CN112654248A - 包含氯已定的抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

葡萄糖酸氯己定是可溶解于水溶液中的常用消毒剂。因为葡萄糖酸氯己定是常见的消毒剂，所以它往往用于醇溶剂中，但葡萄糖酸氯己定不可溶解于C2‑C5醇溶剂中。另外，当用高水平溶剂诸如醇配制时，包含葡萄糖酸氯己定的溶液可能容易发生自发的葡萄糖酸钙结晶。这些葡萄糖酸钙晶体看起来像玻璃碎片。期望在不影响溶液抗微生物效力的情况下抑制这些晶体的形成。本发明所公开的氯己定抗微生物组合物包含螯合剂以抑制此盐的形成或逆转晶体的形成。

Description

包含氯已定的抗微生物组合物
背景技术
在任何侵入性手术(诸如，外科手术、导管插入术或穿刺术)之前对皮肤进行消毒以减少感染风险是标准操作。目前来说，氯己定组合物是用于对手、皮肤、外科手术部位、导管部位和口腔进行消毒的一种试剂选择。氯己定及其盐是熟知的抗微生物剂，具有出色的功效且使用安全。氯己定及其盐在皮肤上还显示出往往超过24小时的持续抗微生物活性。
发明内容
葡萄糖酸氯己定是可溶解于水溶液中的常用消毒剂。因为葡萄糖酸氯己定是常见的消毒剂，所以它往往用于低级C2-C5醇溶剂中，但葡萄糖酸氯己定不可溶解于C2-C5醇溶剂中。另外，当用高水平溶剂诸如醇配制时，包含葡萄糖酸氯己定的溶液可能容易发生自发的葡萄糖酸钙结晶。这些葡萄糖酸钙晶体看起来像玻璃碎片。期望在不影响溶液抗微生物效力的情况下抑制这些晶体的形成。本发明所公开的氯己定抗微生物组合物包含螯合剂以抑制此盐的形成或逆转晶体的形成。
在一个实施方案中，抗微生物组合物包含氯己定、氯己定可溶性溶剂、氯己定不溶性溶剂以及螯合剂，其中氯己定不溶性溶剂占抗微生物组合物的至少35重量％。
在一个实施方案中，氯己定选自二葡萄糖酸氯己定、二醋酸氯己定、二盐酸氯己定、二甲基硫酸氯己定、二乳酸氯己定、二葡庚糖酸氯己定、二乙醇酸氯己定盐以及它们的组合物。在一个实施方案中，基于组合物的总重量计，氯己定以至少0.05重量％的量存在。
在一个实施方案中，氯己定可溶性溶剂包括水。在一个实施方案中，氯己定可溶性溶剂为抗微生物组合物的至少15重量％。在一个实施方案中，氯己定可溶性溶剂为抗微生物组合物的小于25重量％。
在一个实施方案中，氯己定不溶性溶剂包括是C2-C5低级醇的溶剂。在一个实施方案中，氯己定不溶性溶剂包括可溶解或可分散于低级醇中的疏水性聚合物。在一个实施方案中，疏水性聚合物选自丙烯酸酯及其衍生物、纤维素及其衍生物、n-乙烯基内酰胺共聚物和乙烯系共聚物以及上述物质中的两种或更多种的组合物。在一个实施方案中，基于抗微生物组合物的总重量计，疏水性聚合物以至少2重量％的量存在于抗微生物组合物中。在一个实施方案中，氯己定不溶性溶剂为抗微生物组合物的至少60重量％。在一个实施方案中，氯己定不溶性溶剂为抗微生物组合物的小于80重量％。在一个实施方案中，氯己定可溶性溶剂占抗微生物组合物的小于25重量％，并且氯己定不溶性溶剂占抗微生物组合物的至少75重量％。
在一个实施方案中，螯合剂为多阴离子螯合剂。在一个实施方案中，螯合剂为多元羧酸。在一个实施方案中，螯合剂可溶解于氯己定可溶性溶剂中。在一个实施方案中，螯合剂可溶解于氯己定不溶性溶剂中。在一个实施方案中，螯合剂在中性pH下与钙的形成常数为至少106。在一个实施方案中，螯合剂以介于10ppm和10,000ppm之间的量存在于抗微生物溶液中。在一个实施方案中，螯合剂以小于100ppm的量存在于抗微生物溶液中。在一个实施方案中，螯合剂选自谷氨酸N,N-二乙酸、甲基甘氨酸N,N-二乙酸、葡庚糖酸、乙醇二甘氨酸(ethanoldiglycinic acid)、二亚乙基三胺五乙酸、次氮基三乙酸、(N-(2-羟乙基)乙二胺-N,N’,N’-三乙酸三钠盐、乙二胺四乙酸二钠或它们的组合物。在一个实施方案中，螯合剂除去或防止铝、钡、铁、钙、铜、钴、镉、汞、镁、锰、镍、铅、锶离子中的至少一种的结晶。
在一个实施方案中，抗微生物组合物还包含增塑剂。在一个实施方案中，增塑剂为润肤酯。在一个实施方案中，润肤酯选自二元酸的二酯、柠檬酸的三酯、二醇的二酯、三醇的三酯以及它们的组合物。
在一个实施方案中，将抗微生物组合物施用到表面并在表面上干燥。
定义
如本文所用，“环境温度”是指介于约21℃和25℃之间的温度范围。
如本文所用，“氯己定可溶性溶剂”为其中氯己定在23℃下基本上可溶解的溶剂。
如本文所用，“氯己定不溶性溶剂”为其中氯己定在23℃下基本上不可溶解的溶剂。
如本文所用，“疏水体(Cidatrope)”是用于组合物中的疏水组分的术语，该疏水组分增强抗微生物组合物的效力，使得当单独使用较少抗微生物剂的组合物和较少疏水体组分的组合物时，它们不能提供与组合物作为整体时相同水平的抗微生物活性。例如，在不存在抗微生物剂的情况下，疏水体组分可能提供不了任何可测量的抗微生物活性。增强功效可以是有关杀灭水平、杀灭速度和/或被杀灭的微生物的范围，并且可不被看成是针对所有的微生物。疏水体组分可以是增效剂，使得当其与组合物的其余组分组合时，该组合物作为整体所显示出的活性要大于较少疏水体组分的组合物与较少抗微生物剂的组合物的活性之和。疏水体通常在环境条件下是熔融温度小于25℃的液体。当在抗微生物组合物中存在超过一种疏水体时，至少一种疏水体的熔融温度小于25℃。疏水性聚合物、润肤酯和任选的脂肪族组分均用作本文所述组合物的疏水体。
“共聚物”包括任何长度的两种或更多种类型的可聚合单体的聚合物(包括低聚物)，因此包括三元共聚物、四元共聚物等，其可包括无规共聚物、嵌段共聚物或序列共聚物。
如本文所用，“润肤剂”是指当重复使用时能够保持或改善皮肤的水分水平、柔性或外观的材料。润肤剂往往起到增加角质层含水量的作用。通常根据润肤剂的功能将其分为两大类。第一类润肤剂通过形成减少角质层中水分蒸发的闭塞屏障起作用。第一类润肤剂进一步细分为在室温下是蜡状的化合物和是液体或油的化合物。第二类润肤剂渗入角质层中并与水物理结合以防止蒸发。第二类润肤剂包括具有水溶性且通常被称为湿润剂的那些。润肤酯被认为独立于且有别于可用的任何其它润肤剂，尽管润肤酯也可作为闭塞型润肤剂起作用，并有助于保持或改善皮肤状况。
“基本上不含”表示基于组合物的总重量计，小于1重量％，在一个实施方案中小于0.5重量％，并且在一个实施方案中小于0.1重量％的组分。
除非另外指明，否则如本文所用，“脂肪族的”是指8个或更多(奇数或偶数数量)个碳原子的烃链长度。
“疏水性”或“水不溶性”是指在23℃下不会显著溶解于水中的材料。
所公开的“疏水性聚合物”的水中溶解度小于1％，在一个实施方案中小于0.5％，在一个实施方案中小于0.25％，并且在一个实施方案中小于0.10％。
“亲水性”或“水溶性”或“水可溶胀的”是指在23℃的温度下，基于亲水性材料和水的总重量计，材料将以至少7重量％，在一个实施方案中至少10重量％，在一个实施方案中至少20重量％，在一个实施方案中至少25重量％，在一个实施方案中至少30重量％，并且在一个实施方案中至少40重量％的量溶解、增溶、分散或以其它方式悬浮于水(或指定的其它水溶液)中。如果在60℃下将化合物与水充分混合至少4小时，并且使其冷却至23℃-25℃达24小时并充分混合该组合物后，其在路径长度为4cm的广口瓶中看起来是均匀透明的溶液，而没有可见的混浊、相分离或沉淀，则认为所述组分已溶解。通常，当置于1cm×1cm的槽中时，采用合适的分光光度计在655nm波长下进行测量，样品表现出大于70％的透射率。剧烈摇动亲水组分在水中的5重量％混合物后，水分散性亲水材料分散在水中形成均匀浑浊的分散体。溶解或悬浮于水中的水可溶胀的亲水性材料包括形成粘性溶液或粘性凝胶的那些材料。
“洗剂”表示不含任何推进剂的液体或霜剂。
“(甲基)丙烯酸酯单体”为醇的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
“非挥发性”表示组分在环境条件下不易蒸发，使得4cm2盘中的20克样品例如在暴露于环境条件时60分钟内的损失不会超过其重量的2％。本文所述组合物的非挥发性组分的例子包括甘油、氯己定及其盐以及链长大于10个碳的脂肪族组分。
如本文所用，“聚合物”是指具有重复单元且数均分子量为至少10,000的天然或合成分子，并且包括任何长度的均聚物和共聚物。
可以通过以下方式来确定“溶解度”：在23℃下将化合物以适当的浓度与溶剂充分混合至少24小时(或者在高温下进行，如果这是溶解化合物所必需的话)，使其在23℃-25℃下静置24小时并观察样品。在路径长度为4-cm的玻璃广口瓶内，样品应该具有第二相的迹象，该第二相可以为液体或固体，并且可以在顶部、底部分离或分布在整个样品中。对于结晶化合物应注意避免产生过饱和溶液。应混合各组分并进行观察。出现浑浊或存在可见的沉淀或分离的相则表明已经超出了溶解度极限。通常，当置于1×1cm比色皿中用合适的分光光度计在655nm波长下进行测量时，样品的透射率小于70％。对于不足能用肉眼观察的溶解度的确定，如Henrik Vorum等人在生物化学与生物物理学报，第1126卷，第135-142页，1992年(Biochimica et.Biophysica Acta,1126,135-142(1992))杂志上发表的“在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的长链脂肪酸溶解度的常规溶解度估算法(Conventional SolubilityEstimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH7.4)”中所述，使用放射标记的化合物确定溶解度。
如本文所用，“溶剂”是指用于溶解或分散另一种化合物的任何化合物。
如本文所用，“溶剂体系”或“水醇溶剂体系”是指本文所述组合物中的氯己定可溶性溶剂和氯己定不溶性溶剂的组合物。
如本文所用，“表面活性剂”与“乳化剂”同义，表示能够减小水的表面张力和/或水与不混溶性液体之间的界面张力的两亲物(具有共价键合的极性和非极性区的分子)。
具体实施方式
本文提供的组合物包含氯己定以及氯己定可溶性溶剂和氯己定不溶性溶剂。氯己定在醇溶液中的溶解度有限。在一些实施方案中，期望相对高的醇浓度。在一些实施方案中，醇溶液还包含附加的组分，诸如疏水性聚合物和增塑剂，使得在干燥之后形成含氯己定的膜。包含聚合物和增塑剂进一步增加了氯己定不溶性溶剂的浓度。当氯己定不溶性溶剂的浓度为总组合物的至少35重量％时，随时间推移，可由氯己定发生自发的晶体形成，这些晶体看起来像玻璃或小针头。加入少量螯合剂可以完全逆转晶体形成并通过高效的特异性螯合作用将晶体重新溶解，或防止晶体的形成。
氯己定
氯己定是组合物中提供至少部分抗微生物活性的那种组分。氯己定包括二葡萄糖酸氯己定、二醋酸氯己定、二盐酸氯己定、二甲基硫酸氯己定、二乳酸氯己定、二葡庚糖酸氯己定、二乙醇酸氯己定盐以及它们的组合物。
基于抗微生物组合物的总重量计，氯己定可以至少0.05重量％，在一个实施方案中至少0.1重量％，并且在一个实施方案中至少0.25重量％，并且在一个实施方案中至少0.5重量％的水平使用。这一类化合物通常以小于约8重量％，在一个实施方案中小于约6重量％，并且在一个实施方案中小于约4重量％的水平使用。
氯已定可以游离碱的形式或以醋酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、甲基硫酸盐(CH3OSO3 -)或卤化物或它们的组合物的二盐形式存在。常用的氯己定为二葡萄糖酸氯已定(CHG)。
当配制氯己定时还必须注意避免由于掩蔽在胶束中而失活，该胶束可能是由于掺入表面活性剂和/或乳化剂而形成的。通常，组合物基本上不含表面活性剂和/或乳化剂。
氯己定是极碱性的并且能够与阴离子材料形成复杂离子键。由于这个原因，含氯己定的组合物通常不含可导致抗微生物剂沉淀的阴离子化合物。还可能需要避免例如可用作湿润剂的阴离子表面活性剂。可能需要避免卤化物盐。例如，在存在约0.1M浓度以上的卤化物盐的情况下，二葡萄糖酸氯己定(CHG)将会迅速沉淀。因此，如果体系包含CHG，并且需要包含用于稳定或其它目的的盐，则使用葡萄糖酸盐，诸如葡萄糖酸三乙醇胺或葡萄糖酸钠。
氯己定可溶性溶剂
氯己定可溶性溶剂可以是任何溶剂，其中氯己定基本上可溶解于该溶剂中。在一个实施方案中，氯己定可溶性溶剂为水。随着氯己定不溶性溶剂的增加，氯己定可溶性溶剂减少。在一些实施方案中，氯己定可溶性溶剂为总组合物的至少15重量％。在一些实施方案中，氯己定可溶性溶剂为总组合物的小于25重量％。
氯己定不溶性溶剂
氯己定不溶性溶剂可以是任何溶剂，其中氯己定基本上不可溶解于该溶剂中。在一个实施方案中，氯己定不溶性溶剂为C2-C5醇。醇可以选自乙醇和异丙醇。乙醇具有广谱和快速的杀微生物作用以及消费者诸如医生、护士和医师可接受的气味。也可以使用丙醇(1-丙醇和2-丙醇)。
可以使用两种或更多种低级醇的共混物作为水醇溶剂体系中的氯己定不溶性溶剂。低级醇可以是变性的，例如变性乙醇，包括SDA-3C(可商购自Eastman Chemical，Kingsport，TN)。共溶剂可进一步连同低级醇包含在组合物中。考虑到针对抗微生物组合物设想的局部给药，合适的共溶剂包括丙酮、诸如异辛烷之类的烃、二元醇、酮、醚和短链酯。
如果包含疏水性聚合物或增塑剂作为氯己定不溶性溶剂的一部分，则用于组合物中的C2-C5低级醇以足以溶解疏水性聚合物和润肤酯的量使用。
在一个实施方案中，氯己定不溶性溶剂以总组合物的至少35重量％的量存在。在一个实施方案中，氯己定不溶性溶剂以总组合物的至少60重量％的量存在。在一个实施方案中，氯己定不溶性溶剂以总组合物的至少80重量％的量存在。
具有在40:60至95:5范围内的较高的醇与水的比率的组合物确保有效的即刻细菌杀灭。在一个实施方案中，较高的醇:水比率介于约55:45和90:10之间，并且在一个实施方案中为至少65:35。具有最佳抗微生物活性的实施方案使用了更高的醇与水的比率，以确保该组合物迅速干燥。
疏水性聚合物和抗微生物剂的可用浓度取决于它们各自在给定的水醇溶剂体系中的溶解度。例如，CHG在水醇溶剂体系中的溶解度随C2-C5醇浓度的增大而减小。相反，疏水性聚合物则需要增加C2-C5醇的浓度水平，以溶解这些疏水性聚合物。本领域技术人员可根据阳离子型抗微生物剂和疏水性聚合物对给定的抗微生物组合物或给定的溶剂体系的溶解度来容易地确定最佳浓度范围。
螯合剂
抗微生物组合物包含螯合剂。在一个实施方案中，螯合剂为多阴离子螯合剂。在一个实施方案中，螯合剂为多元羧酸。在一个实施方案中，螯合剂可溶解于氯己定可溶性溶剂中。在一个实施方案中，螯合剂可溶解于氯己定不溶性溶剂中。在一个实施方案中，螯合剂在中性pH下与钙的形成常数为至少106。在一个实施方案中，螯合剂以总组合物的介于10ppm和10,000ppm之间的量存在于抗微生物溶液中。在一个实施方案中，螯合剂以小于100ppm的量存在于抗微生物溶液中。
螯合剂选自谷氨酸N,N-二乙酸、甲基甘氨酸N,N-二乙酸、葡庚糖酸、乙醇二甘氨酸、二亚乙基三胺五乙酸、次氮基三乙酸、(N-(2-羟乙基)乙二胺-N,N’,N’-三乙酸三钠盐(HEDTA三钠)、乙二胺四乙酸二钠或它们的组合物。螯合剂除去或防止铝、钡、铁、钙、铜、钴、镉、汞、镁、锰、镍、铅、锶离子中的至少一种的结晶。
包含氯己定、氯己定可溶性溶剂、氯己定不溶性溶剂(为抗微生物组合物的至少35重量％)以及螯合剂的抗微生物组合物显示出晶体的有效减少。
在一个实施方案中，HEDTA在中性pH下与钙的络合物的形成常数为106，该高亲和力使得在极低使用水平下引起葡萄糖酸钙晶体形成的明显逆转，如可在附加的视觉效果中观察到的那样。
任选的疏水性聚合物
抗微生物组合物可包含可溶解于氯己定不溶性溶剂中的疏水性聚合物并且具有增塑剂诸如润肤酯，以向抗微生物组合物提供改善的抗微生物功效。对于某些实施方案，疏水性聚合物的水中溶解度小于1％，在一个实施方案中小于0.5％，在一个实施方案中小于0.25％，并且在一个实施方案中小于0.10％。在干燥抗微生物组合物后形成的膜很好地粘附到皮肤，保持柔性，并且当皮肤轻轻弯曲时不会开裂，并且当暴露于水或体液时不会被洗掉。
适用于抗微生物组合物的疏水性聚合物包括来源于n-乙烯基内酰胺的成膜聚合物，诸如美国专利4,542,012和4,584,192中所描述的那些；乙烯系聚合物，如美国专利7,030,203中所描述的；以及纤维素，包括其衍生物(亲水性的、水溶性的或在水中可溶胀的那些除外)，诸如乙基纤维素。
合适的疏水性聚合物包括成膜聚合物，其为具有多个异氰酸酯官能团的预聚物与聚乙烯吡咯烷酮聚合物的反应产物。聚乙烯吡咯烷酮聚合物为至少N-乙烯基吡咯烷酮与乙烯基官能化化合物的自由基聚合反应产物，如美国专利4,542,012中进一步描述。其它合适的成膜聚合物包括这样的成膜共聚物，其包含(i)具有2至约14个碳原子并含有单个羟基的烷基醇的单体丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，(ii)具有1至6个碳原子并含有单个羟基的烷基醇的单体甲基丙烯酸酯，和(iii)N-乙烯基内酰胺，如美国专利4,584,192中进一步描述。
其它合适的疏水性聚合物包括乙烯系聚合物，例如，由诸如(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基醚、醋酸乙烯酯以及它们的水解衍生物、苯乙烯系化合物(即，苯乙烯衍生物)和N-乙烯基内酰胺(包括，例如，N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺以及它们的衍生物)之类的乙烯基单体衍生的聚合物。合适的乙烯系聚合物可溶解于(即，形成透明均匀的溶液)或可分散于低级醇中，并且往往不溶或微溶于水中。使用三种单体的组合物的某些乙烯系聚合物(三元共聚物)也是可用的。
可用于本文所述的抗微生物组合物的一种类型的聚合物包括来源于至少一种单烯键式不饱和烷基(甲基)丙烯酸类单体的聚合反应的聚合物，该至少一种单烯键式不饱和烷基(甲基)丙烯酸类单体优选地为(甲基)丙烯酸烷基酯(即，丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯)。一种类型的乙烯系聚合物包含至少一种共聚的单烯键式不饱和烷基(甲基)丙烯酸类单体。如本文所用，烷基(甲基)丙烯酸类单体中的术语“单烯键式不饱和”是指丙烯酸类不饱和。“烷基(甲基)丙烯酸类”单体包括(甲基)丙烯酰胺(例如，辛基丙烯酰胺)、(甲基)丙烯酸酯以及它们的组合物。烷基(甲基)丙烯酸类单体为(甲基)丙烯酸烷基酯(即，丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯)，其中烷基基团具有至少4个碳原子(平均值)。
可用于制备疏水性聚合物的单体的示例包括但不限于：乙烯基吡啶、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸异冰片酯、丙烯酸异十四烷基酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸二十二烷基酯、乙基己基二甘醇丙烯酸酯、2-羟基-3-苯氧基丙基丙烯酸酯、丙烯酸羟丁酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸丁氧基乙酯、乙氧基二甘醇丙烯酸酯、己基聚乙二醇丙烯酸酯、甲氧基三乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸苯氧基乙酯、苯氧基聚乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸四氢糠基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、三甲基丙烷苯甲酸丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、醋酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺、苯乙烯、苯乙烯大分子单体、乙烯缩丁醛、丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、乙基丙烯酸二甲氨基酯、二乙氨基乙基苯乙烯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸丁氨基乙酯、氨基乙基甲基丙烯酸盐酸盐、甲基丙烯酸二异丙基氨乙酯、吗啉乙基丙烯酸酯、吗啉乙基甲基丙烯酸酯、二甲氨基新戊基丙烯酸酯、二烯丙基胺、氨基乙基甲基丙烯酰胺、氨基丙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨丙基丙烯酰胺、二甲基氨丙基甲基丙烯酰胺、丙烯酸二甲基氨乙酯、二甲基氨乙基甲基丙烯酰胺，以及它们的季盐，诸如甲基氯二甲基氨乙基丙烯酸盐、二烯丙基二甲基氯化铵、氨丙基甲基丙烯酰胺盐酸盐、氨乙基甲基丙烯酰胺盐酸盐。来源于这些单体中的至少一者的聚合反应的疏水性聚合物可以是均聚物、共聚物、三元共聚物或它们的共混物。
其它合适的疏水性聚合物包括纤维素及其疏水性衍生物，例如，甲基、乙基、丙基和丁基，任选地包括羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基基团，以及C5-C20烷基衍生物以及它们的组合物的衍生物。这种纤维素衍生物的一些示例包括甲基羟丙基纤维素、鲸蜡基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素。在一个实施方案中，纤维素衍生物为乙基纤维素。
可用于本文所述的抗微生物组合物的疏水性聚合物可溶解于水醇溶剂体系，并且特别是氯己定不溶性溶剂诸如低级醇中。一般来讲，本文中所用的疏水性聚合物不溶于水或微溶于水。当单独使用时，疏水性聚合物能够形成防水膜。在本文所述的抗微生物组合物中此类聚合物是期望的，因为它们可产生例如在施用和干燥后不易被水洗掉的外科护手制剂和抗微生物护手洗剂。
组合物中的疏水性聚合物和增塑剂诸如润肤酯，以及任选的脂肪族组分还可有助于改善医用粘合剂制品对皮肤的粘附性，特别是在存在水分或流体的情况下。疏水性聚合物也可为改善组合物的总体化妆皮肤感觉的液体。
疏水性聚合物通常为非乙氧基化的。乙氧基化影响所得抗微生物组合物的湿度敏感性，导致粘附性能降低。如果组分中的任一种组分是乙氧基化的，则通常不超过一或两摩尔的环氧乙烷。
当使用时，基于抗微生物组合物的总重量计，疏水性聚合物以至少0.1重量％，在一个实施方案中至少1重量％，在一个实施方案中至少3重量％，并且在一个实施方案中至少5重量％的量存在于组合物中。在某些实施方案中，疏水性聚合物以不超过10重量％，并且在一个实施方案中不超过6重量％的量存在。
任选的增塑剂
当抗微生物组合物包含疏水性聚合物时，通常包含增塑剂以向抗微生物组合物提供改善的抗微生物功效。在一个实施方案中，增塑剂为润肤酯诸如疏水体，该润肤酯为抗微生物组合物提供改善的抗微生物功效。在一个实施方案中，润肤酯包含总共至少8个碳原子。在一个实施方案中，润肤酯包含不超过20个碳原子。在一个实施方案中，润肤酯包含至少两个酯键。
润肤酯可用来防止皮肤刺激和干燥、改善制剂的化妆感觉、增强制剂的抗微生物活性和通过减少水的传递润湿皮肤。当以较高浓度使用时，润肤酯还能提高医用粘合剂制品的干燥粘附性。
润肤酯在室温下通常为液体，并且在水中的溶解度较差，即，在23℃下可溶解于水中的量小于2重量％。在抗微生物组合物中适合用作疏水体的软化酯选自二元酸的二酯、二醇的二酯、柠檬酸的三酯、三醇的三酯以及它们的组合物。
对于某些实施方案，润肤酯选自(C2-C12)二元酸的(C1-C8)烷基醇酯，例如，己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、己二酸二己酯、癸二酸二异丙酯和癸二酸二丁酯；丁二醇和己二醇的二酯；丙二醇二辛酸酯；柠檬酸的(C2-C8)烷基醇二酯和三酯，例如，柠檬酸三丁酯；以及它们的组合物。其它润肤酯包括二醇的二烷基酸酯、柠檬酸的三酯和三醇的三烷基酸酯，以及其它二羧酸和三羧酸的二烷基醇酯。
对于某些实施方案，润肤酯选自二元酸的二烷基酯、柠檬酸的三烷基酯、二醇的二烷基酯、三醇的三烷基酯以及它们的组合物。二元酸的二酯包括己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、已二酸二己酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯以及它们的混合物。按类似的方式，柠檬酸的三酯包括柠檬酸三丁酯。二醇的二酯包括丁二醇和己二醇的酯。丙二醇的二酯也是有用的，例如丙二醇二辛酸酯。典型的润肤酯为己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯和柠檬酸三丁酯。
其它可能合适的润肤剂的示例包括但不限于：长(即，C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；任选地被-OH在可用的位置取代的(C4-C12)二元酸或(C4-C12)二醇的短链(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C2-C18)烷基或(C6-C12)芳基酯；聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；以及长(即，C8-C18)直链或支链烷基或烯基醇或酸的长链(即，C8-C36)烷基和烯基酯、长直链或支链(即，C8-C36)烷基或烯基酰胺或酸的长链(即，C8-C36)烷基和烯基酰胺。
对于某些实施方案，润肤酯选自(C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸的(C1-C6)烷基和(C6-C12)芳基酯；任选地被-OH在至少一个可用的位置取代的(C2-C12)二酸或(C4-C12)二醇的(C1-C6)烷基和(C6-C12)芳基二酯；柠檬酸的(C1-C6)烷基和(C6-C12)芳基二酯或三酯，甘油、季戊四醇、乙二醇或丙二醇的(C2-C18)烷基和(C6-C12)芳基酯；聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯和(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯和(C12-C22)醚；长(即，C8-C18)直链或支链烷基或烯基醇或酸的长链(即，C8-C36)烷基酯和烯基酯，长直链或支链(即，C8-C36)烷基或烯基胺或酸的长链(即，C8-C36)烷基酰胺和烯基酰胺。
对于某些实施方案，润肤酯选自(C8-C36)直链或支链烷基或烯基醇或酸的(C1-C6)烷基和(C6-C12)芳基酯；任选地被-OH在至少一个可用的位置取代的(C2-C12)二酸或(C4-C12)二醇的(C1-C6)烷基和(C6-C12)芳基二酯；以及柠檬酸的(C1-C6)烷基和(C6-C12)芳基二酯或三酯。
在一个实施方案中，润肤酯以至少0.1重量％，在一个实施方案中至少1重量％，并且在一个实施方案中至少2重量％的量存在于组合物中。在实施方案中，润肤酯以不超过10.0重量％，在一个实施方案中不超过6重量％的量存在。如上文所讨论的那样，根据阳离子型抗微生物剂与全部非挥发性组分之比的情况，可以使用更高的水平。
任选的脂肪族组分
抗微生物组合物还可任选地包含脂肪族组分，该脂肪族组分为抗微生物组合物提供改善的抗微生物功效。脂肪族组分包括C12-C21脂肪醇、包含一个或多个游离羟基基团的C12-C21脂肪酯、包含一个或多个游离羟基基团的C12-C21脂肪醚、包含一个或多个游离羟基基团的C12-C21脂肪酰胺以及它们的组合物。与疏水性聚合物和润肤酯一起的组合物的脂肪族组分也可有助于改善医用粘合剂制品对皮肤的粘附性，特别是在存在水分或流体的情况下。脂肪族组分可为蜡质的，以便也改善组合物的总体化妆皮肤感觉。
脂肪族组分通常为非乙氧基化的。乙氧基化影响所得抗微生物组合物的湿度敏感性，导致粘附性能降低。如果组分中的任一种组分是乙氧基化的，则通常不超过一或两摩尔的环氧乙烷。
当使用时，基于抗微生物组合物的总重量计，脂肪族组分以至少0.5重量％，在一个实施方案中至少1重量％，在一个实施方案中至少2重量％，并且在一个实施方案中至少3重量％的量存在于组合物中。在某些实施方案中，脂肪族组分以不超过6重量％，并且在一些实施方案中不超过5重量％的量存在。
附加的任选成分
组合物可任选地包含诸如盐、湿润剂(由于其亲水性质的原因且影响湿度敏感性，应为最少的量)、稳定剂、其它抗微生物剂、芳香剂、治疗剂、推进剂、染料、溶剂、其它润肤剂、调理剂和维生素的组分。任选地，可将亲水性表面活性剂和其它添加剂添加到抗微生物组合物中。通常，制剂基本上不含表面活性剂。在一个实施方案中，组合物基本上不含亲水性聚合物和水溶性的或水可溶胀的聚合物。
制剂的用途
抗微生物组合物可用于术前外科手术、导管和静脉注射皮肤杀菌制剂、手部杀菌剂和外科手术擦洗。抗微生物组合物也可用于预防或减少与导管相关的血流感染。该组合物可通过在外科手术前施用组合物于皮肤上来用于防止外科手术部位的感染。施用这些组合物可减少皮肤的暂时菌群和正常菌群。在皮肤上可以采用重复施用的方式来提供甚至更高的功效。
可使用多种技术施用组合物，该多种技术包括但不限于：泡沫涂药器、棉签、浸湿的拭子棒、浸湿的擦拭物、气溶胶、喷剂、刷子和浸料。可使组合物与皮肤或非生命体接触15至180秒，并且然后使之干燥。组合物可用于防止感染的产品，诸如在进行导管插入术之前使用的术前杀菌外科手术制剂和皮肤杀菌制剂。当在湿润或次优的条件下与医用粘合剂、条带、手术单和透明敷料联合使用时，这些组合物是可用的。
由于许多组合物包含抗微生物剂，因此重要的是能够以有效和精确的量对它们进行分配。可使用美国专利5,897,031和美国专利5,799,841中公开的分配器以细致、基本上均匀的量对组合物进行分配。
尽管本文已示出和描述了具体实施方案，但是应当理解，这些实施方案仅是示例性地展示了应用本发明原理时可设计的许多可能的具体布置。本领域的技术人员可根据这些原理在不脱离本发明的实质和范围的前提下设计出许多且不同的其它布置方式。因此，本发明的范围不应限于本专利申请中所述的结构，而只应受权利要求书的文字所述的结构及其等同结构的限制。
实施例
所使用的化学品来源如下：
20％CHG溶液：西班牙巴塞罗那市圣琼·德斯皮，卡尔·德·福柯托斯·吉拉伯特6号的摩迪康公司08970(Medichem S.A.,Carrer de Fructuós Gelabert,6,08970SantJoan Despí,Barcelona,Spain)
异丙醇：美国俄亥俄州克里夫兰市49号街东段4353号的西格玛奥德里奇公司44125(Sigma-Aldrich Company,4353E 49th St,Cleveland,OH 44125,USA)
柠檬酸乙酰基三丁酯：美国俄亥俄州克里夫兰市49号街东段4353号的西格玛奥德里奇公司44125
Ethocel 20聚合物：美国密歇根州米德兰市的道康宁公司48674(Dow ChemicalCompany,Midland,MI 48674,USA)
N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸三钠盐：美国俄亥俄州克里夫兰市49号街东段4353号的西格玛奥德里奇公司44125
起始材料：
制备具有不同量(以克计)的赋形剂的三个水醇葡萄糖酸氯己定样品以用于测试。三个样品的组成在下面示出：
组分(g) A B C
20％CHG溶液 6.1 6.1 6.1
水 7.5 5.8 5.8
异丙醇 36.4 32.1 32.1
柠檬酸乙酰基三丁酯 0 6 3
Ethocel 20聚合物 0 0 3
所有三个样品在制备之后均为透明的并且不含颗粒。将样品在室温下保存60天。约30天后，在所有三种溶液中观察到葡萄糖酸钙的微小针状晶体。晶体最初数量增加，但很快达到稳态，如目视观察到的那样，这表明CHG溶液中存在有限量的钙。
实施例1：
用不同水平的N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸三钠盐(HEDTA.Na3)(与钙的形成常数大于10^10)处理来自实施例1的三个样品，并且搅拌三天。然后观察溶液的晶体含量。结果如下所示：
Figure BDA0002963208930000181
实施例2：
螯合剂与钙的形成常数影响其减少钙晶体形成的能力。使用两种熟知的与钙的形成常数相对较低的钙螯合剂：柠檬酸(CA)(与钙的形成常数为10^3.24)和焦磷酸钠(SP)(与钙的形成常数为10^4.95)替代上文实施例中的HEDTA.Na3，并且与HEDTA.Na3进行比较。
Figure BDA0002963208930000191

Claims (26)

1.一种抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包含：
氯己定；
氯己定可溶性溶剂；
氯己定不溶性溶剂，其中所述氯己定不溶性溶剂占所述抗微生物组合物的至少35重量％；
螯合剂。
2.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定选自二葡萄糖酸氯己定、二醋酸氯己定、二盐酸氯己定、二甲基硫酸氯己定、二乳酸氯己定、二葡庚糖酸氯己定、二乙醇酸氯己定盐以及它们的组合物。
3.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述氯己定以至少0.05重量％的量存在。
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定可溶性溶剂包括水。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定可溶性溶剂为所述抗微生物组合物的至少15重量％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定可溶性溶剂为所述抗微生物组合物的小于25重量％。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定不溶性溶剂包括是C2-C5低级醇的溶剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定不溶性溶剂包括可溶解或可分散于所述低级醇中的疏水性聚合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述疏水性聚合物选自丙烯酸酯及其衍生物、纤维素及其衍生物、n-乙烯基内酰胺共聚物和乙烯系共聚物以及上述物质中的两种或更多种的组合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中基于所述抗微生物组合物的总重量计，所述疏水性聚合物以至少2重量％的量存在于所述抗微生物组合物中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定不溶性溶剂为所述抗微生物组合物的至少60重量％。
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定不溶性溶剂为所述抗微生物组合物的小于80重量％。
13.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述氯己定可溶性溶剂占所述抗微生物组合物的小于25重量％，并且所述氯己定不溶性溶剂占所述抗微生物组合物的至少75重量％。
14.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述螯合剂为多阴离子螯合剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述螯合剂为多元羧酸。
16.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述螯合剂可溶解于所述氯己定可溶性溶剂中。
17.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述螯合剂可溶解于所述氯己定不溶性溶剂中。
18.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述螯合剂在中性pH下与钙的形成常数为至少106。
19.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述螯合剂以小于100ppm的量存在于抗微生物溶液中。
20.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述螯合剂选自谷氨酸N,N-二乙酸、甲基甘氨酸N,N-二乙酸、葡庚糖酸、乙醇二甘氨酸、二亚乙基三胺五乙酸、次氮基三乙酸、(N-(2-羟乙基)乙二胺-N,N’,N’-三乙酸三钠盐、乙二胺四乙酸二钠或它们的组合物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述螯合剂除去或防止铝、钡、铁、钙、铜、钴、镉、汞、镁、锰、镍、铅、锶离子中的至少一种的结晶。
22.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，所述抗微生物组合物还包含增塑剂。
23.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述增塑剂为润肤酯。
24.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述润肤酯选自二元酸的二酯、柠檬酸的三酯、二醇的二酯、三醇的三酯以及它们的组合物。
25.根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中将所述抗微生物组合物施用到表面并在所述表面上干燥。
26.一种制备表面的方法，所述方法包括：
将根据前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物施用到所述表面；
干燥所述抗微生物组合物。
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