CN112672759B

CN112672759B - 抗程序性死亡配体-1(pd-l1)抗体的抗肿瘤用途

Info

Publication number: CN112672759B
Application number: CN201980059111.0A
Authority: CN
Inventors: 刘平; 王军; 肖亮; 薛彤彤; 罗毅; 王利春; 王晶翼
Original assignee: Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-09-29
Filing date: 2019-09-19
Publication date: 2023-05-30
Anticipated expiration: 2039-09-19
Also published as: CN112672759A; WO2020063433A1

Abstract

本发明提供了抗程序性死亡配体‑1(PD‑L1)抗体用于制备治疗肿瘤(例如淋巴瘤或实体瘤)药物的用途。

Description

抗程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体的抗肿瘤用途

技术领域

本发明涉及抗程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体或其抗原结合部分、或者包含所述抗体或其抗原结合部分的组合物在治疗肿瘤(例如淋巴瘤或实体瘤)的用途及方法。

发明背景

癌症一直是主要的全球健康负担。尽管在癌症的治疗方面有所进展，但一直存在对更有效且毒性更小的疗法的未满足的医疗需要，尤其对于患有对现有治疗剂有抗性的晚期疾病或癌症的那些患者。

免疫系统能够识别肿瘤相关抗原并且消除表达它们的癌细胞。这个肿瘤免疫监视或肿瘤免疫编辑的过程在防止和抵抗肿瘤生长方面起重要作用，并且肿瘤浸润淋巴细胞(并且更确切地细胞毒性T细胞)的水平与许多癌症的预后相关。因此，增强免疫应答可以提供控制肿瘤的手段。

最近的研究表明，通常起到调节T细胞介导的免疫应答和控制自身免疫的免疫途径(被称为免疫检查点)的颠覆提供了一个使肿瘤能够逃避宿主免疫应答的共同机制。因此，大部分注意力都被引导到理解免疫检查点途径，希望将这一理解转化为下一代的免疫刺激药物。一个T细胞抑制性检查点途径通过程序性死亡-1(PD-1、CD279)及其配体程序性死亡配体-1(PD-L1、CD274、B7-H1)触发信号。

据信PD-1/PD-L1途径主要的功能是通过在慢性炎症、感染和癌症期间抑制外围T细胞的活性来限制自身免疫。这个途径被认为是传递主要调节针对肿瘤细胞的T细胞效应阶段的抑制信号，并且已经与肿瘤生长和进展有牵连。

PD-1在活化的T细胞和调节性T细胞、NK-T细胞、B细胞、和活化的单核细胞中表达。在正常组织中，PD-L1在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓源性肥大细胞以及不同非造血细胞上表达。PD-L1还通过在肿瘤上表达并且在多个部位上起作用以帮助肿瘤避开由宿主免疫系统进行的监视和清除。PD-L1在广泛的癌症中高频率地表达。在一些癌症中，PD-L1的表达与存活降低和不利预后有关。

阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用的抗体能够缓解PD-L1依赖性免疫抑制作用并增强抗肿瘤T细胞在体外的细胞毒性活性，并且一些这类抗体已作为癌症治疗手段应用。但是一些已上市的此类抗体依然存在一些用药不良反应等安全性问题。因此，对于治疗癌症(例如实体瘤或淋巴瘤)的有效疗法，仍存在高度未满足的临床需求。

发明内容

本发明提供了一种特异性结合PD-L1的抗体(抗PD-L1抗体)或其抗原结合部分、或者包含所述抗体或其抗原结合部分的组合物在制备用于治疗个体的肿瘤的药物中的用途，其中，

所述抗体或其抗原结合部分包含：含有序列为SEQ ID NO:15的HCDR1、序列为SEQID NO:16的HCDR2、序列为SEQ ID NO:17的HCDR3的重链可变区(VH)；和，含有序列为SEQ IDNO:18的LCDR1、序列为SEQ ID NO:19的LCDR2、序列为SEQ ID NO:20的LCDR3的轻链可变区(VL)；

所述肿瘤选自实体瘤或淋巴瘤，其中所述实体瘤选自肺鳞癌、Merkel细胞癌、鼻咽癌、和胆管癌中的一种或多种。

本发明还提供了一种用于治疗个体的肿瘤的方法，所述方法包括向所述个体施用如上所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或包含所述抗体或其抗原结合部分的组合物；所述肿瘤选自实体瘤或淋巴瘤，其中所述实体瘤选自肺鳞癌、Merkel细胞癌、鼻咽癌、和胆管癌中的一种或多种。

在本发明的某些实施方案中，所述淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤优选为外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤中的一种或多种。

在本发明的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分的VH包含选自下述的序列：

(i)SEQ ID NOs：2、6、10任一项所示的序列；

(ii)与SEQ ID NOs：2、6、10任一项所示的序列相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个置换、缺失或添加)的序列；或

(iii)与SEQ ID NOs：2、6、10任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列；

和/或，

所述抗体或其抗原结合部分的VL包含选自下述的序列：

(iv)SEQ ID NOs：4、8、12任一项所示的序列；

(v)与SEQ ID NOs：4、8、12任一项所示的序列相比具有一个或几个置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个置换、缺失或添加)的序列；或

(vi)与SEQ ID NOs：4、8、12任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列。

在某些实施方案中，(ii)或(v)中所述的置换是保守置换。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含：

(1)如SEQ ID NO:2所示的VH，和如SEQ ID NO:4所示的VL(5C10)；

(2)如SEQ ID NO:6所示的VH，和如SEQ ID NO:8所示的VL(5C10H1L1)；

(3)如SEQ ID NO:10所示的VH，和如SEQ ID NO:12所示的VL(5C10H2L2或5C10H2L2-IgG1mt)；

(4)如SEQ ID NO:6所示的VH，和如SEQ ID NO:12所示的VL(5C10H1L2)；或

(5)如SEQ ID NO:10所示的VH，和如SEQ ID NO:8所示的VL(5C10H2L1)。

5C10、5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1和5C10H2L2这5个单抗的重链CDR的氨基酸序列相同，为：

HCDR1：GFSLSNYD (SEQ ID NO:15)

HCDR2：IWTGGAT (SEQ ID NO:16)

HCDR3：VRDSNYRYDEPFTY (SEQ ID NO:17)

5C10、5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1和5C10H2L2这5个单抗的轻链CDR的氨基酸序列相同，为：

LCDR1：QSIGTN (SEQ ID NO:18)

LCDR2：YAS (SEQ ID NO:19)

LCDR3：QQSNSWPYT (SEQ ID NO:20)。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分选自Fab、Fab'、F(ab')₂、Fd、Fv、dAb、互补决定区片段、单链抗体(例如，scFv)、人源化抗体、嵌合抗体或双抗体。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分以小于大约100nM，例如小于大约10nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM或更小的EC₅₀结合PD-L1蛋白；优选地，所述EC₅₀通过间接ELISA方法测得。

在某些实施方案中，所述抗体包括非-CDR区，且所述非-CDR区来自不是鼠类的物种，例如来自人抗体。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分可以进一步包含来源于哺乳动物(例如，鼠或人)免疫球蛋白的恒定区序列或其变体，所述变体与其所源自的序列相比具有一个或多个置换、缺失或添加。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含重链恒定区(CH)，其选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；优选地选自例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的重链恒定区，更优选地选自IgG1或IgG4(例如是人IgG1或IgG4)的重链恒定区。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含轻链恒定区(CL)，其选自例如κ或λ的轻链恒定区，优选κ轻链恒定区(例如人κ轻链)。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分具有ADCC和/或CDC活性。

在某些实施方案中，恒定区可以被突变，以改变Fc区所介导的效应子功能(例如ADCC和/或CDC活性)。在某些情况下，这些效应子功能对于治疗性抗体是需要的；但在其他情况下，这些效应子功能可能是不必要的或甚至是有害的，这取决于预期目的。因此，在某些实施方案中，本发明所述的抗体或其抗原结合部分具有降低或甚至消除的效应子功能(例如ADCC和/或CDC活性)。

在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含突变的人IgG重链恒定区，例如突变的人IgG1或IgG4的重链恒定区；与野生型恒定区序列相比，所述突变赋予该抗体或其抗原结合片段降低的与FcγRIIIa和/或C1q的亲和力，和/或，所述突变赋予该抗体或其抗原结合片段降低的ADCC和/或CDC活性。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：人IgG1重链恒定区的变体，所述变体与其所源自的野生型序列相比具有以下置换：L234A、L235A和G237A(根据EU编号系统的位置)。

在某些实施方案中，本发明所述的抗体或其抗原结合部分是选自下列的抗体或其抗原结合部分：描述于国际专利申请WO2017148424中的5C10、5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1、5C10H2L2、或5C10H2L2-IgG1mt。

在某些实施方案中，本发明所述的抗体或其抗原结合部分为5C10H2L2-IgG1mt或其抗原结合部分。

在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含所述抗体或其抗原结合部分以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。

在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为1-200mg/ml的所述抗体或其抗原结合部分，约10mM至约20mM的缓冲液，约80mM至约160mM的氯化钠，具有约5.0至约7.0的pH。

优选地，所述组合物包含浓度为10-100mg/ml抗体或其抗原结合部分，浓度为120mM至约160mM的氯化钠，浓度为15mM至约20mM的组氨酸-盐酸组氨酸，浓度为0.01％w/v至约0.02％w/v的聚山梨酯80。

在本发明的某些实施方案中，所述肿瘤的PD-L1表达水平不低于1％，例如为至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或约100％。在某些实施方案中，所述肿瘤的PD-L1表达水平为约1％-50％，例如约1％，约2％，约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，约10％，约11％，约12％，约13％，约14％，约15％，约16％，约17％，约18％，约19％，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％，或约50％。

在本文中，表述“肿瘤的PD-L1表达水平”是指表达(例如在细胞表面上表达)PD-L1的细胞在肿瘤组织样本中所占的比例。在某些实施方案中，PD-L1的表达水平通过免疫组织化学(IHC)(例如自动免疫组织化学)或原位杂交(例如荧光原位杂交)检测。在某些实施方案中，PD-L1的表达水平通过体内成像或流式细胞术检测。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，在施用本发明所述的抗体或其抗原结合部分或包含所述的抗体或其抗原结合部分的组合物、或利用本发明所述的方法之前，测定所述个体的肿瘤的PD-L1表达水平。在某些实施方案中，所述测定包括：(1)提供获自患有肿瘤的个体的待测组织样品，所述待测组织样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤-浸润炎性细胞；(2)测定在细胞表面上表达PD-L1的细胞在待测组织样品中的比例。

在某些实施方案中，所述个体的肿瘤的PD-L1表达水平作为中间结果可以提供给医生或其它医疗保健提供者，以用于选择出适合于施用本发明所述的抗体或其抗原结合部分进行治疗的患者。在一些实施方案中，提供中间结果的步骤由医疗从业者或在医疗从业者指导下行事的人员执行。在其它实施方案中，这些步骤由独立实验室或由诸如实验室技术人员的独立人员执行。

在某些实施方案中，可以通过进行测定PD-L1的多肽的存在来评估表达PD-L1的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过免疫组织化学(IHC)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、体内成像或流式细胞术确定PD-L1多肽的存在。在一些实施方案中，通过IHC(例如自动免疫组织化学)测定表达PD-L1的细胞的比例。

在某些实施方案中，可以通过进行测定PD-L1核酸(例如RNA)的存在来评估表达PD-L1的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过RT-PCR、原位杂交或RNA酶保护确定PD-L1核酸(例如RNA)的存在。在一些实施方案中，通过原位杂交(例如荧光原位杂交)测定表达PD-L1的细胞的比例。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，所述个体是哺乳动物。优选地，所述个体是人。

在某些实施方案中，所述个体未接受过另外的癌症疗法(例如化学疗法)。在其它实施方案中，所述个体已接受过另外的癌症疗法(例如，化学疗法)，但对所述另外的癌症疗法抵抗、复发或难治。在一些实施方案中，所述个体接受至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种前线疗法以治疗肿瘤。“前线疗法(previous line of therapy)”是指为治疗肿瘤而给予个体的任何疗法，该疗法发生在肿瘤复发之前或与肿瘤复发同时发生。在某些实施方案中，所述前线疗法包含化学疗法和/或放射疗法。

在任何本发明的用途或方法中，本发明所述的抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，包括但不限于，口服、口腔、舌下、眼球、局部、肠胃外、直肠、叶鞘内、内胞浆网槽内、腹股沟、膀胱内、局部(如，粉剂、药膏或滴剂)，或鼻腔途径。但是，对于许多治疗用途而言，优选的给药途径/方式是胃肠外给药(例如静脉注射或推注，皮下注射，腹膜内注射，肌内注射)。技术人员应理解，给药途径和/或方式将根据预期目的而发生变化。

在某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物通过肠胃外途径施用；优选通过静脉输注或皮下注射来施用；进一步优选通过静脉输注给药。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，当用于治疗实体瘤时，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物每7天至28天施用一次，优选每14天至21天施用一次，进一步优选每14天或21天施用一次。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，当用于治疗淋巴瘤时，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物每7天至28天施用一次，优选每14天至21天施用一次，进一步优选每14天施用一次。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，当作为实体瘤的维持疗法时，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物每7天(1周)至90天、或每7天(1周)至3个月施用一次；优选为每1周、每2周、每3周、每4周、每1个月、每2个月或每3个月施用一次。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，当作为淋巴瘤的维持疗法时，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物每7天(1周)至90天、或每7天(1周)至3个月施用一次；优选为每1周、每2周、每3周、每4周、每1个月、每2个月或每3个月施用一次。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物的每次给药剂量可以为每个体100mg至5000mg；优选300mg至2400mg，更优选600mg至2400mg，进一步优选600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2000mg、2200mg或2400mg。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，当用于治疗实体瘤时，所述抗PD-L1抗体、抗原结合部分或所述组合物的每次给药剂量基于患者体重为1mg/kg至50mg/kg；优选2mg/kg至40mg/kg体重，进一步优选2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、33mg/kg、36mg/kg或40mg/kg。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，当用于治疗实体瘤时，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以第一给药方案施用，所述第一给药方案包括：

1)诱导阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分基于患者体重以1mg/kg至50mg/kg，优选2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、33mg/kg、36mg/kg或40mg/kg的剂量施用，每14或21天施用一次；2)维持阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分以基于患者体重1mg/kg-50mg/kg的剂量施用，每1、2、3或4周或每1、2或3个月施用一次；或者，

当用于治疗实体瘤或淋巴瘤时，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以第二给药方案施用，所述第二给药方案包括：

1)诱导阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以每个体600mg至2400mg，优选600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2000mg、2200mg或2400mg的剂量施用，每14或21天施用一次；2)维持阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以每个体600mg至2400mg的剂量施用，每1、2、3或4周或每1、2或3个月施用至少一次。

在某些实施方案中，在所述第二给药方案的诱导阶段，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以每个体900mg的剂量施用，每14天施用1次，或以1200mg、1500mg或1800mg的剂量施用，每21天施用1次。

在部分实施方案中，所述药物治疗实体瘤，且所述抗PD-L1抗体、抗原结合部分或其组合物的施用是每7天至28天重复施用一次，优选每14天至21天重复施用一次，进一步优选每14天或21天重复施用一次。

在部分实施方案中，所述药物治疗淋巴瘤，且所述抗PD-L1抗体、抗原结合部分或其组合物的施用是每7天至28天重复施用一次，优选每14天至21天重复施用一次，进一步优选每14天重复施用一次。

在部分实施方案中，作为实体瘤的维持疗法时，所述抗PD-L1抗体、抗原结合部分或其组合物的施用为每7天(1周)至90天(3个月)施用一次；优选为每1周、每2周、每3周、每4周、每1个月、2个月或3个月施用一次。

在部分实施方案中，作为淋巴瘤的维持疗法时，所述抗PD-L1抗体、抗原结合部分或其组合物的施用为每7天(1周)至90天(3个月)施用一次；优选为每1周、每2周、每3周、每4周、每1个月、2个月或3个月施用一次。

在部分实施方案中，所述药物治疗实体瘤或淋巴瘤，且所述抗PD-L1抗体、抗原结合部分的每次给药剂量为100mg至5000mg；优选300mg至2400mg，更优选600mg至2400mg，进一步优选600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2000mg、2200mg、2400mg。

在部分实施方案中，所述药物用于治疗实体瘤，所述抗PD-L1抗体、抗原结合部分的每次给药剂量基于患者体重为1mg/kg至50mg/kg；优选2mg/kg至40mg/kg，进一步优选2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、33mg/kg、36mg/kg、40mg/kg。

在部分实施方案中，所述药物用于治疗实体瘤，给药方案分为：1)诱导阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分基于患者体重每次给药为1mg/kg至50mg/kg，优选每次给药为2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、33mg/kg、36mg/kg、40mg/kg，每14或21天施用一次；2)维持阶段，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分每次施用剂量为1mg/kg-50mgkg，每1、2、3、4周或每1、2、3个月施用一次；

或者

1)诱导阶段，所述药物用于治疗实体瘤或淋巴瘤，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分每次给药为600mg至2400mg，优选每次给药为600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2000mg、2200mg、2400mg，每14或21天施用一次；2)维持阶段，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分重复给药，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分每次给药剂量为600mg至2400mg，每1、2、3、4周或每1、2、3个月施用至少一次；

优选地，诱导阶段接受注射液中的抗体或其抗原结合部分每次给药剂量为每个体900mg，每14天施用1次，或每次给药剂量为每个体1200mg或1500mg或1800mg，每21天施用1次。

在任何本发明的用途或方法的某些实施方案中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分的施用能够使个体(例如人患者)实现疾病控制(DC)；所述疾病控制包括完全应答(CR)、部分应答(PR)或稳定疾病(SD)。

在任何本发明的用途的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分可以与其他具有抗肿瘤活性的成分共同用于制备所述治疗肿瘤的药物。所述抗体或其抗原结合片段与所述其他具有抗肿瘤活性的成分作为分离的组分或作为混合的组分提供。

在任何本发明的方法的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分可以与其他具有抗肿瘤活性的成分联合施用。本发明所述的抗体或其抗原结合部分与所述其他具有抗肿瘤活性的成分可以同时、分开或相继施用。

在某些实施方案中，所述其他具有抗肿瘤活性的成分可以选自烷化剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、放射性核素剂、放射增敏剂、抗血管生成剂、细胞因子、特异性靶向肿瘤细胞抗体、免疫检查点抑制剂等。

本发明还涉及以下示例性实施方案：

实施方案1.一种用于治疗个体的肿瘤的方法，所述方法包括向所述个体施用抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或组合物，其中，

所述肿瘤选自实体瘤或淋巴瘤，其中所述实体瘤选自肺鳞癌、Merkel细胞癌、鼻咽癌、和胆管癌中的一种或多种；

优选地，所述淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤；优选地，所述非霍奇金淋巴瘤为外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤中的一种或多种；

优选地，所述抗PD-L1抗体是人源化抗体或嵌合抗体。

实施方案2.实施方案1所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合部分的VH包含选自下述的序列：SEQ ID NOs：2、6、10任一项所示的序列，或与SEQ ID NOs：2、6、10任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％的序列同一性的序列；和/或，

所述抗体或其抗原结合部分的VL包含选自下述的序列：SEQ ID NOs：4、8、12任一项所示的序列，或与SEQ ID NOs：4、8、12任一项所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％的序列同一性的序列。

实施方案3.实施方案1或2所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合部分包含：

(1)如SEQ ID NO:2所示的VH，和如SEQ ID NO:4所示的VL；

(2)如SEQ ID NO:6所示的VH，和如SEQ ID NO:8所示的VL；

(3)如SEQ ID NO:10所示的VH，和如SEQ ID NO:12所示的VL；

(4)如SEQ ID NO:6所示的VH，和如SEQ ID NO:12所示的VL；或

(5)如SEQ ID NO:10所示的VH，和如SEQ ID NO:8所示的VL。

实施方案4.实施方案1-3任一项所述的方法，其中，所述抗原结合部分选自Fab、Fab'、F(ab')₂、Fd、Fv、dAb、互补决定区片段、单链抗体(例如，scFv)或双抗体。

实施方案5.实施方案1-4任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合部分以小于大约100nM，例如小于大约10nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM或更小的EC₅₀结合PD-L1蛋白(例如人PD-L1蛋白)；优选地，所述EC₅₀通过间接ELISA方法测得。

实施方案6.实施方案1-5任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合部分包括非-CDR区，且所述非-CDR区来自不是鼠类的物种，例如来自人抗体；

优选地，所述抗体或其抗原结合部分包含人IgG重链恒定区，例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区；优选地，所述抗体或其抗原结合部分具有ADCC和/或CDC活性；

优选地，所述抗体或其抗原结合部分包含突变的人IgG重链恒定区，例如突变的人IgG1或IgG4的重链恒定区；优选地，所述突变使该抗体或抗原结合片段具有降低的ADCC和/或CDC活性；

优选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：人IgG1重链恒定区的变体，所述变体与其所源自的野生型序列相比具有以下置换：L234A、L235A和G237A(根据EU编号系统的位置)；

优选地，所述抗体或其抗原结合部分包含人κ或λ的轻链恒定区。

实施方案7.实施方案1-6任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合部分是选自下列的抗体或其抗原结合部分：5C10、5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1、5C10H2L2、或5C10H2L2-IgG1mt。

实施方案8.实施方案1-7任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合部分为5C10H2L2-IgG1mt或其抗原结合部分。

实施方案9.实施方案1-8任一项所述的方法，其中，所述组合物包含所述抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载体和/或赋形剂。

实施方案10.实施方案1-9任一项所述的方法，其中，所述肿瘤为复发或难治性的；

优选地，所述肿瘤为复发性或难治性的霍奇金淋巴瘤。

实施方案11.实施方案1-10任一项所述的方法，其中，所述霍奇金淋巴瘤为经典的霍奇金淋巴瘤(cHL)或结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤；

优选地，所述霍奇金淋巴瘤是经典型霍奇金淋巴瘤型(cHL)。

实施方案12.实施方案1-11任一项所述的方法，其中，所述肿瘤的PD-L1表达水平不低于1％；

优选地，所述肿瘤的PD-L1表达水平为约1％-50％；

优选地，所述PD-L1表达通过免疫组织化学(例如自动免疫组织化学)或原位杂交(例如荧光原位杂交)检测。

实施方案13.实施方案1-12任一项所述的方法，其中，所述个体是哺乳动物；

优选地，所述个体是人。

实施方案14.实施方案1-13任一项所述的方法，其中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物通过肠胃外给药；优选地通过静脉输注或通过皮下注射来施用；进一步优选地通过静脉输注给药。

实施方案15.实施方案1-14任一项所述的方法，其中，所述方法用于治疗实体瘤，且所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物每7天至90天施用一次；优选地每14天至21天施用一次；进一步优选地每14天或21天施用一次；

或者，所述方法用于治疗淋巴瘤，且所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物每7天至90天施用一次；优选地每14天至21天施用一次，进一步优选地每14天重复施用一次。

实施方案16.实施方案1-14任一项所述的方法，其中，作为实体瘤的维持疗法时，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物每7天(1周)至90天、或每7天(1周)至3个月施用一次；优选为每1周、每2周、每3周、每4周、每1个月、每2个月或每3个月施用一次；

或者，作为淋巴瘤的维持疗法时，作为淋巴瘤的维持疗法时，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或所述组合物每7天(1周)至90天、或每7天(1周)至3个月施用一次；优选为每1周、每2周、每3周、每4周、每1个月、每2个月或每3个月施用一次。

实施方案17.实施方案1-16任一项所述的方法，其中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物的每次给药剂量每个体为100mg至5000mg；优选300mg至2400mg，更优选600mg至2400mg，进一步优选600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2000mg、2200mg或2400mg。

实施方案18.实施方案1-16任一项所述的方法，其中，所述方法用于治疗实体瘤，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物的每次给药剂量基于患者体重为1mg/kg至50mg/kg；优选2mg/kg至40mg/kg，进一步优选2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、33mg/kg、36mg/kg或40mg/kg。

实施方案19.实施方案1-14任一项所述的方法，其中，所述方法用于治疗实体瘤，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以第一给药方案施用，所述第一给药方案包括：

1)诱导阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物基于患者体重以1mg/kg至50mg/kg(优选2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、33mg/kg、36mg/kg或40mg/kg)的剂量施用，每14或21天施用一次；2)维持阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以基于患者体重1mg/kg-50mg/kg的剂量施用，每1、2、3或4周或每1、2或3个月施用一次。

实施方案20.实施方案1-14任一项所述的方法，其中，所述方法用于治疗实体瘤或淋巴瘤，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以第二给药方案施用，所述第二给药方案包括：

1)诱导阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以每个体600mg至2400mg，优选600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2000mg、2200mg或2400mg的剂量施用，每14或21天施用一次；2)维持阶段，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以每个体600mg至2400mg的剂量施用，每1、2、3或4周或每1、2或3个月施用至少一次；

优选地，在诱导阶段，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合部分或所述组合物以每个体900mg的剂量施用，每14天施用1次，或以1200mg、1500mg或1800mg的剂量施用，每21天施用1次。

实施方案21.实施方案1-20任一项所述的方法，其中，所述方法能够使所述个体实现疾病控制(DC)；所述疾病控制包括完全应答(CR)、部分应答(PR)或稳定疾病(SD)。

实施方案22.实施方案1-21中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合部分可以与其他具有抗肿瘤活性的成分联合施用。

术语

如本文中所使用的，术语“抗体”是指，是指通常由两对多肽链(每对具有一条“轻”(L)链和一条“重”(H)链)组成的免疫球蛋白分子。抗体轻链可分类为κ和λ轻链。重链可分类为μ、δ、γ、α或ε，并且分别将抗体的同种型定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区通过大约12或更多个氨基酸的“J”区连接，重链还包含大约3个或更多个氨基酸的“D”区。各重链由重链可变区(V_H)和重链恒定区(C_H)组成。重链恒定区由3个结构域(C_H1、C_H2和C_H3)组成。各轻链由轻链可变区(V_L)和轻链恒定区(C_L)组成。轻链恒定区由一个结构域C_L组成。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子，包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)的结合。V_H和V_L区还可被细分为具有高变性的区域(称为互补决定区(CDR))，其间散布有较保守的称为构架区(FR)的区域。各V_H和V_L由按下列顺序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4从氨基末端至羧基末端排列的3个CDR和4个FR组成。各重链/轻链对的可变区(V_H和V_L)分别形成抗体结合部位。氨基酸至各区域或结构域的分配遵循Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987and 1991))，或Chothia&Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；Chothia等人(1989)Nature 342:878-883的定义。术语“抗体”不受任何特定的产生抗体的方法限制。例如，其包括，特别地，重组抗体、单克隆抗体和多克隆抗体。抗体可以是不同同种型的抗体，例如，IgG(例如，IgG1，IgG2，IgG3或IgG4亚型)，IgA1，IgA2，IgD，IgE或IgM抗体。

如本文中所使用的，术语“互补决定区”或“CDR”是指抗体可变区中负责抗原结合的氨基酸残基。这些氨基酸残基的精确边界可根据本领域已知的各种编号系统进行定义，例如可按照Kabat编号系统(Kabat et al.,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991)、Chothia编号系统(Chothia&Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；Chothia等人(1989)Nature 342:878-883)或IMGT编号系统(Lefranc et al.,Dev.Comparat.Immunol.27:55-77,2003)中的定义。对于给定的抗体，本领域技术人员将容易地鉴别各编号系统所定义的CDR。并且，不同编号系统之间的对应关系是本领域技术人员熟知的(例如，可参见Lefranc et al.,Dev.Comparat.Immunol.27:55-77,2003)。

如本文中所使用的，术语抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指包含全长抗体的片段的多肽，其保持特异性结合全长抗体所结合的相同抗原的能力，和/或与全长抗体竞争对抗原的特异性结合。通常参见，Fundamental Immunology,Ch.7(Paul,W.,ed.,第2版，Raven Press,N.Y.(1989)，其以其全文通过引用合并入本文，用于所有目的。可通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学断裂产生抗体的抗原结合片段。在一些情况下，抗原结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')₂、Fd、Fv、dAb和互补决定区(CDR)片段、单链抗体(例如，scFv)、嵌合抗体、双抗体(diabody)和这样的多肽，其包含足以赋予多肽特异性抗原结合能力的抗体的至少一部分。

如本文中所使用的，术语“Fd片段”意指由VH和CH1结构域组成的抗体片段；术语“dAb片段”意指由VH结构域组成的抗体片段(Ward等人,Nature 341:544 546(1989))；术语“Fab片段”意指由VL、VH、CL和CH1结构域组成的抗体片段；术语“F(ab’)₂片段”意指包含通过铰链区上的二硫桥连接的两个Fab片段的抗体片段；术语“Fab’片段”意指还原连接F(ab’)₂片段中两个重链片段的二硫键后所获片段，由一条完整的轻链和重链的Fd片段(由VH和CH1结构域组成)组成。

如本文中所使用的，术语“Fv片段”意指由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的抗体片段。Fv片段通常被认为是，能形成完整的抗原结合位点的最小抗体片段。一般认为，六个CDR赋予抗体的抗原结合特异性。然而，即便是一个可变区(例如Fd片段，其仅仅含有三个对抗原特异的CDR)也能够识别并结合抗原，尽管其亲和力可能低于完整的结合位点。

如本文中所使用的，术语“Fc片段”意指，由抗体的第一重链的第二、第三恒定区与第二重链的第二、第三恒定区经二硫键结合而形成的抗体片段。抗体的Fc片段具有多种不同的功能，但不参与抗原的结合。

如本文中所使用的，术语“scFv”是指，包含VL和VH结构域的单个多肽链，其中所述VL和VH通过接头(linker)相连(参见，例如,Bird等人,Science 242:423-426(1988)；Huston等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883(1988)；和Pluckthun，ThePharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Roseburg和Moore编，Springer-Verlag，纽约，第269-315页(1994))。此类scFv分子可具有一般结构：NH2-VL-接头-VH-COOH或NH2-VH-接头-VL-COOH。合适的现有技术接头由重复的GGGGS氨基酸序列或其变体组成。例如，可使用具有氨基酸序列(GGGGS)4的接头，但也可使用其变体(Holliger等人(1993)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448)。可用于本发明的其他接头由Alfthan等人(1995)，Protein Eng.8:725-731，Choi等人(2001)，Eur.J.Immunol.31:94-106，Hu等人(1996)，Cancer Res.56:3055-3061，Kipriyanov等人(1999)，J.Mol.Biol.293:41-56和Roovers等人(2001)，Cancer Immunol.描述。

如本文中所使用的，术语“双抗体(diabody)”意指，其VH和VL结构域在单个多肽链上表达，但使用太短的连接体以致不允许在相同链的两个结构域之间配对，从而迫使结构域与另一条链的互补结构域配对并且产生两个抗原结合部位(参见，例如,Holliger P.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)，和Poljak R.J.等人,Structure 2:1121-1123(1994))。

可使用本领域技术人员已知的常规技术(例如，重组DNA技术或酶促或化学断裂法)从给定的抗体(例如本文所述的5C10、5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1和5C10H2L2)获得抗体的抗原结合片段(例如，上述抗体片段)，并且以与用于完整抗体的方式相同的方式就特异性筛选抗体的抗原结合片段。

在本文中，除非上下文明确指出，否则当提及术语“抗体”时，其不仅包括完整抗体，而且包括抗体的抗原结合片段。

如本文中所使用的，术语“嵌合抗体”是指这样的抗体，其轻链或/和重链的一部分源自一个抗体(其可以源自某一特定物种或属于某一特定抗体类或亚类)，且轻链或/和重链的另一部分源自另一个抗体(其可以源自相同或不同的物种或属于相同或不同的抗体类或亚类)，但无论如何，其仍保留对目标抗原的结合活性(U.S.P 4,816,567to Cabilly etal.；Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851 6855(1984))。例如，术语“嵌合抗体”可包括这样的抗体(例如人鼠嵌合抗体)，其中抗体的重链和轻链可变区来自第一抗体(例如鼠源抗体)，而抗体的重链和轻链恒定区来自第二抗体(例如人抗体)。

如本文中所使用的，术语“人源化抗体”是指，人源免疫球蛋白(受体抗体)的全部或部分CDR区被一非人源抗体(供体抗体)的CDR区替换后得到的抗体或抗体片段，其中的供体抗体可以是具有预期特异性、亲和性或反应性的非人源(例如，小鼠、大鼠或兔)抗体。此外，受体抗体的构架区(FR)的一些氨基酸残基也可被相应的非人源抗体的氨基酸残基替换，或被其他抗体的氨基酸残基替换，以进一步完善或优化抗体的性能。关于人源化抗体的更多详细内容，可参见例如，Jones et al.,Nature,321:522 525(1986)；Reichmann etal.,Nature,332:323 329(1988)；Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593 596(1992)；和Clark,Immunol.Today 21:397 402(2000)。

如本文中所使用的，术语“同一性”用于指两个多肽之间或两个核酸之间序列的匹配情况。当两个进行比较的序列中的某个位置都被相同的碱基或氨基酸单体亚单元占据时(例如，两个DNA分子的每一个中的某个位置都被腺嘌呤占据，或两个多肽的每一个中的某个位置都被赖氨酸占据)，那么各分子在该位置上是同一的。两个序列之间的“百分数同一性”是由这两个序列共有的匹配位置数目除以进行比较的位置数目×100的函数。例如，如果两个序列的10个位置中有6个匹配，那么这两个序列具有60％的同一性。例如，DNA序列CTGACT和CAGGTT共有50％的同一性(总共6个位置中有3个位置匹配)。通常，在将两个序列比对以产生最大同一性时进行比较。这样的比对可通过使用，例如，可通过计算机程序例如Align程序(DNAstar,Inc.)方便地进行的Needleman等人(1970)J.Mol.Biol.48：443-453的方法来实现。还可使用已整合入ALIGN程序(版本2.0)的E.Meyers和W.Miller(Comput.ApplBiosci.，4:11-17(1988))的算法，使用PAM120权重残基表(weight residue table)、12的缺口长度罚分和4的缺口罚分来测定两个氨基酸序列之间的百分数同一性。此外，可使用已整合入GCG软件包(可在www.gcg.com上获得)的GAP程序中的Needleman和Wunsch(J MoIBiol.48:444-453(1970))算法，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的缺口权重(gap weight)和1、2、3、4、5或6的长度权重来测定两个氨基酸序列之间的百分数同一性。

如本文中所使用的，术语“保守置换”意指不会不利地影响或改变包含氨基酸序列的蛋白/多肽的预期性质的氨基酸置换。例如，可通过本领域内已知的标准技术例如定点诱变和PCR介导的诱变引入保守置换。保守氨基酸置换包括用具有相似侧链的氨基酸残基替代氨基酸残基的置换，例如用在物理学上或功能上与相应的氨基酸残基相似(例如具有相似大小、形状、电荷、化学性质，包括形成共价键或氢键的能力等)的残基进行的置换。已在本领域内定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸和组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。因此，优选用来自相同侧链家族的另一个氨基酸残基替代相应的氨基酸残基。鉴定氨基酸保守置换的方法在本领域内是熟知的(参见，例如，Brummell等人，Biochem.32:1180-1187(1993)；Kobayashi等人Protein Eng.12(10):879-884(1999)；和Burks等人Proc.NatlAcad.Set USA 94:412-417(1997)，其通过引用并入本文)。

本文涉及的二十个常规氨基酸的编写遵循常规用法。参见例如，Immunology-ASynthesis(2nd Edition,E.S.Golub and D.R.Gren,Eds.,Sinauer Associates,Sunderland,Mass.(1991))，其以引用的方式并入本文中。在本发明中，术语“多肽”和“蛋白质”具有相同的含义且可互换使用。并且在本发明中，氨基酸通常用本领域公知的单字母和三字母缩写来表示。例如，丙氨酸可用A或Ala表示。

如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”，是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，它们在所采用的剂量和浓度对暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。包括但不限于：pH调节剂，表面活性剂，佐剂，离子强度增强剂，稀释剂，维持渗透压的试剂，延迟吸收的试剂，防腐剂。例如，pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液。表面活性剂包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如Tween-80。离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。维持渗透压的试剂包括但不限于糖、NaCl及其类似物。延迟吸收的试剂包括但不限于单硬脂酸盐和明胶。稀释剂包括但不限于水，水性缓冲液(如缓冲盐水)，醇和多元醇(如甘油)等。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇，对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。稳定剂具有本领域技术人员通常理解的含义，其能够稳定药物中的活性成分的期望活性，包括但不限于谷氨酸钠，明胶，SPGA，糖类(如山梨醇，甘露醇，淀粉，蔗糖，乳糖，葡聚糖，或葡萄糖)，氨基酸(如谷氨酸，甘氨酸)，蛋白质(如干燥乳清，白蛋白或酪蛋白)或其降解产物(如乳白蛋白水解物)等。

如本文中所使用的，术语“效应子功能(effector function)”是指，那些可归因于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的生物学活性，且其随抗体同种型而变化。抗体效应子功能的例子包括但不限于：Fc受体结合亲和性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调、B细胞活化、细胞因子分泌、抗体和抗原-抗体复合物的半衰期/清除率等。改变抗体的效应子功能的方法是本领域已知的，例如通过在Fc区引入突变来完成。

如本文中所使用的，术语“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)”是指，一种细胞毒性形式，免疫球蛋白通过与细胞毒性细胞(例如自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞或巨噬细胞)上存在的Fc受体(FcR)结合，使这些细胞毒性效应细胞特异性结合到抗原附着的靶细胞上，然后通过分泌细胞毒素杀死靶细胞。检测抗体的ADCC活性的方法是本领域已知的，例如可通过测定待测抗体与Fc受体(例如CD16a)之间的结合活性来评价。

如本文中所使用的，术语“补体依赖的细胞毒性(CDC)”是指，通过使补体成分C1q与抗体Fc结合来激活补体级联的细胞毒性形式。检测抗体的CDC活性的方法是本领域已知的，例如可通过测定待测抗体与Fc受体(例如C1q)之间的结合活性来评价。

如本文中所使用的，术语“约”是指在对于特定的值可接受的误差范围内的值，如通过本领域普通技术人员所确定的，其将部分地取决于该值如何被测量或测定，即，测量系统的限制。例如，“约”可意指至多10％的范围(即，±10％)。例如，约1mg可包括0.7mg和1.3mg之间的任何数量。在某些实施方案中，术语“大约”指文中所述数值的正负10％或正负5％。

如本文中所使用的，术语“不良事件”系指患者或临床试验受试者在应用一种药物后发生的任何不良医学事件。术语“严重不良事件”系指患者或临床试验受试者在应用一种药物后发生的严重不良医学事件。术语“CTCAE等级”指的是针对不良事件进行的严重程度的级别划分，具体划分标准根据National Cancer Institute Common TerminologyCriteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)，第4.03版中记载的具体规定。“不良事件”以及“严重不良事件”根据国际医药法规协和会(International Conference onHarmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use,ICH)颁布的“GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE,E6(R1)”中的具体标准进行划分。

如本文中所使用的，术语“完全应答(CR)、“部分应答(PR)、“稳定疾病(SD)、“疾病进展(PD)”按照如下方法定义：

当疾病为淋巴瘤时，按照表1所示的2014Lugano疗效评价标准(参见Recommendations for Initial Evaluation,Staging,and Response Assessment ofHodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma:The Lugano Classification，Bruce D.Cheson等,《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》，第32卷，第27期，公开日期：20140920)评价对于淋巴瘤的疗效属于“完全应答(CR)、“部分应答(PR)、“稳定疾病(SD)、或“疾病进展(PD)。

表1：淋巴瘤疗效评价标准(2014Lugano疗效评价标准)

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注：CR＝完全缓解；PR＝部分缓解；SD＝疾病稳定；PD＝疾病进展；

SPD：最大垂直径乘积之和；PPD：最长径与其垂直经的乘积；LDi：最长横径；SDi：垂直于LDi的最短轴径。

表2：PET 5分评分标准

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当疾病为实体瘤时，按照以下标准(参见New response evaluation criteria insolid tumours:Revised RECIST guideline(version 1.1)，E.A.Eisenhauer等，《EUROPEAN JOURNAL OF CANCER》，45(2009)，第228-247页)评价对于实体瘤的疗效属于“完全应答(CR)、“部分应答(PR)、“稳定疾病(SD)、或“疾病进展(PD)”。

对于靶病灶的评估：

完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm，无新发病灶。

部分缓解(PR)：靶病灶直径之和(淋巴结取短径)比基线水平减少至少30％。非靶病灶没有明显进展，无新发病灶。

疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(非靶病灶明显进展，或出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。

疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

具体实施方式

实施例1：抗体及其组合物的制备

本发明所用的PD-L1抗体为5C10、5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1、5C10H2L2、或5C10H2L2-IgG1mt，根据专利WO2017/148424实施例1-4及实施例15的方法制备。其中，5C10、5C10H1L1、5C10H1L2、5C10H2L1、5C10H2L2重链恒定区为Ig gamma-1chain C region，ACCESSION:P01857，轻链恒定区为Ig kappa chain C region，ACCESSION:P01834；5C10H2L2-IgG1mt轻链恒定区为Ig kappa chain C region，ACCESSION:P01834，重链恒定区为Ig gamma-1chain C region，ACCESSION:P01857的234，235，237位氨基酸残基(EU编号系统)进行突变如下：L234A，L235A，G237A。

利用获得的抗体，制备组合物，其处方为：抗PD-L1抗体(5C10H2L2-IgG1mt)20mg/ml，140mM氯化钠，20mM组氨酸-盐酸组氨酸，质量体积比为0.02％的聚山梨酯80，pH 5.8。制备方法如下：

1.配置缓冲液：向注射用水中加入140mM氯化钠、20mM组氨酸，用盐酸调节至pH5.8。

2.抗体原液(批号1)经超滤换液，透析至上述缓冲液，调整抗体浓度至20mg/ml，加入适量聚山梨酯80储存液。

3.将配置好的样品在层流条件下经0.22μm孔径的过滤器进行除菌过滤，灌装至西林瓶，加塞轧盖即获得临床研究样品。

实施例2：5C10H2L2-IgG1mt治疗Merkel细胞癌的临床研究

Merkel细胞癌患者接受5C10H2L2-IgG1mt静脉注射治疗，其中5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量按患者体重计算为5mg/kg，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟，每21天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书。

疾病稳定(SD)患者比例：100％。

实施例3：5C10H2L2-IgG1mt治疗肺鳞癌的临床研究

肺鳞癌患者接受5C10H2L2-IgG1mt静脉注射治疗，其中5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量为600mg/次，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟，每21天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书。

疾病稳定患者比例：67％。

疾病进展(PD)患者比例：33％。

实施例4：5C10H2L2-IgG1mt治疗外周T细胞淋巴瘤的临床研究

外周T细胞淋巴瘤患者接受5C10H2L2-IgG1mt静脉注射治疗，其中5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量为1200mg/次，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟，每21天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书，患者最长可接受研究用药12个月后出组。

疾病稳定(SD)患者比例：100％。

实施例5：5C10H2L2-IgG1mt治疗血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤的临床研究

施用血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤患者5C10H2L2-IgG1mt静脉注射治疗，其中5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量为1200mg/次，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟，每21天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书，患者最长可接受研究用药12个月后出组。

疾病稳定(SD)患者比例：100％。

实施例6：5C10H2L2-IgG1mt治疗霍奇金淋巴瘤的临床研究

霍奇金淋巴瘤患者接受5C10H2L2-IgG1mt静脉注射治疗，其中5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量根据不同患者分别为600mg/次、900mg/次、1200mg/次、1500mg/次，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟。其中给药剂量为600mg/次、1200mg/次、1500mg/次组别的给药周期为21天，给药剂量为900mg/次组别的给药周期为14天，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书，患者最长可接受研究用药12个月后出组。

疾病稳定(SD)患者比例：62.5％。

部分应答(PR)患者比例：25％。

疾病进展(PD)患者比例：12.5％。

上述数据为截止到2018年7月9日的结果。自2018年7月9日至2019年6月12日，5C10H2L2-IgG1mt治疗霍奇金淋巴瘤的临床研究患者数量进一步增加，截止2019年6月12日，5C10H2L2-IgG1mt治疗霍奇金淋巴瘤临床研究共进行96例，疗效评价结果如下：

完全缓解(CR)患者比例：7.3％

部分应答(PR)患者比例：27.0％。

疾病稳定(SD)患者比例：38.5％。

疾病进展(PD)患者比例：27.1％。

实施例7：5C10H2L2-IgG1mt治疗鼻咽癌的临床研究

鼻咽癌患者接受5C10H2L2-IgG1mt静脉注射治疗，其中5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量按患者体重计算为5mg/kg，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟，每21天为1个周期，给药直至确证的疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书。

共治疗12例患者，疗效评价结果如下：

部分应答(PR)患者比例：33.3％。

疾病稳定(SD)患者比例：33.3％。

疾病进展(PD)患者比例：33.3％。

实施例8：5C10H2L2-IgG1mt治疗NK/T细胞淋巴瘤的临床研究

NK/T细胞淋巴瘤患者接受5C10H2L2-IgG1mt静脉注射治疗，其中5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量为1200mg/次，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟，每21天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书，若未出现上述3种情况，则患者可最多给药48周。

共治疗6例患者，疗效评价结果如下：

完全缓解(CR)患者比例：16.7％。

部分应答(PR)患者比例：33.3％。

疾病进展(PD)患者比例：50％。

实施例9：5C10H2L2-IgG1mt治疗胆管癌的临床研究

胆管癌患者接受5C10H2L2-IgG1mt静脉注射治疗，其中5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量按患者体重计算为5mg/kg，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟，每21天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书。

共治疗2例患者，疗效评价结果如下：

疾病稳定(SD)患者比例：100％。

实施例10：5C10H2L2-IgG1mt的临床治疗安全性研究

截至2018年12月31日，共有171名患有实体瘤、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的受试者接受了5C10H2L2-IgG1mt的临床治疗。5C10H2L2-IgG1mt的给药剂量为600～1500mg/次、或者按患者体重计算为5mg/kg，每周期第1天静脉滴注1.0h(±5min)或1.0h(±10min)，或是每周期第1天静脉滴注，每周期输液第0～30分钟，滴注不超过30ml输注液，总输液时长不短于120分钟，每14～21天为1个周期，给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或撤回知情同意书。

其中，131名(76.6％)受试者经历至少一种与治疗相关的不良事件(AE)，而仅22名(12.9％)受试者经历CTCAE等级≥3级治疗相关的AE。最常见的CTCAE等级≥3级治疗相关的AE是肝胆功能紊乱，淋巴细胞计数下降，分别发生在6和3名受试者中。严重不良事件(SAE)在22名(12.9％)受试者中被报告，其中包括1名被认为与研究药物无关的致命病例。10名(5.8％)受试者经历了与输注相关的AE。发现4例(2.3％)免疫介导的AE，其中2例在皮质类固醇治疗后恢复。证明5C10H2L2-IgG1mt显示出可接受且可控的安全性。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公布的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部分为由所附权利要求及其任何等同物给出。

SEQUENCE LISTING

<110> 四川科伦博泰生物医药股份有限公司

<120> 抗程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体的抗肿瘤用途

<130> IDC200215

<160> 20

<170> PatentIn version 3.2

<210> 1

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 编码单抗5C10重链可变区的核苷酸

<400> 1

caggtgcaac tgaaggagtc aggacctggc ctggtggcgc cctcacagaa cctgtccatt 60

acctgcactg tctctgggtt ctcattaagc aactatgata taagctggat tcgccagcca 120

ccaggaaagg gtctggagtg gctcggagta atatggactg gtggagccac aaattataat 180

tcagctttca tgtccagact gagcatcagt agggacaact ccaagagcca agttttctta 240

aaaatgaaca gtctgcaaac tgatgacaca gccatatatt actgtgtgag agattcgaac 300

tataggtacg acgagccgtt tacttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360

<210> 2

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 单抗5C10重链可变区的氨基酸序列

<400> 2

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Asn Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Phe Met

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Arg Asp Ser Asn Tyr Arg Tyr Asp Glu Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

115 120

<210> 3

<211> 318

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 编码单抗5C10轻链可变区的核苷酸序列

<400> 3

gacatcttgc tgactcagtc tccagccatc ctgtctgtga gtccaggaga aagagtcagt 60

ctctcctgca gggccagtca gagcattggc acaaacatac actggtttca gcaaagaaca 120

aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctgagt ctatctctgg gatcccttcc 180

aggtttagtg gcagtggatc agggacagat tttactctta gcatcaacag tgtggagtct 240

gaagatattg cagattacta ctgtcaacaa agtaatagct ggccgtacac gttcggaggg 300

gggaccaagc tggaaata 318

<210> 4

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 单抗5C10轻链可变区的氨基酸序列

<400> 4

Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn

20 25 30

Ile His Trp Phe Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105

<210> 5

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 编码5C10H1L1重链可变区的核苷酸序列

<400> 5

caggtccagc tgcaggagtc aggccccggc ctggtgaagc ccagtgagaa cctgtcaatc 60

acctgcacag tctctggctt ctcactgagc aattacgaca tcagttggat tcgacagccc 120

cctggaaagg gcctggaatg gctgggcgtg atctggacag gcggggcaac taactataat 180

ccagccttta aaagccggct gaccatttcc agagacaact ccaagtctca ggtgtctctg 240

aaaatgagct ccctgcaggc cgctgatacc gctgtgtact attgtgtcag ggacagcaat 300

taccgctatg atgagccctt cacatactgg gggcagggaa ctctggtgac cgtctctagt 360

<210> 6

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 5C10H1L1重链可变区的氨基酸序列

<400> 6

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Asn Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Pro Ala Phe Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Met Ser Ser Leu Gln Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Arg Asp Ser Asn Tyr Arg Tyr Asp Glu Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 7

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 编码5C10H1L1轻链可变区的核苷酸序列

<400> 7

gaaatcgtgc tgacacagag ccctgacaca ctgagcgtga ctcccaagga gaaagtcacc 60

ctgacatgcc gggcatcaca gagcatcgga acaaacattc actggttcca gcagagacca 120

ggccagagcc ccaagctgct gatcaaatac gcctccgaat ctatcagtgg cattccttcc 180

cgattctcag gcagcgggtc cggaaccgac tttactctga ccattaactc tgtggaggct 240

gaagatgccg ctacatacta ttgccagcag tctaatagtt ggccttatac cttcggccag 300

gggacaaagc tggagatcaa a 321

<210> 8

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 5C10H1L1轻链可变区的氨基酸序列

<400> 8

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn

20 25 30

Ile His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 9

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 编码5C10H2L2重链可变区的核苷酸序列

<400> 9

caggtccagc tgcaggagtc cggccccggc ctggtgaagc cctccgagac actgtctatc 60

acctgcacag tcagcggctt ctcactgagc aactacgaca tctcctggat tcgacagccc 120

cctggaaagg gcctggaatg gctgggcgtg atctggacag gcggggcaac taactataat 180

ccagccctga aatctcggct gactattagt agagacaact caaagaatca ggtgtccctg 240

aaaatgagct ccgtcaccgc cgctgataca gctgtgtact attgtgtcag ggacagcaat 300

taccgctatg atgagccctt tacctactgg gggcagggaa ctctggtgac cgtctctagt 360

<210> 10

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 5C10H2L2重链可变区的氨基酸序列

<400> 10

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Pro Ala Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Arg Asp Ser Asn Tyr Arg Tyr Asp Glu Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 11

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 编码5C10H2L2轻链可变区的核苷酸序列

<400> 11

gaaatcgtgc tgacacagtc tcctgatacc ctgagcgtga ctcccaagga gaaagtcacc 60

ctgacatgca gggcatcaca gagcatcgga acaaacattc actggttcca gcagaagcca 120

ggccagagcc ccaagctgct gatcaaatac gcctccgaat ctattagtgg agtgccttcc 180

cgcttctcag gcagcgggtc cggaaccgac tttactctga ccatcaactc tgtggaggct 240

gaagatgccg ctacatacta ttgccagcag tctaatagtt ggccttatac cttcggccag 300

gggacaaagc tggagatcaa a 321

<210> 12

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 5C10H2L2轻链可变区的氨基酸序列

<400> 12

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn

20 25 30

Ile His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 13

<211> 870

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-L1的基因序列

<400> 13

atgaggattt tcgccgtctt tatctttatg acctactggc atctgctgaa cgcttttact 60

gtgaccgtcc ccaaggatct gtatgtggtg gagtacggaa gcaacatgac tatcgagtgc 120

aagttccccg tggaaaaaca gctggacctg gccgctctga ttgtctattg ggagatggaa 180

gataagaata tcattcagtt tgtgcacggc gaggaagacc tgaaagtcca gcatagctcc 240

tacaggcagc gcgcccgact gctgaaggat cagctgtccc tggggaacgc agccctgcag 300

atcaccgacg tgaaactgca ggatgctgga gtctacaggt gcatgatctc ttacggcggg 360

gctgattata agcgcattac agtgaaagtc aatgcacctt ataacaagat caatcagaga 420

attctggtgg tcgacccagt gaccagtgag cacgaactga catgtcaggc tgagggctac 480

cccaaggcag aagtgatctg gacctctagt gatcatcagg tcctgtcagg gaaaaccaca 540

actaccaaca gcaagcgaga ggaaaaactg ttcaatgtga catccactct gaggatcaac 600

acaactacca atgagatttt ctattgcact tttcggagac tggaccctga ggaaaaccac 660

accgcagagc tggtcatccc agaactgcca ctggcacacc cacctaatga gcgaacacac 720

ctggtcatcc tgggagccat tctgctgtgc ctgggcgtcg ctctgacttt catttttcgg 780

ctgagaaagg ggcggatgat ggacgtgaaa aagtgtggca ttcaggatac taactcaaaa 840

aagcagtccg atacccatct ggaagaaacc 870

<210> 14

<211> 290

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-L1蛋白的氨基酸序列

<400> 14

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

20 25 30

Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu

35 40 45

Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile

50 55 60

Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn

85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr

100 105 110

Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val

115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val

130 135 140

Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr

145 150 155 160

Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser

165 170 175

Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn

180 185 190

Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr

195 200 205

Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu

210 215 220

Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His

225 230 235 240

Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr

245 250 255

Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys

260 265 270

Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu

275 280 285

Glu Thr

290

<210> 15

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR1

<400> 15

Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Asp

1 5

<210> 16

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR2

<400> 16

Ile Trp Thr Gly Gly Ala Thr

1 5

<210> 17

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR3

<400> 17

Val Arg Asp Ser Asn Tyr Arg Tyr Asp Glu Pro Phe Thr Tyr

1 5 10

<210> 18

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR1

<400> 18

Gln Ser Ile Gly Thr Asn

1 5

<210> 19

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR2

<400> 19

Tyr Ala Ser

1

<210> 20

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR3

<400> 20

Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr

1 5

Claims

1.一种抗PD-L1抗体或其抗原结合部分、或者包含所述抗体或其抗原结合部分的组合物在制备用于治疗个体的肿瘤的药物中的用途，其中，

所述抗体或其抗原结合部分包含：含有序列为SEQ ID NO:15的HCDR1、序列为SEQ IDNO:16的HCDR2、序列为SEQ ID NO:17的HCDR3的重链可变区VH；和，含有序列为SEQ ID NO:18的LCDR1、序列为SEQ ID NO:19的LCDR2、序列为SEQ ID NO:20的LCDR3的轻链可变区VL；

所述抗体或其抗原结合片段包含：人IgG1重链恒定区的变体，所述变体与其所源自的野生型序列相比根据EU编号系统具有以下位置的置换：L234A、L235A和G237A；

所述肿瘤选自肺鳞癌、Merkel细胞癌、鼻咽癌、胆管癌、霍奇金淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤中的一种或多种。

2.权利要求1所述的用途，其中，

所述抗PD-L1抗体是人源化抗体或嵌合抗体。

3.权利要求1或2所述的用途，其中，所述抗体或其抗原结合部分的VH包含SEQ ID NO：10所示的序列；

所述抗体或其抗原结合部分的VL包含SEQ ID NO：12所示的序列。

4.权利要求1或2所述的用途，其中，所述抗原结合部分选自Fab、Fab'、F(ab')₂、Fd、Fv、dAb、互补决定区片段、单链抗体或双抗体。

5.权利要求4所述的用途，其中，所述单链抗体为scFv。

6.权利要求1或2所述的用途，其中，所述抗体或其抗原结合部分包括非-CDR区，且所述非-CDR区来自不是鼠类的物种。

7.权利要求6所述的用途，其中，所述非-CDR区来自人抗体。

8.权利要求1或2所述的用途，其中，所述抗体或其抗原结合部分为5C10H2L2-IgG1mt或其抗原结合部分。

9.权利要求1或2所述的用途，其中，所述组合物包含所述抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载体和/或赋形剂。

10.权利要求1或2所述的用途，其中，所述药物还包含另外的具有抗肿瘤活性的成分。