CN112694545A - 具有限定的平均分子量的生物聚合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物聚合物的制备方法,其中所述生物聚合物具有限定的平均分子量,所述方法包括:将包含具有天然高分子量的生物聚合物的组合物冻干;可选地将生物聚合物纯化和/或分离;其中对升华过程期间的温度进行选择以有助于所述生物聚合物的受控和受限的降解。
Description
本申请是分案申请,其原申请的国际申请号为PCT/EP2015/052540,国际申请日是2015年02月06日,中国国家申请号为201580009027.X,进入中国的日期为2016年08月17日,发明名称为“具有限定的平均分子量的生物聚合物的制备方法”。
技术领域
本发明属于皮肤学、药物和化妆品领域。具体而言,本发明属于药物、皮肤学或化妆品应用性物质的制备及其用途和应用领域。
背景技术
诸如胶原蛋白、多糖或透明质酸等生物聚合物常用于化妆品或皮肤学组合物中。在许多情形中,这些生物聚合物用作润湿剂或抗氧化剂。常见施用形式有作为乳霜、精华液(serum)、贴剂、敷膜(masks)、膏剂(balms)、液体或作为软膏使用。
透明质酸或例如透明质烷(hyaluronan)是生物聚合物的例子,其广泛分布于人体组织中。其为包括以下结构的阴离子型非硫酸盐葡糖胺聚糖:
透明质酸具有几种医学用途,特别是在皮肤病学方面,并且常用于化妆品产品、特别是所谓的抗老化产品中。
一般而言,例如透明质酸等生物聚合物的生物活性直接取决于所述生物聚合物的平均分子量。以透明质酸及其在皮肤病学方面的应用为例,平均分子量决定了透明质酸的皮肤渗透深度和潜在皮肤病学效果(见图1)。
已知生物聚合物的生物学功能性取决于其平均分子量,已经开发出几种产生具有限定的平均分子量的生物聚合物的方法。
EP2479194A2描述了透明质酸在活性炭上的水解。EP2463309B1和EP1992645A1描述了几种用于透明质酸的酸性水解的方法。其它方法涉及使用酶促水解和过滤(EP0138572B1)或使用高温和强剪切力(EP1987153B1)。
所有这些方法的问题在于,特别是透明质酸需要深度纯化步骤来除去可能具有促炎性的低分子量透明质酸。
因此,需要提供高效制备具有限定的分子量分布的纯生物聚合物(特别是透明质酸)的方法,其允许控制该生物聚合物的平均分子量而无需任何额外的纯化步骤。
发明内容
本发明涉及一种制备生物聚合物的方法,其中,所述生物聚合物具有限定的平均分子量,所述方法包括:
(i)将包含所述生物聚合物的组合物冻干;
(ii)可选地将所述生物聚合物纯化和/或分离;其中,对所述冻干过程期间的温度进行选择以有助于所述生物聚合物的受控和受限的降解。
在优选实施方式中,本发明涉及一种制备生物聚合物的方法,其中,所述生物聚合物具有限定的平均分子量,所述方法包括:
(i)提供包含生物聚合物的组合物,其中可选地将该组合物的pH调节至pH 1.5至8.5;
(ii)将包含具有天然高分子量的生物聚合物的组合物冻干,其中冻干温度为-40℃至150℃;
(iii)可选地将所述生物聚合物纯化和/或分离;
其中,对所述冻干过程期间的温度进行选择以有助于所述生物聚合物的受控和受限的降解。
本发明还涉及所述制备生物聚合物的方法的应用以及由所述方法制备的生物聚合物。
在另一个实施方式中,本发明涉及制备包含生物聚合物的组合物的方法,其中所述生物聚合物具有限定的平均分子量,所述方法包括:
(i)提供包含生物聚合物的基础组合物;
(ii)将所述组合物冻干;
其中,对升华过程期间的温度进行选择以有助于所述生物聚合物的受控和受限的降解。
本发明还涉及制备包含生物聚合物的组合物的方法的应用以及由所述方法制备的组合物。
定义
在本发明的背景下,生物聚合物是由活生物体产生的聚合物。本发明仅涉及天然高分子量生物聚合物,其除发生在活生物体内的常见和天然修饰之外优选未经技术性或化学性修饰。作为聚合物,其由重复单体基序表征。
一般而言,生物聚合物分为三个主要类别:多核苷酸、多肽和多糖。在本发明的背景下,术语“生物聚合物”仅指多肽和多糖。在本发明中,术语“生物聚合物”涵盖了生物聚合物的所有天然存在的修饰形式,例如,糖基化、部分水解或脂质与多肽的连接。
在本发明的意义下,由生物学单元所组成但并非活生物体所产生的聚合物(例如,聚乳酸)不被视为生物聚合物。根据本发明加工的根据上述定义的生物聚合物是本发明背景下的生物聚合物。
根据本发明的生物聚合物的非限制性实例包括:胶原蛋白、淀粉、纤维素衍生物、葡糖胺聚糖、多糖或褐藻糖胶。
在本发明的背景下,冻干(lyophilization、lyophilizing)是指通过升华除去水的脱水过程。冻干通常称为冷冻干燥。一般而言,冻干包括三个阶段:
(i)冷冻待脱水的组合物,其中重要的是将组合物冷却至低于其三相点。合适的冷冻方法取决于组合物的成分。
(ii)初次干燥阶段,其中除去大部分水,其中压力降低至数微巴(μbar)甚至更低。在此阶段,通常调节温度以使水升华。优选但并非必须的是,在此阶段温度维持在低于0℃。
(iii)二次干燥阶段,其中压力优选被降低至微巴范围且温度优选升高至高于0℃以除去强结合的水。
在本发明的一个实施方式中,在第二干燥阶段控制温度。在另一个实施方式中,在初次干燥阶段控制温度。在特定实施方式中,组合物仅使用一个干燥步骤干燥,其中的条件对应于第二干燥阶段的条件。在备选实施方式中,组合物仅在一个干燥阶段干燥,其中的条件对应于第一干燥阶段的条件。
在本发明的意义下,“升华过程期间的温度”是指其上安置组合物的存储板的温度。
在本发明的背景下,术语水性溶液是指其中溶剂是水的溶液。在本发明的背景下,该术语还指例如非水溶性生物聚合物或不溶性化妆品添加剂等成分在水中的粗悬浮液或胶体悬浮液。
在本发明的背景下,术语乳液是指通常不混溶的液体的混合物。在本发明的背景下,术语乳液特别是指油包水或水包油乳液。优选地,在本发明的背景下,通过使用乳化试剂或乳化剂来使乳液稳定化。乳化试剂的非限制性实例有卵磷脂、硬脂酰乳酸钠、具有乳化功能性的聚合物或洗涤剂。
具体实施方式
本发明人令人惊讶地发现,可以在冻干过程期间对生物聚合物进行受控降解,产生具有限定的平均分子量的生物聚合物。
本发明的第一方面涉及制备生物聚合物的方法,其中所述生物聚合物具有限定的平均分子量,所述方法包括:
(i)将包含所述生物聚合物的组合物冻干;
(ii)可选地将所述生物聚合物纯化和/或分离;其中,对所述冻干过程期间的最大温度进行选择以有助于所述生物聚合物的受控和受限的降解。
包含生物聚合物的组合物可以是任何种类的组合物,条件是所述组合物除所述生物聚合物外包含至少少量的水。所述组合物可以包括额外的生物聚合物,即混合物。
所述方法特别适合于选自包括透明质酸、胶原蛋白、葡糖胺聚糖、多糖和褐藻糖胶的组的生物聚合物。在优选实施方式中,生物聚合物是葡糖胺聚糖或多糖。在更优选的实施方式中,生物聚合物选自由藻酸盐、根瘤菌胶、羧甲基纤维素钠、普鲁兰多糖(pullulan)、生物糖胶-1、葡甘聚糖、β-葡聚糖、果胶、酸角籽多糖(tamarindus indica seedpolysaccharide)和透明质酸组成的组。在进而更优选的实施方式中,生物聚合物是藻酸钠或透明质酸。在最优选的实施方式中,生物聚合物是透明质酸。
在优选实施方式中,生物聚合物是具有高分子量的生物聚合物。在更优选的实施方式中,生物聚合物是具有天然高分子量的生物聚合物。
在优选实施方式中,包含生物聚合物的组合物是水性溶液或乳液。
在本发明的另一个实施方式中,包含生物聚合物的组合物是具有低至高粘度的凝胶或液体。
本发明人发现,特别是升华过程期间的受控条件以及对组合物参数(例如,盐含量、pH值、真空、所用乳化试剂)的控制使得能够控制降解的生物聚合物的平均分子量。
在本发明的一个实施方式中,包含生物聚合物的组合物具有选自1.5至8.5范围的pH值。在优选实施方式中,pH值选自2.5至6的范围。
本发明人发现了pH值、升华过程期间的温度和生物聚合物的平均分子量之间的直接相关性。图2示出对于所分析的透明质酸发现的相关性。
显然地,加工的生物聚合物的最终产物的平均分子量直接依赖于所选的温度和pH值的组合。
在本发明的一个实施方式中,升华过程期间的最大温度选自-40℃至150℃。在优选实施方式中,温度选自0℃至140℃。在更优选的实施方式中,温度选自60℃至130℃。在最优选的实施方式中,温度为120℃。
在备选的实施方式中,升华过程期间的温度在升华过程期间有所变化。在优选的第一实施方式中,升华在两个温度进行。图3示出优选温度曲线的示意性概览。
在本发明的一个实施方式中,升华过程在两个不同温度进行。优选地,第一温度选自-30℃至+40℃,而第二温度选自60℃至130℃。在优选实施方式中,第一温度选自-20℃至20℃,而第二温度选自80℃至120℃。在最优选的实施方式中,第一温度为10℃,而第二温度为120℃。
在备选的实施方式中,温度曲线包括多于两个不同温度。在备选的实施方式中,温度曲线包括连续的温度梯度。
在本发明的一个实施方式中,升华步骤期间的压力为50微巴至800微巴。在本发明的优选实施方式中,压力为75微巴至600微巴,更优选为100微巴至400微巴,进而更优选为150微巴至300微巴。在最优选的实施方式中,升华步骤期间的压力为300微巴。
以所述方法产生的生物聚合物可以从组合物中纯化或分离,但优选的是不进行进一步的纯化或分离步骤。在最优选的实施方式中,生物聚合物直接适合进一步加工和/或应用。
本发明不仅涉及具有限定的平均分子量的生物聚合物的制备方法,而且涉及具有限定的平均分子量的生物聚合物的所述制备方法的应用,还涉及用所述方法制备的具有限定的平均分子量的生物聚合物。
在优选实施方式中,所述方法用于制备具有限定的平均分子量的生物聚合物,所述生物聚合物选自包括透明质酸、胶原蛋白、葡糖胺聚糖、多糖和褐藻糖胶的组。在更优选的实施方式中,生物聚合物是葡糖胺聚糖。在更优选的实施方式中,所述方法用于制备具有限定的平均分子量的生物聚合物,所述生物聚合物选自藻酸盐、根瘤菌胶、羧甲基纤维素钠、普鲁兰多糖、生物糖胶-1、葡甘聚糖、β-葡聚糖、果胶、酸角籽多糖和透明质酸。在进而更优选的实施方式中,所述方法用于制备具有限定的平均分子量的生物聚合物,所述生物聚合物选自藻酸钠或透明质酸。在最优选的实施方式中,所述方法用于制备具有限定的平均分子量的透明质酸。
在本发明的另一方面,本发明涉及制备包含生物聚合物的组合物的方法,其中所述生物聚合物具有限定的平均分子量,所述方法包括:
(i)提供包含生物聚合物的基础组合物;
(ii)将所述组合物冻干;
其中,对升华过程期间的最大温度进行选择以有助于所述生物聚合物的受控和受限的降解。
本发明人发现,本发明适合于制备包含生物聚合物的组合物。这些组合物包含具有限定的平均分子量的生物聚合物和其它可选成分(例如,皮肤病学、药物或化妆品成分)且仅需经乳化或溶解来使用。
在本发明的一个实施方式中,升华过程期间的最大温度选自-40℃至150℃。在优选实施方式中,温度选自0℃至140℃。在更优选的实施方式中,温度选自60℃至130℃。在最优选的实施方式中,温度为120℃。
在备选的实施方式中,升华过程期间的温度在升华过程期间有所变化。在优选的第一实施方式中,升华在两个温度进行。图3示出优选温度曲线。
在本发明的一个实施方式中,升华过程在两个不同温度进行。优选地,第一温度选自-40℃至+40℃,而第二温度选自60℃至130℃。在优选实施方式中,第一温度选自-20℃至20℃,而第二温度选自80℃至120℃。在最优选的实施方式中,第一温度为10℃,而第二温度为120℃。
在本发明的一个实施方式中,升华步骤期间的压力为50微巴至800微巴。在本发明的优选实施方式中,压力为75微巴至600微巴,更优选为100微巴至400微巴,进而更优选为150微巴至300微巴。在最优选的实施方式中,升华步骤期间的压力为200微巴。
在本发明的该方面的优选实施方式中,组合物中的生物聚合物选自包括透明质酸、胶原蛋白、葡糖胺聚糖、多糖和褐藻糖胶的组。在更优选的实施方式中,生物聚合物选自藻酸盐、根瘤菌胶、羧甲基纤维素钠、普鲁兰多糖、生物糖胶-1、葡甘聚糖、β-葡聚糖、果胶、酸角籽多糖和透明质酸。在进而更优选的实施方式中,生物聚合物是藻酸钠或透明质酸。在最优选的实施方式中,生物聚合物是透明质酸。
在优选实施方式中,生物聚合物是具有高分子量的生物聚合物。在更优选的实施方式中,生物聚合物是具有天然高分子量的生物聚合物。
包含生物聚合物的组合物可以包含额外的生物聚合物或其它聚合物。任何组合物都是合适的,只要该组合物另外包含水。
在优选实施方式中,基础组合物是包含生物聚合物的水溶液或乳液。
在更优选的实施方式中,基础组合物包含:
(i)生物聚合物,
(ii)水,
(iii)可选的一种或多种药物可接受、皮肤学上可接受或化妆品上可接受的化合物和/或油,
(iv)可选的乳化剂,和
(v)可选的另外的药物活性、皮肤学活性和/或化妆品活性成分。
在备选实施方式中,基础组合物是具有低粘度至高粘度的凝胶或液体。
组合物优选含含有另外的化妆品、皮肤病学或药物成分或添加物。这些成分的非限制性实例是润肤剂、化妆品上可接受的成分和染料、香料或如泛醇等药物活性物质。
所述成分或添加物的非限制性实例有:皮肤调理剂、皮肤光滑剂、皮肤补水剂(例如,泛醇)、如甘氨酸、乳酸或脲等天然润湿因子。作为备选有物理或化学防晒剂、溶角蛋白剂(keratolitics),例如α-或β-羟基酸、α-或β-酮酸。其它可能的成分包括自由基捕获剂、抗老化剂、维生素或其衍生物(例如,维生素C(抗坏血酸)或其酯或糖苷)、如儿茶酚或类黄酮等抗氧化剂。
其它潜在的成分包括白藜芦醇、谷胱甘肽(gluthation)、阿魏酸、Q10、多酚、神经酰胺、饱和和/或不饱和脂肪酸及其甘油酯。此外,有如蜡酯等酯(例如,霍霍巴油)、一般性的三甘油酯(中性油、阿甘油、牛油果脂)或来自植物油的不可皂化性成分。
此外有植物、生物技术或海洋来源的多糖以及它们的水解物。其它成分可以包括酶(例如,菠萝蛋白酶)、辅酶、酶抑制剂、氨基酸、天然和合成的寡肽、如胶原蛋白和弹性蛋白等肽及其水解物、神经肽、生长因子、生物碱。在某些实施方式中,所述成分优选包括植物药(phytopharmaca),例如,七叶皂苷、人参皂苷、鲁斯可皂苷元(ruscogenine)或芦荟苷。其它聚合物有藻酸盐、纤维素衍生物、淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、具有生物功能或相容性的其它合成生物聚合物。
化妆品添加物的非限制性实例包括皮肤光亮剂、无机或合成填料或装饰性物质,如着色色素或染料或颗粒。本发明的某些实施方式包括用于眼、唇或面部的化妆品美化的物质。
在某些实施方式中,组合物还包含治疗活性剂,例如抗痤疮或抗红斑痤疮试剂、抗微生物剂(例如,银及其衍生物、碘或PVP-碘)、止汗剂、疼痛缓解物质(例如,利多卡因或布洛芬)、收敛物质、除臭化合物、抗皮脂溢出物质或防腐剂。此外有细胞或细胞成分,例如自体细胞、同种异体细胞、干细胞或富血小板血浆(PRP)。
组合物优选含有其他成分(例如,稳定剂、防腐剂)来控制产品的最终参数,例如溶解性或乳化性、机械稳定性、产品粘度或触感。
在本发明的特定实施方式中,基础组合物被制备并提供在适当的容器中,该容器适合于冷冻和冻干过程并且可选地能够充当包含具有限定平均分子量的生物聚合物的冻干组合物的包装。
本发明还涉及制备包含具有限定平均分子量的生物聚合物的组合物的所述方法的应用,以及包含根据本发明的方法制备的生物聚合物的组合物。
在本发明的一个实施方式中,最终组合物可以充当水性液体、低粘度乳液、浆液样液体、敷膜、乳霜、乳霜膜、贴或局部敷用节段(segment)的基底。
附图说明
图1:透明质酸的平均分子量、皮肤渗透和生物活性的相关性。
图2:在根据本发明加工包含透明质酸的组合物时的pH、温度和所获的平均分子量的相关性。
图3:冻干过程期间随时间的建议温度曲线的概览。
图4:确定根据本发明加工的透明质酸的平均分子量的校准曲线。
图5:根据本发明加工的中性油(5A)和Sepinov EMT-10(5B)的淋洗曲线(Elugram)和分子量曲线。
图6:天然透明质酸和在120℃冻干的透明质酸的洗脱曲线(6A)和分子量曲线(6B)的比较。
图7:在不同温度冻干的透明质酸、Sepinov EMT-10和中性油的混合物的洗脱曲线(7A)和分子量曲线(7B)的比较。
图8:pH被调节至6.21至2.9的1重量%高分子量HA样品的冻干样品的分子量。
图9:pH被调节至6.21至2.9的1重量%高分子量HA样品的冻干样品的分子量分布。
图10:在不同处理温度冻干的含透明质酸乳液的分子量。
实施例
实施例1.透明质酸的受控降解
将去离子水转移至1L实验室反应器并在75℃搅拌。添加透明质酸粉末并在75℃于700rpm搅拌15分钟直至材料溶解。添加乳化剂成分并在50℃于1400rpm减压(200微巴)搅拌15分钟。添加油成分并在1400rpm/45℃/200微巴搅拌10分钟,随后在2100rpm/45℃/200微巴搅拌5分钟。所得乳液被冷却至室温并转移至10mL玻璃瓶,在环境条件下储存过夜。将样品在深度冷冻机中冷冻最少16小时并随后在至多最大目标温度进行冻干。
作为对原理的证明,根据本发明的方法加工了透明质酸。在此,在不同温度将纯透明质酸以及透明质酸和MCT中性油和Sepinov EMT-10的组合物冻干。
对以下样品进行分析:
1.中性油,未经处理
2.Sepinov EMT-10,未经处理
3.透明质酸,未经处理
4.Sepinov EMT-10,于120℃冻干
5.透明质酸,于120℃冻干
6.混合物(透明质酸、中性油和Sepinov EMT-10),于40℃冻干
7.混合物,于60℃冻干
8.混合物,于80℃冻干
9.混合物,于100℃冻干
10.混合物,于120℃冻干
使用尺寸排阻色谱在采用3个分析柱的HPLC系统上分析样品。将样品溶解在pH7.4的PBS缓冲液中,通过过滤除去不溶部分。
利用右旋糖酐/普鲁兰多糖标准物对柱进行校正。样品分子量基于所述校正来确定(校正曲线参见图4)。
仅纯的透明质酸样品完全溶解。Sepinov EMT-10或中性油的可溶成分没有在分析期间产生任何问题信号(参见图5a和5b)。
结果明确显示,组成和冻干温度影响透明质酸的平均分子量。虽然在高温出现了冻干对纯透明质酸的影响并且导致平均分子量下降(见图6a、6b),但该影响在混合物中更强(见图7a、7b)。
总而言之,显而易见可以看出,对冻干过程期间的参数的选择适于控制冻干后的透明质酸的平均分子量。
实施例2.pH值对降解的影响
在80℃将分子量为1.478Mio Da(Contipro,Mw,根据凝胶渗透色谱)以1重量%溶液用5分钟溶解于蒸馏水中。将透明质酸的pH调节至2.9至6.21。
将7.5mL HA溶液分配至10mL玻璃管中,将样品在-20℃冷冻过夜并置于ChristEpsilon 2-10D LSC plus HT装置中,根据图3所示的10/120℃温度曲线处理约20小时。
将冻干样品在GPC缓冲液(pH 7.4)中稀释为0.3重量%的浓度,并借助凝胶渗透色谱针对普罗兰多糖和右旋糖酐分子量标准物进行分析。
不依赖于调节的pH,所有样品被切割并显示出在pH 6.21时最大766kDa和在pH2.9时最小84.75kDa(图7)。聚合物中游离的酸官能团的量越高,则聚合物被切割的倾向越高。高分子量和低分子量样品的对应淋洗曲线显示于图8中。
实施例3.具有不同分子量的透明质酸的降解
在80℃将四种不同类型的透明质酸(Contipro/GfN 3010(MW:1478kDa),Principium Cube3(MW:733kDa),Principium Signal-10(MW:25kDa)和Freda mini-HA(MW:27kDa))以1重量%溶液用5分钟溶解于蒸馏水中。溶液原样使用或将pH调节至约3.5。
将7.5mL HA溶液分配至10mL玻璃管中,将样品在-20℃冷冻过夜并置于ChristEpsilon 2-10D LSC plus HT装置中,根据图3所示的10/120℃温度曲线或者120℃温度曲线处理约20小时。
将冻干样品在GPC缓冲液(pH 7.4)中稀释为0.3重量%的浓度,并借助凝胶渗透色谱针对普罗兰多糖和右旋糖酐分子量标准物进行分析。
高分子量和中等分子量HA在溶于去离子水的原始pH显示出中等程度的分子量衰减,而物质的分子量在低pH显著地衰减,如下表所示。
实施例4.含透明质酸的乳液
将5g高分子量透明质酸(GfN/Contipro 3010,1.5MDa)溶解于465g蒸馏水中,加热至80℃并借助Somakon MP-LB(1L)混合装置在1400rpm和环境压力搅拌15分钟。
添加7.5g Sepinov EMT-10(INCI名称:丙烯酸羟乙基酯(和)丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物)并调节pH至3.05,于80℃将混合物在1400rpm/200微巴再搅拌15分钟。
添加25g中链三甘油酯(MCT)作为模型油混合物,并在2100rpm/200微巴均质化5分钟。
将7.5mL所得乳液分配至10mL玻璃管中,将样品在-20℃冷冻过夜并置于ChristEpsilon 2-10D LSC plus HT装置中,并在最大40℃、60℃、80℃和120℃处理约20小时。
将冻干样品在GPC缓冲液(pH 7.4)中稀释为0.3重量%的浓度,并借助GPC进行分析。图9示出随着最大处理温度增加而透明质酸分子量(Mw)下降的温度依赖性。
实施例5.不同生物聚合物的冻干
于80℃将聚合物以1重量%溶液用5分钟溶解于蒸馏水中。测定溶液的pH,并在将样品在PBS缓冲液(pH 7.4)中稀释为0.3重量%时借助尺寸排阻色谱针对普罗兰多糖和右旋糖酐分子量标准物确定未处理的聚合物溶液的分子量分布。
将7.5mL聚合物溶液分配至10mL玻璃管中,将样品在-20℃冷冻过夜并置于ChristEpsilon 2-10D LSC plus HT装置中,并根据图3所示的10/120℃温度曲线处理约20小时。
将冻干样品在GPC缓冲液(pH 7.4)中稀释为0.3重量%的浓度,并借助GPC进行分析。结果如下表所示。
藻酸钠:
多糖:
实施例6.含有不同乳化聚合物成分的透明质酸乳液的冻干
将3g高分子量透明质酸(GfN/Contipro 3010,1.5MDa)溶解于277.5g蒸馏水中,加热至80℃并借助Somakon MP-LB(1L)混合装置在1400rpm和环境压力搅拌15分钟。
添加4.5g乳化聚合物并将pH调节至约3,在80℃将混合物在1400rpm/200mbar再搅拌15分钟。
添加15g中链三甘油酯(MCT)作为模型油混合物,并在2100rpm/200mbar均质化5分钟。
将7.5mL所得乳液分配至10mL玻璃管中,将样品在-20℃冷冻过夜并置于ChristEpsilon 2-10D LSC plus HT装置中,并在最大120℃处理约20小时。
下表示出所用的乳化聚合物、冻干前的pH值以及乳液的粘度(用手持HAAKEViscotester 2plus测量)。所有冻干的样品提供了快速复水为不透明乳液。
实施例7.含有不同油成分的透明质酸乳液的冻干
将3g高分子量透明质酸(GfN/Contipro 3010,1.5MDa)、277.5g蒸馏水、4.5g EMT-10以及15g油成分(MCT(Cosnaderm)、马鲁拉油(Seatons)、霍霍巴油(J.H.Müller GmbH)或Argan油(Seatons))如实施例6所述进行处理。
将7.5mL所得乳液分配至10mL玻璃管中,将样品在-20℃冷冻过夜并置于ChristEpsilon 2-10D LSC plus HT装置中,并在最大120℃处理约20小时。所有冻干的样品提供了快速复水以产生不透明乳液。
实施例8.含有紫外滤光剂共混物的透明质酸乳液的冻干
将3g高分子量透明质酸(GfN/Contipro 3010,1.5MDa)溶解于277.5g蒸馏水中,加热至80℃并借助Somakon MP-LB(1L)混合装置在1400rpm和环境压力搅拌15分钟。添加4.5gSepinov EMT-10,在80℃将混合物在1400rpm/200mbar再搅拌15分钟。
将6g Eusolex 9010(Avobenzone)、15g Eusolex OCR(Octocrylene)和7.5gEusolex OR(水杨酸乙基己酯)溶解于15g中链三甘油酯(MCT)中,并向聚合物溶液添加紫外滤光剂混合物,在2100rpm/200mbar均质化5分钟。
将7.5mL所得乳液分配至10mL玻璃管中,将样品在-20℃冷冻过夜并置于ChristEpsilon 2-10D LSC plus HT装置中,并根据图3所示在10/120℃处理。将冻干样品在GPC缓冲液(pH 7.4)中稀释为0.3重量%的浓度,并借助GPC进行分析。冻干物的Mw据测定为975kDa。
实施例9.含微晶银的透明质酸乳液的冻干
将3g高分子量透明质酸(GfN/Contipro 3010,1.5MDa)溶解于277.5g蒸馏水中,加热至80℃并借助Somakon MP-LB(1L)混合装置在1400rpm和环境压力搅拌15分钟。
添加4.5g Sepinov EMT-10,在80℃将混合物在1400rpm/200mbar再搅拌15分钟。将700mg微晶银分散在15g中链三甘油酯(MCT)中并将该混合物添加至聚合物溶液并在2100rpm/200mbar均质化5分钟。
将7.5mL所得乳液分配至10mL玻璃管中,将样品在-20℃冷冻过夜并置于ChristEpsilon 2-10D LSC plus HT装置中,并根据图3所示在10/120℃处理。所有冻干的样品提供了快速复水以产生无色凝胶。
Claims (13)
1.一种制备生物聚合物的方法,其中,所述生物聚合物具有限定的平均分子量,所述方法包括:
将包含所述生物聚合物的组合物冻干;
可选地将所述生物聚合物纯化和/或分离;
其中,包含所述生物聚合物的所述组合物具有等于或大于4的限定的pH值;和
其中,冻干过程期间的最大温度是120℃,以有助于所述生物聚合物的受控和受限的降解,
其中,所述生物聚合物是透明质酸,
其中,所述生物聚合物在120℃的温度下被处理至少10小时。
2.如权利要求1所述的方法,其中,包含所述生物聚合物的所述组合物是水性溶液或乳液。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中,包含所述生物聚合物的所述组合物具有选自4至8.5的范围的pH值。
4.如前述权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,冻干过程期间的压力选自50微巴至800微巴的范围。
5.一种制备包含生物聚合物的组合物的方法,其中所述生物聚合物具有限定的平均分子量,所述方法包括:
(i)提供包含具有天然高分子量的生物聚合物的基础组合物;
(ii)将所述基础组合物冻干;
其中,包含具有天然高分子量的所述生物聚合物的所述基础组合物具有等于或大于4的限定的pH值;和
其中,冻干过程期间的最大温度是120℃,以有助于所述生物聚合物的受控和受限的降解,
其中,所述生物聚合物是透明质酸,
其中,所述生物聚合物在120℃的温度下被处理至少10小时。
6.如权利要求5所述的方法,其中,所述基础组合物是乳液或水性溶液。
7.如权利要求6所述的方法,其中,所述基础组合物是包含以下物质的乳液:
(i)所述生物聚合物,
(ii)水,
(iii)可选地,药物上可接受、皮肤学上可接受或化妆品上可接受的油,
(iv)可选地,乳化剂,和
(v)可选地,润肤剂。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述基础组合物额外包含其它皮肤学添加物、药物添加物或化妆品添加物。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法,其中,所述基础组合物包含额外成分,使得所产生的冻干产物易于溶解或易于形成乳液。
10.如权利要求6至9中任一项所述的方法,其中,所述基础组合物在适当的容器中制备,所述容器适合于冻干过程并且能充当主要包装。
11.权利要求1至4中任一项所述的方法在制备药物上可接受、皮肤学上可接受或化妆品上可接受的生物聚合物中的应用,其中所述生物聚合物是透明质酸。
12.权利要求5至10中任一项所述的方法在制备药物上可接受、皮肤学上可接受或化妆品上可接受的组合物中的应用,所述组合物包含生物聚合物,其中所述生物聚合物是透明质酸。
13.通过权利要求1至4中任一项所述的方法制备的生物聚合物在制备药物产品、皮肤产品或美容产品中的应用。
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