CN112669992A - 单倍体造血干细胞移植atg个体化用药量的计算方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种单倍体造血干细胞移植ATG个体化用药量的计算方法个体化用药量计算方法,其中,受试者所施用的ATG药量使得该受试者的活性ATG的曲线下面积暴露范围在135‑155U/L·d之间。本申请通过对106例单倍体移植的ATG浓度数据进行分析,得出活性ATG的AUC暴露最佳暴露范围在135‑155U/L·d,并通过计算机模拟,进一步得到了ATG个体化剂量计算方法,使得ATG用药量个体化,最终降低患者的GVHD及病毒再激活率,为GVHD的预防提供新的治疗思路和方案,最终提高恶性血液病患者的生存率。
Description
技术领域
本申请涉及造血干细胞移植技术。
背景技术
单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病取得了显著的临床疗效,目前已成为我国最主要的异基因造血干细胞移植模式。而移植物抗宿主病(GVHD,Graft Versus HostDisease)特别是中、重度慢性GVHD,做为异基因移植的常见并发症,严重降低患者的早期生存率和远期生活质量,迄今尚无有效治疗措施。GVHD一旦发生即严重损害存活者生活质量,可致残甚至导致数年之后的远期死亡,是危及移植后患者生命的重要问题。完善GVHD的预防体系,做到“防患于未然”,其意义远远大于GVHD治疗策略的扩充。
目前国内外用于预防GVHD的传统方案效果有限。单倍体移植GVHD传统预防方案是环孢菌素、吗替麦考酚酯联合甲氨喋呤,GVHD发生率仍有60%左右。当患者、供者年龄大、采用外周血干细胞作为移植物等高危因素存在时,上述比例还将上升。研究表明,在上述传统方案基础上加用抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)能进一步减少GVHD,但是研究数据发现移植后病毒再激活、感染风险增加。本申请发明人所在中心在过去20多年里逐步建立、发展、稳定了单倍体外周血干细胞移植体系,治疗急性白血病的治愈率达55%-70%,处于国内领先水平。但是,由于我发明人在移植体系加入了ATG,病毒再激活风险增加。目前ATG的施用量一般为10mg/Kg的ATG;在该剂量的施用量下,一些患者感染风险增加,一些患者造成急性GVHD的风险增加。
发明内容
鉴于上述问题,本申请旨在提出一种计算受试者的合适ATG个体化用药量的方法,使得受试者的ATG用药量适当,不会造成受试者的ATG暴露剂量过高或过低的情况发生。
本申请的单倍体造血干细胞移植ATG个体化用药量计算方法,其中,受试者所施用的ATG的药量使得该受试者的活性ATG的AUC暴露范围在135-155U/L·d之间。
优选地,受试者分别在-5d、-4d、-3d、-2d施用ATG,通过-5d、-4d的活性ATG浓度确定每例受试者在-5d、-4d、-3d、-2d的总ATG最佳施用量。
优选地,在-5d的ATG用药量为1.5mg/Kg;
在-4d的ATG用药量为2.5mg/Kg。
优选地,检测受试者外周血血清活性ATG样品PE标记的平均荧光强度MFI(MeanFluorescence Intensity);
其中,a=-1.07408961763;b=1.42908721132;c=0.104831617953;d=-0.0889831396844;x=Log10(MFI);Y为活性ATG浓度;
利用式1计算得到Y(-5d)和Y(-4d),其中Y(-5d)为受试者在-5d的活性ATG浓度;Y(-4d)为受试者在-4d的活性ATG浓度。
当4.27≤Y平均≤4.75,在-5d、-4d、-3d、-2d的总ATG用药量10mg/Kg;
本申请还旨在提出一种检测单倍体造血干细胞移植ATG用药量是否适当的方法,其包括:如果受试者的活性ATG的AUC暴露范围在135-155U/L·d之间,则认为ATG的用药量是合适的。
本申请还旨在提出一种单倍体造血干细胞移植用药,其包括ATG,该ATG在干细胞移植的-5d、-4d、-3d和-2d分别施用;其中,受试者所施用的ATG的药量使得该受试者的活性ATG的AUC暴露范围在135-155U/L·d之间。
优选地,通过在-5d、-4d的活性ATG浓度确定在-5d、-4d、-3d、-2d的总ATG施用量。
优选地,活性ATG浓度由式1确定;
其中,a=-1.07408961763;b=1.42908721132;c=0.104831617953;d=-0.0889831396844;x=Log10(MFI);Y为活性ATG浓度;MFI为受试者外周血血清活性ATG样品PE标记的平均荧光强度。
优选地,利用式1计算得到Y(-5d)和Y(-4d),其中Y(-5d)为受试者在-5d的活性ATG浓度;Y(-4d)为受试者在-4d的活性ATG浓度;
当4.27≤Y平均≤4.75,在-5d、-4d、-3d、-2d的总ATG用药量10mg/Kg。
本申请通过对106例单倍体造血干细胞移植的ATG浓度数据进行分析,得出活性ATG的AUC最佳暴露范围在135-155U/L·d,并通过计算机模拟,进一步得到了ATG个体化剂量计算方法,使得ATG用药量个体化,最终使每例患者的ATG的AUC暴露范围在135-155U/L·d之间,从而降低患者的GVHD及病毒再激活率,为GVHD的预防提供新的治疗思路和方案,最终提高恶性血液病患者的生存率。
附图说明
图1为ATG浓度检测方法示意图;
图2为106例患者ATG浓度-时间曲线图;
图3为最佳活性ATG的AUC暴露示意图;
图4为32例ATG暴露>155U/L·d(高于最佳暴露)的病例,及30例ATG暴露在135-155U/L·d(最佳暴露)之间的对比图;
图5为44例ATG暴露<135U/L·d(低于最佳暴露)的病例,及30例ATG暴露在135-155U/L·d(最佳暴露)之间的对比图;
图6为本申请的方法与现有技术的方法中ATG在-5d、-4d、-3d、-2d中的用量比较。
具体实施方式
下面,结合附图对本申请进行详细说明。
本发明针对现有单倍体移植体系搭建了ATG个体化用药计算平台,可以计算每位患者的最适ATG用药剂量,在此用药剂量下,能同时起到预防GVHD并降低病毒再激活率的目的,优化异基因造血干细胞移植体系GVHD的预防方案。
首先,建立ATG浓度的检测方法
体外培养人HUT-78细胞,取对数生长期细胞,调节浓度至1×106个/ml。将HUT-78T细胞与0.3ml患者血清在室温下避光孵育30min,PBS洗两次;将细胞与0.1mL PE标记的山羊抗兔IgG(1:100稀释)室温避光孵育20min,PBS洗两次。BD FACS CantoⅡ进行流式细胞仪分析。使用Cell Quest软件进行流式结果分析,计算样品的平均荧光强度(MFI)。建立标准曲线,Curve Expert1.4模拟四参数方程(见下),用于计算ATG浓度。应用WinNonlin软件计算每例患者活性ATG的AUC暴露。
a=-1.07408961763;b=1.42908721132;c=0.104831617953;d=-0.0889831396844;x=Log10(MFI);Y为活性ATG浓度;MFI为受试者外周血血清活性ATG样品PE标记的平均荧光强度。
其次,寻找出预防GVHD的最佳活性ATG的AUC(Area Under the Curve)暴露
通过将106例患者的临床数据和活性ATG的AUC暴露数据分析,发现活性ATG的AUC暴露在135-155U/L·d范围内,CMV和EBV病毒的再激活率均最低,所以认定此浓度范围是最佳的活性ATG的AUC暴露。
最后,建立单倍体移植个体化ATG用药剂量计算模型
查阅ATG药物代谢学研究文献,发现患者体重、年龄、体表面积、回输时淋巴细胞计数、移植物T细胞数量、移植物单个核细胞数量、HLA匹配程度、供者类型、预处理方案等临床生物学因素可能和ATG的代谢有关。通过对上述临床生物学因素进行数据引导分析、随机抽样验证,寻找适合纳入模型的感兴趣指标,进一步将感兴趣的指标纳入模型,模拟出通临床生物学指标和活性ATG的AUC最佳暴露之间的计算公式。便能通过每位患者的临床生物学指标计算出个体化的ATG用药剂量,使患者临床ATG暴露在最佳活性ATG的AUC暴露范围内(单倍体移植体系为135-155U/L·d),达到提高临床移植效果的目的。
我们造血干细胞移植体系在移植第-5d,-4d,-3d,-2d应用ATG,我们通过移植-5d,-4d的ATG浓度预测患者最佳的ATG用量,根据计算平台计算出ATG增加/减少的量,并在-3d、-2d做以纠正,最终能进行ATG的个体化用药。
说明计算过程
(1)检测患者血清活性ATG样品PE标记的平均荧光强度
样品制备:体外培养人HUT-78细胞,取对数生长期细胞,调节浓度至1×106个/ml。将HUT-78T细胞与0.3ml患者血清在室温下避光孵育30min,PBS洗两次;将细胞与0.1mL PE标记的山羊抗兔IgG(1:100稀释)室温避光孵育20min,PBS洗两次,制备好样品。
BD FACS CantoⅡ进行流式细胞仪分析:打开仪器总电源,打开计算机,启动BDFACSDivaTM软件,点击Cytometer>Fluidics Startup开启液路。排除流动室气泡,选择Cytometer>Cleaning Modes>De-gas Flow Cell,检测已经制备好的样品。
Flow Jo软件计算平均荧光强度:打开检测到的ATG样品数据,描绘PE的直方图,选择Workspace>Add Statistics>Mean,选择PE荧光通道,即可得到平均荧光强度MFI。
活性ATG相对浓度的计算:将MFI值取以10为底的对数,得到Log10(MFI),定义为X,然后将X代入如下公式获得活性ATG浓度Y:
我们通过上述检测方法,可以检测到-5d(施用1.5mg/Kg),-4d(施用2.5mg/Kg)的活性ATG浓度,分别为Y(-5d)、Y(-4d)。根据5d,-4d活性ATG的平均浓度。
再用如下公式,预测患者ATG的最佳用量,并调整-3d、-2d的ATG用量,使每位患者均使用最佳剂量的ATG,在预防GVHD的情况下,减少病毒再激活及感染发生率。
当4.27≤Y平均≤4.75,在-5d、-4d、-3d、-2d的总ATG用药量10mg/Kg;
在-3d、-2d的ATG用药量可以是相等的。
如图4所示,收集32例ATG暴露>155U/L·d(高于最佳暴露)的病例,及30例ATG暴露在135-155U/L·d(最佳暴露)之间的病例资料,最佳暴露剂量组的CMV再激活率比ATG暴露>155U/L·d的患者低(P<0.05,有统计学差异)。
如图5所示,收集44例ATG暴露<135U/L·d(低于最佳暴露)的病例,及30例ATG暴露在135-155U/L·d(最佳暴露)之间的病例资料,最佳暴露剂量组II-IV度急性GVHD发生率比ATG暴露<135U/L·d的患者低(P<0.05,有统计学差异)。
本发明针对现有单倍体造血干细胞移植体系搭建了ATG个体化用药计算方法,可以计算每位患者的最适ATG用药剂量,在此用药剂量下,能同时起到预防GVHD并减少病毒再激活率的目的,优化异基因造血干细胞移植体系下GVHD的预防方案。
现有技术中,不考虑受试者的差异,ATG的应用剂量一律为10mg/Kg。造成有的患者ATG暴露剂量过高,造成感染风险增加;有的患者ATG暴露剂量过低,造成急性GVHD的风险增加。本申请的发明人通过106单倍体移植患者的ATG浓度监测,发现ATG的暴露剂量在135-155U/L·d之间既能预防急性GVHD,又能避免过高的感染率。因此,135-155U/L·d是权衡急性GVHD发生和感染的最佳暴露剂量。
Claims (10)
1.一种单倍体造血干细胞移植ATG个体化用药量的计算方法,其中,受试者所施用的ATG的药量使得该受试者的活性ATG的AUC暴露范围在135-155U/L·d之间。
2.根据权利要求1所述的单倍体造血干细胞移植ATG个体化用药量的计算方法,其特征在于:
受试者分别在-5d、-4d、-3d、-2d施用ATG,通过-5d、-4d的活性ATG浓度确定每例受试者在-5d、-4d、-3d、-2d的总ATG最佳施用量。
3.根据权利要求2所述的单倍体造血干细胞移植ATG个体化用药量的计算方法,其特征在于:
在-5d的ATG用药量为1.5mg/Kg;
在-4d的ATG用药量为2.5mg/Kg。
6.一种单倍体造血干细胞移植ATG用药量是否适当的检测方法,其中,如果受试者的活性ATG的AUC暴露范围在135-155U/L·d之间,则认为ATG的用药量是合适的。
7.一种单倍体造血干细胞移植用药,其包括ATG,该ATG在干细胞移植的-5d、-4d、-3d和-2d分别施用;其中,受试者所施用的ATG的药量使得该受试者的活性ATG的AUC暴露范围在135-155U/L·d之间。
8.根据权利要求7所述的单倍体造血干细胞移植用药,其特征在于:
通过-5d、-4d的活性ATG浓度确定每例受试者在-5d、-4d、-3d、-2d的总ATG最佳施用量。
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