CN112666286A - 吸入用复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了吸入用复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定方法，采用0.01mol/L盐酸溶液：甲醇体积比为80～70:20～30的混合溶液做稀释剂，可以更好地浸润收集膜，使收集膜收集到的药物成分充分浸出，使测定结果更准确，与理论结果一致。经验证，本发明测定方法回收率、系统适用性、专属性符合要求，准确度好，精密度高，本发明为复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定提供了新方法，可更好地对复方异丙托溴铵溶液进行质量控制和评价。

Description

吸入用复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定方法

技术领域

本发明属于药物制剂的检测领域，特别是涉及吸入用复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定方法。

背景技术

吸入用复方异丙托溴铵溶液，适用于需要多种支气管扩张剂联合应用的病人，可用于治疗气道阻塞性疾病有关的可逆性支气管痉挛，其雾化吸入疗法是利用高压空气或氧气或利用超声振动把液体药物或水雾化成很小的气雾颗粒，使患者吸入吸收。

《中华人民共和国药典》(ChP)2015年版四部通则0111吸入制剂新增了呼吸模拟装置测定递送速率和递送总量，通过递送速率和递送总量数据更能体现患者在用药过程中的真实用药量，因此递送速率和递送总量是供雾化器用的液体制剂重要检测项目之一。

在实际测定过程中，递送速率和总量的测定是先将雾化出来的样品收集在一张膜上，然后进行润洗，最后进行定容，测定，润洗的稀释剂通常为水。但收集膜为疏水性的产品，操作过程中可能因为润洗时处理不当，无法准确体现药品真实的递送速率和递送总量。

因此，需要开发能够更加准确地测定吸入用复方异丙托溴铵溶液的递送速率和递送总量的测定方法。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种吸入用复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定方法，能够良好地浸润收集膜，测定结果准确度高。

为了解决上述问题，本发明提供吸入用复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定方法，稀释剂为盐酸溶液与醇的混合溶液，其中，盐酸溶液：醇体积比为82～68:18～32，所述盐酸溶液的浓度为0.005～0.02mol/L；所述醇选自甲醇和/或乙醇。

本发明所述稀释剂是指用于浸泡、浸润收集膜的溶剂，以及制备对照品溶液的溶剂。

进一步地，盐酸溶液：醇体积比为80～70:20～30。在本发明的具体实施方式中，盐酸溶液：醇体积比为70:30。

在本发明的具体实施方式中，所述醇选自甲醇。在本发明的具体实施方式中，所述盐酸溶液的浓度为0.01mol/L。

进一步地，本发明测定方法包括雾化步骤：在收集膜装置中放置一张收集膜，将吸入用复方异丙托溴铵溶液产品置于雾化杯中，采用呼吸模拟器模拟人体呼吸使雾化杯中的产品被雾化吸出；在雾化过程中，暂停雾化更换收集膜1～3次；进一步地，雾化总时间为9～15min，优选10min。

进一步地，雾化55～70s后，暂停雾化，取出第一张收集膜，放入第二张收集膜继续雾化。

在本发明的具体实施方式中，雾化60s后，暂停雾化，取出第一张收集膜，放入第二张收集膜继续雾化。

进一步地，放入第二张收集膜后，继续雾化3.5～4.5min，暂停雾化，取出第二张收集膜，放入第三张收集膜继续雾化。

在本发明的具体实施方式中，放入第二张收集膜后，继续雾化4.0min，暂停雾化，取出第二张收集膜，放入第三张收集膜继续雾化。

在本发明的具体实施方式中，使用的收集膜为滤纸。

进一步地，本发明测定方法还包括供试品溶液的制备：将收集膜分别用稀释剂浸泡；待收集膜上的物质被稀释剂充分浸出后得到的溶液即是供试品溶液。

进一步地，每张收集膜浸泡的稀释剂体积为15～40mL，优选20～30mL，更优选25mL。

更进一步地，浸泡时用超声处理。

进一步地，超声处理时间为5～20s，优选10s。

在浸泡时采用超声处理，有助于收集膜上的物质更快、更彻底地被稀释剂浸出。

进一步地，本发明测定方法还包括检测步骤：采用高效液相色谱对供试品溶液中的主药浓度进行定量检测，高效液相色谱的检测条件包括：

色谱柱：C18或等效色谱柱；

流动相：流动相A：流动相B体积比为70～80：30～20，所述流动相A为pH3.0～3.5的0.25％庚烷磺酸钠溶液，所述流动相B为乙腈；

洗脱方式；等度洗脱。

在本发明的具体实施方式中，流动相A：流动相B体积比为75：25；

在本发明的具体实施方式中，所述流动相A的pH为3.2。

进一步地，所述液相色谱检测条件还包括以下的i～iv中的一项或多项：

i色谱柱规格：4.6×150mm，5μm；

ii柱温：30～40℃,优选33～37℃,更优选35℃；

iii流速：0.8～1.2mL/min，优选1.0mL/min；

iv检测波长：220±2nm；

进一步地，进样量为10～100μL。

在本发明的具体实施方式中，进样量为50μL。

进一步地，本发明测定方法还包括对照品的制备：将硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、稀释剂混合。

采用本发明方法分别测定出每张滤纸上收集的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的含量，第一张滤纸收集的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的含量与雾化时间的比值作为复方异丙托溴铵溶液的递送速率；所有滤纸收集的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇含量的总和作为各自的递送总量。

本发明的有益效果是：

(1)本发明采用0.01mol/L盐酸溶液与甲醇混合作为稀释剂，可以更好地浸润收集膜，使收集膜收集到的药物成分充分浸出，使测定结果更准确，与理论结果一致。

(2)本发明测定方法的回收率、系统适用性、专属性符合要求，准确度好，精密度高，为复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定提供了新方法，可更好地对复方异丙托溴铵溶液进行质量控制和评价。

附图说明

图1为测定用呼吸模拟装置的结构示意图。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例中使用的吸入用复方异丙托溴铵溶液均为市售产品，规格：每小瓶(2.5mL)吸入用复方异丙托溴铵溶液含异丙托溴铵0.500mg和硫酸沙丁胺醇3.000mg。

本发明实施例使用的用于测试的呼吸模拟装置为现有装置，结构示意图见图1。

本发明实施例使用的收集膜为滤纸(型号：9103，厂家：copley)。

本发明中的测定实施例，测定过程为：

1、溶液配制

稀释剂：0.01mol/L盐酸与甲醇的混合溶液；空白溶液：同稀释剂。

硫酸沙丁胺醇对照品储备液：取硫酸沙丁胺醇对照品约12mg，精密称定，置25ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释定容至刻度，摇匀，即得。

异丙托溴铵对照品溶液储备液：取异丙托溴铵对照品约10mg，精密称定，置25ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释定容至刻度，摇匀，即得。

对照品溶液：精密量取硫酸沙丁胺醇对照品储备液10ml、异丙托溴铵对照品储备液2ml置100ml量瓶中，用稀释剂溶解溶液稀释定容至刻度，摇匀，即得对照品溶液。(平行制备两份)。

供试品溶液：于滤纸装置中放入第一张滤纸，将雾化器吸嘴与滤纸装置使用吸嘴适配器连接，将呼吸模拟器设定为成人呼吸模式。取本品1支，将药液置于雾化杯中，开启呼吸模拟器，将呼吸模拟器的工作时间设定为60s，在呼吸循环开启的同时启动雾化泵，呼吸循环结束的同时，关闭雾化泵；于滤纸装置中更换一张新滤纸，启动雾化泵，继续雾化4min，关闭雾化泵；再于滤纸装置中更换一张新滤纸，启动雾化泵，再继续雾化5min，雾化结束后，关闭雾化泵，取下滤纸。三张滤纸分别置合适的玻璃器皿中，定量加入稀释剂25ml，超声10秒钟，摇匀，滤过(此处滤膜为有机微孔滤膜，型号：60mm*0.45mm,厂家：津腾)，作为供试品溶液。同方法配制空白样品溶液。

2、高效液相色谱检测

色谱条件：

色谱柱：Welch Ultimate LP-C18，4.6*150mm，5μm

流速：1.0ml/min

进样量：50μl

柱温：35℃

检测波长：220nm

洗脱条件：等度洗脱

流动相：0.25％庚烷磺酸钠溶液(pH3.2)：乙腈＝75:25(V：V)

按照上述色谱条件进行测定，以第一张滤纸收集的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的含量与雾化时间的比值作为递送速率；3张滤纸收集的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇含量的总和作为各自的递送总量。

实施例1稀释剂的筛选

以硫酸沙丁胺醇为目标值进行筛选

条件1

稀释剂：0.01mol/L盐酸溶液：甲醇(95:5)(V：V)

供试品溶液：取收集好样品的收集膜用混合稀释剂25ml进行，超声10秒钟，摇匀，滤过。

测定结果：肉眼可见，混合稀释剂无法浸润收集膜。

条件2

稀释剂：0.01mol/L盐酸溶液：甲醇(90:10)(V：V)

供试品溶液：取收集好样品的收集膜用混合稀释剂25ml进行，超声10秒钟，摇匀，滤过。

测定结果：硫酸沙丁胺醇递送速率为1.58μg/s，递送总量为15％，比理论结果(理论值递送速率为2.2μg/s，递送总量为25％)偏小。

条件3

稀释剂：0.01mol/L盐酸溶液：甲醇(85:15)(V：V)

供试品溶液：取收集好样品的收集膜用混合稀释剂25ml进行，超声10秒钟，摇匀，滤过。

测定结果：硫酸沙丁胺醇递送速率为2.03μg/s，递送总量为22％，与理论结果(理论值递送速率为2.2μg/s，递送总量为25％)略小。

条件4

稀释剂：0.01mol/L盐酸溶液：甲醇(80:20)(V：V)

供试品溶液：取收集好样品的收集膜用混合稀释剂25ml进行，超声10秒钟，摇匀，滤过。

测定结果：硫酸沙丁胺醇递送速率为2.13μg/s，递送总量为23％，与理论结果(理论值递送速率为2.2μg/s，递送总量为25％)略小。

条件5

稀释剂：0.01mol/L盐酸溶液：甲醇(70:30)(V：V)

供试品溶液：取收集好样品的收集膜用混合稀释剂25ml进行，超声10秒钟，摇匀，滤过。

测定结果：硫酸沙丁胺醇递送速率为2.19μg/s，递送总量为25％，与理论结果一致。

条件6

稀释剂：0.01mol/L盐酸溶液：甲醇(60:40)(V：V)

供试品溶液：取收集好样品的收集膜用混合稀释剂25ml进行，超声10秒钟，摇匀，滤过。

测定结果：样品出现溶剂效应，结果出现偏差。

综合来看，条件5的测定结果与理论值最接近，因此选择条件5为最佳条件。

实施例2方法验证

对最佳测定条件(条件5)进行方法学验证，验证结果见表1。

表1

对本发明方法进行方法学验证，硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵的回收率分别为100.8％、101.3％，系统适用性、专属性符合要求，浓度和峰面积呈良好的线性关系，准确度良好，精密度高。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.吸入用复方异丙托溴铵溶液递送速率和递送总量的测定方法，其特征在于，稀释剂为盐酸溶液与醇的混合溶液，其中，盐酸溶液：醇体积比为82～68:18～32，所述盐酸溶液的浓度为0.005～0.02mol/L；所述醇选自甲醇和/或乙醇。

2.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，盐酸溶液：醇体积比为80～70:20～30，优选70:30；进一步地，所述醇选自甲醇。

3.根据权利要求1或2所述的测定方法，其特征在于，所述盐酸溶液的浓度为0.01mol/L。

4.根据权利要求1～3任一项所述的测定方法，其特征在于，包括雾化步骤：在收集膜装置中放置一张收集膜，将吸入用复方异丙托溴铵溶液产品置于雾化杯中，采用呼吸模拟器模拟人体呼吸使雾化杯中的产品被雾化吸出；在雾化过程中，暂停雾化更换收集膜1～3次；进一步地，雾化总时间为9～15min，优选10min。

5.根据权利要求4所述的测定方法，其特征在于，雾化55～70s后，优选为雾化60s后，暂停雾化，取出第一张收集膜，放入第二张收集膜继续雾化。

6.根据权利要求5所述的测定方法，其特征在于，放入第二张收集膜后，继续雾化3.5～4.5min，优选继续雾化4.0min，暂停雾化，取出第二张收集膜，放入第三张收集膜继续雾化。

7.根据权利要求4～6任一项所述的测定方法，其特征在于，还包括供试品溶液的制备：将收集膜分别用稀释剂浸泡；

进一步地，每张收集膜浸泡的稀释剂体积为15～40mL，优选20～30mL，更优选25mL；

更进一步地，浸泡时用超声处理；

进一步地，超声处理时间为5～20s，优选10s。

8.权利要求4～7任一项所述的测定方法，其特征在于，还包括检测步骤：采用高效液相色谱对供试品溶液中的主药浓度进行定量检测，高效液相色谱的检测条件包括：

色谱柱：C18或等效色谱柱；

流动相：流动相A：流动相B体积比为70～80：30～20，所述流动相A为pH3.0～3.5的0.25％庚烷磺酸钠溶液，所述流动相B为乙腈；

洗脱方式：等度洗脱；

进一步地，流动相A：流动相B体积比为75：25；

进一步地，所述流动相A的pH为3.2。

9.根据权利要求8所述的测定方法，其特征在于，所述液相色谱检测条件还包括以下的i～iv中的一项或多项：

i色谱柱规格：4.6×150mm，5μm；

ii柱温：30～40℃,优选33～37℃,更优选35℃；

iii流速：0.8～1.2mL/min，优选1.0mL/min；

iv检测波长：220±2nm；

进一步地，进样量为10～100μL，优选50μL。

10.根据权利要求8或9所述的测定方法，其特征在于，还包括对照品的制备：将硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、稀释剂混合。

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