的持续时间。举例来说，可用三个月的传输器将需要各自持续14天的6个传感器。在这类系统中，与传感器相关联的工厂校准代码可使用以下方法传送到用户的移动装置。
首先，在步骤1处，客户可能使用其移动装置上的专用应用程序来订购传感器封装。在步骤2处，在工厂中时，扫描封装和待包含于其中的传感器以建立封装与传感器之间的链路。在运送(步骤3)处，扫描具有顾客账户信息的运送标记以及封装以由此产生顾客凭证与封装之间的链路。这一链路由制造商存储在云端服务器或类似物中以供将来参考。
在步骤4处，将具有传感器的封装运送到顾客。在步骤5处，顾客插入新传感器且安装新的传输器且所述封装启动会话。在用户启动会话之后，在步骤6处，可检索存储于云端服务器或类似物中的传感器代码信息，这是由于传感器和传输器的封装已先前链接到顾客的账户。
封闭回路制造反馈过程的增强
在另一变化形式中，额外信息可用于补充关于制造过程的可用的信息，其由预连接到传感器电子件的传感器存储。举例来说，制造过程典型地涉及在工厂中的不同站处执行的步骤序列。原则上，操作员执行任何给定步骤所需的时间量应对在所述站处正组装的每一部件或组件或正执行的过程大致相同。这些时间上的任何明显高可变性可指示不成熟的站或过程，其中操作员必须在组装期间对部件和固定装置进行过度调整，这可突出过程改良的区域。在一些情况下，小的装置可放置在每一工作站处以执行用以执行在所述站处所需的活动所需要的时间的研究。装置可包含提供简单的未侵入方式的致动器(例如，按钮、运动传感器、光传感器)，操作员可通过所述致动器快速地交互以允许装置中的微控制器记录每一装置交互的时间。每当其完成其站处的任务时，将指示操作员与装置交互。装置随后存储时间，可随后输出所述时间以供分析。
初始校准
在另一变化形式中，当采用环氧乙烷(ETO)灭菌(而非电子束灭菌)时，发现条件中的一些的初始漂移量变曲线极平坦(见图19的曲线图，其中群组4(左)是ETO条件且群组6(右)是使用相同时间标度的未灭菌条件，其中每一群组约12个传感器漂移量变曲线)。ETO处理可由此用于稳定传感器以防高湿度存储或运送偏移。
在另一变化形式中，传感器可在ETO过程期间通过封装中存在的可再装填干燥剂经历ETO灭菌。干燥剂可随后在ETO之后“烘烤”以再装填其干燥能力。在ETO中灭菌之后，额外干燥剂可添加到最终传感器封装和/或最终封装可采用防潮材料以将湿度降到最低。若干传感器可以这种方式使用含有传感器和干燥剂的散装封装进行灭菌。
经由NFC传送传感器参数
在又另一变化形式中，待传送的本文中所描述类型的传感器信息(例如，传感器参数、校准因素或代码、环境特性)可经由NFC协议从传感器发送到传输器。在一个实施例中，这可通过提供具有NFC标签的传感器基座或插入件和在接收器(例如，用户移动装置)上提供NFC读取器来实现。由接收器从传感器基座或插入件接收的传感器信息可随后在例如系统启动时传送到传输器。
电子硬件校正
用于连续分析物监测系统的工厂校准校正技术典型地采用用于针对传感器批次可变性进行存储和调整的数字技术。在一些实施例中，使用模拟电子电路来修改传感器信号是有用的。使用具有已知值的电阻器可用于修改模拟信号且改变电流量或所测量电压。在一个实例中，电阻器可组合为具有运算放大器的增益电路的部分以调谐输出信号上的增益。电阻器可选自各种已知电阻值或通过过程进行配置(例如激光微调电阻器)。
影响灵敏度和阻抗的因素
已发现影响预连接的分析物传感器的阻抗和/或灵敏度的一组非限制性因素示出于图[IFD1675]的表中。针对选择制造和存储条件的这些因素可针对个别传感器和/或传感器批次进行测量且与在传感器使用寿命期间的不同时间处的灵敏度和阻抗测量值相关。以这种方式，这些因素的值可单独地和/或彼此结合使用以确定在传感器使用寿命期间的任何时间处的所测量阻抗与灵敏度之间的关系，由此允许对用于在其使用期限期间的任何时间处校准传感器的校准因子进行调整。
定期更新斜率参数
当前，在工厂中执行“校准检查”程序，其中传感器经历活体外校准以获得斜率值。这一值用于使用线性变换为具有初始和最终灵敏度值的联合概率算法设定种子。即：
平均初始斜率＝calcheck*mstart+bstart
平均最终斜率＝calcheck*mfinal+bfinal
来自这一线性关系的偏差可使用在工厂处(例如在校准检查期间)测量的参数与实时测量的参数的线性组合通过更新初始和最终斜率的平均值而进行考虑。举例来说，最终斜率的等式可修正为：
平均最终斜率＝a*calcheck+b*meanSensorCurrent+c*sigmaSensorCurrent+d*sensorCv+e*calcheck+…+偏移
其中实时参数包含平均传感器电流(meanSensorCurrent)、传感器电流的标准差(signaSensorCurrent)和传感器电流的变化系数(sensorCv)。可包含在平均最终斜率中的其它实时参数包含平均传感器电流、传感器电流的均方根和在传感器电流值的分布内在指定百分位数处获取的传感器电流。可采取类似方法以调整起始灵敏度的平均值。通过以这种方式使用工厂与真实时间测量值的组合，可改良系统的性能，因为线性组合允许工厂信息与活体内传感器测量值链接。描述以下等式的参数可使得可在传感器穿戴期间周期性地(例如，每天)更新最终斜率估计。
CGM信号的回顾性校准
无论是否使用SMBG，回顾性地校准CGM信号对专业CGM市场和其它使用情况(如技术支持)是重要的且对基准测试工厂校准CGM的性能是重要的。通过回顾性校准，有机会去除损坏真实时间CGM信号的某些伪声，如时间滞后、瞬时故障、压缩、噪声和数据间隙。如下文所描述，在一些实施例中，可使用预测算法去除CGM信号中的数据间隙、噪声和伪声。在从信号去除时间滞后且进行平滑化之后，这种方法大体上最好地起作用。
通常相信，可在未来约30分钟内合理地良好预测葡萄糖水平。预测信号的准确度随着预测范围超出30到40分钟而降低。因此，短于30到40分钟的任何信号伪声或数据间隙可用预测信号替换而不损失临床使用所需的关键信息。另外，鉴于回顾性使用，可通过数据分析来去除预测葡萄糖水平中的任何误差。可实现的一些方式如下：
1.识别信号中的伪声的区域。
2.用预测葡萄糖水平替换伪声信号。
3.评估后伪声信号的最终时间点和初始时间点处的预测葡萄糖水平之间的差异。
4.通过将这一误差反馈回到预测中来校正预测信号。举例来说，如果在最终预测CGM与后伪声CGM的初始时间点之间存在30mg/dL的误差，那么这一误差可均匀地(或使用加权平均)分布于预测信号的持续时间内。因此，对预测信号进行校正以引起伪声的平滑校正，而无间断。
在另一实施例中，可双向使用预测，以增加可校正的伪声的持续时间。以下内容描述可校正多长持续时间的伪声：
1.识别需要去除/替换的伪声的开始和结束。
2.产生两个CGM时间序列信号，第一时间序列是普通信号(时间从会话开始到结束前向移动)且第二时间序列是反向时间(从会话结束到开始)。
3.在前向和反向时间序列两者上使用预测来替换伪声。即，每一伪声将具有两个可能的替换物，一个基于前向时间序列信号且一个基于反向时间序列信号。
4.选取两个替换伪声之间的中间位置点。这些应对应于CGM信号中的相同时间点。取决于在这一周期期间葡萄糖信号的可变程度，两个信号可在中间位置点处符合或在中间位置点处不同。
5.鉴于预测在短持续时间内相当准确，中间位置点处的葡萄糖水平的最好估计是来自两个时间序列的值的平均值。
6.现在，来自时间序列的平均值与实际中点值之间的误差可反馈到预测伪声替换中以对其进行校正。
7.可取决于在伪声之前或之后的信号的质量而对校正进行加权。
这种校正伪声的方法使信号更可靠且增加可校正/去除的伪声的持续时间。
替换传感器
传感器有时在其出售期间(例如7天)之前故障。在一些情况下，传感器电子件(例如，传输器)可与3个月供应份的传感器一起封装在单个盒(例如6包装)中。在一个变化形式中，传输器可随后以单一共同传感器代码译码。如果传感器盒中的传感器中的一个故障且替换传感器需要发送到顾客，那么传输器可将传感器代码发送到顾客移动装置上的专用应用程序。顾客可随后通过应用程序请求替换传感器。应用程序可随后将传感器代码转发到制造商或类似物，其可向顾客发送具有与原始传感器盒中所包含的传输器匹配的正确代码的适当传感器。
可配置校准频率
在一个变化形式中，可配置在其下传输器将校准请求发到顾客移动装置上的专用应用程序的频率。在一个实例中，如果传输器尚未供应有预先存在的校准信息，那么传输器可具有默认校准频率(例如，每日一次校准，第一天两次校准接着其后每日一次校准等)。在另一实例中，传输器可或可不基于预先存在的校准信息的可用性而向专用应用程序发出校准请求。此外，校准频率可基于在移动装置上运行的应用程序的类型。传输器还可基于正使用的应用程序的类型而存储不同默认校准频率。
校准数据到传输器的转移
在另一变化形式中，用于在无用户干预的情况下将校准系数从一次性传感器转移到传输器或其它传感器电子件的方法可操作如下。这种方法采用嵌入于传感器中的存储器，所述存储器将校准系数和/或其它信息转移到传输器。可转移的信息可包含例如批号、到期日期和可允许制造商确保使用真正的传感器的认证信息。此类认证信息可根据密码和如散列(例如，SHA-256)的其它算法来操作和/或可根据如联邦信息处理标准的标准来操作。
虽然信息可使用任何合适的连接器从传感器到传输器或使用例如RFID无线地传输，但这些并非始终适于低成本、环境稳健系统且可需要大量开发或工具变化。实际上，以下技术可用于转移校准代码和/或其它信息。
在不损失一般性的情况下，这种技术将被描述为适用于使用低偏置电压(例如，小于1伏)且具有至少2个电连接器(例如，参考和工作电极)的传感器。假定传感器是有线的或另外配置有信息存储于其中的存储器元件。存储器元件使用用于功率和信号的单个导线且连接到传感器的工作电极。接地连接件连接到传感器的参考电极。
为启动会话，传输器通过从睡眠模式唤醒、启用偏置电压和查找来自传感器的预定响应来周期性地检查新传感器的存在。如果响应指示新传感器的存在，那么传输器将转变到如下文所描述的操作模式中。如果响应不如预期那样，那么指示不存在传感器，传输器将在预定周期内返回睡眠模式。
如果预定信号指示存在新传感器，那么传输器将尝试从存储器装置恢复校准系数和其它信息。如果信号脉冲高于预定电压电平，高于传感器的标称操作偏置电压，那么存储器装置配置成仅对信号脉冲作出响应。存储器装置均使用相同引脚来供电和进行通信。存储器装置可在有源模式中操作，其中其并入短期电荷存储装置(如电容器)以在其信号回到传输器时为存储器芯片供电，同时传输器将其连接到存储器元件的引脚置于高阻抗中时。替代地，存储器装置可在无源模式中操作且向传输器呈现高或低负载以便使用传输器作为主时钟将适当的信息传信回到传输器。
传送相关校准系数和任何其它信息(如到期日期、序号)所需的时间相对于传感器的使用寿命是大体上短的，且在此类短时间内的通信期间使用的较高电压将不损害传感器中使用的任何酶。因此，短期过电位并不影响传感器的长期操作，且甚至可有助于传感器电化学磨合。在存储器装置已通过所需信息且传输器缓降到标称传感器偏置电压后，其可进入极高阻抗状态以免错误地升高来自传感器的观测到的信号电流，或其可设计成汲取可从传感器信号减去的已知电流，或其可进行两者的组合。
在一些实施例中，传输器可向存储器元件传信传感器的寿命终止，这将放置指示符或类似物在其内部存储器中从而指示传感器到期。由于存储器元件将与其已使用的传输器通信，即使其断开并重新连接，因此这可防止传感器的意外重新使用。在这点上，通信会话的持续时间和所施加电压的值不太重要，这是由于酶是否损坏无关紧要，因为传感器已达到其寿命终止。
在替代实施例中，当启动会话时，传输器在唤醒后可简单地询问存储器装置的存在的连接，且稍后检查在校准数据已成功地转移后传感器是否正常操作。
封闭回路系统中的EGV校准
在封闭回路系统(例如，人工胰腺系统)中，由于校准而更新估计葡萄糖值(EGV)可引起不正确剂量，因为当校准发生时，EGV变化可能多于自然葡萄糖水平变化。当EGV中的此类变化输入到人工胰腺算法时，所述变化可引起所述算法不正确地预测EGV。当前人工胰腺算法接受校准更新且在校准完成之后更新EGV。
这一问题可在一些实施例中通过在校准之前以及在校准之后更新几个EGV数据点以供人工胰腺算法使用来解决。以这种方式，算法可捕获正确的EGV变化。
使用生物计量数据来防止校准数据的不正确输入
校准数据或其它参考信息的手动输入可易于出现误差。一种检测和防止使用不正确输入的数据的方式可使用用户的生物计量数据。此类信息可对于用户的移动装置上的专用应用程序可从并入于移动装置中的传感器或从能够将生物计量数据提供到移动装置的第三方装置获得。如果发现输入的校准或其它数据与生物计量数据不兼容或不一致，那么应用程序可呈现误差消息或采取其它适当动作。作为简单实例，如果从生物计量传感器发现一位35岁的老年男性具有170bpm的心跳速率且CGM示出40mg/dl的葡萄糖读数，那么这指示葡萄糖读数有误差。
校准系数和其它参数的有效存储
传输器需要存储用于不同传感器的相关校准系数和/或其它参数。当传感器插入时，用户典型地将传感器ID输入到专用应用程序中且所述应用程序继而将参数发送到传输器或发送标识符，所述标识符对应于已存储于传输器中或传输器以其它方式可获得的预定义参数集。在任何情况下，传输器可需要存储多个参数集。然而，如果一个或多个参数集是大的，那么可能不存在可用于传输器的足够存储器以存储所有必要参数。
在一个变化形式中，传输器可存储可充当默认参数集的有限数目个(例如，一个)参数集。随后，当将使用较新参数集时，仅默认参数集中的值与新参数集之间的差异需要存储于传输器中。由于差异通常是小的，因此这可以是存储数据的更有效方式。由于在工厂校准期间建立的参数并不必须保持固定，因此这还提供改变任何参数的灵活性。在一个实施例中，可提供默认参数集作为有序列表且可提供变化作为配对值列表，所述配对值列表指定参数号和与默认值的差值。
示范性传感器系统配置
上文和下文参考方法、设备和计算机程序产品的流程图说明来描述本发明的实施例。应理解，流程图说明的每个框以及流程图说明中的框组合可通过执行计算机程序指令来实施。这些计算机程序指令可加载到计算机或传感器电子系统中的其它可编程数据处理设备(如控制器、微控制器、微处理器或类似物)上以产生机器，使得在计算机或其它可编程数据处理设备上执行的指令产生用于实施一个或多个流程图框中所指定的功能的指令。这些计算机程序指令还可存储在计算机可读存储器中，其可引导计算机或其它可编程数据处理设备以特定方式发挥功能，使得存储在计算机可读存储器中的指令产生制品，包含实施一个或多个流程图框中所指定的功能的指令。计算机程序指令还可加载到计算机或其它可编程数据处理设备上以引起一系列操作步骤在所述计算机或其它可编程设备上执行以产生计算机实施过程，使得在所述计算机或其它可编程设备上执行的指令提供用于实施本文中呈现的一个或多个流程图框中所指定的功能的步骤。
在一些实施例中，提供一种用于宿主中的分析物(例如，葡萄糖)的连续测量的传感器系统，其包含：连续分析物传感器，其配置成持续地测量宿主中的分析物的浓度；和传感器电子模块，其在传感器使用期间物理连接到连续分析物传感器。在一个实施例中，传感器电子模块包含电子件，所述电子件配置成处理与由连续分析物传感器测量的分析物浓度相关联的数据流，以便处理传感器数据且产生包含例如原始传感器数据、变换的传感器数据和/或任何其它传感器数据的可显示传感器信息。传感器电子模块可包含电子件，所述电子件配置成处理与由连续分析物传感器测量的分析物浓度相关联的数据流，以便处理传感器数据，所述传感器数据可包含例如原始传感器数据、处理的算法、变换的传感器数据和/或任何其它传感器数据。传感器电子模块可包含实施本文中论述的过程的处理器和计算机可读程序指令，包含在本文中呈现的一个或多个流程图框中指定的功能。
在一些实施例中，还可称作显示装置的接收器(例如，经由有线或无线通信)与传感器电子模块通信。接收器可以是特殊应用便携式装置或通用装置，如P.C.、智能手机、平板计算机、智能手表、可穿戴显示器、触觉装置和类似物。在一个实施例中，接收器可与用于接收传感器数据(如原始和/或处理数据)的传感器电子模块数据通信，且包含用于处理和/或显示所接收数据的处理模块。接收器还可包含配置成经由输入方法(例如键盘或触敏显示屏幕)从用户接收输入(如校准代码、参考分析物值和本文中论述的任何其它信息)的输入模块，且还可配置成经由有线或无线数据通信从外部装置(如胰岛素泵、胰岛素笔、可穿戴传感器、连接的装置、加速计和参考仪表)接收信息。输入可单独或与从传感器电子模块接收到的信息组合进行处理。接收器的处理模块可包含处理器和计算机程序指令以实施本文中论述的过程中的任一个，包含在本文中呈现的一个或多个流程图框中指定的功能。
虽然已经在图式和前述说明中详细说明并描述了本公开，但此类说明和描述应视为说明性或示范性而不是限制性的。本公开不限于所公开的实施例。可由本领域的技术人员在实践所要求保护的公开内容时从图式、公开内容和所附权利要求书的研究理解并实现所公开实施例的变化形式。
本文中所引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入本文中。在以引用的方式并入的公开案和专利或专利申请与本说明书中所包含的公开内容相抵触的情况下，本说明书打算替代和/或优先于任何这类矛盾材料。
除非以其它方式定义，否则所有术语(包括技术和科学术语)应该是指所述术语的对本领域的普通技术人员来说一般和惯例的含义，且除非本文中如此明确地定义，否则不限于特殊或定制含义。应注意，当描述本公开的某些特征或方面时，特定术语的使用不应视为暗示所述术语在本文中重新定义以限于包含与所述术语相关联的本公开的特征或方面的任何特殊特性。除非另外明确陈述，否则在本申请中(尤其在所附权利要求书中)所使用的术语和短语和其变化形式应理解为开放式的，与限制性相反。作为前述内容的实例，术语‘包含’应理解为意指‘包含(但不限于)(including,without limitation/including butnot limited to)’或类似术语；如本文中所使用的术语‘包括’与‘包含’、‘含有’或‘其特征在于’同义且是包含性或开放式的且不排除额外的未列出的要素或方法步骤；术语‘具有’应解释为‘至少具有’；术语‘包含’应解释为‘包含(但不限于)’；术语‘实例’用于提供所论述的项目的示范性情况，不是其穷尽性或限制性列表；如‘已知’、‘普通’、‘标准’和具有类似含义的术语等形容词不应理解为将所描述的项目限制在给定时间周期或给定时间可获得的项目，而实际上应理解为涵盖现在或在将来任何时间可以是可获得的或已知的已知、普通或标准技术；以及如‘优选地’、‘优选的’、‘所需’或‘合乎需要的’以及具有类似含义的词等术语的使用不应理解为暗示某些特征是本发明的结构或功能所关键、必需或甚至至关重要的，而实际上应理解为仅仅打算突出在本发明的特定实施例中可采用或可不采用的替代或额外特征。类似地，除非另外明确规定，否则用连接词‘和’连在一起的一组项目不应理解为需要那些项目中的每一个存在于所述分组中，实际上而应理解为‘和/或’。类似地，除非另外明确规定，否则用连接词‘或’连在一起的一组项目不应理解为在那一组中需要互斥性，而实际上应理解为‘和/或’。
当提供值的范围时，应理解，所述范围的上限和下限以及上限与下限之间的每一中间值都涵盖在实施例内。
相对于本文中大体上任何复数和/或单数术语的使用，本领域的技术人员可在适于上下文和/或应用的情况下将复数转换成单数和/或将单数转换成复数。为了清楚起见，本文中可明确地阐述各种单数/复数置换。不定冠词“一(a/an)”不排除多个。单个处理器或其它单元可满足权利要求书中叙述的若干项目的功能。在彼此不同的附属权利要求项中叙述某些措施这一单纯事实并不指示不能使用这些措施的组合来获得优势。权利要求书中的任何附图标记不应解释为限制范围。
本领域内的人员另外应理解，如果希望特定数目的所引入权利要求陈述，那么将在所述权利要求中明确陈述这一意图，且在不存在这类陈述的情况下，不存在这种意图。举例来说，为了辅助理解，所附权利要求书可含有介绍性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用，以便引入权利要求叙述。然而，这类短语的使用不应理解为暗示通过不定冠词“一(a/an)”引入权利要求叙述将含有此类引入的权利要求叙述的任一特定权利要求限制在仅含有一个这类叙述的实施例，甚至在同一个权利要求包含介绍性短语“一个或多个”或“至少一个”和如“一(a/an)”等不定冠词时(例如，“一(a/an)”通常应解释为意指“至少一个”或“一个或多个”)；这同样适用于使用定冠词来引入权利要求叙述的情况。另外，即使明确叙述所引入权利要求叙述的特定数字，本领域的技术人员也将认识到此类叙述通常应解释为至少意味着所叙述数字(例如，无其它修饰语的不加渲染的叙述“两种叙述”通常意味着至少两种叙述或两种或更多种叙述)。此外，在使用类似于“A、B和C中的至少一个”的惯例的那些情形中，一般来说此类构造希望以本领域的技术人员将理解所述惯例的含义来理解(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包含但不限于具有单独A、单独B、单独C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起等的系统)。在其中使用类似于“A、B或C等中的至少一个”的惯例的那些情况下，一般来说，此类构造希望以本领域的技术人员将理解所述惯例的含义来理解(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包含但不限于具有单独A、单独B、单独C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起等的系统)。本领域内的技术人员将进一步了解，几乎任何表示两个或更多个替代性术语的转折性词语和/或短语，无论是在描述内容、权利要求书还是图式中，都应理解为涵盖包含所述术语中的一个、所述术语中的任一个或两个术语的可能性。举例来说，短语“A或B”将理解为包含“A”或“B”或“A和B”的可能性。
说明书中所使用的所有表示成分数量、反应条件等等的数字都应理解为在所有情况下被术语‘约’修饰。因此，除非相反地指示，否则本文中所阐述的数字参数都是可取决于致力于获得的所要属性而变化的近似值。至少并且不是试图限制等效物原则对要求对本申请的优先权的任何申请中的任何权利要求范围的适用，每一数字参数都应根据有效数字数目和普通舍入方法来理解。
此外，虽然已经出于清晰和了解的目的借助于说明和实例相当详细地描述了前述内容，但本领域的技术人员清楚可进行某些改变和修改。因此，说明书和实例不应理解为将本发明的范围限制在本文中所描述的特定实施例和实例，而是实际上还涵盖属于本发明的真正范围和精神内的所有修改和替代方案。

Claims (103)

1.一种用于分析物传感器系统的自校准的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：
通过所述传感器电子件将偏置电压施加到所述分析物传感器以产生传感器数据，所述分析物传感器系统具有在第一时间确定的初始特性度量；
在所述第一时间之后的第二时间处使用所述传感器电子件以至少部分地基于一个或多个制造和/或环境参数而确定所述分析物传感器系统的初始特性灵敏度度量的变化；和
使用所述传感器电子件在无用户干预的情况下至少部分地基于所述初始特性度量的所确定变化而自动地校准所述分析物传感器系统。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括监测所述第一时间与第二时间之间的所述一个或多个环境参数。
3.根据权利要求2所述的方法，其中监测所述一个或多个环境参数包含通过以下操作来测量所述分析物传感器的阻抗：
将刺激信号施加到所述分析物传感器；测量对所述刺激信号的信号响应；
基于所述信号响应而计算所述阻抗；和
基于所述阻抗与所述环境参数之间的所建立关系而确定所述环境参数的值。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一时间在传感器制造之后且所述第二时间在活体内传感器使用之前或在活体内传感器使用的初始化之后。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在所述分析物传感器可操作地联接到传感器接口时，所述初始特性度量通过初始地校准所述分析物传感器来确定，所述传感器接口配置成提供所述分析物传感器与制造站和所述传感器电子件中的每一个之间的电通信接口。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述初始特性度量通过测量所述分析物传感器的活体外灵敏度特性来进一步确定。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在所述分析物传感器可操作地联接到所述传感器电子件的一个或多个组件时，所述初始特性度量通过初始地校准所述分析物传感器来确定。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述一个或多个组件包含恒电位仪。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述分析物传感器在无中断的情况下在所述第一时间与所述第二时间之间持续地可操作地联接到所述传感器电子件的所述一个或多个组件。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一时间在将所述分析物传感器和所述传感器电子件的所述一个或多个组件封装在无菌封装中之后的所述分析物传感器的制造寿命阶段的第一部分期间且所述第二时间在所述制造寿命阶段的第二部分期间，或其中所述第一时间在所述分析物传感器的制造寿命阶段期间且所述第二时间在活体内传感器使用期间。
11.根据权利要求2所述的方法，其中监测所述一个或多个环境参数包含监测所述分析物传感器在无菌封装中时的温度。
12.根据权利要求11所述的方法，其中监测所述温度包含通过以下操作来测量所述分析物传感器的阻抗：
将刺激信号施加到所述分析物传感器；
测量对所述刺激信号的信号响应；
基于所述信号响应而计算所述阻抗；和
基于所述阻抗与所述温度之间的所建立关系而确定所述温度的值，或其中监测所述温度包含使用所述无菌封装中包含的温度传感器来测量所述温度，所述温度传感器可操作地联接到所述传感器电子件。
13.根据权利要求2所述的方法，其中监测所述一个或多个环境参数包含监测所述分析物传感器环境在无菌封装中时的湿度。
14.根据权利要求13所述的方法，其中监测所述湿度包含通过以下操作来测量所述分析物传感器的阻抗：
将刺激信号施加到所述分析物传感器；
测量对所述刺激信号的信号响应；
基于所述信号响应而计算所述阻抗；和
基于所述阻抗与所述湿度之间的所建立关系而确定所述湿度的值。
15.根据权利要求13所述的方法，其中监测所述湿度包含使用所述无菌封装中包含的湿度传感器来测量所述湿度，所述湿度传感器可操作地联接到所述传感器电子件。
16.根据权利要求2所述的方法，其中监测所述一个或多个环境参数包含监测用于将所述分析物传感器灭菌的灭菌剂量。
17.根据权利要求1所述的方法，其中确定所述初始特性度量的所述变化包含通过使用数学函数来确定所述变化。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述制造参数从所述分析物传感器的标识符获得。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述标识符粘附到所述分析物传感器，或通过无线地询问所述分析物传感器获得，或与从其获得所述分析物传感器的制造批次相关联。
20.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括至少部分地基于一个或多个分析物传感器特性而选择接收所述分析物传感器系统的用户。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述一个或多个传感器特性包含从所述初始特性度量的所述所确定变化导出的更新特性度量。
22.根据权利要求2所述的方法，其中将所监测环境参数的值存储以供后续在自动地校准所述分析物传感器系统时使用。
23.根据权利要求11所述的方法，其中监测所述分析物传感器在所述无菌封装中时的所述温度包含确定所述温度是否超出或降到低于预定阈值。
24.根据权利要求23所述的方法，其中监测所述分析物传感器在所述无菌封装中时的所述温度包含确定所述湿度是否超出或降到低于预定阈值。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述初始特性度量反映初始传感器灵敏度或基线值，或反映初始传感器灵敏度量变曲线。
26.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括从所述传感器特性度量导出初始校准因子。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述初始传感器特性的所述变化指示传感器故障。
28.根据权利要求1所述的方法，其中在所述第二时间之前测量所述一个或多个制造参数。
29.根据权利要求1所述的方法，其中在所述第一时间之前测量所述一个或多个制造参数。
30.一种预连接的传感器组合件，其包括：
传感器导线；
外壳；和
传感器电子件，其中所述传感器预连接到外壳和/或传感器电子件，且其中所述传感器导线至少预连接到插入件，所述插入件配置成允许传感器物理属性的测量而不需要直接连接到所述传感器导线。
31.根据权利要求30所述的传感器组合件，其中电池预连接到所述传感器导线和所述外壳和/或传感器电子件。
32.根据权利要求31所述的传感器组合件，其中无线电装置预连接到所述电池和所述传感器导线以及所述外壳和/或传感器电子件。
33.一种校准传感器的方法，所述传感器与根据权利要求30所述的预连接的传感器组合件相关联，其中所述传感器经历包含制造、运送、存储和嵌入以及作为传感器会话的部分在用户中的使用的多个寿命阶段，所述方法包括：
以与所述传感器可操作连接的方式安置测量电子件；
在工厂中的制造寿命阶段期间，所述制造寿命阶段使用多个制造参数来制造传感器，从而确定第一校准因子；
在所述运送或存储阶段期间，确定第二校准因子；和
在嵌入用户后，在用户监测装置中使用组合校准因子来校准来自所述传感器的信号，其中所述组合校准因子基于所述第一校准因子和所述第二校准因子两者。
34.根据权利要求33所述的方法，其进一步包括将所述第一校准因子存储在所述传感器电子件中或与所述传感器组合件相关联的测量电子件中。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述测量电子件形成所述传感器电子件的部分，或与所述传感器电子件分离。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述测量电子件安置于与所述传感器电子件相同的封装中，或其中所述测量电子件安置于与所述传感器电子件不同的封装中。
37.根据权利要求33所述的方法，其进一步包括将所述传感器组合件和所述测量电子件安置在封装中以用于运送。
38.根据权利要求33所述的方法，其中所述用户监测装置是专用接收器或智能手机。
39.根据权利要求33所述的方法，其中传输是从所述传感器电子件或所述测量电子件到所述专用接收器或所述智能手机。
40.根据权利要求33所述的方法，其进一步包括将所述第二校准因子存储在所述测量电子件或所述传感器电子件内。
41.根据权利要求33所述的方法，其进一步包括将所述组合校准因子或所述第二校准因子或两者传输到所述工厂，以引起所述多个制造参数中的一个的变化，或进一步包括将所述组合校准因子传输到云端服务器。
42.根据权利要求33所述的方法，其中所述测量第二校准因子由所述测量电子件执行。
43.根据权利要求33所述的方法，其中所述第一校准因子是关于所述传感器组合件中的所有组件的校准的系统级校准因子。
44.根据权利要求33所述的方法，其中所述传输进一步包括将传感器追踪号或序号与所述组合校准因子一起传输到云端服务器或所述工厂，由此可识别与所述传感器相关联的批次。
45.根据权利要求33所述的方法，其中所述测量电子件配置成检测所述传感器电子件或传感器中的故障。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述传输进一步包括传输关于所述传感器电子件或传感器中的所检测故障的数据。
47.根据权利要求45所述的方法，其进一步包括修改存储于所述用户监测装置中的校准因子以补偿检测到的故障。
48.根据权利要求33所述的方法，其中所述测量电子件配置成从所述传感器导线、所述传感器电子件、所述外壳或组合检测电信号。
49.根据权利要求33所述的方法，其中所述组合校准因子配置成校正活体内传感器的个别过程和运送/存储变化。
50.根据权利要求33所述的方法，其中所述第一校准因子或所述第二校准因子或两者指示所测量阻抗。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述阻抗测量通过在单个频率下或在多个频率下测量阶跃响应来执行。
52.根据权利要求51所述的方法，其进一步包括在运送之前测量第三校准因子，且其中所述第三校准因子指示阻抗。
53.根据权利要求33所述的方法，其中所述第一校准因子或所述第二校准因子或两者指示所测量温度或所测量湿度。
54.根据权利要求33所述的方法，其中所述组合校准因子用于计算修改后的校准值，检测对所述传感器的物理损害，或检测所述传感器组合件暴露于温度和/或湿度。
55.根据权利要求33所述的方法，其中所述组合校准因子是将在传感器制造商期间收集的校准值与在从传感器制造商到传感器嵌入的时间期间经历的条件组合的复杂自适应值。
56.根据权利要求33所述的方法，其进一步包括基于所述第一校准因子而选择接收所述传感器的用户，由此群体数据或个别用户数据确定具有所述第一校准因子的所述传感器针对所述用户进行优化。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述用户已知具有高平均葡萄糖水平，且其中所述第一校准因子是相对低灵敏度。
58.根据权利要求33所述的方法，其中所述制造寿命阶段包含其中所述预连接的传感器组合件封装于无菌封装中的封装阶段，所述第一校准因子在所述预连接的传感器组合件封装于所述无菌封装中之后被确定。
59.一种校准传感器的方法，所述传感器与根据权利要求30所述的预连接的传感器组合件相关联，其中所述传感器经历包含制造、运送、存储和嵌入以及作为传感器会话的部分在用户中的使用的多个寿命阶段，所述方法包括：
以与传感器电子件可操作连接的方式安置测量电子件；
在工厂中的制造寿命阶段期间，所述制造寿命阶段使用多个制造参数来制造传感器，从而确定第一校准因子；
在所述运送或存储阶段期间，测量第二校准因子；和
在嵌入用户后，计算组合校准因子且将所述组合校准因子存储在所述传感器电子件内，其中所述组合校准因子基于所述第一校准因子和所述第二校准因子两者，其中所述组合校准因子配置成提供在来自所述传感器导线的检测到的信号与所述用户中的分析物浓度之间的转换。
60.根据权利要求59所述的方法，其进一步包括显示所述分析物浓度的指示，其中所述显示发生于与所述传感器电子件进行信号通信的用户监测装置上，且其中所述用户监测装置是专用接收器或智能手机。
61.一种制造传感器组合件的改良方法，所述传感器组合件包含传感器导线、外壳和传感器电子件，所述改良方法包括：
将至少传感器导线预连接到足以监测制造参数的所述传感器电子件的至少一部分；
在完成所述传感器组合件的制造时监测所述制造参数；和
在用于制造额外传感器组合件的后续制造过程期间修改所述制造参数中的一个或多个，所述修改至少部分地基于所监测制造参数。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述传感器电子件预连接到所述传感器导线，但其中电池和无线电装置保持断开。
63.根据权利要求62所述的方法，其进一步包括将所述电池预连接到所述传感器导线和足以监测制造参数的所述传感器电子件的所述部分。
64.根据权利要求61所述的方法，其进一步包括将所述无线电装置预连接到所述电池和所述传感器导线以及足以监测制造参数的所述传感器电子件的所述部分。
65.根据权利要求61所述的方法，其中预连接的传感器导线和足以监测制造参数的所述传感器电子件的所述部分的组合误差小于单独地考虑的所述传感器导线和足以监测制造参数的所述传感器电子件的所述部分的传播误差或总计误差。
66.一种用于分析物传感器系统的自校准的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：
通过所述传感器电子件将偏置电压施加到所述分析物传感器以产生传感器数据，当所述分析物传感器可操作地连接到所述传感器电子件的一个或多个组件时，所述分析物传感器系统具有在第一时间确定的初始特性度量；
在所述第一时间之后的第二时间处使用所述传感器电子件来至少部分地基于一个或多个制造和/或环境参数而确定所述分析物传感器系统的所述初始特性度量的变化，其中所述第二时间在活体内传感器使用之前或期间；和
使用所述传感器电子件在无用户干预的情况下至少部分地基于所述初始特性度量的所确定变化而自动地校准所述分析物传感器系统。
67.一种用于自校准分析物传感器系统的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：
通过所述传感器电子件将偏置电压施加到所述分析物传感器以产生传感器数据，所述分析物传感器系统具有用于将传感器数据转换成分析物浓度值的初始校准因子；
使用所述传感器电子件来至少部分地基于在一个或多个寿命阶段期间监测的一个或多个制造和/或环境参数而在所述分析物传感器的一个或多个寿命阶段期间的多个时间处更新所述分析物传感器系统的校准因子；和
使用所述传感器电子件在无用户干预的情况下至少部分地基于所更新校准因子而自动地校准所述分析物传感器系统。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述一个或多个寿命阶段包含多个寿命阶段。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述多个寿命阶段包含制造、运送、存储、嵌入和使用阶段。
70.根据权利要求68所述的方法，其中使用所述传感器电子件来更新所述分析物传感器系统的所述校准因子包含至少部分地基于所述分析物传感器在所述分析物传感器的多个所述寿命阶段期间所经历的制造条件和环境条件而确定复杂自适应校准值。
71.根据权利要求68所述的方法，其中所述制造参数包含过程和/或设计参数，或其中所述制造参数包含过程参数，所述过程参数包含温度、湿度、固化、时间和浸渍时间，或其中所述制造参数包含设计参数，所述设计参数包含分析物传感器膜厚度和原材料特性。
72.根据权利要求68所述的方法，其中所述制造参数包含过程参数，所述过程参数包含温度、湿度、固化、时间和浸渍时间。
73.根据权利要求68所述的方法，其中所述制造参数包含设计参数，所述设计参数包含分析物传感器膜厚度和原材料特性。
74.根据权利要求68所述的方法，其进一步包括使用所述传感器电子件来接收远程存储的传感器性能数据以更新所述校准因子。
75.根据权利要求74所述的方法，其中接收的所述远程存储的传感器性能数据是关于已经历或暴露于最类似于所监测制造和/或环境参数中的一个或多个的制造和/或环境参数的分析物传感器。
76.一种用于分析物传感器系统的自校准的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：
在第一时间处将所述分析物传感器可操作地联接到所述传感器电子件的一个或多个组件以定义可封装分析物传感器布置，所述可封装传感器布置具有在所述第一时间之后确定的初始灵敏度度量；
在所述第一时间之后的第二时间处通过所述传感器电子件的所述一个或多个组件将分析物询问信号施加到所述分析物传感器；
测量对所述刺激信号的信号响应；
至少部分地基于所测量信号响应而确定第二灵敏度度量；
在无用户干预的情况下至少部分地基于所述初始灵敏度度量和所述第二灵敏度度量而自动地校准所述可封装传感器布置。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述分析物传感器在无中断的情况下在所述第一时间与所述第二时间之间持续地可操作地联接到所述传感器电子件的所述一个或多个组件。
78.根据权利要求76所述的方法，其中施加分析物询问信号包含将刺激信号施加到所述分析物传感器且测量所述信号响应包含测量所述可封装分析物传感器布置的阻抗。
79.根据权利要求76所述的方法，其中自动地校准所述可封装传感器布置基于所述阻抗与分析物传感器灵敏度之间的所建立关系。
80.根据权利要求76所述的方法，其中自动地校准所述可封装传感器布置包含在活体内自动地校准所述可封装传感器布置。
81.一种用于通过分析物传感器系统执行动作的方法，所述分析物传感器系统包含可操作地联接到传感器电子件的分析物传感器，所述方法包括：
通过所述传感器电子件将偏置电压施加到所述分析物传感器以产生传感器数据，当所述分析物传感器可操作地连接到所述传感器电子件的一个或多个组件时，所述分析物传感器系统具有在第一时间确定的初始特性度量；
在所述第一时间之后的第二时间处使用所述传感器电子件来至少部分地基于一个或多个制造和/或环境参数而确定所述分析物传感器系统的所述初始特性度量的变化，其中所述第二时间在活体内传感器使用之前或期间；和
至少部分地基于所述初始特性度量的所确定变化而执行选自包括以下的群组的动作：产生消息，启动再校准过程，使用默认校准值和使用温度和/或湿度补偿的校准值。
82.根据权利要求81所述的方法，其中产生所述消息包含产生误差消息。
83.根据权利要求82所述的方法，其中产生所述消息包含产生请求手动再校准的消息。
84.一种分析物传感器系统，其包括：
连续分析物传感器，其可操作以获得指示宿主的身体中的分析物水平的测量；和
传感器电子单元，其与所述连续分析物传感器通信且配置成通过以下操作来用于回顾性地校准所述连续分析物传感器：
(i)从指示分析物水平的所获得测量产生实际分析物传感器信号，所述实际分析物传感器信号在第一时间周期内延伸；
(ii)识别所述实际分析物传感器信号中的伪声的起始点和终点；
(iii)用所预测分析物传感器信号替换所述伪声；
(iv)在所述起始点和所述终点处评估所预测分析物传感器信号与所述实际分析物传感器信号之间的差；和
(v)使用所述差作为反馈信号以校正所述所预测分析物传感器信号且使用校正的所预测分析物传感器信号来重复(iii)。
85.根据权利要求84所述的分析物传感器系统，其进一步包括通过在所述所预测分析物传感器信号的持续时间内分布所述差来校正所述所预测分析物传感器信号以消除校正的分析物传感器信号中的不连续性。
86.根据权利要求85所述的分析物传感器系统，其进一步包括将所述差均匀地分布在所述所预测分析物传感器信号上。
87.根据权利要求85所述的分析物传感器系统，其进一步包括使用加权平均将所述差分布在所述所预测分析物传感器信号上。
88.根据权利要求84所述的分析物传感器系统，其中所述伪声的持续时间小于40分钟。
89.一种用于监测与分析物水平相关的数据的系统，其包括：
连续分析物传感器单元，其配置成准备与分析物水平相关的数据；
无线传输器，其与所述传感器操作性地相关联且配置成无线地传输与所述分析物水平相关的所述数据；和
至少一个显示装置，其配置成接收与所述分析物水平相关的所传输数据，其中所述无线传输器进一步配置成在至少部分地基于预先存在的校准信息的可用性而确定的规定频率下将校准请求传输到所述显示装置。
90.根据权利要求89所述的系统，其中如果预先存在的校准信息不可用，那么所述规定频率是默认频率。
91.根据权利要求89所述的系统，其进一步包括将校准系数从所述传感器单元中的存储器传递到所述传输器。
92.根据权利要求91所述的系统，其进一步包括将用于所述存储器的额外信息传递到所述传输器，所述额外信息包含选自包含以下的群组的至少一个项目：传感器批号、传感器到期日期和传感器认证信息。
93.根据权利要求91所述的系统，其中所述传输器存储校准系数的默认集合，且其中将校准系数从所述存储器传递到所述传输器包含传递所述校准系数与所述校准系数的默认集合之间的差值。
94.根据权利要求93所述的系统，其中所述校准系数的默认集合包含各自指定系数标识符和校准系数值的配对值的第一有序列表，其中所述差值提供作为各自指定系数标识符和校准系数的值与默认校准系数的值之间的差的配对值的第二有序列表。
95.根据权利要求89所述的系统，其中所述规定频率至少部分地基于在所述显示装置上接收所述校准请求的一种类型的应用而进一步确定。
96.一种用于监测与分析物水平相关的数据的系统，其包括：
连续分析物传感器单元，其配置成准备与分析物水平相关的数据，所述分析物传感器单元包含具有工作电极和参考电极的传感器和电联接到所述工作电极以用于接收功率和数据信号的存储器元件；
无线传输器，其与所述传感器操作性地相关联且配置成无线地传输与所述分析物水平相关的所述数据；和
至少一个显示装置，其配置成接收与所述分析物水平相关的所传输数据，其中所述无线传输器进一步配置成：
向所述传感器周期性地询问指示所述传感器是新传感器的响应；且
如果所述响应指示所述传感器是新传感器，那么通过将信号脉冲施加到所述存储器元件来请求存储于所述存储器元件中的校准系数，所述信号脉冲具有大于所述传感器的标称操作偏置电压的预定电压。
97.根据权利要求96所述的系统，其中所述存储器元件包含短期电荷存储装置以在将所述校准系数传送到所述传输器时为所述存储器元件供电。
98.根据权利要求96所述的系统，其进一步包括将指示所述传感器已到期的寿命结束指示符传送到所述存储器元件，所述指示符存储于所述存储器元件中且阻止所述传感器的再使用。
99.根据权利要求96所述的系统，其中所述无线传输器进一步配置成通过从休眠状态周期性地唤醒来周期性地询问所述传感器，且如果所述响应指示所述传感器不是新传感器，那么返回到所述休眠状态。
100.一种用于监测与分析物水平相关的数据的系统，其包括：
连续分析物传感器单元，其配置成准备与分析物水平相关的数据；
无线传输器，其与所述传感器操作性地相关联且配置成无线地传输与所述分析物水平相关的所述数据；和
至少一个显示装置，其配置成接收与所述分析物水平相关的所传输数据且向所述传输器提供由用户提供到所述显示装置的校准数据，所述显示装置进一步配置成：
接收所述用户的生物计量数据；
评估所述生物计量数据和由所述用户提供到所述显示装置的所述校准数据以确定在所述生物计量数据与所述校准数据之间是否存在不兼容性；
如果不兼容性存在，那么产生误差消息；且
如果不兼容性不存在，那么将所述校准数据传送到所述传输器。
101.根据权利要求100所述的系统，其中评估所述生物计量数据和所述校准数据包含评估所述生物计量数据、所述校准数据和从所述分析物传感器单元接收到的分析物传感器数据以确定在所述生物计量数据与所述校准数据之间是否存在不兼容性。
102.根据权利要求100所述的系统，其中所述生物计量数据包含所述用户的心跳速率。
103.根据权利要求100所述的系统，其中所述校准数据由所述用户手动地输入到所述显示装置中。
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