CN112679411A - 一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法 - Google Patents

一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112679411A
CN112679411A CN202011643602.0A CN202011643602A CN112679411A CN 112679411 A CN112679411 A CN 112679411A CN 202011643602 A CN202011643602 A CN 202011643602A CN 112679411 A CN112679411 A CN 112679411A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrrole
methylamino
hexahydrocyclopenta
boc
butyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011643602.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112679411B (zh
Inventor
李涛
边奕澄
田贝贝
石磊
吴保平
张欣
孙鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd
Original Assignee
Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd filed Critical Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd
Priority to CN202011643602.0A priority Critical patent/CN112679411B/zh
Publication of CN112679411A publication Critical patent/CN112679411A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112679411B publication Critical patent/CN112679411B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了(3aR,5S,6aS)‑5‑(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，属于医药中间体合成领域。从(3aR,7aS)‑N‑Boc‑3A,4,7,7A‑四氢异吲哚(1)出发，经过氧化反应得到中间体(2)；随后中间体(2)关环反应得到中间体(3)；接着中间体(3)还原胺化反应得到中间体(4)；最后中间体(4)氢化脱苄并成盐得到(3aR,5S,6aS)‑5‑(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酸叔丁酯甲磺酸盐。该方法操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、为该类化合物提供了一种新的合成途径。

Description

一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸 盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种(3aR,5S, 6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法。
背景技术
顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物是一类重要的杂环化合物，主要用于制备抗肿瘤药物、抗菌药物。本发明化合物(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐即为该类化合物。
目前，(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的合成公开文献报道不多，US2014336207和US2016 102098报道的合成方法，合成路线如下：
Figure RE-GDA0002965099330000011
上述方法中，起始原料昂贵，市场上供应不足，不适合工业放大生产，因而需要开发新的合成工艺，以满足不断增长的市场需求。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种原料便宜，操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、适合工业化规模生产的(3aR,5S, 6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法。
本发明提供的一种(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，合成路线如下：
Figure RE-GDA0002965099330000021
包括以下步骤：从(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(1) 出发，经过氧化反应得到中间体(2)；随后中间体(2)关环得到中间体(3)；接着中间体(3)还原胺化反应得到中间体(4)；最后中间体(4)氢化脱苄并成盐得到(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐。
进一步地，本发明所述技术方法，采用具体步骤如下：
第一步：(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(2)的合成
(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(1)与高锰酸钾和四丁基溴化铵，在溶剂中反应后，得到(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(2)。
进一步地，所述溶剂选自水、丙酮、四氢呋喃、四氯化碳和乙腈等，主要起到溶解作用，对反应收率无明显影响；优选溶剂为水。
进一步地，所述(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(1)与高锰酸钾摩尔比为1：2-5。
第二步：(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(3)的合成
将(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(2)与氟化钾、四丁基氟化铵或四丁基溴化铵在乙酸酐中反应得到(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(3)。
进一步地，所述(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(2)与氟化钾、四丁基氟化铵或四丁基溴化铵摩尔比为1：0.85-2。
第三步：(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-甲酸叔丁酯(4)的合成
将(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(3)和N-甲基苄胺在还原剂/乙酸条件下发生反应，得到(3aR,5s,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4)。
进一步地，还原剂选自腈基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氢化钠{NaBH(OAc)3}。
进一步地，所述(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(3)、 N-甲基苄胺与还原剂摩尔比为1：1-1.1：1-2。
实验过程中发现，通过采用大位阻仲胺进行还原胺化，目标产品比例增加，非所需非对映异构体比例减少，通过柱层析分离相对容易。
第四步：(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐(5)的合成
(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 甲酸叔丁酯(4)在溶剂中催化氢化脱苄，反应结束加入甲磺酸成盐得到(3aR,5s,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐(5)。
进一步地，所述溶剂选自甲醇、乙醇或乙酸乙酯任意组合，优选溶剂为甲醇。所述催化剂为10％Pd/C或5％Pd/C。
进一步地，所述(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基氨基)六氢环戊并 [c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4)与催化剂重量比为1：0.02-0.10。
本发明有益效果
本发明核心要点，采用N-甲基苄胺与化合物3进行还原胺化，增加了目标产品的比例，减少了另外非对应异构体的生成，接着通过催化加氢将苄基去除后得到目标产物。本发明所述技术方案，操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、为该类化合物提供了一种新的合成途径。
附图说明
图1为实施例1中(3aR,5S,6aS)-5-(甲基氨基)六氢环戊并[c]吡咯- 2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐产品HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸的合成
将(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(223g，1mol)/四氢呋喃(1L)溶液冷却至0℃，将高锰酸钾(474g，3mol)和四丁基溴化铵(64.5g，0.2mol)/水(9L)溶液在0-5℃下慢慢滴加到反应液中，反应溶液在该温度下继续搅拌直到反应完成，过滤后的滤液加入3M盐酸酸化，乙酸乙酯(4L)萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(258.4g，90％)。
第二步：(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成
将(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(287.1g，1mol)加入乙酸酐 (1.7kg)中，反应液升温至135℃搅拌45分钟，分批加入四丁基氟化铵(322.4g，1mol)，反应继续搅拌直到反应完成，反应液冷却至室温，冷却至-5℃加入甲醇(1L)，倒入冰水(1L)中，加入固体碳酸钠调pH＝9-10后过滤，滤液用环己烷萃取，旋干再重结晶得(3aR, 6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(159.7g，71％)。
第三步：(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
将乙酸慢慢加入(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯 (225.1g，1mol)和N-甲基苄胺(121.2g，1mol)/甲醇(2L)溶液中，直到pH＝4-5，室温搅拌1小时，原料消失后加入氰基硼氢化钠(81.6g， 1.3mol)，将反应液室温搅拌直到反应完成(取样HPLC检测两种异构体比例为96.1/3.9)。加入碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，过柱得白色固体(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(300.3g，91％)，HPLC纯度99.6％。
第四步：(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的合成
向(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1 H)-甲酸叔丁酯(330g，1mol)/甲醇(3L)溶液，加入5％Pd/C(30g) 反应混合物在氢气(3bar)下，室温搅拌，直到反应完成。将反应液过滤，旋干，加入乙酸乙酯(1L)，控制0-5℃滴加甲磺酸(100.9g， 1.05mol)，过滤得类白色产品(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c] 吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐(312.6g，93％)，HPLC纯度99.19％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.72-8.71(s,2H),3.51-3.50(s,3H),3.13- 3.12(m,2H),2.89(m,2H),2.76(s,3H),2.67(s,3H),2.14-2.12(m,2H), 2.00-1.99(m,2H),1.41(s,9H).具体谱图见附图1。
实施例2
第一步：(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸的合成
将(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(223g，1mol)/丙酮 (1L)溶液冷却至0℃，将高锰酸钾(316g，2mol)和四丁基溴化铵 (64.5g，0.2mol)/水(6L)溶液在0-5℃下慢慢滴加到反应液中，反应溶液在该温度下继续搅拌直到反应完成，过滤后的滤液用盐酸酸化，乙酸乙酯(4L)萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得 (3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(261.2g，91％)。
第二步：(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成
将(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(287.1g，1mol)加入乙酸酐 (1.7kg)中，反应液升温至135℃搅拌45分钟，分批加入四丁基溴化铵(644.7g，2mol)，反应继续搅拌直到反应完成，反应液冷却至室温，冷却至-5℃加入甲醇(1L)，倒入冰水(1L)中，加入固体碳酸钠调pH＝9-10过滤，滤液用环己烷萃取，旋干再重结晶得(3aR, 6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(161.9g，72％)。
第三步：(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
将乙酸慢慢加入(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯 (225.1g，1mol)和N-甲基苄胺(121.2g，1mol)/甲醇(2L)溶液中，直到pH＝4-5，室温搅拌1小时，原料消失后加入三乙酰氧基硼氢化钠(211.9g，1mol)，将反应液室温搅拌直到反应完成(取样HPLC 检测两种异构体比例为96.5/3.5)。加入碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，过柱得白色固体(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(303.6g，92％)，HPLC 纯度99.6％。
第四步：(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的合成
向(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1 H)-甲酸叔丁酯(330g，1mol)/乙醇(3L)溶液，加入10％Pd/C(6.6g) 反应混合物在氢气(3bar)下，室温搅拌，直到反应完成。将反应液过滤，旋干，加入乙酸乙酯(1L)，控制0-5℃滴加甲磺酸(100.9g， 1.05mol)，过滤得类白色产品(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c] 吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐(309.3g，92％)，HPLC纯度99.05％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.72-8.71(s,2H),3.51-3.50(s,3H),3.13- 3.12(m,2H),2.89(m,2H),2.76(s,3H),2.67(s,3H),2.14-2.12(m,2H), 2.00-1.99(m,2H),1.41(s,9H).
实施例3
第一步：(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸的合成
将(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(223g，1mol)/乙腈 (1L)溶液冷却至0℃，将高锰酸钾(790g，5mol)和四丁基溴化铵 (64.5g，0.2mol)/水(15L)溶液在0-5℃下慢慢滴加到反应液中，反应溶液在该温度下继续搅拌直到反应完成，过滤后的滤液加入6M 盐酸酸化，乙酸乙酯(4L)萃取3次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(264.1g，92％)。
第二步：(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成
将(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(287.1g，1mol)加入乙酸酐 (1.7kg)中，反应液升温至135℃搅拌45分钟，分批加入氟化钾(49.4g， 0.85mol)，反应继续搅拌直到反应完成，反应液冷却至室温，冷却至 -5℃加入甲醇(1L)，倒入冰水(1L)中，加入固体碳酸钠调节pH＝9-10 过滤，滤液用环己烷萃取，旋干再重结晶得(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5- 氧代环戊[C]并吡咯(164.2g，73％)。
第三步：(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
将乙酸慢慢加入(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯 (225.1g，1mol)和N-甲基苄胺(133.32g，1.1mol)/甲醇(2L)溶液中，直到pH＝4-5，室温搅拌1小时，原料消失后加入三乙酰氧基硼氢化钠(423.8g，2mol)，将反应液室温搅拌直到反应完成(取样HPLC检测两种异构体比例为95.7/4.3)。加入碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，过柱得白色固体(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(297g，90％)，HPLC 纯度99.7％。
第四步：(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的合成
向(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1 H)-甲酸叔丁酯(330g，1mol)/乙酸乙酯(3L)溶液，加入10％Pd/C (16.5g)反应混合物在氢气(3bar)下，室温搅拌，直到反应完成。将反应液过滤，旋干，加入乙酸乙酯(1L)，控制0-5℃滴加甲磺酸(100.9g，1.05mol)，过滤得类白色产品(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐(315.8g，94％)，HPLC纯度99.5％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0002874859760000011
包括以下步骤：从(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(1)出发，经过氧化反应得到中间体(2)；随后中间体(2)关环反应得到中间体(3)；接着中间体(3)还原胺化反应得到中间体(4)；最后中间体(4)氢化脱苄并成盐得到(3aR,5s,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：第一步操作为，(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(1)与高锰酸钾和四丁基溴化铵，在溶剂中反应后，得到(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(2)。
3.根据权利要求2所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自水、丙酮、四氢呋喃、四氯化碳或乙腈。
4.根据权利要求2所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：所述(3aR,7aS)-N-Boc-3A,4,7,7A-四氢异吲哚(1)与高锰酸钾摩尔比为1：2-5。
5.根据权利要求1所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：第二步操作为，将(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(2)与氟化钾、四丁基氟化铵或四丁基溴化铵在乙酸酐中反应得到(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(3)。
6.根据权利要求5所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：所述(3R,4S)-N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸(2)与氟化钾、四丁基氟化铵或四丁基溴化铵摩尔比为1：0.85-2。
7.根据权利要求1所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：第三步操作为，将(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(3)和N-甲基苄胺在还原剂/乙酸条件下发生反应，得到(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4)。
8.根据权利要求1所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：还原胺化采用腈基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述(3aR,6aS)-N-Boc-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯(3)、N-甲基苄胺与还原剂摩尔比为1：1-1.1：1-2。
9.根据权利要求1所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：第四步操作为，(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4)在溶剂中催化氢化脱苄，反应结束加入甲磺酸成盐得到(3aR,5s,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐(5)。
10.根据权利要求9所述(3aR,5S,6aS)-5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇或乙酸乙酯任意组合；所述(3aR,5S,6aS)-5-(N-甲基-N-苄基氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4)与催化剂重量比为1：0.02-0.10。
CN202011643602.0A 2020-12-31 2020-12-31 一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法 Active CN112679411B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011643602.0A CN112679411B (zh) 2020-12-31 2020-12-31 一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011643602.0A CN112679411B (zh) 2020-12-31 2020-12-31 一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112679411A true CN112679411A (zh) 2021-04-20
CN112679411B CN112679411B (zh) 2022-04-01

Family

ID=75456836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011643602.0A Active CN112679411B (zh) 2020-12-31 2020-12-31 一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112679411B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372698A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012171863A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New selective ccr2 antagonists
CN103073480A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 上海药明康德新药开发有限公司 一种2-(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸的制备方法
CN103242216A (zh) * 2013-05-07 2013-08-14 兰州梦唐精细化工有限公司 N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成方法
CN104672250A (zh) * 2013-11-29 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN106478607A (zh) * 2015-08-28 2017-03-08 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2018095320A1 (zh) * 2016-11-23 2018-05-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物的制备方法及中间体

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372698A (zh) * 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012171863A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New selective ccr2 antagonists
CN103073480A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 上海药明康德新药开发有限公司 一种2-(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯-5-羧酸的制备方法
CN103242216A (zh) * 2013-05-07 2013-08-14 兰州梦唐精细化工有限公司 N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成方法
CN104672250A (zh) * 2013-11-29 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN106478607A (zh) * 2015-08-28 2017-03-08 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2018095320A1 (zh) * 2016-11-23 2018-05-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物的制备方法及中间体

Also Published As

Publication number Publication date
CN112679411B (zh) 2022-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100352212B1 (ko) 4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀유도체의제조방법
CN112851646B (zh) 特戈拉赞的制备方法
CN103304547A (zh) 一种抗抑郁药维拉唑酮的制备方法
CN110330500B (zh) 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
EA021061B1 (ru) Способ производства промежуточных продуктов артемизинина
CN113717176B (zh) 一种制备瑞马唑仑的方法
CN117285537B (zh) 一种乌帕替尼的制备方法
CN112679411B (zh) 一种手性5-(甲胺基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-Boc甲磺酸盐的制备方法
WO2010083722A1 (zh) 一锅煮方法合成corey内酯的工艺
US20060009640A1 (en) Preparation of (-)-galantamine hydrobromide
EP1534705B1 (en) Process for preparing zolmitriptan compounds
EP1812392B1 (en) Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
CN112679363B (zh) 一种制备喷他佐辛中间体的方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
WO2020171073A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
WO2020029762A1 (zh) 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体
EP4083045B1 (en) Novel method for synthesizing decursin derivative
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
CN117049998A (zh) 使用贲亭酸甲酯制备奈玛特韦中间体的方法
CN113372274B (zh) 一种伊伐布雷定的制备方法
CN113372273B (zh) 一种伊伐布雷定中间体化合物iv
WO2008072773A1 (ja) （1ｒ，2ｒ）-2-アミノ-1-シクロペンタノールの製造方法
CN108191769A (zh) 一种奥拉帕尼的制备方法
CN107628998B (zh) 一类lepadin生物碱合成中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant