CN112638854A - 通过不对称氢化连续制备光学活性羰基化合物 - Google Patents
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Abstract
通过在具有至少一个手性配体的均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β‑不饱和羰基化合物不对称氢化而连续生产光学活性羰基化合物的方法,其中在第一返混式反应器中对包含前手性α,β‑不饱和羰基化合物的液体反应混合物施以气/液两相氢化,和液体反应混合物随后在第二反应器中进一步氢化,其中所述前手性α,β‑不饱和羰基化合物在第一反应器中以3重量%至20重量%的浓度使用。所述方法能够实现前手性α,β‑不饱和羰基化合物的高总转化率。
Description
本发明涉及一种通过在至少一种具有至少一个手性配体的均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化来生产光学活性羰基化合物的方法。特别地,本发明涉及一种生产光学活性香茅醛的方法。
许多光学活性醛和酮是在有价值的高度精制的手性物质和活性物质的合成中有价值的中间体,并且本身经常是受欢迎的香料和芳香物质。
薄荷醇是最重要的芳香化学品之一,其中大部分仍然是从天然来源中分离。获得天然存在的对映体L-薄荷醇的全合成方法利用香叶醇或橙花醇的不对称(对映选择性)氢化成光学活性香茅醛。光学活性香茅醛可随后用酸环化成L-异蒲勒醇并氢化成L-薄荷醇。仍然需要优化该方法(特别是初始不对称氢化步骤)的经济可行性。
DE 198 54 637 A1描述了一种用于连续进行气-液、液-液和气-液-固反应的反应器,其具有向下的射流喷嘴和同心布置的导管。
EP-A 0 000 315涉及一种通过香叶醛或橙花醛在溶解于反应体系中的铑和手性膦的催化剂络合物存在下的氢化生产光学活性香茅醛的方法。
DE 10 2004 049 631描述了一种通过α,β-不饱和羰基化合物在可溶于反应体系的具有至少一个一氧化碳配体的光学活性过渡金属催化剂存在下的不对称氢化生产光学活性羰基化合物的方法。
WO 2009/153123描述了一种在多相系统中在均相或多相催化剂存在下氢化有机化合物的连续方法,其中该方法在两个阶段中进行,第一个阶段在具有外部热交换器的回路反应器(loop reactor)中进行,第二个阶段在具有有限返混的泡罩塔反应器(bubble-column reactor)中进行。
本发明涉及一种通过在具有至少一个手性配体的均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化而连续生产光学活性羰基化合物的方法,其中
在第一返混式反应器(backmixed reactor)中对包含前手性α,β-不饱和羰基化合物的液体反应混合物施以气/液两相氢化,和
液体反应混合物随后在第二反应器中进一步氢化,
其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物在第一反应器中以3重量%至20重量%的浓度使用。
已经发现,在均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β-不饱和羰基化合物氢化中的反应速率在α,β-不饱和羰基化合物的低浓度下一开始随α,β-不饱和羰基化合物的浓度一起急剧上升,但随后在α,β-不饱和羰基化合物的较高浓度下骤降。在α,β-不饱和羰基化合物的高浓度下,α,β-不饱和羰基化合物的烯属双键大概能与催化剂的铑原子相互作用,以造成催化剂的可逆性抑制。这样的行为也被称为反应物抑制。
在根据本发明的方法中,液体反应混合物在第一返混式反应器中发生反应。与氢化产物的返混导致α,β-不饱和羰基化合物的稀释和反应物抑制的最小化。
反应速率可表示为每单位时间反应的α,β-不饱和羰基化合物的量,归一化为铑原子的摩尔量。对照前手性α,β-不饱和羰基化合物的浓度的曲线(在第一反应器中的压力和温度条件下)显示最大Vmax。前手性α,β-不饱和羰基化合物优选在第一反应器中以使得反应速率为至少0.8倍于Vmax的浓度使用。
在第一反应器中,前手性α,β-不饱和羰基化合物以3重量%至20重量%,优选5重量%至20重量%,特别是5重量%至15重量%,如7重量%至13重量%、8重量%至12重量%、或9重量%至11重量%,例如10重量%的液相浓度使用。由于液相中的前手性α,β-不饱和羰基化合物的浓度不是完全均匀的,尽管在第一反应器中返混,但前手性α,β-不饱和羰基化合物的浓度被认为是其在第一反应器的出口处的液相浓度。
为了提高转化率,液体反应混合物随后在第二反应器中发生进一步反应。最终反应混合物中的未反应的前手性α,β-不饱和羰基化合物(下文也称为“反应物”)的高浓度也导致前手性α,β-不饱和羰基化合物在(例如通过蒸馏)与光学活性羰基化合物分离的催化剂残留物中的高残留浓度。催化剂残留物通常在下文描述的预制(preforming)后送回氢化反应。前手性α,β-不饱和羰基化合物的高残留浓度对该预制具有不利影响。因此希望第二反应器中的转化在很大程度上进行到完全,以使未反应的前手性α,β-不饱和羰基化合物的浓度最小化。
在第二反应器中,优选使用液体反应混合物直至小于5重量%,特别是小于3重量%,如小于2重量%或小于1重量%的前手性α,β-不饱和羰基化合物的浓度。
第一反应器的反应体积与第二反应器的反应体积的比率优选为1:1至1:5,特别是1:2至1:4,例如大约1:3.5。
反应器中的停留时间分布可通过级联模型表示(参见例如Baerns、Hofmann,Renken,“Chemische Reaktionstechnik”[Chemical Reaction Technology]),其通过串联的理想搅拌釜反应器的理论数N(“反应器数”)描述真实反应器。这假设反应器具有相同体积并且反应器体积不变。排除各个反应器之间的返混。反应器数N可在1至无穷大之间,但只能是整数。极端情况是N=1(完全混合,理想的搅拌釜反应器)或N=∞(没有轴向返混,理想的流动管)。
在根据本发明的方法中,第一反应器优选具有在1至3的范围内,特别是1或2的反应器数。
第一反应器优选配置为回路反应器。回路反应器的实例是具有内回路流和外回路流的管式反应器。例如在Ullmann's Encyclopedia(Ullmann's Encyclopedia ofIndustrial Chemistry、Verlag Chemie,Electronic Release 2008,第7版,章节“Stirred-Tank and Loop Reactors”和“Bubble Columns”)中更具体描述了这样的反应器。回路反应器通常由垂直的,优选圆柱形的,管式反应器组成。
回路反应器长度与回路反应器直径的比率通常为2:1至100:1,优选5:1至100:1,更优选5:1至50:1,特别优选5:1至30:1。
在管式反应器中的所选点供应反应物,优选通过射流喷嘴(jet nozzle),更特别是布置在液位上方的射流喷嘴供应。术语“射流喷嘴”通常是指在流向上变窄的管。射流喷嘴在第一反应器中造成混合。
第一反应器的体积比功率输入(volume-specific power input)优选为0.5至5kW/m3,例如1.0至4kW/m3或1.5至3kW/m3。可作为跨射流喷嘴的压差和经过喷嘴的体积流量的乘积测定体积比功率输入。
射流喷嘴可配置为单物质或双物质喷嘴。在单物质喷嘴的情况下,仅喷射液体反应混合物,在另一所选点(但优选在反应器的下部区域)注入氢气。这种设计的优点是这样的单物质喷嘴的构造简单。在反应器的下部区域注入氢气有利地促进反应混合物在反应器中的循环。借助双物质喷嘴,氢气与液体反应混合物一起供应并分散。
在一个优选实施方案中,经由位于反应器顶部的单物质射流喷嘴向下计量加入反应混合物。氢气收集在反应器中的液位上方的气体空间中。来自喷嘴的射流下落经过气体空间并撞击进入液相的氢气,以使气体消散成气泡并分散在液相中。
回路反应器通常配置为具有外部周路(circuit)(外回路)的管式反应器。在具有外部周路的回路反应器中,通常在反应器中的所选点,优选在反应器的下部区域,存在抽取口(draw),经其借助传送元件将反应混合物在外部周路中送回射流喷嘴。传送元件优选是泵,且外部周路因此通常被称为泵循环周路。
泵的实例是离心泵或旋转活塞泵,如旋转凸轮泵、回转叶片泵、周向活塞泵或齿轮泵。特别优选使用离心泵作为传送元件。
第一反应器优选配置为具有外部周路的回路反应器,在外部周路中存在热交换器。这样的反应器在本发明中被称为具有外部热交换器的回路反应器。
热交换器是例如管壳式热交换器、双管壳式热交换器、板式热交换器或螺旋式热交换器。在低于100巴的反应器设计压力下,优选使用管壳式热交换器,而在更高压力下,优选使用一个或多个串联的双管壳式热交换器。
通常运行具有外部热交换器的回路反应器以将来自反应器的一部分反应混合物传送经过含有外部热交换器的外部泵循环周路,由此冷却传送经过热交换器的反应混合物。外部泵循环通常导致第一反应阶段中的反应混合物发生剧烈混合和再循环,结果第一阶段中的停留时间通常对应于连续返混式搅拌釜反应器(CSTR)相当的停留时间。
反应混合物最终借助射流喷嘴回到反应器。通常,将新鲜反应物和新鲜催化剂溶液引入泵循环周路并与泵循环周路中已存在的料流一起作为反应混合物供应到反应器。
在一个优选实施方案中,设计回路反应器以除外部周路外还形成所谓的内回路流(internal loop flow)。在具有内回路流的回路反应器中,通常将同心的(优选圆柱形的)导管布置在管式反应器内部,这种导管基本贯穿除反应器末端外的管式反应器的整个长度。
该导管通常配置为简单管。该导管的长径比通常为5:1至100:1,优选5:1至50:1。
该导管的直径小于管式反应器的直径。导管直径与管式反应器直径的比率通常为0.3:1至0.9:1,优选0.5:1至0.7:1。导管和反应器壁之间的空间通常被称为环形空隙。
通常布置射流喷嘴以将射流喷嘴生成的气体/液体射流导入该导管。射流喷嘴优选布置在该导管的上端上方。喷嘴头位于液位上方并且没有浸入液相。射流喷嘴生成的气体/液体射流在该导管(下行流柱(downstream column))中造成下行流(downward flow),其在离开导管后转向以使导管和反应器壁之间的环形空隙中的液体向上流回射流喷嘴(上升流柱(upflow column))。这通常产生内回路流。内回路流与外部泵循环中的反应混合物的体积流量比优选为2至30:1,更优选5至20:1。
将至少一部分反应混合物从第一反应器供应到第二反应器。优选限制第二反应器中的返混以使这种第二反应器中的停留时间分布接近管式反应器。这种限定的液体停留时间能使反应物发生几乎完全转化。第二反应器优选具有大于4,特别是大于5或大于6的反应器数。
第二反应器通常由立式的,优选圆柱形的管式反应器组成。反应器长度与反应器直径的比率通常为2:1至100:1,优选5:1至50:1,更优选7:1至25:1。
在位于第二反应器出口处的第二反应器区段中,优选作为液体单相反应发生氢化,即在位于第二反应器出口处的区段中,不存在分散的气相并且完全用溶解在液相中的氢气进行氢化。由于在接近第二反应器出口的氢化周转率低,溶解的氢气的浓度足够。在第二反应器出口附近不存在离散气相意味着可提高第二反应器中的持液率(liquid holdup)并延长第二反应器中的液相停留时间。由于氢化在液相中发生,这最好地利用了反应空间。在液体单相中运行的第二反应器的区段占第二反应器的总体积的优选30至50%
优选通过内部构件限制第二反应器中的返混。这些装置的安装通常限制气体和液体的循环和因此其返混。
可通过安装各种内部构件实现第二反应器中的返混的限制。在一个优选实施方案中,通过在管式反应器中安装多个托盘(trays)实现返混的限制。这在各个托盘之间产生具有限定反应容积的单独(individual)节段(“隔室”)。各个单独节段通常充当独立的返混式搅拌釜反应器。随着相继的单独节段数增加,这样的级联的停留时间分布通常接近管式反应器的停留时间。由此形成的单独节段数优选为2至20,更优选2至10,特别优选3至6。在此使用的托盘优选是液体可透托盘。托盘特别优选是多孔金属板。
为了确保充分的氢饱和,氢气优选在靠近第二反应器入口的第二反应器区段中,例如在第二反应器的第一单独节段中分散在液体反应混合物中。
位于第二反应器入口处的第二反应器区段为此优选设计为具有外部周路的回路反应器。优选通过射流喷嘴实现将氢气分散到该区段中。射流喷嘴可配置为单物质或双物质喷嘴。在该区段中的所选点存在抽取口(draw),经其借助传送元件将反应混合物在外部周路中送回射流喷嘴。氢气可与液体反应混合物一起供应或可在所选点计量到位于第二反应器入口处的区段中。
具有外部周路的回路反应器优选包含热交换器并以通过热交换器冷却经由外部泵循环周路从反应器中排出的反应混合物的方式运行。
在一个优选实施方案中,经由位于第二反应器顶部的单物质射流喷嘴向下计量加入反应混合物。来自喷嘴的射流下落经过气体空间并撞击进入液相的气体,以使气体消散成气泡并分散在液相中。
第二反应器中的单独节段数优选为2至10,更优选2至10,特别优选3至6。其中将氢气分散在液体反应混合物中的第一个单独节段的体积优选为第二反应器的总体积的30至70%。第二反应器的第二节段到最后一个单独节段优选在液体单相中运行;第二反应器的第二节段到最后一个单独节段优选占第二反应器的总体积的30至70%。
第一反应器和第二反应器优选布置为经管道互相连接的两个在空间上分开的装置。
在另一些实施方案中,这两个反应器布置在一个装置(氢化反应器)中。在这一优选实施方案中,氢化反应器配置为长圆柱管(高圆柱构造)。
前手性α,β-不饱和羰基化合物可通过在烯属双键处的加成反应形成手性中心。双键在此带有四个不同的取代基。前手性α,β-不饱和羰基化合物优选选自通式(I)的化合物
其中
R1、R2彼此不同并且各自是具有1至25个碳原子的未支化、支化或环状烃基,其是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键,并且其是未取代的或带有一个或多个相同或不同取代基,所述取代基选自OR4、NR5aR5b、卤素、C6-C10芳基和具有5至10个环原子的杂芳基,
R3是氢或具有1至25个碳原子的未支化、支化或环状烃基,其是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键,并且其是未取代的或带有一个或多个相同或不同取代基,所述取代基选自OR4、NR5aR5b、卤素、C6-C10芳基和具有5至10个环原子的杂芳基,
或
R3与基团R1或R2一起也可代表3-至25-元亚烷基,其中1、2、3或4个非相邻CH2基团可被O或N-R5c替代,其中所述亚烷基是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键,并且其中所述亚烷基是未取代的或带有一个或多个相同或不同取代基,所述取代基选自OR4、NR5aR5b、卤素、C1-C4烷基、C6-C10芳基和具有5至10个环原子的杂芳基,其中两个取代基也可一起代表2-至10-元亚烷基,其中所述2-至10-元亚烷基是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键,并且其中所述2-至10-元亚烷基是未取代的或带有一个或多个相同或不同取代基,所述取代基选自OR4、NR5aR5b、卤素、C6-C10芳基和具有5至10个环原子的杂芳基;
其中
R4是氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C14芳基-C1-C10烷基或C1-C10烷基-C6-C14芳基;
R5a、R5b各自独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C14芳基-C1-C10烷基或C1-C10烷基-C6-C14芳基或
R5a和R5b也可一起代表具有2至5个碳原子的亚烷基链,其可被N或O插入;且
R5c是氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C14芳基-C1-C10烷基或C1-C10烷基-C6-C14芳基。
在优选实施方案中,前手性α,β-不饱和羰基化合物选自通式(Ia)和(Ib)的化合物
其中
R1、R2各自是具有2至25个碳原子的未支化或支化烃基,其是饱和的或具有1、2、3、4或5个非共轭烯属双键。
一个特别优选的实施方案涉及一种通过式(Ia-1)的香叶醛或式(Ib-1)的橙花醛或包含橙花醛和香叶醛的混合物的不对称氢化生产式(III)的光学活性香茅醛的方法
其中*是指不对称中心。包含橙花醛和香叶醛的混合物被称为柠檬醛(citral)。
可对由此可获得的式(III)的光学活性香茅醛施以环化以提供光学活性异蒲勒醇,和将光学活性异蒲勒醇氢化以提供光学活性薄荷醇。
通过根据本发明的方法,有可能以高收率和高对映体过量提供光学活性羰基化合物,特别是光学活性醛。所需不对称氢化的化合物通常以至少80%ee的对映体过量,通常大约85%至大约99%ee的对映体过量获得。在此要指出的是,可实现的最大对映体过量可取决于所用底物的纯度,更特别是要氢化的双键的异构体纯度。因此,特别合适的起始物质是就E/Z双键异构体而言异构体比率为至少大约90:10,优选至少大约95:5的那些。
根据本发明的生产方法在可溶于反应混合物并具有至少一个光学活性配体的光学活性铑催化剂存在下进行。这种催化剂可例如通过可溶于反应混合物的合适的铑化合物与具有至少一个磷和/或砷原子的光学活性配体反应获得。
可根据本发明使用的铑化合物的实例是:RhCl3、Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16,其中“acac”是乙酰丙酮配体且“cod”是环辛二烯配体。
反应混合物中的催化剂浓度优选为基于反应混合物中的前手性α,β-不饱和羰基化合物的量计0.001至1摩尔%,特别是0.002至0.5摩尔%,特别优选0.005至0.2摩尔%,作为催化剂中存在的铑原子计算。
使列举的铑化合物与光学活性,优选基本对映体纯(即具有至少大约99%的对映体过量)并具有至少一个磷和/或砷原子,优选至少一个磷原子的附加化合物接触。被称为手性配体的这种化合物在反应混合物中或在预制混合物中与所用铑化合物形成要根据本发明使用的铑催化剂。
特别优选的是具有两个磷原子并与铑形成螯合物的手性配体。
在本发明中合适的手性配体包括如例如I.Ojima(ed.),Catalytic AsymmetricSynthesis,Wiley-VCh,第2版,2000或E.N.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto(eds.),Comprehensive Asymmetric Catalysis,2000,Springer或W.Tang,X.Zhang,Chem.Rev.2003,103,3029-3069中描述的那些化合物。
优选配体是手性二齿双膦配体,特别是通式(IV)至(VI)的那些
其中
R5、R6各自独立地为具有1至20个碳原子的未支化、支化或环状烃基,其是饱和的或可具有一个或多个,通常1至大约4个非共轭烯属双键,并且其是未取代的或可带有一个或多个,通常1至4个相同或不同取代基,所述取代基选自OR13、NR14R15、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基,或
R5和R6可一起代表2-至10-元亚烷基或3-至10-元亚环烷基,其中1、2、3或4个非相邻CH基团可被O或N-R13替代,其中所述亚烷基和亚环烷基是饱和的或具有一个或两个非共轭烯属双键,并且其中所述亚烷基和亚环烷基是未取代的或带有一个或多个选自C1-C4烷基的相同或不同取代基;
R7、R8各自独立地为氢或直链或支化C1-C4烷基且
R9、R10、R11、R12相同或不同并且是C6-C10芳基,其是未取代的或带有一个或多个选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基和氨基的取代基;
R13、R14、R15各自独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基,其中R14和R15也可一起代表具有2至5个碳原子的亚烷基链,其可被N或O中断。
在式(IV)、(V)和(VI)中,变量特别如下:
R5、R6各自独立地为C1-C4烷基或
R5和R6一起代表C3-C5链烷二基、C3-C7链烯二基、C5-C7环烷二基或C5-C7环烯二基,其中四个上述基团是未取代的或带有一个或多个选自C1-C4烷基的相同或不同取代基;
R7、R8各自独立地为氢或C1-C4烷基;
R9、R10、R11、R12各自是苯基。
由于它们的易得性而特别优选的手性二齿双膦配体是可以“chiraphos”为名获得的下式的化合物:
手性配体有利地以大约0.9至大约10摩尔,优选大约1至大约4摩尔/摩尔所用铑化合物的量使用。方便地在氢化之前或过程中通过非手性铑化合物与手性二齿双膦配体的反应原位生成可溶于反应混合物的光学活性铑催化剂。在这种情况下,术语“原位”被理解为是指在临氢化前或在氢化开始时生成该催化剂。优选在氢化前生成该催化剂。
已经发现,单齿配体的存在可提高该催化剂的活性。根据本发明的方法的一个优选实施方案使用式(II)的化合物
其中式(II)中的Z是CHR18R19基团并且其中变量R16、R17、R18、R19独立地,特别是共同地,如下:
R16、R17:相同或不同并且是未取代的或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基,其中R16和R17各自特别是未取代的苯基;
R18是C1至C4烷基,特别是甲基;
R19是带有P(=O)R19aR19b基团的C1至C4烷基,特别是CH2-P(=O)R19aR19b或CH(CH3)-P(=O)R19aR19b基团;
其中
R19a、R19b:相同或不同并且是未取代的或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基,其中R19a和R19b特别优选各自是未取代的苯基。
在根据本发明的方法的这一优选实施方案中,特别优选使用式(II)的化合物,其中
R16、R17:是未取代的苯基;
R18是甲基;
R19是CH(CH3)-P(=O)R19aR19b基团,其中R19a和R19b各自是未取代的苯基。
这是化合物(2-(二苯基磷酰基)-1-甲基丙基)二苯基磷烷(chiraphos一氧化物),包括(R,R)对映异构体(=(R,R)-chiraphos一氧化物)和(S,S)对映异构体(=(S,S)-chiraphos一氧化物)以及(R,R)-chiraphos一氧化物和(S,S)-chiraphos一氧化物的混合物。
当通式(II)中的基团R18和R19不同时,携带基团R18和R19的碳原子可具有(R)或(S)构型。这些通式(II)的化合物可为纯(R)或纯(S)立体异构体的形式或作为其混合物。在这些情况下通常使用纯(R)和(S)立体异构体,但任何立体异构体混合物也适用于本方法。
纯立体异构体在此和在下文中被理解为是指手性物质,其中所需立体异构体以至少80%ee,特别是至少90%ee,尤其是至少95%ee的对映体过量(ee)存在。
更特别地,所用手性配体是chiraphos且所用单齿化合物是(2-(二苯基磷酰基)-1-甲基丙基)二苯基磷烷(chiraphos一氧化物)。例如,所用手性配体是R-chiraphos且所用单齿化合物是(R,R)-chiraphos一氧化物和/或(S,S)-chiraphos一氧化物。或者,所用手性配体是S-chiraphos且所用单齿化合物是(R,R)-chiraphos一氧化物和/或(S,S)-chiraphos一氧化物。
根据本发明,式(II)的化合物通常以每摩尔铑0.01至1摩尔,优选0.02至0.8摩尔,更优选0.03至0.7摩尔的量,特别是以0.04至0.6mol的量使用。
铑催化剂和单齿配体的进一步实施方案描述在US 2018/0057437 A1、WO 2006/040096 A1和WO 2008/132057 A1中。
用于氢化的氢气通常以化学计算必要量的1至10倍,优选1.1至5倍的相对较大化学计算过量使用。其可作为循环气体送回该反应。所用氢气通常为技术级纯度。氢气也可以含氢气体的形式使用,即与其它惰性气体,如氮气、氦气、氖气、氩气或二氧化碳混合。可以例如使用重整器排气、炼厂气等作为含氢气体。但是在该方法中优选使用纯氢或基本纯氢。
根据本发明的不对称氢化有利地在大约2至大约200巴,特别是大约10至大约100巴,尤其是大约60至大约100巴的压力和通常大约0℃至大约100℃,优选大约0℃至大约30℃,特别是大约10℃至大约30℃的温度下进行。
用于进行本发明的不对称氢化的溶剂的选择不太重要。在反应条件下为惰性的合适溶剂或溶解介质的实例包括醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、十八烷醇、联苯醚、Texanol、Marlotherm、9N(异构辛烯的加氢甲酰化产物,BASF SE)、香茅醛等。也有可能使用氢化产物或在该反应中形成的任何高沸点副产物作为溶解介质。特别有利的是在与任选预先进行的任何预制相同的溶剂中进行不对称氢化。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中,催化剂在氢化前用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理,和/或在另外向反应混合物供应的一氧化碳存在下进行不对称氢化。
这意味着可溶于反应混合物的(即均相的)所用铑催化剂在不对称氢化前用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理(即进行“预制”),或在另外向反应混合物供应的一氧化碳存在下进行不对称氢化,或进行预制,然后在另外向反应混合物供应的一氧化碳存在下进行不对称氢化。
用于这一优选实施方案并可溶于反应混合物的铑催化剂因此可能–至少在参与催化周期的形式中或在实际催化周期上游的前体中–具有至少一个CO配体,这种具有至少一个CO配体的催化剂形式是否构成该催化剂的实际催化活性形式并不重要。为了稳定可能具有CO配体的催化剂形式,可以有利地在氢化过程中另外向反应混合物供应一氧化碳。
在这一优选实施方案中,用包含20体积%至90体积%一氧化碳、10体积%至80体积%氢气和0体积%至5体积%其它气体的气体混合物(所提到的体积比例的总和为100%)和在5至100巴的压力下进行催化剂前体的所述预处理。此外,在用于不对称氢化前从由此获得的催化剂中除去过量一氧化碳。术语过量一氧化碳被理解为是指以气体或溶解形式存在于所得反应混合物中并且没有键合到铑催化剂或其前体上的一氧化碳。因此至少在很大程度上,即在任何残留量的溶解一氧化碳不会在后续氢化中造成明显干扰的程度上除去未键合到催化剂上的过量一氧化碳。当除去用于预制的一氧化碳的大约90%,优选大约95%或更多时,这通常有保证。优选从通过预制获得的催化剂中完全除去过量一氧化碳。
可以以各种方式从所得催化剂或从包含该催化剂的反应混合物中除去过量一氧化碳。优选将通过预制获得的催化剂或含催化剂的混合物减压至最多大约5巴(绝对)的压力,优选地,尤其当在5至10巴的压力范围内进行预制时,减压至小于5巴(绝对)的压力,优选减压至在大约1巴至大约5巴,优选1至小于5巴的范围内的压力,特别优选减压至在1至3巴的范围内的压力,非常特别优选减压至在大约1至大约2巴的范围内的压力,尤其优选减压至标准压力,结果使得气态未键合一氧化碳从该预制产物中逸出。预制催化剂的上述减压可以例如使用高压分离器(如本身为本领域技术人员已知的那些)进行。其中液体为连续相的此类分离器例如描述在:Perry's Chemical Engineers'Handbook,1997,第7版,McGraw-Hill,第14.95和14.96页中;在第14.87至14.90页中描述了对可能的液滴夹带的预防。预制催化剂的减压可以在一段法或两段法中进行直至达到在1巴至大约5巴的范围内的所需压力,这通常伴随着温度降至10℃至40℃。或者,可以通过用气体,有利地用在反应条件下为惰性的气体,所谓汽提该催化剂或含催化剂的混合物而除去过量一氧化碳。术语汽提被本领域技术人员理解为是指如例如W.R.A.Vauck,H.A.Müller,Grundoperationenchemischer Verfahrenstechnik[Basic operations of chemical processingtechnology],Deutscher Verlag für Grundstoffchemie Leipzig,Stuttgart,第10版,1984,第800页中所述将气体引入该催化剂或含催化剂的反应混合物中。适用于此的惰性气体的实例包括:氢气、氦气、氖气、氩气、氙气、氮气和/或CO2,优选氢气、氮气、氩气。
优选随后用具有在50至3000ppm的范围内,特别是在100至2000ppm的范围内,尤其在200至1000ppm的范围内,非常尤其在400至800ppm的范围内的一氧化碳含量的氢气进行不对称氢化。
如果预制铑催化剂,通常将所选铑化合物和所选手性配体溶解在合适的在反应条件下为惰性的溶剂或溶解介质,例如醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、十八烷醇、联苯醚、Texanol、Marlotherm、 9N(异构辛烯的加氢甲酰化产物,BASFAktiengesellschaft)、香茅醛等中。也有可能使用氢化产物或在该反应中形成的任何高沸点副产物作为溶解介质。所得溶液有利地在合适的加压反应器或高压釜中用包含氢气和一氧化碳的气体混合物在通常大约5至大约350巴,优选大约20至大约200巴,更优选大约50至大约100巴的压力下加压。用于进行预制的气体混合物优选包含大约
30体积%至99体积%的氢气,
1体积%至70体积%的一氧化碳,和
0体积%至5体积%的其它气体,以体积计的比例的总和为100%。
特别优选用于预制的气体混合物是所谓的合成气,其通常除氢气和痕量的其它气体外还包含35体积%至55体积%的一氧化碳。
催化剂的预制通常在大约25℃至大约100℃,优选大约40℃至大约80℃的温度下进行。通常在大约1小时至大约24小时后,通常在大约1小时至大约12小时后完成预制。在任选进行的预制后,根据本发明,进行所选底物的不对称氢化。在先进行预制后,通常可在供应或不供应附加一氧化碳的情况下成功地进行所选底物的不对称氢化。如果不进行预制,根据本发明的不对称氢化可在供应到反应系统的一氧化碳存在下或在不供应一氧化碳的情况下进行。有利的是如所述进行预制并在不对称氢化的过程中向反应混合物中追加一氧化碳。
如果向反应系统供应一氧化碳,则该供应可以各种方式进行。例如,可将一氧化碳混入用于不对称氢化的氢气,或以气体形式直接引入反应溶液。优选将一氧化碳混入用于不对称氢化的氢气。
可通过本身为本领域技术人员已知的方法,例如通过蒸馏和/或闪蒸从反应混合物中取出反应产物,并且残留催化剂用于进一步的反应,任选在重新预制后。在优选实施方案中,有利的是不加入溶剂并且在发生反应的底物/产物和任选高沸点副产物作为溶解介质中进行所述转化。特别优选的是连续反应模式,根据本发明稳定化的均相催化剂重复使用/再循环。
更特别通过附图和通过以下实施例阐释本发明。
图1显示柠檬醛在chiraphos铑催化剂存在下的氢化的反应速率(相对于最大反应速率)vs柠檬醛浓度的曲线图。
图2显示适用于实施本发明的方法的系统的示意图。
图3显示适用于实施本发明的方法的系统的示意图。
图1中所示的数据在喷射回路反应器中获得,其中通过不同催化剂载量实现不同转化率。在此将进入和离开反应器的柠檬醛的量之间的差值与反应器中的铑质量相关联并通过反应器流出物中的柠檬醛浓度绘制。由此测定的这一反应速率用最大反应速率归一化。
从图1中可以看出,柠檬醛氢化的反应速率在低柠檬醛浓度下随柠檬醛浓度一起急剧(hyperbolically)提高,然后在较高柠檬醛浓度下骤降。在大约9重量%的柠檬醛浓度下达到最大反应速率Vmax。在大约5重量%至20重量%的柠檬醛浓度范围内达到等于或大于0.8倍于Vmax的反应速率。
根据图2,适用于实施本发明的方法的系统包含第一氢化反应器201和第二氢化反应器202。
氢化反应器201包含搅拌器203。包含待氢化的反应物的液体经由线路204供应到氢化反应器201。氢气经由线路205供应到氢化反应器201。来自氢化反应器201的排气经由线路206从氢化反应器1中导出。
将在氢化反应器201的底部导出的流出料流207供应到氢化反应器202。氢化反应器202包含搅拌器208。氢气经由线路209供应到氢化反应器202。来自氢化反应器202的排气经由线路210从氢化反应器202中导出。
氢化反应器202包含配合托盘211以限制氢化反应器202中的返混。托盘优选是多孔板。分散的氢气至少部分被托盘留住,以致在位于第二反应器出口处的区段中液体反应混合物中的分散气体的比例降低。至少在出口处,在液体单相中进行氢化。
经由线路212从氢化反应器202中导出包含氢化反应产物的液体。
将包含具有至少一个手性配体的均相铑催化剂的液体计量到液体料流204中(未显示)。
根据图3,适用于实施本发明的方法的系统包含第一氢化反应器301和第二氢化反应器302。氢化反应器301和302通过喷射(injection)混合并各自具有泵循环周路。
氢化反应器301包含射流喷嘴303。经由射流喷嘴303从线路304向氢化反应器301供应液体。来自线路304的液体料流包含反应物料流305和泵循环料流306。反应物料流305包含含有待氢化的反应物的液体。泵循环料流306是在氢化反应器1的底部导出的流出料流307的子料流。氢气经由线路308供应到氢化反应器301。氢化反应器301包含导管309,将射流喷嘴303布置在液位上方并将射流喷嘴303生成的气体/液体射流导入导管309。来自氢化反应器301的排气经由线路310从氢化反应器301中导出。
将流出料流307的子料流与从氢化反应器302的返混区中取出的液体泵循环料流311合并以形成液体料流312并经由射流喷嘴313供应到氢化反应器302。氢气经由线路314供应到氢化反应器302。氢化反应器302包含导管315,将射流喷嘴313布置在液位上方并将射流喷嘴313生成的气体/液体射流导入导管315。来自氢化反应器302的排气经由线路316从氢化反应器302中导出。
氢化反应器302包含配合托盘317以限制氢化反应器302中的返混。托盘优选是多孔板。分散的氢气至少部分被托盘留住,以致在位于第二反应器出口处的区段中液体反应混合物中的分散气体的比例降低。至少在出口处,在液体单相中进行氢化。
经由线路318从氢化反应器302中导出包含氢化反应产物的液体。
将包含具有至少一个手性配体的均相铑催化剂的液体计量到氢化反应器301的泵循环周路中,例如计量到液体料流304中(未显示)。氢化反应器301的泵循环周路和氢化反应器302的泵循环周路包含外部热交换器(未显示),其例如冷却流出料流307和泵循环料流311。
实施例
将1500kg/h的柠檬醛和1500kg/h的催化剂混合物供入具有12m3的液体容积的喷射回路反应器。催化剂混合物是以与US 2018/057437 A1、WO 2006/040096和WO 2008/132057 A1中描述的程序类似的方式制备的混合物,其中Rh(CO)2acac、chiraphos和三-十二烷基胺以1:1.4:10的摩尔比在香茅醛中与CO和H2反应。催化剂混合物在喷射回路反应器中的浓度为300至1000重量ppm,基于催化剂中的铑量计。外部循环与进料的比率为380:130。内部循环与进料的比率为3000:1000。
功率输入为2kW/m3。通过供入氢气(含有1000ppm的一氧化碳),将反应器中的压力调节至80巴。将反应器中的温度调节至22℃。柠檬醛的转化率为88%。在第一反应器的流出物中存在大约7重量%的柠檬醛浓度。
将来自反应器的流出物供入具有9.7m3的液体容积的第二反应器。通过供入氢气(含有1000ppm的一氧化碳),将第二反应器中的压力调节至80巴。将反应器中的温度调节至22℃。第二反应器后的总转化率在93至99.9%之间。
发现第一反应器中的反应速率在较高柠檬醛浓度下降低。因此证实有利的是在低柠檬醛浓度下运行第一反应器并在第二反应器中完成该反应。
Claims (17)
1.一种通过在具有至少一个手性配体的均相铑催化剂存在下用氢气将前手性α,β-不饱和羰基化合物不对称氢化而连续生产光学活性羰基化合物的方法,其中
在第一返混式反应器中对包含前手性α,β-不饱和羰基化合物的液体反应混合物施以气/液两相氢化,和
液体反应混合物随后在第二反应器中进一步氢化,
其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物在第一反应器中以3重量%至20重量%的浓度使用。
2.根据权利要求1的方法,其中氢气在位于第二反应器入口处的第二反应器区段中分散在液体反应混合物中。
3.根据权利要求1或2的方法,其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物在第一反应器中以使得反应速率为至少0.8倍于Vmax的浓度使用,Vmax是在反应速率相对前手性α,β-不饱和羰基化合物的浓度的曲线中反应速率的最大值。
4.根据前述权利要求任一项的方法,其中所述液体反应混合物在第二反应器中发生反应直至前手性α,β-不饱和羰基化合物的浓度小于5重量%。
5.根据前述权利要求任一项的方法,其中第一反应器的反应体积与第二反应器的反应体积的比率为1:1至1:5。
6.根据前述权利要求任一项的方法,其中第一反应器的特征在于反应器数N在1至3的范围内。
7.根据前述权利要求任一项的方法,其中第一反应器的体积比功率输入为0.5至5kW/m3。
8.根据前述权利要求任一项的方法,其中将第一反应器配置为回路反应器。
9.根据前述权利要求任一项的方法,其中限制第二反应器中的返混并且其中,至少在位于第二反应器出口处的第二反应器区段中,在液体单相中进行氢化。
10.根据权利要求9的方法,其中通过内部构件限制第二反应器中的返混。
11.根据前述权利要求任一项的方法,其中第二反应器的特征在于反应器数N大于4。
12.根据前述权利要求任一项的方法,其中所述前手性α,β-不饱和羰基化合物选自通式(I)的化合物
其中
R1、R2彼此不同并且各自是具有1至25个碳原子的未支化、支化或环状烃基,其是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键,并且其是未取代的或带有一个或多个相同或不同取代基,所述取代基选自OR4、NR5aR5b、卤素、C6-C10芳基和具有5至10个环原子的杂芳基,
R3是氢或具有1至25个碳原子的未支化、支化或环状烃基,其是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键,并且其是未取代的或带有一个或多个相同或不同取代基,所述取代基选自OR4、NR5aR5b、卤素、C6-C10芳基和具有5至10个环原子的杂芳基,
或
R3与基团R1或R2一起也可代表3-至25-元亚烷基,其中1、2、3或4个非相邻CH2基团可被O或N-R5c替代,其中所述亚烷基是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键,并且其中所述亚烷基是未取代的或带有一个或多个相同或不同取代基,所述取代基选自OR4、NR5aR5b、卤素、C1-C4-烷基、C6-C10-芳基和具有5至10个环原子的杂芳基,其中两个取代基也可一起代表2-至10-元亚烷基,其中所述2-至10-元亚烷基是饱和的或具有一个或多个非共轭烯属双键,并且其中所述2-至10-元亚烷基是未取代的或带有一个或多个相同或不同取代基,所述取代基选自OR4、NR5aR5b、卤素、C6-C10-芳基和具有5至10个环原子的杂芳基;
其中
R4是氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C14芳基-C1-C10烷基或C1-C10烷基-C6-C14芳基;
R5a、R5b各自独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C14芳基-C1-C10烷基或C1-C10烷基-C6-C14芳基或
R5a和R5b也可一起代表具有2至5个碳原子的亚烷基链,其可被N或O插入;且
R5c是氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C14芳基-C1-C10烷基或C1-C10烷基-C6-C14芳基。
14.根据前述权利要求任一项的方法,其中催化剂浓度为基于反应混合物中的前手性α,β-不饱和羰基化合物的量计0.001至1摩尔%,作为催化剂中存在的铑原子计算。
15.根据前述权利要求任一项的方法,其中所述手性配体是手性二齿双膦配体,更特别是Chiraphos。
16.根据前述权利要求任一项的方法,其中所述方法在式(II)的化合物存在下进行,
其中式(II)中的Z是CHR3R4基团并且其中变量R1、R2、R3、R4独立地,特别是共同地,如下:
R1、R2:相同或不同并且是未取代的或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基,其中R1和R2各自特别是未取代的苯基;
R3是C1至C4烷基,特别是甲基;
R14是带有P(=O)R4aR4b基团的C1至C4烷基,特别是CH2-P(=O)R4aR4b或CH(CH3)-P(=O)R4aR4b基团;
其中
R4a、R4b:相同或不同并且是未取代的或带有1、2或3个选自甲基和甲氧基的取代基的苯基,其中R4a和R4b特别优选各自是未取代的苯基。
17.一种生产光学活性薄荷醇的方法,其中在根据权利要求13至16的方法中生产式(III)的光学活性香茅醛,其中对式(III)的光学活性香茅醛施以环化以提供光学活性异蒲勒醇,和将光学活性异蒲勒醇氢化以提供光学活性薄荷醇。
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