CN112755196A - 多奈哌齐离子液体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多奈哌齐离子液体。具体地，本发明提供一种离子液体，所述的离子液体包括多奈哌齐阳离子和选自下组的阴离子：布洛芬阴离子、有机酸阴离子，或其组合。本发明所述的奈哌齐离子液体能够提高多奈哌齐的溶解度及便于多奈哌齐给药。

Description

多奈哌齐离子液体
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供一种多奈哌齐离子液体。
背景技术
多奈哌齐，化学名：1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶，是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，使突触间隙乙酰胆碱的分解减慢，从而提高乙酰胆碱的含量，改善阿尔茨海默病患者的认知功能。根据国家药品监督管理总局公布的数据显示，多奈哌齐市售的制剂为口服片剂和胶囊剂。
多奈哌齐在临床的实际应用中主要是口服固体制剂，然而，由于多奈哌齐水溶性较差，溶解度低，造成口服生物利用度很低，限制的多奈哌齐的应用。此外，老年痴呆患者需要长期服药多奈哌齐，不仅患者不可避免面对多奈哌齐明显的胃肠道副作用，而且临床上现有的多奈哌齐口服固体制剂也不便于老年痴呆患者的给药，老年痴呆患者对口服固体服用困难，顺应性差。
因此，本领域需要开发一种提高多奈哌齐的溶解度及便于多奈哌齐给药的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高多奈哌齐的水中溶解度和便于多奈哌齐给药的离子液体。
本发明的第一方面，提供一种离子液体，所述的离子液体包括多奈哌齐阳离子和选自下组的阴离子：布洛芬阴离子、有机酸阴离子，或其组合。
在另一优选例中，所述的有机酸为含有8-30个，较佳地12-26个，更佳地14-25个，更佳地16-24个，最佳地18-22个碳原子的脂肪酸。
在另一优选例中，所述的脂肪酸为不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸。
在另一优选例中，所述的脂肪酸为不饱和脂肪酸。
在另一优选例中，所述的不饱和脂肪酸含有1-6个烯键(C＝C键)，较佳地1-5个烯键，更佳地1-4个，最佳地1-3个。
在另一优选例中，所述的脂肪酸为不饱和脂肪酸，所述的不饱和脂肪酸含有1-6个烯键(C＝C键)，较佳地1-5个烯键，更佳地1-4个，最佳地1-3个。
在另一优选例中，所述的有机酸选自下组：油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六稀酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的亚麻酸选自下组：α-亚麻酸、β-亚麻酸、γ-亚麻酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的离子液体为多奈哌齐-布洛芬离子液体、多奈哌齐-油酸离子液体、多奈哌齐-亚油酸离子液体、多奈哌齐-亚麻酸离子液体或多奈哌齐-二十二碳六稀酸离子液体。
在另一优选例中，所述的多奈哌齐-亚麻酸离子液体为多奈哌齐-α-亚麻酸离子液体。
在另一优选例中，所述的多奈哌齐-布洛芬离子液体包括选自下组的一个或多个特征：
(a1)在纯水中的溶解度为600-1100μg/m，较佳地700-900μg/mL；
(b1)油水分配系数LogP为2.0-3.2，较佳地2.2-3.0，更佳地2.4-2.8；
(c1)在100℃以下为液体，较佳40℃以下，更佳室温25℃以下为液态。
在另一优选例中，所述的多奈哌齐-油酸离子液体包括选自下组的一个或多个特征：
(a2)在纯水中的溶解度为80-150μg/m，较佳地90-130μg/mL；
(b2)油水分配系数LogP为2.0-3.2，较佳地2.2-3.0，更佳地2.3-2.7；
(c2)在100℃以下为液体，较佳40℃以下，更佳室温25℃以下为液态。
在另一优选例中，所述的多奈哌齐-亚油酸离子液体包括选自下组的一个或多个特征：
(a3)在纯水中的溶解度为100-200μg/m，较佳地110-170μg/mL；
(b3)油水分配系数LogP为2.0-3.2，较佳地2.2-3.0，更佳地2.3-2.7。
在另一优选例中，所述的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体包括选自下组的一个或多个特征：
(a4)在纯水中的溶解度为110-210μg/m，较佳地120-200μg/mL；
(b4)油水分配系数LogP为2.0-3.2，较佳地2.2-3.0，更佳地2.3-2.7；
(c4)在100℃以下为液体，较佳40℃以下，更佳室温25℃以下为液态。
在另一优选例中，所述的多奈哌齐-二十二碳六稀酸离子液体包括选自下组的一个或多个特征：
(a5)在纯水中的溶解度为300-420μg/m，较佳地320-400μg/mL；
(b5)油水分配系数LogP为2.0-3.5，较佳地2.2-3.0，更佳地2.5-2.9；
(c5)在100℃以下为液体，较佳40℃以下，更佳室温25℃以下为液态。
本发明第二方面，提供一种如本发明第一方面所述的离子液体的制备方法，所述的方法包括步骤：
(ii)多奈哌齐阳离子和阴离子在水溶剂中混合，得到混合液；
(ii)向所述混合液中加入有机溶剂萃取，得到离子液体。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述多奈哌齐阳离子为多奈哌齐酸盐形式。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的阴离子为碱盐形式。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的多奈哌齐阳离子与所述的阴离子的摩尔比为0.8-1.2:0.8-1.2，较佳地1:1。
在另一优选例中，所述的步骤(i)包括：多奈哌齐阳离子溶于水形成多奈哌齐阳离子溶液，所述的阴离子溶于水形成阴离子溶液，所述的阴离子溶液缓慢加入到所述的多奈哌齐阳离子溶液中，搅拌，得所述混合液。
在另一优选例中，所述搅拌的时间为1.5-2.5h。
在另一优选例中，所述搅拌的时间≥2h，优选地2-4h。
在另一优选例中，所述搅拌的温度为室温。
在另一优选例中，所述的多奈哌齐阳离子溶液与所述阴离子溶液的体积比为0.8-1.2:0.8-1.2，较佳地1:1。
在另一优选例中，所述的多奈哌齐阳离子溶液中，多奈哌齐阳离子的浓度为0.02-0.1mmol/ml，较佳地0.04-0.08mmol/ml。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的混合液与有机溶剂的体积比为1:0.5-4，优选地1:1-3。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的如本发明第一方面所述的离子液体；和(b)药学可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服制剂或经皮给药制剂。
在另一优选例中，所述的经皮给药制剂为透皮制剂。
本发明第四方面，提供如本发明第一方面所述的离子液体或如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防或治疗阿尔茨海默型痴呆症状的药物。
在另一优选例中，所述的阿尔茨海默型痴呆症状为轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状。
本发明第五方面，提供一种预防或治疗阿尔茨海默型痴呆症状的方法，给需要治疗的对象使用适量的如本发明第一方面所述的离子液体或如本发明第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1制备的多奈哌齐-布洛芬离子液体的核磁共振氢谱(1H NMR)图。
图2为实施例1制备的多奈哌齐-布洛芬离子液体的傅立叶变换红外线(FT-IR)图。
图3为实施例1制备的多奈哌齐-布洛芬离子液体的差示扫描量热(M-DSC)图。
图4为实施例1制备的多奈哌齐-布洛芬离子液体的热重(TGA)图。
图5为实施例2制备的多奈哌齐-油酸离子液体的核磁共振氢谱(1H NMR)图。
图6为实施例2制备的多奈哌齐-油酸离子液体的傅立叶变换红外线(FT-IR)图。
图7为实施例2制备的多奈哌齐-油酸离子液体的差示扫描量热(M-DSC)图。
图8为实施例2制备的多奈哌齐-油酸芬离子液体的热重(TGA)图。
图9为实施例3制备的多奈哌齐-亚油酸离子液体的核磁共振氢谱(1H NMR)图。
图10为实施例3制备的多奈哌齐-亚油酸离子液体的傅立叶变换红外线(FT-IR)图。
图11为实施例3制备的多奈哌齐-亚油酸离子液体的差示扫描量热(M-DSC)图。
图12为实施例3制备的多奈哌齐-亚油酸芬离子液体的热重(TGA)图。
图13为实施例4制备的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的核磁共振氢谱(1H NMR)图。
图14为实施例4制备的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的傅立叶变换红外线(FT-IR)图。
图15为实施例4制备的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的差示扫描量热(M-DSC)图。
图16为实施例4制备的多奈哌齐-α亚麻酸芬离子液体的热重(TGA)图。
图17为实施5制备的多奈哌齐-二十二碳六稀酸离子液体的核磁共振氢谱(1HNMR)图。
图18为实施例5制备的多奈哌齐-二十二碳六稀酸离子液体的傅立叶变换红外线(FT-IR)图。
图19为实施例5制备的多奈哌齐-二十二碳六稀酸离子液体的差示扫描量热(M-DSC)图。
图20为实施例5制备的多奈哌齐-二十二碳六稀酸芬离子液体的热重(TGA)图。
图21为多奈哌齐、多奈哌齐-布洛芬离子液体、多奈哌齐-亚油酸离子液体和多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的胶带制剂透皮吸收的实验结果。
具体实施方式
本发明经过广泛而又深入的研究，首次意外开发了一种离子液体，所述的离子液体包括多奈哌齐阳离子和选自下组的阴离子：布洛芬阴离子、有机酸阴离子，或其组合。本发明所述离子液体能够显著提高多奈哌齐的水中溶解度，从而提高多奈哌齐口服生物利用度，此外，本发明所述离子液体能够增强多奈哌齐的经皮吸收，能够通过经皮途径给药，从而避免胃肠道刺激等副作用，便于老年痴呆患者的给药，提高患者的顺应性。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本发明中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所述，术语“包含”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……组成”和“基本上由……组成”。
如本文所述，术语“烯键”、“C＝C键”和“碳碳双键”可互换使用。
如本文所述，术语“二十二碳六烯酸”和“DHA”可互换使用。
离子液体
离子液体(ionic liquid)是由阳离子和阴离子组成的熔点或玻璃化转变温度低于100℃的盐类物质。
典型地，本发明提供一种离子液体，所述的离子液体包括多奈哌齐阳离子和阴离子，所述的阴离子包括(但不限于)：布洛芬阴离子、有机酸阴离子，或其组合。
在本发明中，应当理解的是，多奈哌齐离子液体中阴离子和阳离子间存在着质子转移现象，是处于一种动态的平衡。
多奈哌齐阳离子
多奈哌齐，化学名：1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶，是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，使突触间隙乙酰胆碱的分解减慢，从而提高乙酰胆碱的含量，改善阿尔茨海默病患者的认知功能。多奈哌齐的结构式如下：
Figure BDA0002257511710000061
优选地，多奈哌齐阳离子指的是多奈哌齐接受一个H+形成的阳离子。典型地，多奈哌齐阳离子指的是多奈哌齐结构的N原子接受一个H+形成的阳离子。代表性地，多奈哌齐阳离子的结构如下所示：
Figure BDA0002257511710000071
布洛芬阴离子
布洛芬(Ibuprofen)具有解热镇痛和抗炎作用，其通过抑制环氧化酶，布洛芬的的结构式如下：
Figure BDA0002257511710000072
优选地，布洛芬阴离子指的是布洛芬失去一个H+形成的阴离子。典型地，布洛芬阴离子指的是布洛芬的羧基失去一个H+形成的阴离子。代表性地，布洛芬阴离子的结构如下所示：
Figure BDA0002257511710000073
有机酸阴离子
在本发明中，有机酸阴离子指的是有机酸失去一个H+形成的阴离子。
在本发明的一个优选例中，所述的有机酸为含有8-30个，较佳地12-26个，更佳地14-25个，更佳地16-24个，最佳地18-22个碳原子的脂肪酸。
在另一优选例中，所述的脂肪酸为不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸。优选地，所述的不饱和脂肪酸含有1-6个烯键(C＝C键)，较佳地1-5个烯键，更佳地1-4个，最佳地1-3个。
代表性地，所述的有机酸包括(但不限于)：油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六稀酸，或其组合。
油酸(Oleic acid)是一种单不饱和Omega-9脂肪酸，存在于动植物体内。化学式C18H34O2(或CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7COOH)。将油酸加氢加成得到硬脂酸。油酸的典型结构的如下式A所示：
Figure BDA0002257511710000081
优选地，油酸阴离子指的是油酸失去一个H+形成的阴离子。典型地，油酸阴离子指的是油酸的羧基失去一个H+形成的阴离子。代表性地，油酸阴离子的结构如下所示：
Figure BDA0002257511710000082
亚油酸一种脂肪酸。分子式CH3(CH2)4CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)7COOH。学名顺，顺-9，12-十八(碳)二烯酸。亚油酸与其他脂肪酸一起，以甘油酯的形式存在于动植物油脂中，为以甘油酯形态构成的亚麻仁油、棉籽油之类的干性油、半干性油的主要成分。亚油酸的典型结构的如下式B所示：
Figure BDA0002257511710000083
优选地，亚油酸阴离子指的是亚油酸失去一个H+形成的阴离子。典型地，亚油酸阴离子指的是亚油酸的羧基失去一个H+形成的阴离子。代表性地，亚油酸阴离子的结构如下所示：
Figure BDA0002257511710000084
亚麻酸简称LNA，属ω-3系列多烯脂肪酸(简写PUFA)，为全顺式9、12、15十八碳三烯酸，它以甘油酯的形式存在于深绿色植物中，是构成人体组织细胞的主要成分，在体内能合成、代谢，转化为机体必需的生命活性因子DHA和EPA。在本发明中，亚麻酸包括(但不限于)：α-亚麻酸、β-亚麻酸、γ-亚麻酸，或其组合。
优选地，亚麻酸为α-亚麻酸。α-亚麻酸的一种典型结构的如下式C所示：
Figure BDA0002257511710000091
优选地，亚麻酸阴离子指的是亚麻酸失去一个H+形成的阴离子。典型地，亚麻酸阴离子指的是亚麻酸的羧基失去一个H+形成的阴离子。代表性地，α-亚麻酸阴离子的结构如下所示：
Figure BDA0002257511710000092
二十二碳六烯酸，即DHA，一种含有22个碳原子和6个双键的直链脂肪酸，是人体所必需的一种多不饱和脂肪酸，鱼油中含量较多。二十二碳六烯酸的一种典型结构的如下式D所示：
Figure BDA0002257511710000093
优选地，二十二碳六烯酸阴离子指的是二十二碳六烯酸失去一个H+形成的阴离子。典型地，二十二碳六烯酸阴离子指的是二十二碳六烯酸的羧基失去一个H+形成的阴离子。代表性地，二十二碳六烯酸阴离子的结构如下所示：
Figure BDA0002257511710000094
代表性地，本发明中所述的离子液体为多奈哌齐-布洛芬离子液体、多奈哌齐-油酸离子液体、多奈哌齐-亚油酸离子液体、多奈哌齐-亚麻酸离子液体或多奈哌齐-二十二碳六稀酸离子液体。
优选地，所述的多奈哌齐-亚麻酸离子液体为多奈哌齐-α-亚麻酸离子液体。
本发明中，应当理解的是，多奈哌齐-布洛芬离子液体指的是多奈哌齐阳离子和布洛芬阴离子组成的离子液体。同理，多奈哌齐-油酸离子液体、多奈哌齐-亚油酸离子液体、多奈哌齐-亚麻酸离子液体或多奈哌齐-二十二碳六稀酸离子液体分别指的是多奈哌齐阳离子与油酸阴离子、亚油酸阴离子、亚麻酸阴离子或二十二碳六稀酸阴离子组成的离子液体。
代表性地，多奈哌齐-布洛芬离子液体包括如下结构：
Figure BDA0002257511710000101
代表性地，多奈哌齐-油酸离子液体具有如下结构：
Figure BDA0002257511710000102
代表性地，多奈哌齐-亚油酸离子液体具有如下结构：
Figure BDA0002257511710000103
代表性地，多奈哌齐-α-亚麻酸离子液体具有如下结构：
Figure BDA0002257511710000111
代表性地，多奈哌齐-二十二碳六烯酸离子液体具有如下结构：
Figure BDA0002257511710000112
制备方法
本发明提供一种离子液体的制备方法，典型地，所述的方法包括步骤：
(i)多奈哌齐阳离子和阴离子在水溶剂中混合，得到混合液；
(ii)向所述混合液中加入有机溶剂，萃取，分离得到离子液体。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述多奈哌齐阳离子为多奈哌齐酸盐形式。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的阴离子为碱盐形式。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的多奈哌齐阳离子与所述的阴离子的摩尔比为0.8-1.2:0.8-1.2，较佳地1:1。
在另一优选例中，所述的步骤(i)包括：多奈哌齐阳离子溶于水形成多奈哌齐阳离子溶液，所述的阴离子溶于水形成阴离子溶液，所述的阴离子溶液缓慢加入到所述的多奈哌齐阳离子溶液中，搅拌，得所述混合液。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷。
药物组合物、施用方法和应用
本发明提供了一种药物组合物，(a)治疗有效量的如本发明所述的离子液体；和(b)药学可接受的载体。
在另一优选例中，以所述药物组合物的总重量计，所述的离子液体的重量百分含量为1-99％，优选10-80％，更优选为20-70％。
如本文所述“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应理解，所述的“有效量”或“有效剂量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
如本文所述“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，她们适合人或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。
药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002257511710000121
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂和香料。
在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂、注射剂、外用制剂。
在本发明中，一种优选的药物组合物的剂型为口服制剂或透皮给药制剂。透皮给药制剂的类型可分为：膜控型经皮给药剂型、骨架控释型经皮给药剂型、微贮库控释型经皮给药剂型、粘胶剂控释型经皮给药剂型。此外，透皮给药制剂还含有软膏剂、硬膏剂、涂剂等。
在本发明的另一优选例中，药物组合物的剂型包括胶带制剂。
一般地，胶带制剂由本发明离子液体和增稠剂、软化剂、填充剂、抗氧化剂等组成，且在本发明中可以使用任何常用和广泛应用的成分，特别是可以任选地添加或者取消填充剂和抗氧化剂。
上述填充剂的实例包括氧化锌、氧化钛、碳酸钙、硅酸等。
上述“软化剂”意指高黏附物(黏附层)特性的添加剂，如胶态烃。此外，出于任何目的，可以使用石油软化剂如液体石蜡、凡士林、操作油或低分子聚丁烯；脂肪油软化剂如蓖麻油或棕榈油；或纯化的羊毛脂。在本发明中，可以使用单独的胶态烃或一类或多类软化剂的组合作为软化剂。优选地，添加至胶态烃中的软化剂的实例包括石油软化剂如液体石蜡、凡士林、操作油或低分子聚丁烯。
本发明包含本发明布洛芬离子液体的膏药可以按照已知的任何方法制备，例如，其可以通过将本发明离子液体与赋形剂如醇溶剂、酯溶剂、软化剂或增粘剂等一起溶解在溶剂中，在将其铺展在剥离衬垫或背衬上后通过干燥去除所述溶剂，且最后用另一剥离衬垫或背衬将其覆盖。
本发明的制剂包括(a)离子液体，和(b)药学可接受的载体。
由于皮肤的屏障作用，以及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿过皮肤的通透率很低，透皮达到体内的药物很难到达有效的治疗浓度。因此，透皮吸收促进剂为透皮给药制剂中一种很重要的药学上可接受的载体。
透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料，可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环，主要应用于透皮吸收给药制剂，达到局部起效或全身起效的作用。典型的，透皮吸收促进剂包括有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、萜烯类，其中所述的有机醇类优选为乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等，或其组合；其中所述的表面活性剂与生物膜相互作用，促进药物吸收。
本发明的药物组合物的施用方法没有特别的限制，代表性的施用方法包括(但不限于)：经皮给药、口服、吸入、注射、皮下等。
药物制剂应与给药方式相匹配。代表性的，在本发明中，药物组合物被制备成贴剂，通过局部经皮给药；或药物组合物被制成注射剂的形式，通过在静脉、皮下、皮内、肌肉等部位注射给药。药物活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明药物还可与其他治疗剂(如其他降血糖药物或其他降血糖协同药物)一起使用(包括之前、之中或之后使用)。
使用药物，是将安全有效量的离子液体和药物组合物施用于哺乳动物，当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
在本发明中，所述的离子液体和药物组合物适用于用于制备预防或治疗阿尔茨海默型痴呆症状的药物。
本发明的主要优点包括：
本发明首次意外开发了一种离子液体，所述的离子液体包括多奈哌齐阳离子和选自下组的阴离子：布洛芬阴离子、有机酸阴离子，或其组合。本发明所述的离子液体具有意料之外的优异技术效果：
1、本发明所述离子液体显著提高多奈哌齐的水中溶解度，显著提高了多奈哌齐的溶出度和溶出性质，进而提高多奈哌齐口服生物利用度。
2、本发明所述离子液体能够增强多奈哌齐的经皮渗透性，使得多奈哌齐能够通过经皮途径给药，从而避免胃肠道刺激等副作用，且便于老年痴呆患者的给药，提高患者的顺应性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1.多奈哌齐-布洛芬离子液体制备
制备方法
128mg(0.3mmol)盐酸多奈哌齐溶于5mL超纯水中，等摩尔量的布洛芬钠溶于5mL超纯水后缓慢滴加到盐酸多奈哌齐的水溶液中，室温(25℃)搅拌2h。加入20mL二氯甲烷搅拌、萃取，二氯甲烷层用水洗去除氯化钠，硝酸银检测确保无残余的氯离子。旋转蒸发仪去除溶剂后，蒸空干燥24h，得到淡黄色透明蜡状的半固体状的多奈哌齐-布洛芬离子液体。
对实施例1中的多奈哌齐-布洛芬离子液体做核磁共振氢谱(1H NMR)分析，操作和分析如下：
采用Bruker solution NMR(400MHz)，氘代二甲基亚砜为溶剂，四甲基硅烷作为内标。
多奈哌齐-布洛芬离子液体的核磁共振氢谱如图1所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34–7.27(m,4H),7.25(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),7.21–7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,3H),7.05(s,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.62(q,J＝7.1Hz,1H),3.45(s,2H),3.22(dd,J＝17.7,8.1Hz,1H),2.80(s,2H),2.65(dt,J＝13.5,3.7Hz,2H),2.41(d,J＝7.1Hz,2H),1.96–1.88(m,2H),1.80(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.70(ddd,J＝13.2,8.4,4.3Hz,2H),1.61(d,J＝12.8Hz,1H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H),1.24(tq,J＝11.2,6.9,6.2Hz,4H),1.14(dd,J＝11.9,3.5Hz,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).
多奈哌齐中哌啶中氮原子碱性最高，易于接受氢质子，使其离子化。分析多奈哌齐哌啶与苯环中间碳原子上氢(-NCH2Ph)的化学位移为3.434，而多奈哌齐-布洛芬离子液体中相同位置氢的化学位移为3.45。
对实施例1中的多奈哌齐-布洛芬离子液体做傅立叶变换红外线(FT-IR)分析，操作和分析如下：
衰减全反射法(ATR)用来获得IR光谱，仪器为安捷伦红外光谱仪(Cary630)，室温下，参数设置：400-4000cm-1,32scans,resolution of 8cm-1。
多奈哌齐-布洛芬离子液体的FT-IR图谱如图2所示，2700-2250cm-1处属于盐酸多奈哌齐叔铵盐的宽峰消失。
NMR和IR光谱测量表明多奈哌齐-布洛芬不是两种化合物的混合物，而是一种新的离子液体。
对实施例1中的多奈哌齐-布洛芬离子液体做差示扫描量热(M-DSC)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为1℃/min，调制周期为60s。
多奈哌齐-布洛芬离子液体的M-DSC图如图3所示，其中玻璃化转变温度为9.49℃。
对实施例1中的多奈哌齐-布洛芬离子液体做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
多奈哌齐-布洛芬离子液体的TGA图如图4所示，100℃内TGA失重小于5％，结果显示溶剂对于其最终离子液体的物理形态基本没有影响。
多奈哌齐-布洛芬离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较称取过量多奈哌齐-布洛芬离子液体和多奈哌齐悬浮于纯水中，震荡24h后，采用高效液相色谱仪测试溶解度。
根据经济合作与发展组织(OECD)化学品测试导则No.107(1995版)《正辛醇-水分配系数：摇瓶法》测油水分配系数。试验前，正辛醇与水需经预饱和处理，即在试验温度下，采用两个大储液瓶，分别装入正辛醇与足量的水，水与足量的正辛醇，置于恒温振荡器中振摇24h后，静置足够长的时间使两相完全分离，以分别得到水饱和的正辛醇、正辛醇饱和水。在10mL的安瓿瓶中加入0.01mol的药物，再加入4mL的水饱和的正辛醇和4mL的正辛醇饱和水，25℃的温度下摇床(200rpm)震荡24h达到平衡，静置足够长的时间使两相完全分离，HPLC检测两相中多奈哌齐的浓度。
测试结果如表1所示：
表1 多奈哌齐-布洛芬离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
Figure BDA0002257511710000161
从表1中可以看出，多奈哌齐与布洛芬形成离子液体后显著提高了多奈哌齐在水中的平衡溶解度，亲脂性稍有下降
实施例2多奈哌齐-油酸离子液体
制备方法
128mg(0.3mmol)盐酸多奈哌齐溶于5mL超纯水中，等摩尔量的油酸钠溶于5mL超纯水后缓慢滴加到盐酸多奈哌齐的水溶液中，室温(25℃)搅拌2h。加入20mL二氯甲烷搅拌、萃取，二氯甲烷层用水洗去除氯化钠，硝酸银检测确保无残余的氯离子。旋转蒸发仪去除溶剂后，蒸空干燥24h，得到淡黄色粘稠液体状的多奈哌齐-油酸离子液体
对实施例2中的多奈哌齐-油酸离子液体做核磁共振氢谱(1H NMR)分析，操作和分析如下：
采用Bruker solution NMR(400MHz)，氘代二甲基亚砜为溶剂，四甲基硅烷作为内标。
多奈哌齐-油酸离子液体的核磁共振氢谱如图5所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34–7.26(m,4H),7.23(td,J＝6.5,6.0,2.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),5.38–5.27(m,2H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.44(s,2H),3.31–3.11(m,1H),2.77(ddd,J＝26.6,11.7,6.8Hz,3H),2.69–2.59(m,2H),2.17(t,J＝7.4Hz,2H),2.05–1.86(m,6H),1.71(ddd,J＝12.6,8.1,4.0Hz,2H),1.51–1.36(m,3H),1.33–1.09(m,21H),0.85(td,J＝6.8,2.3Hz,3H).
多奈哌齐中哌啶中氮原子碱性最高，易于接受氢质子，使其离子化。分析多奈哌齐哌啶与苯环中间碳原子上氢(-NCH2Ph)的化学位移为3.434，而多奈哌齐-油酸离子液体中相同位置氢的化学位移为3.44。
对实施例2中的多奈哌齐-油酸离子液体做傅立叶变换红外线(FT-IR)分析，操作和分析如下：
衰减全反射法(ATR)用来获得IR光谱，仪器为安捷伦红外光谱仪(Cary630)，室温下，参数设置：400-4000cm-1,32scans,resolution of 8cm-1。
多奈哌齐-油酸离子液体的FT-IR图谱如图6所示，2700-2250cm-1处属于盐酸多奈哌齐叔铵盐的宽峰消失。
NMR和IR光谱测量表明多奈哌齐-油酸不是两种化合物的混合物，而是一种新的离子液体。
对实施例2中的多奈哌齐-油酸离子液体做差示扫描量热(M-DSC)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为1℃/min，调制周期为60s。
多奈哌齐-油酸离子液体的M-DSC图如图7所示，其中玻璃化转变温度为-29.50℃。
对实施例2中的多奈哌齐-油酸离子液体做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
多奈哌齐-油酸离子液体的TGA图如图8所示，100℃内TGA失重小于5％，结果显示溶剂对于其最终离子液体的物理形态基本没有影响。
多奈哌齐-油酸离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
称取过量多奈哌齐-油酸离子液体和多奈哌齐悬浮于纯水中，震荡24h后，采用高效液相色谱仪测试溶解度。
根据经济合作与发展组织(OECD)化学品测试导则No.107(1995版)《正辛醇-水分配系数：摇瓶法》测油水分配系数。试验前，正辛醇与水需经预饱和处理，即在试验温度下，采用两个大储液瓶，分别装入正辛醇与足量的水，水与足量的正辛醇，置于恒温振荡器中振摇24h后，静置足够长的时间使两相完全分离，以分别得到水饱和的正辛醇、正辛醇饱和水。在10mL的安瓿瓶中加入0.01mol的药物，再加入4mL的水饱和的正辛醇和4mL的正辛醇饱和水，25℃的温度下摇床(200rpm)震荡24h达到平衡，静置足够长的时间使两相完全分离，HPLC检测两相中多奈哌齐的浓度。
测试结果如表2所示：
表2 多奈哌齐-油酸离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
Figure BDA0002257511710000181
从表2中可以看出，多奈哌齐与油酸形成离子液体后显著提高了多奈哌齐在水中的平衡溶解度，亲脂性稍有下降。
实施例3多奈哌齐-亚油酸离子液体制备
128mg(0.3mmol)盐酸多奈哌齐溶于5mL超纯水中，等摩尔量的亚油酸钠溶于5mL超纯水后缓慢滴加到盐酸多奈哌齐的水溶液中，室温(25℃)搅拌2h。加入20mL二氯甲烷搅拌、萃取，二氯甲烷层用水洗去除氯化钠，硝酸银检测确保无残余的氯离子。旋转蒸发仪去除溶剂后，蒸空干燥24h，得到淡黄色粘稠液体状的多奈哌齐-亚油酸离子液体。
对实施例3中的多奈哌齐-亚油酸离子液体做核磁共振氢谱(1H NMR)分析，操作和分析如下：
采用Bruker solution NMR(400MHz)，氘代二甲基亚砜为溶剂，四甲基硅烷作为内标。
多奈哌齐-亚油酸离子液体的核磁共振氢谱如图9所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34–7.26(m,3H),7.24(d,J＝6.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(s,1H),5.39–5.26(m,4H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),2.80(td,J＝11.1,5.4Hz,2H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.68–2.59(m,2H),2.17(t,J＝7.3Hz,2H),2.01(q,J＝6.7Hz,4H),1.91(td,J＝11.6,2.6Hz,2H),1.71(ddt,J＝12.9,8.3,3.8Hz,2H),1.61(dq,J＝12.8,2.9Hz,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,2H),1.35–1.21(m,16H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H).
多奈哌齐中哌啶中氮原子碱性最高，易于接受氢质子，使其离子化。分析多奈哌齐哌啶与苯环中间碳原子上氢(-NCH2Ph)的化学位移为3.434，而多奈哌齐-亚油酸离子液体中相同位置氢的化学位移为3.443。
对实施例3中的多奈哌齐-亚油酸离子液体做傅立叶变换红外线(FT-IR)分析，操作和分析如下：
衰减全反射法(ATR)用来获得IR光谱，仪器为安捷伦红外光谱仪(Cary630)，室温下，参数设置：400-4000cm-1,32scans,resolution of 8cm-1。
多奈哌齐-亚油酸离子液体的FT-IR图谱如图10所示，2700-2250cm-1处本属于盐酸多奈哌齐叔铵盐的宽峰消失。
NMR和IR光谱测量表明多奈哌齐-亚油酸不是两种化合物的混合物，而是一种新的离子液体。
对实施例3中的多奈哌齐-亚油酸离子液体做差示扫描量热(M-DSC)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为1℃/min，调制周期为60s。
多奈哌齐-亚油酸离子液体的M-DSC图如图11所示，其中玻璃化转变温度为-40.93℃。
对实施例3中的多奈哌齐-亚油酸离子液体做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
多奈哌齐-亚油酸离子液体的TGA图如图12所示，100℃内TGA失重小于5％，结果显示溶剂对于其最终离子液体的物理形态基本没有影响。
多奈哌齐-亚油酸离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
称取过量多奈哌齐-亚油酸离子液体和多奈哌齐悬浮于纯水中，震荡24h后，采用高效液相色谱仪测试溶解度。
根据经济合作与发展组织(OECD)化学品测试导则No.107(1995版)《正辛醇-水分配系数：摇瓶法》测油水分配系数。试验前,正辛醇与水需经预饱和处理,即在试验温度下,采用两个大储液瓶,分别装入正辛醇与足量的水,水与足量的正辛醇,置于恒温振荡器中振摇24h后,静置足够长的时间使两相完全分离,以分别得到水饱和的正辛醇、正辛醇饱和水。在10mL的安瓿瓶中加入0.01mol的药物，再加入4mL的水饱和的正辛醇和4mL的正辛醇饱和水，25℃的温度下摇床(200rpm)震荡24h达到平衡，静置足够长的时间使两相完全分离，HPLC检测两相中多奈哌齐的浓度。
测试结果如下表3所示：
表3 多奈哌齐-亚油酸离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
Figure BDA0002257511710000201
从表3中可以看出，多奈哌齐与亚油酸形成离子液体后显著提高了多奈哌齐在水中的平衡溶解度,亲脂性稍有下降。
实施例4多奈哌齐-α亚麻酸离子液体制备
制备方法
84mg(0.3mmol)α-亚麻酸悬浮于5mL超纯水中，加入等摩尔量的氢氧化钠水溶液(1M,0.3mL)，室温搅拌2h。128mg(0.3mmol)盐酸多奈哌齐溶于5mL超纯水中，将其缓慢滴加到α亚麻酸的氢氧化钠水溶液中，室温(25℃)搅拌2h。加入20mL二氯甲烷搅拌、萃取，二氯甲烷层用水洗去除氯化钠，硝酸银检测确保无残余的氯离子。旋转蒸发仪去除溶剂后，蒸空干燥24h，得到淡黄色粘稠液体状的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体。
对实施例4中的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体做核磁共振氢谱(1H NMR)分析，操作和分析如下：
采用Bruker solution NMR(400MHz)，氘代二甲基亚砜为溶剂，四甲基硅烷作为内标。
多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的核磁共振氢谱如图13所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.27(m,5H),7.24(td,J＝6.7,6.0,2.5Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(s,1H),5.40–5.24(m,6H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.46(s,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,6H),2.65(dq,J＝14.0,4.4,4.0Hz,2H),2.18(t,J＝7.3Hz,2H),2.09–2.00(m,4H),2.00–1.87(m,3H),1.71(td,J＝13.6,13.1,7.2Hz,2H),1.61(d,J＝12.8Hz,1H),1.52–1.36(m,4H),1.34–1.07(m,14H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H).
多奈哌齐中哌啶中氮原子碱性最高，易于接受氢质子，使其离子化。分析多奈哌齐哌啶与苯环中间碳原子上氢(-NCH2Ph)的化学位移为3.434，而多奈哌齐-α亚麻酸离子液体中相同位置氢的化学位移为3.459。
对实施例4中的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体做傅立叶变换红外线(FT-IR)分析，操作和分析如下：
衰减全反射法(ATR)用来获得IR光谱，仪器为安捷伦红外光谱仪(Cary630)，室温下，参数设置：400-4000cm-1,32scans,resolution of 8cm-1。
多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的FT-IR图谱如图14所示，2700-2250cm-1处属于盐酸多奈哌齐叔铵盐的宽峰消失。
NMR和IR光谱测量表明多奈哌齐-α亚麻酸不是两种化合物的混合物，而是一种新的离子液体。
对实施例4中的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体做差示扫描量热(M-DSC)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为1℃/min，调制周期为60s。
多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的M-DSC图如图15所示，其中玻璃化转变温度为-42.41℃。
对实施例4中的多奈哌齐-α亚麻酸离子液体做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的TGA图如图16所示，100℃内TGA失重小于5％，结果显示溶剂对于其最终离子液体的物理形态基本没有影响。
多奈哌齐-α亚麻酸离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
称取过量多奈哌齐-α亚麻酸离子液体和多奈哌齐悬浮于纯水中，震荡24h后，采用高效液相色谱仪测试溶解度。
根据经济合作与发展组织(OECD)化学品测试导则No.107(1995版)《正辛醇-水分配系数：摇瓶法》测油水分配系数。试验前,正辛醇与水需经预饱和处理,即在试验温度下,采用两个大储液瓶,分别装入正辛醇与足量的水,水与足量的正辛醇,置于恒温振荡器中振摇24h后,静置足够长的时间使两相完全分离,以分别得到水饱和的正辛醇、正辛醇饱和水。在10mL的安瓿瓶中加入0.01mol的药物，再加入4mL的水饱和的正辛醇和4mL的正辛醇饱和水，25℃的温度下摇床(200rpm)震荡24h达到平衡，静置足够长的时间使两相完全分离，HPLC检测两相中多奈哌齐的浓度。
测试结果如下表4所示：
表4 多奈哌齐-α亚麻酸离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
Figure BDA0002257511710000221
Figure BDA0002257511710000231
从表4中可以看出，多奈哌齐与α亚麻酸形成离子液体后显著提高了多奈哌齐在水中的平衡溶解度，亲脂性稍有下降。
实施例5多奈哌齐-DHA离子液体制备
制备方法
98mg(0.3mmol)DHA(二十二碳六稀酸)悬浮于5mL超纯水中，加入等摩尔量的氢氧化钠水溶液(1M,0.3mL)，室温(25℃)搅拌2h。128mg(0.3mmol)盐酸多奈哌齐溶于5mL超纯水中，将其缓慢滴加到DHA的氢氧化钠水溶液中，室温搅拌2h。加入20mL二氯甲烷搅拌、萃取，二氯甲烷层用水洗去除氯化钠，硝酸银检测确保无残余的氯离子。旋转蒸发仪去除溶剂后，蒸空干燥24h，得到黄色粘稠液体状的多奈哌齐-DHA离子液体。
对实施例5中的多奈哌齐-DHA离子液体做核磁共振氢谱(1H NMR)分析，操作和分析如下：
采用Bruker solution NMR(400MHz)，氘代二甲基亚砜为溶剂，四甲基硅烷作为内标。
多奈哌齐-DHA离子液体的核磁共振氢谱如图17所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.27(m,5H),7.24(td,J＝6.7,6.0,2.5Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(s,1H),5.40–5.24(m,6H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),3.46(s,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,6H),2.65(dq,J＝14.0,4.4,4.0Hz,2H),2.18(t,J＝7.3Hz,2H),2.09–2.00(m,4H),2.00–1.87(m,3H),1.71(td,J＝13.6,13.1,7.2Hz,2H),1.61(d,J＝12.8Hz,1H),1.52–1.36(m,4H),1.34–1.07(m,14H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H).
多奈哌齐中哌啶中氮原子碱性最高，易于接受氢质子，使其离子化。分析多奈哌齐哌啶与苯环中间碳原子上氢(-NCH2Ph)的化学位移为3.434，而多奈哌齐-DHA离子液体中相同位置氢的化学位移为3.450。
对实施例5中的多奈哌齐-DHA离子液体做傅立叶变换红外线(FT-IR)分析，操作和分析如下：
衰减全反射法(ATR)用来获得IR光谱，仪器为安捷伦红外光谱仪(Cary630)，室温下，参数设置：400-4000cm-1,32scans,resolution of 8cm-1。
多奈哌齐-DHA离子液体的FT-IR图谱如图18所示，2700-2250cm-1处属于盐酸多奈哌齐叔铵盐的宽峰消失。
NMR和IR光谱测量表明多奈哌齐-DHA不是两种化合物的混合物，而是一种新的离子液体。
对实施例5中的多奈哌齐-DHA离子液体做差示扫描量热(M-DSC)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为1℃/min，调制周期为60s。
多奈哌齐-DHA离子液体的M-DSC图如图19所示，其中玻璃化转变温度为-40.12℃。
对实施例5中的多奈哌齐-DHA离子液体做热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
多奈哌齐-DHA离子液体的TGA图如图20所示，100℃内TGA失重小于5％，结果显示溶剂对于其最终离子液体的物理形态基本没有影响。
多奈哌齐-DHA离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
称取过量多奈哌齐-DHA离子液体和多奈哌齐悬浮于纯水中，震荡24h后，采用高效液相色谱仪测试溶解度。
根据经济合作与发展组织(OECD)化学品测试导则No.107(1995版)《正辛醇-水分配系数：摇瓶法》测油水分配系数。试验前,正辛醇与水需经预饱和处理,即在试验温度下,采用两个大储液瓶,分别装入正辛醇与足量的水,水与足量的正辛醇,置于恒温振荡器中振摇24h后,静置足够长的时间使两相完全分离,以分别得到水饱和的正辛醇、正辛醇饱和水。在10mL的安瓿瓶中加入0.01mol的药物，再加入4mL的水饱和的正辛醇和4mL的正辛醇饱和水，25℃的温度下摇床(200rpm)震荡24h达到平衡，静置足够长的时间使两相完全分离，HPLC检测两相中多奈哌齐的浓度。
测试结果如下表5所示：
表5 多奈哌齐-DHA离子液体和多奈哌齐溶解度、油水分配系数比较
化合物 溶解度(μg/mL) 油水分配系数LogP
多奈哌齐-DHA 363.04±34.28 2.69±0.14
多奈哌齐 44.70±5.18 2.67±0.08
从表5中可以看出，多奈哌齐与DHA形成离子液体后显著提高了多奈哌齐在水中的平衡溶解度,亲脂性稍有下降。
实施例6胶带制剂的制备和透皮吸收
将多奈哌齐游离药物和实施例1、3、4制备多奈哌齐的离子液体分别溶解在乙酸乙酯中，加入德国汉高公司的
Figure BDA0002257511710000252
87-4098丙烯酸树脂压敏胶，搅拌，产生均匀的溶液。混合后的溶液均匀地涂布在3M公司的ScotchpakTM 9741离型膜上，胶膜厚度约1.0mm，室温放置20min，70℃下干燥2h。最后，干燥好的胶膜覆盖上3M公司的ScotchpakTM 9723的背衬层，从而得到多奈哌齐胶带制剂、多奈哌齐-布洛芬胶带制剂、多奈哌齐-亚油酸胶带制剂和多奈哌齐-α亚麻酸胶带制剂，各组胶带制剂中的多奈哌齐药物含量相同。
使用Franz扩散池评估所形成的胶带制剂的透皮吸收，在开始试验后的2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、60h和72h评估多奈哌齐的透皮吸收的渗透累积量(μg/cm2)。多奈哌齐、多奈哌齐-布洛芬离子液体、多奈哌齐-亚油酸离子液体和多奈哌齐-α亚麻酸离子液体的胶带制剂透皮吸收的实验结果如表6和图21所示。
表6 胶带制剂的渗透累积量
Figure BDA0002257511710000251
Figure BDA0002257511710000261
从表6和图21中可以看出，包含多奈哌齐离子液体的胶带制剂具有的透皮渗透能力明显优于多奈哌齐的胶带制剂。72h后，多奈哌齐-α亚麻酸胶带制剂透皮吸收的渗透累积量为多奈哌齐胶带制剂的2.3倍，多奈哌齐-亚油酸胶带制剂透皮吸收的渗透累积量是多奈哌齐胶带制剂的1.8倍，多奈哌齐-布洛芬胶带制剂透皮吸收的渗透累积量是多奈哌齐胶带制剂的1.6倍。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种离子液体，其特征在于，所述的离子液体包括多奈哌齐阳离子和选自下组的阴离子：布洛芬阴离子、有机酸阴离子，或其组合。
2.一种如权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述的有机酸为含有8-30个，较佳地12-26个，更佳地14-25个，更佳地16-24个，最佳地18-22个碳原子的脂肪酸。
3.一种如权利要求2所述的离子液体，其特征在于，所述的脂肪酸为不饱和脂肪酸，所述的不饱和脂肪酸含有1-6个烯键(C＝C键)，较佳地1-5个烯键，更佳地1-4个，最佳地1-3个。
4.一种如权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述的有机酸选自下组：油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六稀酸，或其组合。
5.一种如权利要求4所述的离子液体，其特征在于，所述的亚麻酸选自下组：α-亚麻酸、β-亚麻酸、γ-亚麻酸，或其组合。
6.如权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述的离子液体为多奈哌齐-布洛芬离子液体、多奈哌齐-油酸离子液体、多奈哌齐-亚油酸离子液体、多奈哌齐-亚麻酸离子液体或多奈哌齐-二十二碳六稀酸离子液体。
7.如权利要求6所述的离子液体，其特征在于，所述的多奈哌齐-亚麻酸离子液体为多奈哌齐-α-亚麻酸离子液体。
8.一种如权利要求1所述的离子液体的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(i)多奈哌齐阳离子和阴离子在水溶剂中混合，得到混合液；
(ii)向所述混合液中加入有机溶剂萃取，得到离子液体。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的如权利要求1所述的离子液体；和(b)药学可接受的载体。
10.一种如权利要求1所述的离子液体或如权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗阿尔茨海默型痴呆症状的药物。
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