CN112694974A - 针对纳秒脉冲电场消融动态监测系统构建及监测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了针对纳秒脉冲电场消融动态监测系统构建及监测方法,属于脉冲辐射成像监测领域,将铁电陶瓷纳米粒子掺杂后的高分子树脂包裹极板,通过其在靶向组织中诱导产生电场,使纳秒脉冲消融靶向组织细胞,提高电场诱导效果;防止极板与空气或靶向组织直接接触,避免了沿面放电和正常组织灼伤问题的出现;采用超声探头阵列动态监测靶向组织激发的超声信号,通过超声信号反映靶向组织的电导率分布信息,观测靶向组织电导率的变化进而实现对脉冲消融效果的动态监测。
Description
技术领域
本发明属于脉冲辐射成像监测领域,尤其涉及的是一种针对纳秒脉冲电场消融过程伴动态监测系统构建及监测方法。
背景技术
在生物工程中,细胞组织培养是其中的关键环节,即将细胞、组织或器官放于类似于生物体内的体外环境中,促进其存活、生长和增殖,乃至诱导其后期分化转化。然而,在培养过程中,虽经严格消毒除菌操作,难免引入其他杂质或异类菌种,对组织中的细胞生长环境产生严重影响。即便在高等级生物实验室中,细胞自身的异常突变和分裂失控也是难以避免的。对于此类含有非目标细胞群(即异常细胞群)的培养组织,人工切除是极其困难的,常规的选择是样本舍弃。这无疑是一种资源的极大浪费,尤其对于单样本造价高昂的转基因培育、基因敲除或胚胎干细胞提取等领域的组织培养来说。
因伽马刀和脉冲电场等放射系统具有高精确性和可控性,常用于肿瘤的局部微创治疗。其是否能够转用于组织培养细胞的部分去除,引起了本领域技术人员的广泛关注。但是,伽马刀具有强放射性,对于生物实验室样本和人员来说均危害过强,难于实施。但是,脉宽为纳秒级,场强在10-100KV/cm的高压纳秒脉冲电场(简称ns PEF);由于脉冲宽度小于细胞膜的充电持续时间(~1μs)能透过细胞膜的屏蔽作用,使电场作用延伸到细胞胞内,靶向作用于胞内细胞器,诱导细胞凋亡,这种生物效应被称为脉冲电场内电处理。相较于伽马刀其具有更优的应用前景。
然而,常规的脉冲电场需要将设备直接作用于样品,乃至贴附于组织表面才能使电场起效。这对于需要无菌操作的生物培养环境来说也是难于操控和实施的。尤其,由于纳秒脉冲电场的电场强度过高,可能会造成靶向异常细胞群向沿面放电和组织灼伤等;另外,目前的纳秒脉冲电场是通过异常组织内部的场强来衡量消融效果,当异常组织内部场强大于800V/cm时,即认为异常组织内的非目标细胞群被完全消融。但是此种方法不能对消融过程进行动态监测,难以保证及时中断放射,容易对其他周边培养组织造成伤害。
发明内容
本发明为了解决现有技术无法实时精确监测消融过程中靶向组织沿面放电和表面灼伤的问题,本发明提供一种针对纳秒脉冲电场消融过程的动态监测装置构建方法及系统,实现在纳秒脉冲电场实施过程当中动态监测细胞消融效果。
本发明提供的技术方案如下:
针对纳秒脉冲电场消融过程的动态监测系统构建方法及监测方法。
动态监测系统构建方法步骤包括:
1)组建绝缘改性极板:
a)将高分子树脂中掺杂铁电陶瓷纳米粒子;
b)将掺杂后的高分子树脂包裹极板并成型;
c)将成型后的极板进行材料极化;
2)组建纳秒脉冲信号采集装置,
a)将不同极性的绝缘改性极板布置于靶向组织两侧,并分别与纳秒高压脉冲发生器相连,
b)将若干超声探头环绕布置于靶向组织外围,超声探头采集平面优选与两极板脉冲方向垂直,
c)将各超声探头依次与低噪放大器和信号采集设备相连,
3)信号采集设备内设有信号处理模块,用于对采集到的超声信号进行处理。
在步骤1)中,所述高分子树脂为热固性树脂,优选为聚四氟乙烯或环氧树脂。铁电陶瓷纳米粒子优选为钛酸钡纳米粒子,提高包裹电极的介电常数,提高在靶向组织当中的电场诱导效果。极板包裹成型法优选采用热压成型法。
动态监测方法步骤包括:
1)纳秒脉冲电场消融靶向组织内细胞,
a)将靶向组织置于至少两改性绝缘极板之间,极板电极与靶向组织间填充绝缘油,
b)通过纳秒高压脉冲发生器经极板对靶向组织施加纳秒脉宽的高压脉冲,
c)脉冲电场通过靶向组织的细胞膜屏蔽,直接作用于胞内细胞器,诱导细胞凋亡;
2)靶向组织电导率分布监测,
a)通过布置于靶向组织外围的超声探头阵列获得电场激发的声信号,
b)经低噪放大器进行降噪处理,
c)最终通过信号采集设备结合纳秒脉冲信息将声信号转化为靶向组织内电导率实时分布,进而实现对消融过程的动态监测。
绝缘油优选为具有生物相容性的甘油,绝缘油使极板电极不与空气和组织接触;进一步避免沿面放电和邻近组织灼伤。
在步骤1)中,
纳秒脉冲电压在组织内诱导产生电场,满足安培定律:
由于聚四氟乙烯中电导率为0,目标体中介电常数相对于电导率大小能够忽略不计,由此在聚四氟乙烯中能够忽略σ*的实部,在靶向组织中能够忽略σ*的虚部,即σ*=σ;由于靶向组织内的电场是通过电解质感应产生的,采用电准静态近似,纳秒脉冲电场消融能够描述为
其中,是电标位,U(t)是施加在高压极板上的电压,Σ1为高压电极板所在平面,Σ2为无限大地平面,Σ3-6为无穷远处的平面,n是边界的法向单位矢量,通过上式能够求得组织电标位进而靶向组织内的电场强度能够描述为:
靶向组织产生的热函数H(r')与其电导率σ之间关系为
H(r,t)=σE2(r,t) (4)。
当在组织上施加脉冲电压,会使得组织发生电穿孔,穿孔后组织的电导率也会增加,根据式(4)可知,组织产生的热量与组织的电导率分布有关。优选靶向组织的原始电导率为正常组织的6-8倍。
在步骤2)本发明通过对靶向组织电导率分布进行动态监测进而实现了对纳秒脉冲电场消融效果的动态监测;
在消融过程中,脉冲电流的持续时间远小于组织内部的热传导时间,靶向组织内部吸收焦耳热产生的热传导能够被忽略,其内部产生的焦耳热引起热膨胀激发热声信号,在r处产生的声压p(r,t)为:
其中,表示哈密尔顿算子,p表示声压,t表示时间,cs表示声速,Cp和β分别表示目标体的比热容和体积膨胀系数,r和r'分别表示超声探头位置和声源位置,H(r',t)为单位时间和体积内生物组织吸收的焦耳热,H(r',t)=H(r')I(t),H(r')为空间热吸收分布,I(t)为脉冲激励强度的时域分布,能够由格林函数法进一步求解声压p(r,t):
其中,π表示圆周率,Ω表示包含所有声源的积分区域,通过式(6)能够计算位置r处的声压p(r,t),目标的热声源项H(r')能够由滤波反投影算法重建:
H(r')反映了组织电导率分布的情况,通过逆问题反演重建能够根据H(r')获得组织电导率分布情况,观察靶向组织电导率的变化能够实现对消融效果的动态监测。
为研究靶向组织电导率与热函数的关系,建立有限元仿真模型。其中仿真模型外部立方体大小位4*4*3.6cm,内部为四个半径0.2cm,高度3.6cm的圆柱体。通过上述仿真结果能够看出,随着靶向组织电导率增加,其产生的热函数也逐渐减小,组织热膨胀产生的超声信号也会减小,进而通过超探头测得的信号观察靶向组织的电导率变化情况。
本发明综合技术方案及综合效果包括:
1.目前的纳秒脉冲消融采用的是极板直接接触目标体的方式,易造成沿面放电和样品灼伤等问题。本发明采用聚四氟乙烯紧密包裹住极板,使其在靶向组织细胞内部诱导产生电场。并且在聚四氟乙烯中掺入钛酸钡纳米粒子,进一步提高电场诱导效果,降低对周边组织脉冲影响,改善环境噪声和非靶向热效应。采用此种工艺,极板不与空气和靶向组织直接接触,直接避免了沿面放电和皮肤灼伤问题的出现,并为后续脉冲电场的超声动态监测打下结构基础。
2.利用异常靶向组织和正常组织电导率的较大差异,本方法在消融的同时,采用超声探头阵列动态监测靶向组织激发的超声信号,超声信号反映了靶向组织的电导率分布信息。通过观测靶向组织电导率的变化能够实现对消融效果的实时动态监测。
附图说明
图1为本发明实施例针对纳秒脉冲电场消融过程的动态监测系统结构示意图,为使附图中各组件清晰可辨,附图并未按照实际的比例绘制。
图2(a)为靶向组织电导率与热函数的关系仿真模型。
图2(b)为靶向组织仿真电导率分布。
图2(c)为靶向组织仿真热函数分布。
图3原始电导率分布和仿真模型之间的关系图,(a)简单模型(b)复杂模型。
图4超声探头处声信号随时间变化曲线图,(a)简单模型(b)复杂模型。
图5超声信号滤波反投影声源重建结果图,(a)简单模型(b)复杂模型。
图6神经网络电导率重建结果(a)简单模型(b)复杂模型。
图7高压纳秒脉冲信号图。
具体实施方式
早期技术人员采用纳秒脉冲电场处理细胞时,发现纳秒脉冲电场能够透过细胞膜作用于细胞核、线粒体、内质网、高尔基体等细胞器膜,并伴随Annexin-V绑定、Caspase激活、Cytochrome C释放等凋亡指标出现。申请人通过实验进一步研究发现高压纳秒脉冲电场不会诱导细胞外膜永久性的损伤,而是作用于胞内破坏细胞内膜结构完整性,并伴随细胞内游离钙离子浓度增加,基因表达增强以及细胞凋亡现象发生。因此纳秒脉冲电场在增强基因向胞内传递、调控依赖钙释放的细胞功能、细胞凋亡等方面表现出应用前景。
本发明具体此案采用纳秒脉冲的电场消融作用诱导细胞凋亡,并通过超声阵列动态观察靶向组织电导率分布,进而能够实时评估纳秒脉冲电场的消融效果,实现动态监测,为后续脉冲电场的负反馈调节打下基础。
以下结合附图和具体实施例,对本发明进行详细说明。
实施例1
针对纳秒脉冲电场消融过程的动态监测系统构建方法,步骤包括:
1)组建绝缘改性极板:
a)将高分子树脂中掺杂铁电陶瓷纳米粒子;
b)将掺杂后的高分子树脂包裹极板并成型;
c)将成型后的极板进行材料极化;
2)组建纳秒脉冲信号采集装置,
a)将不同极性的绝缘改性极板布置于靶向组织两侧,并分别与纳秒高压脉冲发生器相连,
b)将若干超声探头环绕布置于靶向组织外围,超声探头采集平面优选与两极板脉冲方向垂直,
c)将各超声探头依次与低噪放大器和信号采集设备相连,
3)信号采集设备内设有信号处理模块,用于对采集到的超声信号进行处理。
在步骤1)中,所述高分子树脂为热固性树脂,优选为聚四氟乙烯或环氧树脂。铁电陶瓷纳米粒子优选为钛酸钡纳米粒子,提高包裹电极的介电常数,提高在靶向组织当中的电场诱导效果。极板包裹成型法优选采用热压成型法。
针对纳秒脉冲电场消融过程的动态监测方法步骤包括:
1)纳秒脉冲电场消融靶向组织内细胞,
a)将靶向组织置于至少两改性绝缘极板之间,极板电极与靶向组织间填充绝缘油,
b)通过纳秒高压脉冲发生器经极板对靶向组织施加纳秒脉宽的高压脉冲,
c)脉冲电场通过靶向组织的细胞膜屏蔽,直接作用于胞内细胞器,诱导细胞凋亡;
2)靶向组织电导率分布监测,
a)通过布置于靶向组织外围的超声探头阵列获得电场激发的声信号,
b)经低噪放大器进行降噪处理,
c)最终通过信号采集设备结合纳秒脉冲信息将声信号转化为靶向组织内电导率实时分布,进而实现对消融过程的动态监测。
绝缘油优选为具有生物相容性的甘油,绝缘油使极板电极不与空气和组织接触;进一步避免沿面放电和邻近组织灼伤。
在步骤1)中,
纳秒脉冲电压在组织内诱导产生电场,满足安培定律:
由于聚四氟乙烯中电导率为0,目标体中介电常数相对于电导率大小能够忽略不计,由此在聚四氟乙烯中能够忽略σ*的实部,在靶向组织中能够忽略σ*的虚部,即σ*=σ;由于靶向组织内的电场是通过电解质感应产生的,采用电准静态近似,纳秒脉冲电场消融能够描述为
其中,是电标位,U(t)是施加在高压极板上的电压,Σ1为高压电极板所在平面,Σ2为无限大地平面,Σ3-6为无穷远处的平面,n是边界的法向单位矢量,通过上式能够求得组织电标位进而靶向组织内的电场强度能够描述为:
靶向组织产生的热函数H(r')与其电导率σ之间关系为
H(r,t)=σE2(r,t) (4)。
当在组织上施加脉冲电压,会使得组织发生电穿孔,穿孔后组织的电导率也会增加,根据式(4)可知,组织产生的热量与组织的电导率分布有关。优选靶向组织的原始电导率为正常组织的6-8倍。
在步骤2)本发明通过对靶向组织电导率分布进行动态监测进而实现了对纳秒脉冲电场消融效果的动态监测;
在消融过程中,脉冲电流的持续时间远小于组织内部的热传导时间,靶向组织内部吸收焦耳热产生的热传导能够被忽略,其内部产生的焦耳热引起热膨胀激发热声信号,在r处产生的声压p(r,t)为:
其中,表示哈密尔顿算子,p表示声压,t表示时间,cs表示声速,Cp和β分别表示目标体的比热容和体积膨胀系数,r和r'分别表示超声探头位置和声源位置,H(r',t)为单位时间和体积内生物组织吸收的焦耳热,H(r',t)=H(r')I(t),H(r')为空间热吸收分布,I(t)为脉冲激励强度的时域分布,能够由格林函数法进一步求解声压p(r,t):
其中,π表示圆周率,Ω表示包含所有声源的积分区域,通过式(6)能够计算位置r处的声压p(r,t),目标的热声源项H(r')能够由滤波反投影算法重建:
H(r')反映了组织电导率分布的情况,通过逆问题反演重建能够根据H(r')获得组织电导率分布情况,观察靶向组织电导率的变化能够实现对消融效果的动态监测。
实施例2
本实施例采用实施例1所述方法步骤构建动态监测系统,建立有限元仿真模型对靶向组织进行纳秒脉冲电场消融,以及动态监测。
为研究靶向组织电导率与热函数的关系,建立有限元仿真模型,如图2(a)所示。其中仿真模型外部立方体大小位4*4*3.6cm,内部为四个半径0.2cm,高度3.6cm的圆柱体。仿真结果如图2(b)-(c)所示。通过上述仿真结果能够看出,随着靶向组织电导率增加,其产生的热函数也逐渐减小,组织热膨胀产生的超声信号也会减小,进而能够通过超探头测得的信号观察靶向组织的电导率变化情况。
建立仿真模型的原始电导率和模型之间的关系,如图3所示。图3(a)的椭圆形模拟靶向组织,中心位置为(0,0)m,其长半轴为0.01m,短半轴为0.005m,电导率为1S/m,图3(a)的模型在本文中称之为简单模型;图3(b)中的椭圆形和圆形模拟靶向组织,椭圆的中心位置为(-0.01,0)m,椭圆的长半轴和短半轴分别为0.01m和0.005m,电导率为1S/m,圆形的中心位置为(0.01,0)m,半径为0.005m,电导率为1S/m,图3(b)的模型在本文中称之为复杂模型。
将主频为1Mhz的超声探头放置在距仿体中心位置0.02m处,观察超声探头接收的声信号随时间的变化曲线如图4(a)(b)所示。从仿真的声信号分布曲线能够看出,声信号幅值发生变化的位置与仿真模型电导率变化的位置相对应。以复杂模型为例,ACTAI信号一共出现了4个波簇,第一波簇代表声波从椭圆仿体边界(-0.005,0)m传播至超声探头(-0.02,0)m的时间,即10.68us;第一个和第二个波簇对应椭圆的两个边界传到超声探头的时间间隔,即7.12us,第三个和第四个波簇对应圆的两个边界传到超声探头的时间间隔7.12us。能够看出声信号幅值变化能够清晰反映目标体电导率的变化。
获得16路探头的超声信号后,利用滤波反投影方法重建声源如图5(a)(b)所示。能够得出声源重建结果已经能够反映目标体的电导率分布情况。利用神经网络重建电导率图像如图6(a)(b)所示。
采用幅值为15KV,脉宽为100ns的高压脉冲信号如图7所示,并用主频为1MHZ的超声探头检测,在这个频带范围内能够保证检测到的超声信号具有更优的信噪比。
虽然本发明已作了详细描述,但对本领域技术人员来说,在本发明精神和范围内的修改将是显而易见的。此外,应当理解的是,本发明记载的各方面、不同具体实施方式的各部分、和列举的各种特征可被组合或全部或部分互换。在说明书的各个具体实施方式中,那些参考另一个具体实施方式的实施方式可适当地与其它实施方式组合,这是将由本领域技术人员所能理解的。此外,本领域技术人员将会理解,前面的描述仅是示例的方式,并不旨在限制本发明。
Claims (7)
1.针对纳秒脉冲电场消融过程的动态监测系统构建方法,其特征在于,
步骤包括:
1)组建绝缘改性极板:
a)将高分子树脂中掺杂铁电陶瓷纳米粒子;
b)将掺杂后的高分子树脂包裹极板并成型;
c)将成型后的极板进行材料极化;
2)组建纳秒脉冲信号采集装置,
a)将不同极性的绝缘改性极板布置于靶向组织两侧,并分别与纳秒高压脉冲发生器相连,
b)将若干超声探头环绕布置于靶向组织外围,超声探头采集平面优选与两极板脉冲方向垂直,
c)将各超声探头依次与低噪放大器和信号采集设备相连,
3)信号采集设备内设有信号处理模块,用于对采集到的超声信号进行处理。
2.根据权利要求1所述的动态监测系统构建方法,其特征在于,在步骤1)中,所述高分子树脂为热固性树脂,优选为聚四氟乙烯或环氧树脂;铁电陶瓷纳米粒子优选为钛酸钡纳米粒子,提高包裹电极的介电常数,提高在靶向组织当中的电场诱导效果;极板包裹成型法优选采用热压成型法。
3.针对纳秒脉冲电场消融过程的动态监测方法,其特征在于,步骤包括:
1)纳秒脉冲电场消融靶向组织内细胞,
a)将靶向组织置于至少两改性绝缘极板之间,极板电极与靶向组织间填充绝缘油,
b)通过纳秒高压脉冲发生器经极板对靶向组织施加纳秒脉宽的高压脉冲,
c)脉冲电场通过靶向组织的细胞膜屏蔽,直接作用于胞内细胞器,诱导细胞凋亡;
2)靶向组织电导率分布监测,
a)通过布置于靶向组织外围的超声探头阵列获得电场激发的声信号,
b)经低噪放大器进行降噪处理,
c)最终通过信号采集设备结合纳秒脉冲信息将声信号转化为靶向组织内电导率实时分布,进而实现对消融过程的动态监测;
绝缘油优选为具有生物相容性的甘油,绝缘油使极板电极不与空气和组织接触;进一步避免沿面放电和邻近组织灼伤。
4.根据权利要求3所述的动态监测方法,其特征在于,在步骤1)中,
纳秒脉冲电压在组织内诱导产生电场,满足安培定律:
由于聚四氟乙烯中电导率为0,目标体中介电常数相对于电导率大小能够忽略不计,由此在聚四氟乙烯中能够忽略σ*的实部,在靶向组织中能够忽略σ*的虚部,即σ*=σ;由于靶向组织内的电场是通过电解质感应产生的,采用电准静态近似,纳秒脉冲电场消融能够描述为
其中,是电标位,U(t)是施加在高压极板上的电压,Σ1为高压电极板所在平面,Σ2为无限大地平面,Σ3-6为无穷远处的平面,n是边界的法向单位矢量,通过上式能够求得组织电标位进而靶向组织内的电场强度能够描述为:
靶向组织产生的热函数H(r')与其电导率σ之间关系为
H(r,t)=σE2(r,t)(4)。
5.根据权利要求4所述的动态监测方法,其特征在于,当在组织上施加脉冲电压,会使得组织发生电穿孔,穿孔后组织的电导率也会增加,根据式(4)可知,组织产生的热量与组织的电导率分布有关;优选靶向组织的原始电导率为正常组织的6-8倍。
6.根据权利要求4所述的动态监测方法,其特征在于,在步骤2)中,通过对靶向组织电导率分布进行动态监测进而实现了对纳秒脉冲电场消融效果的动态监测;
在消融过程中,脉冲电流的持续时间远小于组织内部的热传导时间,靶向组织内部吸收焦耳热产生的热传导能够被忽略,其内部产生的焦耳热引起热膨胀激发热声信号,在r处产生的声压p(r,t)为:
其中,表示哈密尔顿算子,p表示声压,t表示时间,cs表示声速,Cp和β分别表示目标体的比热容和体积膨胀系数,r和r'分别表示超声探头位置和声源位置,H(r',t)为单位时间和体积内生物组织吸收的焦耳热,H(r',t)=H(r')I(t),H(r')为空间热吸收分布,I(t)为脉冲激励强度的时域分布,能够由格林函数法进一步求解声压p(r,t):
其中,π表示圆周率,Ω表示包含所有声源的积分区域,通过式(6)能够计算位置r处的声压p(r,t),目标的热声源项H(r')能够由滤波反投影算法重建:
H(r')反映了组织电导率分布的情况,通过逆问题反演重建能够根据H(r')获得组织电导率分布情况,观察靶向组织电导率的变化能够实现对消融效果的动态监测。
7.根据权利要求6所述的动态监测方法,其特征在于,为研究靶向组织电导率与热函数的关系,建立有限元仿真模型;其中仿真模型外部立方体大小位4*4*3.6cm,内部为四个半径0.2cm,高度3.6cm的圆柱体;通过仿真结果能够看出,随着靶向组织电导率增加,其产生的热函数也逐渐减小,组织热膨胀产生的超声信号也会减小,进而通过超探头测得的信号观察靶向组织的电导率变化情况。
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