CN113164790A - 局部抗微生物微乳液 - Google Patents

Abstract

在一个方面，本公开涉及一种局部抗微生物组合物，该组合物包含：包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及含水亲水性组分。组合物包含基于组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇，并且组合物在室温下呈微乳液形式并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。

Description

局部抗微生物微乳液

背景技术

使用抗菌剂对手术部位处的皮肤进行常规术前清洁对于为患者准备进行外科手术十分重要。术前皮肤消毒的目的是减少皮肤上微生物的生物负荷，从而降低驻留在皮肤上的潜在感染生物接种手术部位的风险。

一些常见的术前皮肤制剂包括低级一元醇诸如例如异丙醇(IPA)与抗菌化合物诸如氯己定和碘/碘伏的组合。这些术前皮肤制剂速效抗菌(由于醇)并且具有持久活性(由于氯己定或碘伏)。它们可有效抵抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、真菌和大多数病毒。然而，包含低级一元醇诸如IPA的术前皮肤制剂可能是易燃的，当没有充分关注干燥时间要求或实施适当的施用技术以避免淤积时，这引起潜在的患者安全问题。

在一些情况下，患者可在手术之前使用含水抗菌产品来清洁他们的身体。如今，许多氯己定产品以瓶装或浸渍在擦拭物中出售，其在手术前多天使用以降低手术部位感染的风险。由于抗菌产品在整个身体上从颈部向下使用并且在医院中每天使用多次，因此必须确保皮肤不受刺激并且清洁过程使患者感觉舒适，同时具有良好的沐浴体验。某些油作为润肤剂可有助于良好的皮肤护理，但其通常与水溶液不相容。在一些情况下，可制备粗乳液，但它们一般存在稳定性问题(例如，组分的分离)。此外，在预浸渍擦拭物的情况下，在施用期间从擦拭物中流出来的白色乳状流体可能不产生适当的沐浴感觉，尤其是如果流体为旨在施用后留在皮肤上的“免洗型”产品。

一些局部术前皮肤制剂为水包油或油包水乳液，其在少量合适的表面活性剂与油和水机械搅拌时形成。该乳液为两相分散体，其中一个不连续相以被分散于整个第二连续相中的表面活性剂涂覆的液滴形式存在。该乳液具有约0.1微米至约1微米的液滴尺寸，并且在外观上通常为乳状或混浊的。

如果选择具有亲水性和亲脂性适当平衡的合适表面活性剂用于乳液中，并且所选择的表面活性剂以合适的浓度使用，则可形成微乳液。在微乳液中，表面活性剂在油相与水相之间的每单位界面面积上产生超低自由能，这改善了稳定性并且仅需要温和搅拌就能形成。微乳液具有比乳状乳液小的粒度，大约小于约400nm，并且小粒度使得微乳液对于可见光看起来半透明或甚至透明。

发明内容

在一个方面，本公开涉及具有速效、持久、广谱抗菌活性的不易燃的局部患者术前皮肤制剂。该术前皮肤制剂对手术消毒盖布具有优异的粘附性并且在施用到患者皮肤时快速干燥。

局部术前皮肤制剂在室温下呈微乳液形式，并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。该微乳液包含HLB值小于10的表面活性剂体系以及抗微生物化合物，在一些实施方案中，该抗微生物化合物可用作辅助表面活性剂以增强微乳液的热力学稳定性。微乳液形成在室温下稳定长达约2年的抗菌术前皮肤制剂产品。

亲水域和疏水域在微乳液中的紧密接触产生提供优异皮肤润湿的微观两亲性组合物。微乳液还具有低粘度，这使得可以用重力给料单剂量无菌施用装置来分配局部皮肤制剂产品，或者可以用连指手套、海绵或布快速且容易地将产品施用在患者皮肤上。微乳液自发形成，这使得局部皮肤制剂产品相对容易地以低成本制造。

在一个方面，本公开涉及一种局部抗微生物组合物，该组合物包含：包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及含水亲水性组分；其中组合物包含基于组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇，并且其中组合物在室温下呈微乳液形式并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴；

在另一方面，本公开涉及一种局部哺乳动物组织抗菌组合物，该组合物包含：基于组合物的总重量计约2重量％至约50重量％的酯，该酯选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯、单烷基二醇；甘油烷基醚；单酰基甘油以及它们的混合物和组合物；基于组合物的总重量计约0.5重量％至约10重量％的抗微生物化合物，该抗微生物化合物选自双胍、(二)双胍、聚合双胍、季化合物、奥替尼啶以及它们的混合物和组合物，以及基于组合物的总重量计约5重量％至约98重量％的含水亲水性组分，该含水亲水性组分包含基于含水亲水性组分的总重量计至少80重量％的水。组合物包含基于组合物的总重量计小于约5重量％的低级一元醇，其中组合物在室温下呈水包油微乳液形式，并且其中微乳液具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。

在另一方面，本公开涉及一种对哺乳动物皮肤进行消毒的方法，该方法包括：向哺乳动物皮肤施用局部抗菌组合物，该组合物包含：包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及含水亲水性组分。该组合物包含基于组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇。该组合物在室温下呈微乳液形式并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。

在另一方面，本公开涉及一种部件套件，该部件套件包括局部哺乳动物组织抗菌组合物，该组合物包含：包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及含水亲水性组分。组合物包含基于组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇，并且其中组合物在室温下呈微乳液形式并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。该套件还包括用于将抗菌组合物施用到患者皮肤的施用装置；以及任选的手术消毒盖布。

在另一方面，本公开涉及用于施用至哺乳动物皮肤的局部抗菌组合物。局部抗菌组合物包含前体组合物，所述前体组合物包含HLB值小于约10的表面活性剂体系和含水亲水性组分，该含水亲水性组分包含基于所述含水亲水性组分的总重量计至少约80重量％的水。向前体组合物中添加选自双胍、(二)双胍以及它们的混合物和组合物的抗微生物化合物，在室温下与带有粒度为约5nm至约400nm的液滴的分散相形成微乳液。微乳液在室温下稳定至少6个月。根据ASTM E1874-09测量，抗微生物化合物以足以在接触10分钟后在哺乳动物皮肤上提供至少1.5-log的微生物减少的量存在于微乳液中。该微乳液包含基于微乳液的总重量计小于约10重量％的低级一元醇。

本发明的一个或多个实施方案的细节在以下附图和说明书中示出。从说明书和附图以及从权利要求中本发明的其它特征、目的和优点将显而易见。

附图说明

图1是包括施用装置的套件的部件的示意图，该施用装置可用于将本公开的抗微生物组合物施用到患者皮肤上。

图2A是实施例1的制剂在刚刚混合后的照片，而图2B是实施例1的制剂在静置时的照片。

图3是实施例2的含水CHG、CAPMUL MCM单甘油酯混合物和单硬脂酸异丙酯的伪三元相图，其中连结线组成示于右侧。

图4是实施例2的含水CHG、CAPMUL MCM NF单甘油酯混合物和单硬脂酸异丙酯的伪三元相图，其中连结线组成示于右侧。

图5是实施例2的含水CHG、CAPMUL MCM(C8)EP单甘油酯混合物和单硬脂酸异丙酯的伪三元相图，其中连结线组成示于右侧。

图6是曲线图，其曲线示出了在存在和不存在苄醇的情况下作为CHG和单甘油酯浓度的函数的从粗乳液(在线条下方)到微乳液(在线条上方)的转变。

图7是用CHLOROPREP对照物与实施例4的抗微生物组合物比较猪皮与手术消毒盖布的粘附力的曲线。

图8是实施例5的抗微生物组合物与CHLOROPREP对照物的体外抗微生物效率的曲线。

在这些附图中，类似的符号表示类似的元件。

具体实施方式

在一个方面，本公开涉及可提供术前组织抗菌组合物、个人护理组合物、经皮给药组合物等的局部抗微生物组合物。该局部抗微生物组合物在室温下呈微乳液形式并且具有带有粒度为约5nm至约400nm的液滴的不连续相或分散相。

该抗微生物组合物包含亲脂性组分、亲水性组分和抗微生物两亲性组分，并且在一些实施方案中，当组分彼此组合并混合时，它们自发地形成该抗微生物组合物，不需要如形成具有较大粒度的液滴的乳液通常所需的高能量输入。该抗微生物组合物可具有分散在亲水相中的胶态亲脂相，或胶态分散在亲脂相中的亲水相。在各种实施方案中，分散相的尺寸通常在约5nm至约400nm、或约5nm至约200nm、或约5nm至约100nm的范围内，如用诸如冷冻透射电子显微镜等技术所测量。

就其流变性而言，该抗微生物组合物可呈液体或凝胶形式，即液体或半固体形式。

该抗微生物组合物是光学各向同性的，在本专利申请中是指当在不同方向上测量时具有基本上相同的物理性质的物质。在一些实施方案中，该抗微生物组合物在室温下对可见光(约400nm至约750nm)是半透明的，这意味着微乳液透过可见光，但不允许透过其观看详细图像。在其它实施方案中，该抗微生物组合物在室温下对可见光看起来是基本上透明的或澄清的。在本专利申请中，术语“基本上透明的”是指材料使人眼敏感的波长区域内的光通过，同时排斥电磁光谱的其它区域内的光。在一些实施方案中，该抗微生物组合物的反射边缘应在约750nm以上，正好在人眼的灵敏度之外。

该抗微生物组合物是稳定的，这在本专利申请中意指该抗微生物组合物保持光学各向同性，并且以其配制时半透明或基本上透明的形式在室温下保持至少约6个月时间段(±1个月)。在一些实施方案中，该抗微生物组合物在室温下稳定约6个月至约2年的时间段(±1个月)。在本专利申请中，稳定是指该抗微生物组合物保持为微乳液并且在室温下静置时不分离成离散的油相和水相。

该抗微生物组合物包含：包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及含水亲水性组分。该抗微生物组合物包含基于组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇，并且因此具有低易燃性。

在各种实施方案中，基于组合物的总重量计，含水亲水性组分以约5重量％至约98重量％或约10重量％至约90重量％的量存在于抗微生物组合物中(±5％)。在各种实施方案中，基于含水亲水性组分的总重量计，含水亲水性组分包含至少约80重量％的水或至少约90％的水(±5％)。在一些实施方案中，含水亲水性组分由水组成，这在本专利申请中意指基于含水亲水性组分的总重量计，含水亲水性组分是基本上100％的水或100％的水(±1％)。在一些实施方案中，含水亲水性组分主要包括水溶液诸如缓冲液。

在一些实施方案中，抗微生物组合物中的含水亲水性组分还包含湿润剂。如本文所用，术语“湿润剂”是指用于保持或吸收水分的极性化合物或化合物的混合物。合适的湿润剂包括但不限于多元醇，诸如甘油、丙二醇、双丙二醇、聚丙二醇、甘油乙氧基化物、甲基葡萄糖乙氧基化物、聚乙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇和山梨醇。在一些实施方案中，湿润剂包括液体极性溶剂，诸如例如单烷基二醇、甘油烷基醚、单酰基甘油以及它们的混合物和混合物和组合物。液体极性溶剂的合适示例包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、戊二醇以及它们的混合物和组合物。

二醇诸如丙二醇和戊二醇具有良好的皮肤耐受性，并且对皮肤和毛发具有高亲和力。在一些实施方案中，二醇具有较小的相对亲脂的分子区域，由于该分子区域，它们还可被认为是一定程度两亲性的，从而增强了该组合物的两亲性组分的官能度并且增强了难溶于水的成分的溶解。在一些实施方案中，二醇可具有实质的抗微生物特性，使得它们能够配制不含任何另外防腐剂或具有降低防腐剂水平的含水局部组合物。

在一些实施方案中，含水亲水性组分为水和液体二醇(诸如例如丙二醇、戊二醇以及它们的混合物)的混合物。就此类混合物而言，水与一种或多种二醇的比率可为约1:10至约10:1、或约1:8至约8:1、或约1:5至约5:1。可用的亲水性组分的示例包括水和戊二醇(2:1)以及水和丙二醇(1:2)。在各种实施方案中，基于抗菌组合物的总重量计，液体二醇以约0重量％至约50重量％、或约1重量％至约30重量％、或约5重量％至约20重量％(±1％)的任何量存在于抗微生物组合物中。在一些情况下，可将脂族酸诸如乳酸、马来酸、柠檬酸和芳族有机酸诸如水杨酸添加到亲水性组分中以提供功效增强，但通常为制剂的5重量％或更低。

在含水亲水性组分水相中添加低含量的稳定成分也可能是有利的。盐诸如硫酸镁可为可用的微乳液稳定剂，并且它们不显著影响制剂的耐水性。然而，在一些情况下，硫酸镁的添加可使生物活性剂例如抗微生物剂诸如葡萄糖酸氯己定(CHG)失活。水溶性树胶诸如瓜耳胶衍生物、黄原胶和增稠剂诸如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧基乙烯基聚合物的添加可有助于稳定微乳液。合适的油相乳液稳定剂包括但不限于乙烯/丙烯酸共聚物，诸如购自新泽西州莫里森的联合信号公司(Allied Signal,Morrison,N.J.)的商品名为AC540的那些，以及N-乙烯基吡咯烷酮/烯烃共聚物，诸如购自新泽西州韦恩的ISP国际特种产品公司(ISP International Specialty Products,Wayne,N.J.)的商品名为GANEX V-216的那些。在一些情况下，非离子表面活性剂如吐温或普朗尼克的添加可用于帮助制备微乳液。

抗微生物组合物还包含亲脂性组分，该亲脂性组分非常有助于在微乳液中形成胶态分散的亲脂性相。在一些实施方案中，选择亲脂性组分以在微乳液中产生分散的亲脂相，使得组合物呈水包油微乳液(o/w-微乳液)形式。

亲脂性组分包括HLB值小于约10的表面活性剂体系。该表面活性剂体系可包含一种或多种表面活性剂。值得注意的是，医药或化妆品领域中常用的表面活性剂中的一些实际上是化学相关分子的混合物。还应注意的是，涉及微乳液的技术文献通常是指表面活性剂和辅助表面活性剂，即使它们之间不存在功能差异，而在本专利申请中，表面活性剂简单地被称为其本身，而不使用术语辅助表面活性剂。表面活性剂在本文中也可称为乳化剂。

表面活性剂体系可包含适于药物用途的赋形剂，并且应包含在施用到皮肤和/或粘膜后生理上耐受性良好的表面活性剂。

表面活性剂体系包含至少一种HLB值小于约10、或小于约9、或小于约7、或小于约6、或小于约1.5或小于约1的表面活性剂。HLB值(亲水-亲脂平衡)是表面活性剂的亲水基团和疏水基团的关系的经验表达式，并且在大多数情况下HLB值越高，表面活性剂的水溶性越大。HLB体系尤其可用于鉴定适于油和水乳化的表面活性剂。虽然抗微生物组合物可为其中水分散在油中的油包水微乳液或其中油分散在水相中的水包油微乳液，但在大多数情况下，水包油微乳液是优选的。合适的HLB值可根据油相组分而变化，例如，极性更大的油可能需要HLB更高的聚合物。另外，HLB值的所选范围可根据可任选地添加到乳液制剂中的其它添加剂而变化。

在本公开中，HLB值使用Griffin的方法(Griffin W C，《化妆品化学学会杂志(J.Soc.of Cosmetic Chemists)》，第249-256页，1954年)计算。因此，如本文所用，“HLB方法”涉及基于以下的计算：HLB＝(E+P)/5，其中E为氧乙烯含量的重量百分比，并且P为多元醇含量(甘油、山梨醇等)的重量百分比。对于本文中的化合物，具有两个羟基基团的甘油链段、具有一个羟基基团的甘油链段、和任何其它多羟基分子的含羟基链段都包括在P的定义中。

还有可用的计算HLB的其它方法并且在确定缺少如上所定义的E和P基团二者的化合物的HLB值时可能需要。虽然HLB的计算值可能随所用方法而异，但趋势和材料的相对疏水性预计是相似的。

亲脂性组分可包含任何合适的亲脂性化合物或能够形成亲脂相的化合物的混合物。构成亲脂性组分的化合物可选自常规用于化妆品领域的各种各样的油或油的混合物。合适的油包括“润肤油”，如本文所用，其是指在皮肤上形成能够延迟水从皮肤蒸发的屏障的任何表皮可接受的油或油的混合物。微乳液的油基可为固体或液体，但整个抗微生物组合物在皮肤温度下应一定程度地为流体，以易于施用。

适用于亲脂性组分的油的示例包括有机硅液、饱和脂肪族酯和二酯(诸如己二酸二异丙酯、己二酸二辛酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、二辛基醚、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、二甘醇二辛酸酯/癸酸酯、丙二醇二壬酸酯)、聚烷氧基醇(诸如硬脂醇的15摩尔丙氧基化物)、石蜡油和蜡、动物油和植物油(包括貂油、椰子油及其衍生物、棕榈油、玉米油、可可脂、凡士林、椰子油、芝麻油等)、羊毛脂衍生物、脂肪族醇(诸如异硬脂醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇/硬脂醇以及得自C6至C18和某些毒物学安全的石油馏出物的直链醇，诸如C8至C22异链烷烃烃溶剂，例如异辛烷和异十二烷)、长链脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物以及脂肪酸的丙二醇单酯、二酯和三酯的混合物。在一些实施方案中，相同的赋形剂可用作组合物的两亲性组分，这取决于它们的配制方式(即剩余的赋形剂)。

合适的亲脂性组分包含皮肤和/或粘膜耐受良好的化合物，并且包括但不限于酯、醚、二醇、酰胺、具有大于7个碳原子且小于18个碳原子的单烷基醇和单烷亚基醇、液体石蜡、液体蜡以及它们的混合物和组合物。在并非旨在进行限制的一些实施方案中，亲脂性组分包括选自以下的酯：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯、二十二烷酸甲酯、硬脂酸甲酯、丙酸花生酯、乳酸二十二酯、乙酸硬脂酯、肉豆蔻醇丙酸酯的2摩尔丙氧基化物、棕榈酸鲸蜡酯、硬脂酸丁酯和甘油单芥酸酯。该列表中提及的油仅仅是示例性的，并非旨在进行限制。合适的醚的示例包括但不限于乙基己基甘油。合适的二醇的示例包括但不限于1,2-辛二醇、1,2-癸二醇以及它们的混合物和组合物。

在一些实施方案中，亲脂性组分包括甘油与脂肪酸的酯。在各种实施方案中，脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，脂肪酸选自辛酸、癸酸以及它们的混合物和组合物。在各种实施方案中，基于抗微生物组合物的总重量计，脂肪酸以约0.5重量％至约15重量％或约1重量％至约10重量％存在。

在一些实施方案中，表面活性剂体系包含辛酸和癸酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物。例如，表面活性剂可包含至少80重量％的辛酸的单甘油酯的混合物以及至多约20重量％的癸酸的单甘油酯的混合物。在另一个示例中，表面活性剂可包含至少90重量％的辛酸的单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物，以及约10重量％的癸酸的单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物。在又一个示例中，表面活性剂可包含至少约95重量％的癸酸的单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物，以及约5重量％的辛酸的单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物。

在一些实施方案中，表面活性剂体系包含选自醇类诸如例如苄醇、苯氧基乙醇以及它们的组合物的任选表面活性剂。在一个非限制性示例中，基于组合物的总重量计，醇以约1重量％至约5重量％存在于组合物中。

基于组合物的总重量计，亲脂性组分以约2重量％至约50重量％、约5重量％至约35重量％或约2重量％至约30重量％(±1％)存在于抗微生物组合物中。在各种实施方案中，亲脂性组分的含量相对于总组合物保持在等于或低于约50重量％，以允许增加亲水性组分的量。

在另一方面，在一些实施方案中，抗微生物组合物包含的亲水性组分的量大于亲脂性组分的量，即，亲水性组分与亲脂性组分的比率为1:1或更高，诸如例如在约1:1至3:1的范围内。

在一些实施方案中，将硅油诸如聚二甲基硅氧烷添加到亲脂性组分中以制备微乳液，还可有利于改善抗微生物组合物在用作保湿组合物(例如皮肤保湿处理)时起到尿液、粪便或其它固有和外源物质的屏障的能力。在一些实施方案中，基于组合物的总重量计，聚二甲基硅氧烷可以约1重量％至约5重量％(±1％)的量存在。在一些实施方案中，芦荟可用于帮助改善聚二甲基硅氧烷在组合物中的溶解度以提供进一步保湿。

在一些实施方案中，亲脂性组分可包含常规用于化妆品制剂中的辅助乳化剂，以确保本发明的任何组合物的稳定性并延长货架期。合适的辅助乳化剂包括但不限于C12至C18烷基羧酸，诸如硬脂酸、聚丙二醇(PPG)(15)硬脂基醚(可以商品名ARLAMOL E从特拉华州威明顿的有利凯玛公司(Uniqema,Wilmington,Del.)商购获得)以及鲸蜡醇/硬脂醇、聚醚聚酯聚合物的20摩尔乙氧基化物，诸如MW为约5000的聚乙二醇(PEG)(30)多羟基硬脂酸酯(可以商品名ARLACEL P135从特拉华州威明顿的ICI公司(ICI,Wilmington,Del.)商购获得)。在各种实施方案中，基于抗微生物组合物的总重量计，辅助乳化剂的优选以约1重量％至约20重量％或约5重量％至约10重量％的量存在。

抗微生物组合物的两亲性组分包含至少一种抗微生物化合物。在一些实施方案中，抗微生物化合物包括碘及其络合形式，其通常被称为碘伏。碘伏为碘与聚乙二醇及其衍生物的复合物、包含N-乙烯基己内酰胺的聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、以及趋于与碘化氢或三碘化氢氢键结合的其它聚合物或与盐诸如三碘化钠或三碘化钾的复合物。在一些实施方案中，碘伏为聚维酮碘，并且最优选地为聚维酮碘USP。

其它合适的抗微生物化合物包括：氯己定盐；奥替尼啶盐，对氯间二甲苯酚(PCMX)；三氯生；六氯酚；甘油和丙二醇的脂肪酸单酯，诸如单月桂酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯；苯酚；包含C12至C22疏水物和季铵基团的表面活性剂和聚合物；聚季铵，诸如聚六亚甲基双胍；季铵硅烷；过氧化氢；银和银盐，诸如氯化银、氧化银和磺胺嘧啶银；等等。

在一些实施方案中，抗微生物化合物选自双胍、(二)双胍以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，双胍和(二)双胍可包括聚合双胍、聚合(二)双胍以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，抗微生物化合物选自聚六亚甲基双胍(PHMB)、氯己定、奥替尼啶、季化合物诸如苯扎氯铵以及它们的混合物和组合物。在一些实施方案中，氯己定为可溶性盐，并且已发现二乙酸盐和二葡萄糖酸盐尤其可用于抗微生物组合物中。在各种实施方案中，奥替尼啶可为二盐酸盐或可改善在微乳液中的溶解度的其它合适的盐的形式。在一些实施方案中，抗微生物化合物包括葡萄糖酸氯己定(CHG)(也称为二葡萄糖酸氯己定)或由CHG组成。CHG是对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效的化学抗菌剂。CHG对哺乳动物皮肤上任何细菌具有杀菌作用(杀死)和抑菌作用(阻止再生)。

在一些并非旨在进行限制的实施方案中，基于组合物的总重量计，抗微生物化合物以约0.05重量％至约10重量％、或约0.1重量％至约5重量％、或约1重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％(±1％)存在于抗微生物组合物中。

该抗微生物组合物还包含基于组合物的总重量计小于约10重量％、或小于约5重量％、或小于约1重量％、或约0重量％(±1％)的低级一元醇。在本专利申请中，术语低级一元醇是指具有单个羟基基团和式C_nH_2n+1OH(其中n＝2至5)的醇，诸如例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。例如，在一些实施方案中，抗微生物组合物包含最多约5重量％或最多约4重量％或最多约3重量％的低级一元醇，诸如例如异丙醇，其可为组合物提供诸如增强的抗霉菌性的性质。

当用于医学或外科环境时，尤其是当进行电烧灼规程时，减少量的C2至C5一元醇为抗微生物组合物提供良好的易燃性性质。在一些实施方案中，例如，根据ASTM D-3278-96e-1测量，抗微生物组合物在70℉至200℉的温度下不具有闭杯闪点。

在各种实施方案中，抗微生物组合物可根据需要包含另外的成分。例如，抗微生物组合物可任选地包含另外的活性成分，例如皮质类固醇、抗生素、抗真菌剂和/或抗病毒剂。

基于组合物的总重量计，该抗微生物组合物还可包含最多约5重量％或最多约4重量％或最多约3重量％的其它任选成分，包括例如：用于调节pH的试剂(例如酸、缓冲盐、碱)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、维生素E及其衍生物、BHT、BHA、乙二胺四乙酸二钠等)、防腐剂(例如阳离子表面活性剂，诸如苯扎氯铵、苄醇、山梨酸等)、渗透增强剂(DMSO、可以商品名TRANSCUTOL购自新泽西州帕拉默斯的嘉法狮公司(Gattefossé,Paramus,NJ)的二甘醇单乙醚(DEGEE))、薄荷醇、油酸、正链烷醇、二甲基异山梨醇酯、1-烷基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基链烷酰胺和1,2-链烷二醇等)等。

常规用于化妆品组合物中的其它物质诸如蜡、成膜性聚合物、抛射剂、缓冲剂、有机或无机悬浮剂或增稠剂、增塑剂和草本植物提取物也可以微量包含在抗微生物组合物中，优选地以不会不利地影响组合物的亲和性的量。这些物质可在乳化之前添加到水相或油相中(取决于溶解度)，或在已制得乳液并冷却之后添加。当使用具有热敏性的物质时，后一种方式是优选的。

在一些实施方案中，可将抗微生物组合物直接施用到哺乳动物的皮肤、粘膜组织或毛发上以对部位进行消毒。在各种实施方案中，可使用多种施用装置来施用抗微生物组合物，这些施用装置包括但不限于泡沫施用装置、海绵、织造或非织造布、织造或非织造连指手套等。在一些实施方案中，泡沫施用装置包括压缩泡沫。在一些实施方案中，抗微生物组合物可作为手术消毒盖布或手术胶带的表面上的层提供，或者可被浸渍到手术消毒盖布或手术胶带的表面中。

在各种实施方案中，根据ASTM E1874-09测量，抗微生物化合物以足够的量存在于抗微生物组合物中，使得抗微生物组合物在接触10分钟后在哺乳动物皮肤上提供至少1.5-log的微生物减少。在一些实施方案中，根据ASTM E1874-09测量，组合物在接触10分钟后在哺乳动物皮肤上提供至少2-log的微生物减少。

该抗微生物组合物在哺乳动物皮肤、皮肤粘膜或毛发的表面上也是高度持久的。在本专利申请中，持久性是指在设定时间没有返回到基线的微生物计数，例如24小时持久性是在24小时内微生物计数没有返回到其在处理之前的状态。24小时的功效是指具有低细菌生物负荷达到24小时时间段。在24小时内具有高功效的制剂意指其在24小时时间段之后留在皮肤上的细菌非常少。

在一些实施方案中，抗微生物组合物在至少24小时、至少48小时或至少72小时内防止微生物计数返回到基线。在一些实施方案中，抗微生物组合物在至少24小时、至少48小时或至少72小时的时间段内具有优异功效。在一些实施方案中，抗微生物组合物在至少24小时、至少48小时或至少72小时的时间段内同时具有持久性和高功效。

当施用于哺乳动物(优选人类)皮肤(或其它组织，诸如粘膜组织或毛发)时，抗微生物组合物在组织表面上形成油膜。尽管微乳液具有油性和保湿效果，但压敏粘合剂诸如用在医用胶带、IV部位敷料和手术消毒盖布上的压敏粘合剂对乳液处理过的组织(通常为皮肤)与对未处理过的组织(通常为皮肤)相比，粘附力至少一样好并且在大多数情况下更强。特别良好地粘附到微乳液的医用胶带和敷料包括利用丙烯酸酯、嵌段共聚物(例如，基于可从德克萨斯州休斯顿的科腾聚合物公司(Kraton Polymers,Houston,Tex.)商购获得的KRATON聚合物的粘合剂)和橡胶基压敏粘合剂的那些。合适的示例包括但不限于可以商品名TRANSPORE、BLENDERM、STERI-STRIPS、MICROPORE、TEGADERM、STERIDRAPE和IOBAN II从3M公司商购获得的胶带和敷料。

对于施用在哺乳动物组织通常为皮肤上的抗微生物组合物上的压敏粘合剂制品(例如胶带、消毒盖布、伤口敷料等)(在使乳液或含乳液的组合物干燥至少15秒之后)，优选地以直接施用到组织通常为皮肤(即，无乳液时)的压敏粘合剂制品的粘附水平的至少约50％的水平粘附。

例如，由组合物提供的粘附水平可通过向皮肤施加薄的均匀量、施加粘合剂制品和用4.5磅(2.1kg)的2英寸(5.1cm)宽辊滚动来测量。在等待1至5分钟之后，根据得自《美国骨与关节外科杂志》(J.Bone,Joint Surg.Am.，2012年7月3日，第94期第13卷：1187-1192页)的改进测试程序，以相对于皮肤成90度的剥离角度和1英寸/分钟的拉动速率移除粘合剂制品。在各种实施方案中，抗微生物组合物将手术消毒盖布以大于约80克/0.5英寸或65克/厘米粘附到哺乳动物皮肤。

如果以薄膜施用到哺乳动物组织通常为皮肤上，则抗微生物组合物允许医用粘合剂产品瞬时粘附。例如，在施用薄膜约60秒内并且通常在短至15秒内，可将粘合剂产品施用在抗微生物组合物上，该抗微生物组合物将在短至约5分钟内、或短至约60秒内、或短至约40秒内表现出良好粘附性。在许多优选的情况下，在抗微生物组合物上的粘附力将超过施用于干的未准备组织(通常为皮肤)的产品的粘附力。

用于本发明的油包水乳液的油相优选地与可置于组合物上方的医用压敏粘合剂相容。并非所有油都将与所有粘合剂相容(即，使得制品具有良好粘附性)。对于基于聚丙烯酸酯的压敏粘合剂，油相优选地包含酯官能化润肤油或能够使粘合剂增塑的其它润肤油，诸如美国专利号5,951,993(Scholz等人)中所述的那些。例如，对于主要包含丙烯酸烷基酯诸如丙烯酸异辛酯或丙烯酸2-乙基己酯的大多数压敏粘合剂，润肤油诸如三辛酸/癸酸甘油酯、癸二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二异丙酯、二甘醇二辛酸酯/二异壬酸酯等是非常有效的。在一些实施方案中，可使用基于醚的润肤油。例如，对于大多数主要包含丙烯酸异辛酯或丙烯酸2-乙基己酯的聚丙烯酸酯压敏粘合剂，二甲基异山梨醇和PPG2甲醚是有效的。优选地，基于醚的润肤油不会极性过大。例如，诸如甘油聚醚-7-二异壬酸酯和甘油三醋酸酯的物质可能趋于降低医用压敏粘合剂的粘附力。然而，应当指出的是，微量的极性较大的组分可添加到油相中并且仍然得到良好的消毒盖布粘附力。

在一些实施方案中，如果微乳液的连续相是水不溶性油，则医用粘合剂产品的粘附力不易被水或体液削弱。这对于将抗微生物组合物用作术前组织抗菌(“制剂”)、用于其上任选地施用消毒盖布的皮肤或粘膜组织(优选地皮肤)而言可能是重要的。在这些外科应用中，血液、盐水和其它体液一直存在，这些血液、盐水和其它体液可能趋于将水溶性制剂洗脱并可能甚至进入到伤口中。然而，本发明的油包水乳液制剂具有非常好的抗洗脱性。

此外，防水性对于在其上施加粘合剂产品的制剂也可能是重要的。例如，当使用手术消毒盖布(通过其形成手术切口的粘合剂涂布的膜)时，在整个外科手术中粘附到抗微生物组合物是重要的。因此，防止水和体液从伤口边缘浸润是重要的。这对于在经皮装置诸如导管插入部位周围使用是同样重要的，经皮装置可具有围绕导管积聚的流体，这可能影响粘附性。敷料诸如涂覆有薄膜粘合剂的敷料在抗微生物组合物上的粘附性确保了强效粘结，尽管有水分存在。

抗微生物组合物的一些实施方案对于组织抗菌剂诸如术前手术制剂和IV部位制剂而言特别重要的另一个优点是，可用布、纱布或其它织物轻轻地移除乳液，任选使用温和的洗涤剂进行完全移除。基于有机溶剂的移除剂不是必需的，但如果需要可使用。

在一些实施方案中，微乳液可用于形成乳(即，在稠度上类似于牛乳的低粘度乳液)、洗剂和霜膏，与大多数其它可商购获得的皮肤洗剂相比，它们优选地是防水的、保湿的并且持久的。这些特征对于需要保护皮肤免受刺激体液诸如尿液、粪便和肠液的造口术或失禁应用是期望的。微乳液可增强压敏粘合剂的粘附性的事实使得它们可用于保护围绕造口的皮肤、表皮溃烂、患病皮肤或外科伤口，而不妨碍粘合剂伤口敷料的施用。当本发明的乳液用于与手术消毒盖布、IV部位敷料和其它敷料相关联的挑战性流体环境中时，这也可优于其它经皮敷料。

参见图1，在一些示例性实施方案中，抗微生物组合物可以套件100的形式提供，该套件包括抗微生物组合物的容器102和可用于将抗微生物组合物施用到皮肤的施用装置104。在一些示例性实施方案中，容器102可为可挤压瓶或可塌缩管，以及用于正确施用到皮肤或施用到所包括的施用装置104的说明106。在一个示例中，施用装置是连指手套，诸如图1所示的104A、104B。在另一个实施方案中，施用装置可为基本上平坦的布、擦拭物或海绵104C。在另一个实施方案中，抗微生物组合物可浸渍于施用装置104A、104B、104C的表面中。

在一些实施方案中，套件可以无菌形式提供在托盘110中，并且可任选地包括施用说明106以及手术消毒盖布112。在一些实施方案中，可针对所选择的医疗或外科手术过程来包装托盘110和盖布112。

抗微生物组合物可容易地制造并达到工业生产的规模。即使在不存在高剪切条件或压力均质化的情况下，也可随着成分组合并混合在一起而形成抗微生物组合物。因此，可使用适于以适当规模制备液体药物制剂的任何标准混合设备来制备抗微生物组合物。任选地，可使用组合成分的超声处理来加速均匀微乳液的形成。

油包水微乳液可由常规方法制得，诸如将热的水相材料缓慢添加到热的油相材料中，并且用高速搅拌器搅拌或匀化。可利用多种成分或这些成分与活性剂的组合来获得针对特定实用性或市场细分进行优化的化妆品制剂，并且列出标准化妆品成分的参考来源是《国际化妆品原料字典和手册》，由Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Association的John A.Wenninger和G.N.McEwen，Jr.编辑，第7版，1997年出版。

在一个示例性实施方案中，可通过初始制备前体组合物来制备抗微生物组合物，该前体组合物包含HLB值小于约10的表面活性剂体系和含水亲水性组分。向前体组合物中添加选自双胍、(二)双胍以及它们的混合物和组合物的抗微生物化合物，在室温下与带有粒度为约5nm至约400nm的液滴的分散相形成稳定的微乳液。微乳液在室温下稳定至少6个月，并且根据ASTM E1874-09测量，抗微生物化合物以足以在接触10分钟后在哺乳动物皮肤上提供至少1.5-log的微生物减少的量存在于微乳液中。为了提供低易燃性，微乳液包含基于微乳液的总重量计小于约10重量％的低级一元醇。

现在将参考以下非限制性实施例举例说明本发明的实施方案。

实施例

实施例1

该实施例比较了油/水/表面活性剂混合物在存在和不存在CHG的情况下的物理形式和稳定性。选择肉豆蔻酸异丙酯(Jeen化学品公司(Jeen Chemical))作为油相，选择单辛酸甘油酯(沙索公司(Sasol Inc.))作为表面活性剂，并且从摩迪康公司(Medichem Inc.)获得20％CHG溶液。如下表1所示，制备以下制剂：

表1

不含CHG的制剂形成在静置时分离成两相的乳白色乳液(见图2A至图2B)。含有CHG的制剂形成澄清、稳定、各向同性的微乳液，展示CHG作为抗微生物化合物和辅助表面活性剂两者的影响。

实施例2

该实施例展示了表面活性剂组合物在形成稳定微乳液中的重要性。药典中链单甘油酯包含辛酸(C8)和癸酸(C10)的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物。主要为甘油单酯的混合物可以商品名CAPMUL从阿比泰克公司(Abitec Corp.)商购获得。使用四种不同等级的MCM来改变脂肪酸分布以及单甘油酯的分数。不同等级的标称脂肪酸组成和单甘油酯含量如下所示。

Capmul MCM

α单癸酰基癸酸酯 最少48％

Capmul MCM NF

单甘油酯(％) 49.5-60.5(目标55)

脂肪酸的组成(重量％)

己酸 最多1

辛酸 82-88

癸酸 12-18

月桂酸和更高的酸最多1

Capmul MCM C8 EP

脂肪酸的组成(重量％)

含量/测定

单酰基甘油 45.0％-75.0％

二酰基甘油 20.0％-50.0％

三酰基甘油 10.0

Capmul MCM C10

脂肪酸的组成(重量％)

这些乳化剂中C8单甘油酯的分数遵循MCM<MCM NF<MCM C8 EP～MCM C10的顺序。

由于肉豆蔻酸异丙酯的干的非油性感觉，选择其作为油相。然后使用三种组分构建伪三元相图；20％CHG(含水)、肉豆蔻酸异丙酯和中链单甘油酯。

使用MCM的相图示于图3中。红色连结线用于2％CHG(w/w)组合物；连结线的相对长度代表三种组分对组合物的相对分数贡献。图中连接各个数据点的黑色实线下方的相是澄清、各向同性的微乳液。线上方的组合物表示不稳定的粗乳液。相图的顶点表示100％纯相。由连结线突出显示的组合物显示在相图的右侧。图3示出，乳化剂相在微乳液中非常大并且不支持添加大量油相。缺乏油的微乳液将不能有效地塑化消毒盖布粘合剂并且在冲洗下将对皮肤具有较差的粘附性。

图4示出了MCM被MCM NF替换时的相图。注意，随着单甘油酯含量从54.7％降至22％，单甘油酯含量的增加对形成微乳液所需的最小乳化剂量具有显著影响。

图5示出了使用MCM C8 EP作为乳化剂的相图。该乳化剂具有最高辛酸含量和最高单甘油酯分数。

注意，该组合提供最高的油/乳化剂比率。MCM C10乳化剂的使用不引起微乳液的形成。结果表明纯形式的单辛酸甘油酯是适于该体系的最佳乳化剂。

实施例3

已知某些助乳化剂使相图中的微乳液空间扩展；这些助乳化剂不能与主要乳化剂一起维持微乳液的形成。苄醇在该功能中特别有效。具有增大的微乳液空间的优点在于，其在存在溶剂(施用在润湿皮肤部位上)和热偏差的情况下提供更大范围的微乳液稳定性。

图6示出了加入5％苄醇作为实施例2中图5中测试的微乳液体系中的助乳化剂的效果(用得自沙索的单辛酸甘油酯替换MCM C8 EP)。实线示出了粗乳液(线下方)对微乳液的阈值并且表示形成微乳液所需的最小乳化剂量。注意，苄醇的效果随着体系中CHG的含量而增加。

实施例4

在模拟冲洗条件下，使用猪皮作为人类皮肤的代表来评估Ioban消毒盖布在制剂上的粘合性能。遵循《美国骨与关节外科杂志》(J.Bone Joint Surg.Am.，2012年7月3日，第94期第13卷：第1187-1192页)的“两种术前皮肤抗菌制剂和所得手术消毒盖布对健康志愿者皮肤的粘附性的比较”(Comparison of two preoperative skin antisepticpreparations and resultant surgical incise drape adhesion to skin in healthyvolunteers”)中描述的测试方法，有以下例外。

简而言之，将刚被安乐死的猪剪毛并剃毛，之后用洗必泰(ChloraPrep)或下表2中所示的微乳液制剂对皮肤进行消毒：

表2

将癸二醇添加到制剂中以用于防腐作用。

让每个经消毒区域干燥约5分钟但不超过6分钟。将切成1.3cm乘7.6cm(0.5英寸乘3英寸)的条带一式两份地施加到经消毒区域上方，使得消毒盖布条带的长轴取向为与猪的脊柱垂直。为确保消毒盖布样品均匀施加到皮肤，在将消毒盖布样品置于测试部位上后立即让2kg(4.5磅)辊在消毒盖布样品上方滚一个来回，不使用另外的压力。在用辊将消毒盖布样品压制就位后，在进行任何盐水试验之前让消毒盖布样品构建粘附，用时最多5分钟+/-30秒。

在指定的粘附构建时间后立即将已在0.9％盐水溶液中浸泡的10cm乘10cm(4in乘4in)纱布置于消毒盖布样品上方。在试验过程中以10分钟+/-2分钟的时间间隔向纱布添加额外的盐水以使其保持饱和。30分钟+/-30秒后移除纱布。从各个样品移除纱布后立即使用剥离试验机机械地移除消毒盖布样品。拉动速率为30.5cm每分钟(1英寸/分钟)并且与皮肤成大约90度的角度。使用数据采集软件记录剥离粘附力。结果示于图7中。

Ioban切口消毒盖布对用不易燃制剂消毒的皮肤的皮肤粘附性由于其两亲性性质和使消毒盖布粘合剂塑化的能力而显示出优于洗必泰的改善。

实施例5

对猪皮的抗微生物功效

3M实验室中使用的猪皮可得自明尼苏达大学大学肉类实验室(University ofMinnesota Meat Lab)。用冷水冲洗猪以去除任何严重的污染物，之后再去除腹部皮肤。皮肤被去除并被立即运送至3M实验室，在实验室中将皮肤拉伸并钉在大型板上。用湿布轻轻地去除任何残留的肉眼可见的污染物，并使用大型动物剪毛机将皮肤脱毛。将网格用胶带粘在皮肤上，以指定相同尺寸(2.5英寸乘5英寸)的测试部位。通过用泡沫施用装置洗擦30秒将消毒制剂(6ml)施用到皮肤上。将CHLOROPREP(得自新泽西州富兰克林湖的贝克顿-迪金森公司(Becton Dickinson Co.,Franklin Lakes,NJ)的葡糖酸氯己定和异丙醇术前皮肤制剂，采用Tint 3ml施用装置)用作阳性对照并按照制造商对干燥手术部位的说明施用。使用ASTM E1874-09中所述的杯洗擦法，在10分钟后从每个测试部位收集样品。

使用三个不同的泡沫施用装置，评估实施例4中的不易燃皮肤制剂对猪皮的抗微生物活性。施用装置使用被预压缩至不同比率的泡沫；施用装置1具有2倍压缩的泡沫，施用装置2具有6倍压缩的泡沫，并且施用装置3具有9倍压缩的泡沫。压缩是改变泡沫密度的合成后修改。每个样品都测试3次。整个猪皮的平均基线值为约3.1log₁₀cfu/cm²。结果报告为log₁₀减少/cm²。

图8中绘制的结果表明，当用1号和2号施用装置施用时，不易燃皮肤制剂使微生物计数减少比CHLOROPREP对照物多约10倍。使用3号施用装置的施用在减少微生物计数方面示出优于CHLOROPREP对照物的结果，然而该类型的泡沫施用装置不如1号和2号施用装置有效。

实施例6

该实施例展示了本公开的微乳液制剂的不易燃性。使用ASTM D-3278-96e-1“用小号闭杯设备测定液体闪点”(Flash Point of Liquids by Small Scale Closed-CupApparatus)分析实施例4中所述的不易燃皮肤制剂的闭杯闪点。

结果示于下表3中：

表3

实施例7

下表4中的示例示出了各种抗微生物组合物，这些抗微生物组合物使用PHMB作为抗微生物化合物，使用链烷二醇以及与单甘油酯的共混物作为两亲性表面活性剂，并且亲脂性组分包括高级醇。

表4

组分	％w/w	％w/w	％w/w	％w/w	％w/w
						肉豆蔻酸异丙酯	40	40	40	52.5	40
1,2-戊二醇	10	10	5
						单辛酸甘油酯	16	18	15		15
1,2-辛二醇	5	6		17.5
						苄醇	5	5	5		5
1,2-癸二醇	1	1	1		1
						水	13			20
20％PHMB溶液	10	20
						20％ CHG溶液			10	10	10
辛基十二烷醇			9
						异壬酸乙基己酯			15		24
1,2-己二醇					5

通过组合除抗微生物剂之外的所有组分，在室温下配制微乳液。当这完成时，形成不稳定的乳液，但抗微生物剂的添加将不稳定的乳液转化成稳定的光学澄清/半透明的微乳液。

下表5包含用于以下实施例8至实施例12的化学品列表。

表5

实施例8

如同在表6中所述制备制剂1到制剂8。

表6

在不存在苄醇的情况下，表6中的制剂中的许多形成澄清或半透明的微乳液。

实施例9

根据下表7制备安慰剂制剂(不含CHG)。

表7

在不存在CHG的情况下，上表7中的制剂均不形成1个澄清、均匀、稳定的相。

实施例10

用如下表8所示的高含量脂肪酸单酯和二醇制备制剂。

表8

上表8中的溶液中的大多数形成微乳液。尽管水含量在该实验中显著降低，但形成了稳定的微乳液。

实施例11

用增效剂和增溶剂如IPM、丙二醇或DMI制备CHG制剂，如下表9所示。

表9

	1(g)	2(g)	3(g)	4(g)
					氯己定(20％w/v)	10.65	10.65	10.65	10.65
Capmul 708G	10	2	8	10
					肉豆蔻酸异丙酯	10	0	0	5
丙二醇	0	10	10	0
					二甲基异山梨醇	0	0	0	5
苯氧基乙醇	1	1	1	1
					Sensiva SC-10	0	1	1	1
葡糖酸内酯	0.2	0.2	0.2	0.2
					水	68.15	75.15	69.15	67.15
外观	澄清	澄清	澄清	澄清

在不存在CHG的情况下，表9的制剂均不形成稳定的溶液。

实施例12

用增效剂(重量％)制备下表10的奥替尼啶制剂。

表10

	1	2	3	4	5
						奥替尼啶	0.3	0	0.3	0	0.3
Capmul 708G	10	10	2	2
						肉豆蔻酸异丙酯	10	10	0	0
丙二醇	0	0	10	10	20
						苄醇	5	5	0	0
吐温20	10	10	1.2	1.2	1.5
						SC-10					5
外观	半透明	浑浊	澄清	半透明	澄清

添加奥替尼啶后，溶液的清晰度得到改善。

实施方案

A.一种局部抗微生物组合物，所述局部抗微生物组合物包含：包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及含水亲水性组分；其中所述组合物包含基于所述组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇，并且其中所述组合物在室温下呈微乳液形式并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。

B.根据实施方案A所述的局部抗微生物组合物，其中所述微乳液具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约200nm的液滴。

C.根据实施方案A所述的局部抗微生物组合物，其中所述微乳液具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约100nm的液滴。

D.根据实施方案A至C中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中微乳液在室温下为液体。

E.根据实施方案A至C中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中微乳液在室温下为凝胶。

F.根据实施方案A至E中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中组合物包含小于约5％的低级一元醇。

G.根据实施方案A至E中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中组合物基本上不含低级一元醇。

H.根据实施方案A至G中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中微乳液在室温下对可见光是半透明的。

I.根据实施方案A至G中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中微乳液在室温下对可见光是澄清的。

J.根据实施方案A至I中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中微乳液在室温下稳定至少6个月。

K.根据实施方案A至I中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中微乳液在室温下稳定至少2年。

L.根据实施方案A至K中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中根据ASTM D-3278-96e-1测量，组合物在70℉至200℉的温度下不具有闭杯闪点。

M.根据实施方案A至L中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中根据ASTME1874-09测量，组合物在接触10分钟后在哺乳动物皮肤上提供至少1.5-log的微生物减少。

N.根据实施方案A至L中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中根据ASTME1874-09测量，组合物在接触10分钟后在哺乳动物皮肤上提供至少2-log的微生物减少。

O.根据实施方案A至N中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中根据《美国骨与关节外科杂志》(J.Bone,Joint Surg.Am.，2012年7月3日，第94期第13卷：1187-1192页)的改进测试程序，以相对于皮肤成约90度的角度和1英寸/分钟的拉动速率测量，组合物以大于约80克/0.5英寸将手术消毒盖布粘附到哺乳动物皮肤。

P.根据实施方案A至O中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述含水亲水性组分以约5重量％至约98重量％的量存在。

Q.根据实施方案A至O中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述含水亲水性组分以约10重量％至约90重量％的量存在。

R.根据实施方案A至O中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述含水亲水性组分的总重量计，所述含水亲水性组分包含至少约80重量％的水。

S.根据实施方案A至O中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述含水亲水性组分的总重量计，所述含水亲水性组分包含至少约90重量％的水。

T.根据实施方案A至O中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中所述含水亲水性组分由水组成。

U.根据实施方案A至T中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中所述组合物还包含甘油、丙二醇、聚乙二醇、戊二醇以及它们的混合物和组合物。

V.根据实施方案A至U中的任一项所述的抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述亲脂性组分以约0.5重量％至约50重量％存在于所述组合物中。

W.根据实施方案A至U中的任一项所述的抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述亲脂性组分以约5重量％至约35重量％存在于所述组合物中。

X.根据实施方案A至U中的任一项所述的抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述亲脂性组分以约1重量％至约30重量％存在于所述组合物中。

Y.根据实施方案A至X中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中所述亲脂性组分选自酯、醚、酰胺、二醇、具有大于7个碳原子且小于18个碳原子的单烷基醇和单烷亚基醇、液体石蜡、液体蜡以及它们的混合物和组合物。

Z.根据实施方案Y所述的局部抗微生物组合物，其中所述亲脂性组分选自酯、醚、二醇以及它们的混合物和组合物。

AA.根据实施方案Z所述的局部抗微生物组合物，其中酯选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯、甘油的脂肪酸酯、丙二醇的脂肪酸酯以及它们的混合物和组合物。

BB.根据实施方案AA所述的局部抗微生物组合物，其中甘油脂肪酸酯选自单甘油辛酸酯、二甘油辛酸酯和三甘油辛酸酯以及它们的混合物和组合物。

CC.根据实施方案Z所述的局部抗微生物组合物，其中醚为乙基己基甘油。

DD.根据实施方案Z所述的局部抗微生物组合物，其中二醇选自1,2-辛二醇、1,2-癸二醇以及它们的混合物和组合物。

EE.根据实施方案A至DD中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述两亲性组分以约0.05重量％至约40重量％存在于所述组合物中。

FF.根据实施方案A至DD中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述两亲性组分以约1重量％至约30重量％存在于所述组合物中。

GG.根据实施方案A至FF中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中所述表面活性剂体系包含甘油与脂肪酸的酯。

HH.根据实施方案GG所述的局部抗微生物组合物，其中所述脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸以及它们的混合物和组合物。

II.根据实施方案GG所述的局部抗微生物组合物，其中脂肪酸选自辛酸、癸酸以及它们的混合物和组合物。

JJ.根据实施方案II所述的局部抗微生物组合物，其中表面活性剂体系包含辛酸和癸酸的单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物。

KK.根据实施方案JJ所述的局部抗微生物组合物，其中脂肪酸包含：至少80重量％的辛酸的单甘油酯的混合物；以及最多约20重量％的癸酸的单甘油酯的混合物。

LL.根据实施方案JJ所述的局部抗微生物组合物，其中脂肪酸包含：至少90重量％的辛酸的单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物；以及约10重量％的癸酸的单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物。

MM.根据实施方案JJ所述的局部抗微生物组合物，其中脂肪酸包含：至少约95重量％的癸酸的单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物；以及约5重量％的辛酸的单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的混合物。

NN.根据实施方案A至MM中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中抗微生物化合物选自奥替尼啶、双胍、(二)双胍以及它们的混合物和组合物。

OO.根据实施方案NN所述的局部抗微生物组合物，其中抗微生物化合物选自奥替尼啶、PHMB、CHG以及它们的组合物。

PP.根据实施方案OO所述的局部抗微生物组合物，其中抗微生物化合物包含CHG。

QQ.根据实施方案OO所述的局部抗微生物组合物，其中抗微生物化合物由CHG组成。

RR.根据实施方案A至QQ中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述抗微生物化合物以约0.05重量％至约10重量％存在于所述组合物中。

SS.根据实施方案A至QQ中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述抗微生物化合物以约0.05重量％至约5重量％存在于所述组合物中。

TT.根据实施方案A至SS中的任一项所述的局部抗微生物组合物，其中组合物还包含选自苄醇、苯氧基乙醇、异丙醇、乙醇以及它们的组合物的醇。

UU.根据实施方案TT所述的局部抗微生物组合物，其中基于组合物的总重量计，醇以约1重量％至约10重量％存在于组合物中。

VV.根据实施方案A至UU中的任一项所述的局部抗微生物组合物，该局部抗微生物组合物还包含防腐剂。

WW.根据实施方案A至VV中的任一项所述的局部抗微生物组合物，该局部抗微生物组合物还包含湿润剂。

XX.根据实施方案A至WW中的任一项所述的局部抗微生物组合物，该局部抗微生物组合物还包含着色剂。

YY.一种局部哺乳动物组织抗菌组合物，所述组合物包含：

基于组合物的总重量计约2重量％至约50重量％的酯，该酯选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、己二酸二丁酯、己二酸二异丁酯、单烷基二醇；甘油烷基醚；单酰基甘油以及它们的混合物和组合物；

基于组合物的总重量计约0.5重量％至约10重量％的抗微生物化合物，该抗微生物化合物选自双胍、(二)双胍、奥替尼啶以及它们的混合物和组合物，以及基于组合物的总重量计约5重量％至约95重量％的含水亲水性组分，该含水亲水性组分包含基于含水亲水性组分的总重量计至少80重量％的水；其中组合物包含基于组合物的总重量计小于约5重量％的低级一元醇，其中组合物在室温下呈水包油微乳液形式，并且其中微乳液具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。

ZZ.根据实施方案YY所述的局部哺乳动物组织抗菌组合物，其中组合物还包含至少5％的丙二醇。

AAA.根据实施方案ZZ所述的局部哺乳动物组织抗菌组合物，其中组合物包含单烷基二醇。

BBB.根据实施方案ZZ所述的局部哺乳动物组织抗菌组合物，其中抗微生物化合物选自PHMB、CHG以及它们的组合物。

CCC.根据实施方案BBB所述的局部哺乳动物组织抗菌组合物，其中抗微生物化合物为CHG。

DDD.根据实施方案ZZ至CCC中的任一项所述的局部哺乳动物组织抗菌组合物，其中基于组合物的总重量计，抗微生物化合物以约0.5重量％至约5重量％存在于组合物中。

EEE.根据实施方案ZZ至DDD中的任一项所述的局部哺乳动物组织抗菌组合物，其中含水亲水性组分包含100重量％的水。

FFF.一种对哺乳动物皮肤进行消毒的方法，该方法包括：向哺乳动物皮肤施用局部抗菌组合物，该局部抗菌组合物包含：包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及含水亲水性组分；其中所述组合物包含基于所述组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇，并且其中所述组合物在室温下呈微乳液形式并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。

GGG.根据实施方案FFF所述的方法，其中用泡沫施用装置将局部抗菌组合物施用至皮肤。

HHH.根据实施方案GGG所述的方法，该方法还包括将手术消毒盖布施用在局部抗菌组合物上。

III.根据实施方案FFF至HHH中的任一项所述的方法，其中向哺乳动物皮肤施用包括向皮肤施用手术消毒盖布，其中手术消毒盖布的接触皮肤的表面浸渍有局部抗菌组合物。

JJJ.根据实施方案FFF至III中的任一项所述的方法，其中用手套将局部抗菌组合物施用至皮肤。

KKK.根据实施方案FFF至III中的任一项所述的方法，其中用海绵将局部抗菌组合物施用至皮肤。

LLL.根据实施方案FFF至III中的任一项所述的方法，其中用布将局部抗菌组合物施用至皮肤。

MMM.根据实施方案FFF至LLL中的任一项所述的方法，其中根据ASTM D-3278-96e-1测量，局部抗菌组合物在70℉至200℉的温度下不具有闭杯闪点。

NNN.根据实施方案FFF至MMM中的任一项所述的方法，其中根据ASTM E1874-09测量，所述局部抗菌组合物在接触10分钟后提供至少1.5-log的微生物减少。

OOO.根据实施方案FFF至MMM中的任一项所述的方法，其中根据ASTM E1874-09测量，所述局部抗菌组合物在接触10分钟后提供至少2-log的微生物减少。

PPP.根据实施方案HHH至OOO中的任一项所述的方法，其中根据《美国骨与关节外科杂志》(J.Bone,Joint Surg.Am.，2012年7月3日，第94期第13卷：1187-1192页)的改进测试程序，以相对于皮肤成约90度的角度和1英寸/分钟的拉动速率测量，局部抗菌组合物以大于约80克/0.5英寸粘附到手术消毒盖布。

QQQ.一种套件，该套件包括：局部哺乳动物组织抗菌组合物，该组合物包含：包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及含水亲水性组分；其中组合物包含基于组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇，并且其中组合物在室温下呈微乳液形式并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴；以及用于将抗菌组合物施用到患者皮肤的施用装置。

RRR.根据实施方案QQQ所述的套件，所述套件还包括手术消毒盖布。

SSS.根据实施方案RRR所述的套件，所述套件还包括容纳抗菌组合物的容器的托盘、施用装置和手术消毒盖布。

TTT.根据实施方案SSS所述的套件，其中所述套件还包括用于施用所述抗菌组合物的说明书。

UUU.根据实施方案QQQ至TTT中的任一项所述的套件，其中所述施用装置选自泡沫施用装置、手套、海绵和布。

VVV.一种用于施用至哺乳动物皮肤的局部抗菌组合物，其包含：前体组合物，所述前体组合物包含：HLB值小于约10的表面活性剂体系，和含水亲水性组分，基于所述含水亲水性组分的总重量计，所述含水亲水性组分包含至少约80重量％的水；其中向所述前体组合物中添加选自双胍、(二)双胍以及它们的混合物和组合物的抗微生物化合物在室温下与具有粒度为约5nm至约400nm的液滴的分散相形成微乳液，其中所述微乳液在室温下稳定至少6个月，其中根据ASTM E1874-09测量，所述抗微生物化合物以足以在接触10分钟后在哺乳动物皮肤上提供至少1.5-log微生物减少的量存在于所述微乳液中，并且其中基于所述微乳液的总重量计，所述微乳液包含小于约10重量％的低级一元醇。

WWW.根据实施方案VVV所述的局部抗菌组合物，其中所述抗微生物化合物选自PHMB、CHG以及它们的组合物。

XXX.根据实施方案WWW所述的局部抗菌组合物，其中所述抗微生物化合物为CHG。

本发明的各种实施方案已进行描述。这些实施方案以及其它实施方案均在以下权利要求书的范围内。

Claims (18)

1.一种局部抗微生物组合物，所述局部抗微生物组合物包含：

包括HLB值小于约10的表面活性剂体系的亲脂性组分；

包含抗微生物化合物的两亲性组分；以及

含水亲水性组分；

其中所述组合物包含基于所述组合物的总重量计小于约10重量％的低级一元醇，并且其中所述组合物在室温下呈微乳液形式并且具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约400nm的液滴。

2.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中所述微乳液具有分散相，所述分散相具有粒度为约5nm至约200nm的液滴。

3.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中所述微乳液在室温下为液体或凝胶。

4.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中所述组合物包含小于约5％的低级一元醇。

5.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中根据ASTM E1874-09测量，所述组合物在接触10分钟后在哺乳动物皮肤上提供至少1.5-log的微生物减少。

6.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述含水亲水性组分以约5重量％至约98重量％的量存在。

7.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述含水亲水性组分的总重量计，所述含水亲水性组分包含至少约80重量％的水。

8.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中所述组合物还包含甘油、丙二醇、聚乙二醇、戊二醇以及它们的混合物和组合物。

9.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述亲脂性组分以约1重量％至约30重量％存在于所述组合物中。

10.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中所述亲脂性组分选自酯、醚、酰胺、二醇、具有大于7个碳原子且小于18个碳原子的单烷基醇和单烷亚基醇、液体石蜡、液体蜡以及它们的混合物和组合物。

11.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述两亲性组分以约0.05重量％至约40重量％存在于所述组合物中。

12.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中所述表面活性剂体系包含甘油与脂肪酸的酯。

13.根据权利要求12所述的局部抗微生物组合物，其中所述脂肪酸选自油酸、亚油酸、亚麻酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸以及它们的混合物和组合物。

14.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中所述抗微生物化合物选自奥替尼啶、双胍、(二)双胍、聚合物双胍、季铵盐以及它们的混合物和组合物。

15.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中基于所述组合物的总重量计，所述抗微生物化合物以约0.05重量％至约10重量％存在于所述组合物中。

16.根据权利要求1所述的局部抗微生物组合物，其中所述组合物还包含选自苄醇、苯氧基乙醇、异丙醇、乙醇以及它们的组合物的醇。

17.一种对哺乳动物皮肤进行消毒的方法，所述方法包括：

向所述哺乳动物皮肤施用根据前述权利要求中的任一项所述的局部抗菌组合物。

18.一种套件，所述套件包括：

根据权利要求1至17中的任一项所述的局部哺乳动物组织抗菌组合物；以及

用于将所述抗菌组合物施用到患者皮肤的施用装置。

Images