CN112638519B - 色谱用固定相 - Google Patents
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Abstract
本发明提供色谱用固定相，其由无机载体粒子构成，且通过特定制造方法而制造，所述无机载体粒子键合有在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及色谱技术。更详细而言，涉及色谱中使用的固定相。
背景技术
作为色谱，液相色谱及超临界流体色谱(SFC)是众所周知的。
作为SFC中使用的固定相，例如像非专利文献1中介绍的那样，可举出硅胶或利用各种原子团对其表面进行修饰而得的固定相。尤其在SFC中经常使用的固定相是：键合有被称为2-乙基吡啶的、(2-吡啶基)乙基的物质。即使对在普通的固定相中发生拖尾而赋予宽范围的峰的碱性化合物进行分离的情况下，使用该固定相时也会成为尖锐的峰而溶出，而且酸性化合物也能够适度地保留，因此优选使用。
但是，如非专利文献2中指出的那样，对于各种化合物的保留的倾向相似、没有特征差异的固定相也不少。
迄今为止，作为SFC用的固定相而使用的大部分物质大多是硅胶或利用各种低分子化合物对其表面进行修饰而得的物质。另一方面，也有利用高分子对硅胶表面进行修饰而得的固定相的报告例。
例如，如非专利文献3、专利文献1所述，有将乙烯基聚合物用作高效液相色谱用固定相的例子。在这些例子中，可知：使用了将聚(4-乙烯基吡啶)化学键合于硅胶表面上而得的物质，且对于各种化合物的分离是有效的。
另外，为了分离生物相关物质之类的亲水性物质，还已知下述技术：使用将两性离子物质担载于整体式载体而得的物质，并应用于液相色谱(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2003-337125号公报
专利文献2：日本特开2010-190602号公报
非专利文献
非专利文献1：C.West等，J.Chromatogr.A,1203(2008)105
非专利文献2：C.West等，J.Chemometrics,26(2012)52
非专利文献3：H.Ihara等，J.Liq.Chromatogr.Relat.Technol.26(2003)2491
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，提供具有良好的分子识别能力、特别是对于亲水性化合物具有良好的分离特性的色谱用固定相。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现下述色谱用固定相在色谱、特别是超临界流体色谱中表现出良好的分子识别能力，所述色谱用固定相由无机载体粒子构成，所述无机载体粒子键合有在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物，并且所述色谱用固定相通过包括特定工序的制造方法而得到，由此完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]色谱用固定相，其由无机载体粒子构成，所述无机载体粒子键合有在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物，
前述固定相通过包括以下(i)～(v)中的任意工序的制造方法而制造。
所述制造方法包括：
(i)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体((meth)acrylicmonomer)或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体、与键合有聚合性官能团的无机载体粒子进行自由基共聚的工序；
(ii)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在末端具有交联性甲硅烷基的链转移剂的存在下进行自由基聚合而得到聚合物的工序、和将得到的聚合物在无机载体粒子表面进行硅烷偶联的工序；
(iii)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体与具有聚合性双键的硅烷偶联剂进行共聚的工序、和将得到的聚合物在无机载体粒子表面进行硅烷偶联的工序；
(iv)使具有聚合性双键的硅烷偶联剂、与具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在无机载体粒子的存在下进行共聚的工序；
(v)在无机载体粒子表面导入链转移性官能团，使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体进行自由基聚合的工序。
[2]根据[1]所述的色谱用固定相，其中，具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体具有以下式(1)表示的结构。
[化学式1]
式(1)中，
R1为氢或碳原子数为1～6的烷基，
R2为单键或碳原子数为1～12的亚烷基，
R3为单键或碳原子数为1～6的亚烷基，
X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，
Y2为单键、-N+H2-、-N+(R4)2-或/>a为1～5的整数，b为1～20的整数，
Z2为氢、碳原子数为1～6的烷基、卤素、-N+R4 3、-CO2 -或/>R4为氢、碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为1～6的羟烷基。
[3]根据[1]或[2]所述的色谱用固定相，其特征在于，上述无机载体粒子为多孔质无机粒子或无孔质无机粒子。
[4]根据[3]所述的色谱用固定相，其中，上述无机载体粒子为多孔质无机粒子，该多孔质无机粒子为核壳型粒子。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的色谱用固定相，其特征在于，平均粒径为0.1μm～50μm。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的色谱用固定相，其用于超临界流体色谱。
[7]目标物质的分离方法，其包括：使用[1]～[6]中任一项所述的固定相和包含超临界流体的流动相而将目标物质分离的工序。
[8]色谱用固定相的制造方法，其包括下述(i)～(v)中的任意工序。
所述制造方法包括：
(i)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体、与键合有聚合性官能团的无机载体粒子进行自由基共聚的工序；
(ii)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在末端具有交联性甲硅烷基的链转移剂的存在下进行自由基聚合而得到聚合物的工序、和将得到的聚合物在无机载体粒子表面进行硅烷偶联的工序；
(iii)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体与具有聚合性双键的硅烷偶联剂进行共聚的工序、和将得到的聚合物在无机载体粒子表面进行硅烷偶联的工序；
(iv)使具有聚合性双键的硅烷偶联剂、与具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在无机载体粒子的存在下进行共聚的工序；
(v)在无机载体粒子表面导入链转移性官能团，使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体进行自由基聚合的工序。
[9]根据[8]所述的色谱用固定相的制造方法，其中，具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体具有以下式(1)表示的结构。
[化学式2]
式(1)中，
R1为氢或碳原子数为1～6的烷基，
R2为单键或碳原子数为1～12的亚烷基，
R3为单键或碳原子数为1～6的亚烷基，
X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，
Y2为单键、-N+H2-、-N+(R4)2-或/>a为1～5的整数，b为1～20的整数，
Z2为氢、碳原子数为1～6的烷基、卤素、-N+R4 3、-CO2 -或/>R4为氢、碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为1～6的羟烷基。
[10]根据[8]或[9]所述的色谱用固定相的制造方法，其特征在于，上述无机载体粒子为多孔质无机粒子或无孔质无机粒子。
[11]根据[10]所述的色谱用固定相的制造方法，其中，上述无机载体粒子为多孔质无机粒子，该多孔质无机粒子为核壳型粒子。
发明的效果
根据本发明，可以提供具有良好的分子识别能力、特别是对于亲水性物质具有良好的分离特性的色谱用固定相。
附图说明
[图1]是表示利用SFC进行的水溶性维生素的分离的色谱图，其中，将聚(PA)键合硅胶作为固定相。
[图2]是表示利用SFC进行的水溶性维生素的分离的色谱图，其中，将聚(4-乙烯基吡啶)键合硅胶作为固定相。
[图3]是表示利用HPLC进行的尿苷的分离的色谱图，其中，将各种乙烯基聚合物键合硅胶作为固定相。
[图4]是表示利用HPLC进行的尿苷的分离的色谱图，其中，将现有市售品硅胶作为固定相。
[图5]是表示利用HPLC进行的尿苷的分离的色谱图，其中，将以1.6μm硅胶作为原料而制备的聚(PA)键合硅胶作为固定相。
[图6]是表示利用HPLC进行的尿苷的分离的色谱图，其中，将使用各种制备法以及将核壳型硅胶用作原料而制备的聚(PA)键合硅胶作为固定相。
具体实施方式
本发明的色谱用固定相包含无机载体粒子，所述无机载体粒子键合有在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物。
需要说明的是，所谓本发明中的固定相，是指在色谱法中固定于分析用具(柱或毛细管)的内部、且在其与边与其接触边移动的流体之间分配分离对象物质而导致分离的材料，在其为粒子的情况下，还有时是指通过填充该粒子而形成的集合体，另外，还有时是指其个别的粒子。
此处，“亲水性基团”可以优选示例出例如两性离子、阳离子或阴离子的离子基团。另外，还可举出羟基、羧基、磺酸基、酰胺基、氨基、二烷基氨基、三烷基氨基盐基、三烷基鏻盐基及聚氧乙烯基。
在本发明的一个实施方式涉及的固定相中，从其稳定性、分离性能的观点考虑，使载体与聚合物之间形成了化学键(共价键)。具体而言，可以示例出例如包括以下(i)～(v)所示的工序中的任意工序的制造方法。
在色谱用固定相中，能够利用与载体的物理性结合来涂覆聚合物，但在这种情况下，还存在聚合物因溶剂而洗脱的情形，因此，无法认为是优选的方法。
所述制造方法包括：
(i)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体、与键合有聚合性官能团的无机载体粒子进行自由基共聚的工序；
(ii)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在末端具有交联性甲硅烷基的链转移剂的存在下进行自由基聚合而得到聚合物的工序、和将得到的聚合物在无机载体粒子表面进行硅烷偶联的工序；
(iii)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体与具有聚合性双键的硅烷偶联剂进行共聚的工序、和将得到的聚合物在无机载体粒子表面进行硅烷偶联的工序；
(iv)使具有聚合性双键的硅烷偶联剂、与具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在无机载体粒子的存在下进行共聚的工序；
(v)在无机载体粒子表面导入链转移性官能团，使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体进行自由基聚合的工序。
在任意方法中，通过聚合时的聚合温度、聚合溶剂、添加剂等，也能够控制生成聚合物的立构规整性。
针对包括(i)工序的制造方法进行说明。
包括(i)工序的制造方法中使用的、键合有聚合性官能团的无机载体粒子(以下，也简称为载体)可以通过以下方法来制作。
作为键合于载体的聚合性官能团，可举出自由基聚合性官能团，例如可举出乙烯基、烯丙基、异丙烯基、或在ω位具有双键的碳原子数为4～12的烯基。其中，优选乙烯基、烯丙基或异丙烯基。
另外，作为无机载体粒子，使用多孔质无机粒子或无孔质无机粒子。作为多孔质无机粒子的载体而言适合的载体为硅胶、氧化铝、氧化锆、二氧化钛、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐、羟基磷灰石等。优选的多孔质无机粒子为硅胶、氧化铝或玻璃。
作为无孔质无机粒子的载体而言适合的载体可举出例如无孔质硅胶、无孔质氧化钛。
作为载体而使用多孔质硅胶或无孔质硅胶(以下，作为包含两者的概念，也有时简单地记述为“硅胶”)的情况下，上述聚合性官能团介由各硅胶所具有的硅烷醇基而与载体进行化学键合。
在使用多孔质硅胶或无孔质硅胶以外的载体的情况下，通过进行载体的表面处理，从而可以抑制分离对象物质向载体自身的过剩的吸附，并且可以介由利用表面处理所导入的基团而与聚合性官能团进行键合。作为表面处理剂，可举出氨基丙基硅烷之类的硅烷偶联剂、钛酸酯系·铝酸酯系偶联剂。
在作为载体而使用多孔质硅胶的情况下，可以为被称作核壳或外围(peripheral)的、核为无孔质且仅使表层为多孔质的核壳型硅胶。
在使用核壳型载体(也称作核壳型粒子)的情况下，可以使用后述的载体。
上述这样的、键合有聚合性官能团的载体例如通过将下述式(I)表示的化合物和载体(优选硅胶)进行硅烷偶联而得到。
[化学式3]
W-X-Y-SiR3-n Zn (I)
(式(I)中，W为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、或在ω位具有双键的碳原子数为4～12的烯基，X为酰胺基、酯基、碳原子数为1～3的N-烷基酰胺基、醚基、亚砜基、磺基、硫醚基或磷酸酯基，Y为碳原子数为1～30的亚烷基，R各自独立地为碳原子数为1～3的烷基，Z为能使式(I)中的硅原子与载体之间形成键的离去基团。n为1～3的整数。)
上述式(I)中，W优选为乙烯基、烯丙基或异丙烯基。
上述式(I)中，X为W与末端的Z基团的连接基团中的一部分，优选为酰胺基、碳原子数为1～3的N-烷基酰胺基、酯基。
上述式(I)的Y优选为碳原子数为1～5的亚烷基，更优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基(trimethylene group)中的任一者。
上述式(I)的R优选为甲基或乙基。
上述式(I)中的Z为离去基团，只要为能使式(I)中的硅原子与构成载体的氧之类的原子之间形成键的基团，就可以为任何原子团。为了处置的容易性与反应性的均衡性良好，通常使用的基团可以举出碳原子数为1～5的烷氧基、特别优选甲氧基或乙氧基，且可以举出卤素(氯、溴或碘)、碳原子数为1～20的烷基巯基(alkyl mercaptyl)、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、咪唑基之类的含氮基团、烯丙基或2-甲基-2-丙烯基。可以根据离去基团的种类来调整反应条件(还包括添加催化剂)。
上述式(I)表示的化合物可以通过使具有上述式(I)的W表示的结构的化合物、与具有上述式(I)的-Y-SiR3-nZn的结构的化合物进行反应而得到。
通过这些化合物彼此的反应而产生上述式(I)的“-X-”。
作为具有W表示的结构的化合物，可以举出键合于乙烯基的碳的氢可以被碳原子数为1～12的烷基取代的丙烯酸、键合于乙烯基的碳的氢可以被碳原子数为1～12的烷基取代的丙烯酸的卤化物。
作为具有上述式(I)的-Y-SiR3-nZn的结构的化合物，可以举出：具有上述中说明的作为X的前体的基团、且具有作为离去基团的碳原子数为1～5的烷氧基的硅烷偶联剂。
本发明中使用的键合有聚合性官能团的载体优选为：通过将上述式(I)表示的化合物和硅胶进行硅烷偶联而得的表面修饰硅胶。
在利用包含上述中说明的(i)工序的制造方法进行制造的情况下，本发明的一个实施方式涉及的固定相为使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体、与键合有聚合性官能团的载体进行共聚而得的固定相。
作为其共聚的方式，可举出使上述单体的(甲基)丙烯酰基和聚合性官能团这两者发生共聚的方式，此时的反应条件可以使用已知的方法。
作为具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体，可举出以下式(1)表示的单体。
[化学式4]
式(1)中，
R1为氢或碳原子数为1～6的烷基，
R2为单键或碳原子数为1～12的亚烷基，
R3为单键或碳原子数为1～6的亚烷基，
X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，
Y2为单键、-N+H2-、-N+(R4)2-或/>a为1～5的整数，b为1～20的整数，
Z2为氢、碳原子数为1～6的烷基、卤素、-N+R4 3、-CO2 -或/>R4为氢、碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为1～6的羟烷基。
[化学式5]
式(1)中，X2为-O-且Y2为时，可以优选举出以下式(2)表示的单体。
式(2)中，R1为氢或甲基，R2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，优选为亚甲基或亚乙基，R3为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，优选为亚甲基或亚乙基，R4为甲基或乙基，优选为甲基。
作为上述式(2)表示的单体的具体例，例如可举出2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三甲基铵基(ammonio))乙基磷酸酯、3-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三乙基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三丙基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三丁基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三环己基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三苯基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯等。上述之中，从获取的容易性考虑，优选使用2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三甲基铵基)乙基磷酸酯(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱：以下也有时简称为“PA”)。
式(1)中，X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-、且Y2为-N+(R4)2-时，可以优选举出以下式(3)表示的单体。
[化学式6]
式(3)中，R1为氢或甲基，R2为碳原子数为1～12的亚烷基，R4为氢、甲基或乙基，Z2为与R4相同的基团。X-为氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
作为上述式(3)表示的单体的具体例，例如可举出甲基丙烯酰基氨基甲基三甲基氯化铵、2-(甲基丙烯酰基氨基)乙基三甲基氯化铵、3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基三甲基氯化铵、4-(甲基丙烯酰基氨基)丁基三甲基氯化铵、5-(甲基丙烯酰基氨基)戊基三甲基氯化铵、6-(甲基丙烯酰基氨基)己基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰基氨基甲基三甲基溴化铵、2-(甲基丙烯酰基氨基)乙基三甲基溴化铵、3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基三甲基溴化铵、4-(甲基丙烯酰基氨基)丁基三甲基溴化铵、5-(甲基丙烯酰基氨基)戊基三甲基溴化铵、6-(甲基丙烯酰基氨基)己基三甲基溴化铵、甲基丙烯酰基氨基甲基三甲基碘化铵、2-(甲基丙烯酰基氨基)乙基三甲基碘化铵、3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基三甲基碘化铵、4-(甲基丙烯酰基氨基)丁基三甲基碘化铵、5-(甲基丙烯酰基氨基)戊基三甲基碘化铵、6-(甲基丙烯酰基氨基)己基三甲基碘化铵、甲基丙烯酰氧基甲基三甲基氯化铵、2-(甲基丙烯酰氧基)乙基三甲基氯化铵、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲基氯化铵、4-(甲基丙烯酰氧基)丁基三甲基氯化铵、5-(甲基丙烯酰氧基)戊基三甲基氯化铵、6-(甲基丙烯酰氧基)己基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰氧基甲基三甲基溴化铵、2-(甲基丙烯酰氧基)乙基三甲基溴化铵、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲基溴化铵、4-(甲基丙烯酰氧基)丁基三甲基溴化铵、5-(甲基丙烯酰氧基)戊基三甲基溴化铵、6-(甲基丙烯酰氧基)己基三甲基溴化铵、甲基丙烯酰氧基甲基三甲基碘化铵、2-(甲基丙烯酰氧基)乙基三甲基碘化铵、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲基碘化铵、4-(甲基丙烯酰氧基)丁基三甲基碘化铵、5-(甲基丙烯酰氧基)戊基三甲基碘化铵、6-(甲基丙烯酰氧基)己基三甲基碘化铵。
式(1)中，Y2为-N+(R4)2-时，可以优选举出以下式(4)表示的单体。
[化学式7]
式(4)中，X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，R1为氢或甲基，R2为碳原子数为1～12的亚烷基，R3为碳原子数为1～12的烷基，Z2为-CO2 -或/>R4为氢、碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为1～6的羟烷基。
作为上述式(4)表示的单体的具体例，例如可举出甲基丙烯酸2-(N-3-磺基丙基-N,N-二甲基铵)乙酯、2-(N-3-磺基丙基-N,N-二甲基铵)乙基甲基丙烯酰胺、3-[[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基铵基]丙酸酯、3-[[2-(甲基丙烯酰胺)乙基]二甲基铵基]丙酸酯。
[化学式8]
式(1)中，Y2为时，可以优选举出以下式(5)表示的单体。
式(5)中，优选：X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，R1为氢或甲基，a为1～5的整数，b为1～20的整数，Z2为氢、甲基或乙基。
作为上述式(5)表示的单体的具体例，例如可举出甲基丙烯酸2-羟基乙酯、二乙二醇单甲基丙烯酸酯、二乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯、二乙二醇单乙醚甲基丙烯酸酯、三乙二醇单甲基丙烯酸酯、三乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯、三乙二醇单乙醚甲基丙烯酸酯、四乙二醇单甲基丙烯酸酯、四乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯、四乙二醇单乙醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇单甲基丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇单乙醚甲基丙烯酸酯、2-羟基乙基甲基丙烯酰胺、二乙二醇单甲基丙烯酰胺、二乙二醇单甲醚甲基丙烯酰胺、二乙二醇单乙醚甲基丙烯酰胺、三乙二醇单甲基丙烯酰胺、三乙二醇单甲醚甲基丙烯酰胺、三乙二醇单乙醚甲基丙烯酰胺、四乙二醇单甲基丙烯酰胺、四乙二醇单甲醚甲基丙烯酰胺、四乙二醇单乙醚甲基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲基丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酰胺、聚乙二醇单乙醚甲基丙烯酰胺、丙烯酸2-羟基乙酯、二乙二醇单丙烯酸酯、二乙二醇单甲醚丙烯酸酯、二乙二醇单乙醚丙烯酸酯、三乙二醇单丙烯酸酯、三乙二醇单甲醚丙烯酸酯、三乙二醇单乙醚丙烯酸酯、四乙二醇单丙烯酸酯、四乙二醇单甲醚丙烯酸酯、四乙二醇单乙醚丙烯酸酯、聚乙二醇单丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚丙烯酸酯、聚乙二醇单乙醚丙烯酸酯、2-羟基乙基丙烯酰胺、二乙二醇单丙烯酰胺、二乙二醇单甲醚丙烯酰胺、二乙二醇单乙醚丙烯酰胺、三乙二醇单丙烯酰胺、三乙二醇单甲醚丙烯酰胺、三乙二醇单乙醚丙烯酰胺、四乙二醇单丙烯酰胺、四乙二醇单甲醚丙烯酰胺、四乙二醇单乙醚丙烯酰胺、聚乙二醇单丙烯酰胺、聚乙二醇单甲醚丙烯酰胺、聚乙二醇单乙醚丙烯酰胺。
[化学式9]
式(1)中，Z2为时，可以优选举出以下式(6)表示的单体。
[化学式10]
式(6)中，X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，R1为氢或甲基，R2为碳原子数为1～12的亚烷基，Y2为单键，R3为碳原子数为1～12的烷基，Z2为-CO2 -或/>R4为氢、碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为1～6的羟烷基，A是成为抗衡离子的元素，为锂、钠、钾或铯。
作为上述式(6)表示的单体的具体例，例如可举出3-(甲基丙烯酰氧基)丙烷磺酸锂、3-(甲基丙烯酰氧基)丙烷磺酸钠、3-(甲基丙烯酰氧基)丙烷磺酸钾、3-(甲基丙烯酰氧基)丙烷磺酸铯、3-(甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸锂、3-(甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸钠、3-(甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸钾、3-(甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸铯、3-(N-甲基甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸锂、3-(N-甲基甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸钠、3-(N-甲基甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸钾、3-(N-甲基甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸铯、3-(丙烯酰氧基)丙烷磺酸锂、3-(丙烯酰氧基)丙烷磺酸钠、3-(丙烯酰氧基)丙烷磺酸钾、3-(丙烯酰氧基)丙烷磺酸铯、3-(丙烯酰胺)丙烷磺酸锂、3-(丙烯酰胺)丙烷磺酸钠、3-(丙烯酰胺)丙烷磺酸钾、3-(丙烯酰胺)丙烷磺酸铯、3-(N-甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸锂、3-(N-甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸钠、3-(N-甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸钾、3-(N-甲基丙烯酰胺)丙烷磺酸铯、2-(甲基丙烯酰氧基)乙烷磺酸锂、2-(甲基丙烯酰氧基)乙烷磺酸钠、2-(甲基丙烯酰氧基)乙烷磺酸钾、2-(甲基丙烯酰氧基)乙烷磺酸铯、2-(甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸锂、2-(甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸钠、2-(甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸钾、2-(甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸铯、2-(N-甲基甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸锂、2-(N-甲基甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸钠、2-(N-甲基甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸钾、2-(N-甲基甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸铯、2-(丙烯酰氧基)乙烷磺酸锂、2-(丙烯酰氧基)乙烷磺酸钠、2-(丙烯酰氧基)乙烷磺酸钾、2-(丙烯酰氧基)乙烷磺酸铯、2-(丙烯酰胺)乙烷磺酸锂、2-(丙烯酰胺)乙烷磺酸钠、2-(丙烯酰胺)乙烷磺酸钾、2-(丙烯酰胺)乙烷磺酸铯、2-(N-甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸锂、2-(N-甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸钠、2-(N-甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸钾、2-(N-甲基丙烯酰胺)乙烷磺酸铯。
式(1)中，R2和R3为单键、且X2为-NH-时，可以优选举出以下式(7)表示的单体。
[化学式11]
式(7)中，R1为氢或碳原子数为1～6的烷基，Z2为氢或碳原子数为1～6的烷基。
作为上述式(7)表示的单体的具体例，例如可举出丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺。
作为共聚的条件，可以举出自由基共聚，可以使用少量的自由基产生剂作为催化剂来引起共聚。自由基产生剂可以使用聚合反应中使用的已知的自由基产生剂，作为其具体例，可举出偶氮化合物、过氧化物。可推定：使用上述中所说明的原料、包括(i)工序的制造方法而得到的本发明的一个实施方式涉及的固定相具有以下结构。
[化学式12]
(式II中，W’、W”各自来源于式(I)的W，是通过加成聚合而生成的基团，X为酰胺基、酯基、碳原子数为1～3的N-烷基酰胺基、醚基、亚砜基、磺基、硫醚基或磷酸酯基，Y为碳原子数为1～30的亚烷基，V为与硅胶表面键合的醚基、或者未反应的上述式(I)表示的Z基团或R基团，X2、Y2、Z2、R1、R2、R3与上述式(1)中所说明的内容相同。)
上述式(II)中，作为W’的具体例，可举出单键、可以具有支链的碳原子数为1～10的亚烷基。优选可以举出单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基。
上述式(II)中，作为W”的具体例，可以举出氢或碳原子数为1～12的烷基。
式(II)中的X及Y的优选基团可以采用与上述式(I)同样的基团。
式(II)中的X2、Y2、Z2、R1、R2、R3与上述式(1)中所说明的内容相同，X2与Y2的优选组合、以及由此产生的优选结构与上述式(2)～(7)的说明同样。
式(II)中，可以举出p为1～10，q为10～3000左右，p优选为1～5，q优选为15～2500，进一步优选为20～2000。
针对式(II)的V，上述式(I)表示的化合物中，在n＝1时，V＝R；在n＝2时，相对于全部的V的数量而言，未反应的Z基团或R基团的比例为50～100％；在n＝3时，相对于全部的V的数量而言，未反应的Z基团或R基团的比例为0～100％。
式(II)中的X2、Y2、Z2、R1、R2、R3与上述式(1)中所说明的内容相同，作为具体例，可以举出在上述式(2)～(7)中的任一者中所说明的内容。
接下来，针对用于得到本发明的一个实施方式涉及的固定相的、包括(ii)工序的制造方法，进行说明。
包括(ii)工序的制造方法为包括在末端具有交联性甲硅烷基的链转移剂的存在下进行自由基聚合的工序、和将得到的聚合物在载体表面进行硅烷偶联的工序的制造方法。
作为在包括(ii)工序的制造方法中使用的、末端具有交联性甲硅烷基的链转移剂，可以示例出以下式(III)表示的化合物。所谓本发明中的交联性甲硅烷基，是指下述式(III)的键合有Z表示的这样的离去基团的甲硅烷基。在以下其他制法中使用的化合物中也是同样的。
[化学式13]
R3-n Zn Si-Y-T (III)
(式(III)中，R各自独立地为碳原子数为1～5的烷基，Z为能使式(III)中的硅原子与载体之间形成键的离去基团。Y为单键或碳原子数为1～30的亚烷基，T为链转移性官能团。n为1～3的整数。)
式(III)中，R优选为甲基、乙基或丙基。Z为离去基团，只要为能使式(III)中的硅原子与构成硅胶的氧之间形成键的基团，就可以为任何原子团。
为了处置的容易性与反应性的均衡性良好，作为离去基团而通常使用的基团为碳原子数为1～5的烷氧基，其中，可以示例出甲氧基或乙氧基，还可以使用卤素(氯、溴或碘)、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、咪唑基之类的含氮基团、以及烯丙基、异丙烯基，可以根据离去基团的种类来调整反应条件(还包括添加催化剂)。Y更优选为单键或碳原子数为1～10的亚烷基。T为链转移性官能团。链转移性官能团是指在聚合反应中与生长活性种的转移和再引发反应相伴的链转移反应活跃地发生的官能团。通过存在链转移性官能团，从而在某种程度上能够控制生成聚合物的分子量、末端结构。作为链转移性官能团的具体例，优选为经卤代的碳原子数为1～12的烷基、在末端具有硫醇基的碳原子数为1～12的烷基、或在基团内具有二硫醚(disulfide)基的碳原子数为1～12的烷基。
上述经卤代的碳原子数为1～12的烷基的卤素可以举出氯、溴或碘，作为该烷基，可以举出碳原子数为1～3的烷基。
在这样的链转移剂的存在下，可以使用少量的自由基产生剂作为催化剂，进行具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体的自由基聚合，由此得到具有下述式(IV)表示的结构的化合物。此时，能够由链转移剂与单体的摩尔比而在某种程度上控制分子量。自由基产生剂可以使用聚合反应中使用的已知的自由基产生剂，作为其具体例，可以举出偶氮化合物、过氧化物。针对载体，除了硅胶之外，还可以使用与在包括上述(i)工序的制造方法中使用的载体相同的载体，针对具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体，也可以使用与包括(i)工序的制造方法相同的单体。另外，针对自由基产生剂，也可以使用与包括(i)工序的制造方法相同的自由基产生剂。
[化学式14]
/>
(式IV中，T’来源于式III的T，是通过链转移反应而生成的基团，X2、Y2、Z2、R1、R2、R3与上述式(1)中所说明的内容相同。q为2～300的整数。)
式(IV)中的X2、Y2、Z2、R1、R2、R3与上述式(1)中所说明的内容相同，作为具体例，可以举出上述式(2)～(7)中的任一者中所说明的内容。
式(IV)中，对于T’而言，在T为在末端键合有卤素的碳原子数为1～12的烷基时，为该卤素被取代的碳原子数为1～12的亚烷基残基，在T为在末端具有硫醇基的碳原子数为1～12的烷基或在基团内具有二硫醚基的碳原子数为1～12的烷基时，为硫醚基。
本发明的一个实施方式涉及的固定相的(ii)的制造方法中使用的载体可以使用与在(i)的制造方法中使用的载体相同的载体。
关于通过硅烷偶联反应使式(III)表示的化合物与载体进行键合的方法，可以使用已知的硅烷偶联的方法。
可推定：通过包括上述(ii)工序的制造方法而得到的本发明的一个实施方式涉及的固定相具有下述式(V)表示的结构。
[化学式15]
(式(V)中，Y为单键或碳原子数为1～30的亚烷基，V在无机载体为硅胶时为与表面键合的醚基、或者未反应的上述式(III)表示的Z基或R基团，T’来源于式III的T，为通过链转移反应而生成的基团，X2、Y2、Z2、R1、R2、R3与上述式(1)中所说明的内容相同，作为具体例，可以举出上述式(2)～(7)中的任一者中所说明的内容。q为2～300的整数。)
接下来，针对包括(iii)工序的制造方法进行说明。
该制造方法为包括使具有聚合性双键的硅烷偶联剂与具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体进行共聚的工序、和将得到的聚合物在载体表面进行硅烷偶联的工序的方法。
作为具有聚合性双键的硅烷偶联剂，例如可以举出具有以下式(VI)表示的结构的化合物。
[化学式16]
W-X-Y-SiR3-n Zn (VI)
(式(VI)中，W为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、或在ω位具有双键的碳原子数为4～12的烯基，X为酰胺基、酯基、碳原子数为1～3的N-烷基酰胺基、醚基、亚砜基、磺基或磷酸酯基，R各自独立地为碳原子数为1～5的烷基，Z为能使式(VI)中的硅原子与载体之间形成键的离去基团，Y为碳原子数为1～30的亚烷基。n为1～3的整数。)
上述式(VI)中的Y优选为碳原子数为1～5的亚烷基，更优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基中的任一者。
R优选为甲基或乙基。
Z为离去基团，在载体例如为硅胶时，只要为能使式(VI)中的硅原子与构成该硅胶的氧之间形成键的基团，就可以为任何原子团。即使在载体并非硅胶的情况下，也为能使其与构成载体的原子之间形成键的基团。
为了处置的容易性与反应性的均衡性良好，作为离去基团而通常使用的基团为碳原子数为1～5的烷氧基，其中，可示例出甲氧基或乙氧基，还可以使用卤素(氯、溴或碘)、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、咪唑基之类的含氮基团、以及烯丙基、异丙烯基)，可以根据离去基团的种类来调整反应条件(还包括添加催化剂)。
即使在包括上述(iii)工序的制造方法中，关于载体，除了硅胶之外，也还可以使用与在包括上述(i)或(ii)工序的制造方法中使用的载体相同的载体，关于具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体，也可以使用与包括(i)或(ii)工序的制造方法相同的单体。
作为共聚的条件，可以举出自由基共聚，可以使用少量的自由基产生剂作为催化剂来引起共聚。关于自由基产生剂，可以使用与在(i)的制造方法中使用的自由基产生剂相同的物质。在该制造方法中，还能够通过在聚合物合成时使用适合的链转移剂、上述的活性自由基聚合法来控制分子量。关于通过硅烷偶联反应使得到的聚合物与载体进行键合的方法，可以使用已知的硅烷偶联的方法。
可推定：通过包括上述(iii)工序的制造方法而得到的本发明的一个实施方式涉及的固定相具有上述(II)表示的结构。
接下来，针对包括(iv)工序的制造方法进行说明。
该制造方法为包括使具有聚合性双键的硅烷偶联剂、与具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在载体的存在下进行共聚的工序的制造方法。
在该制造方法中，具有聚合性双键的硅烷偶联剂可以使用在上述包括(iii)工序的制造方法中使用的具有式(VI)表示的结构的化合物。
另外，关于载体，除硅胶之外，还可以使用与在包括上述(i)或(ii)工序的制造方法中使用的载体相同的载体，关于具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体，也可以使用与包括(i)或(ii)工序的制造方法相同的单体。
作为共聚的条件，可以举出自由基共聚，可以使用少量的自由基产生剂作为催化剂来引起共聚。自由基产生剂可以使用聚合反应中使用的已知的自由基产生剂，作为其具体例，可以举出偶氮化合物、过氧化物。
可推定：通过包括上述(iv)工序的制造方法而得到的本发明的一个实施方式涉及的固定相具有上述(II)表示的结构。
接下来，针对包括(v)工序的制造方法进行说明。该制造方法为包括在载体表面导入链转移性官能团、使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体进行自由基聚合的工序的制造方法。需要说明的是，链转移性官能团可以示例与式(III)的说明中所示例出的链转移性官能团相同的官能团，优选的例子也可举出同样的链转移性官能团。
在该制造方法中，在作为载体而使用硅胶的情况下，键合有链转移性官能团的载体可通过使在包括上述(ii)工序的制造方法中使用的具有式(III)表示的结构的化合物、与硅胶进行硅烷偶联而得到。
在向表面导入(化学键合)有链转移性官能团的载体的存在下，将少量的自由基引发剂用作催化剂，进行具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体的自由基聚合，由此能够将聚合物固定于载体表面。关于载体，除了硅胶之外，还可以使用与在包括上述(i)或(ii)工序的制造方法中使用的载体相同的载体，关于具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体，也可以使用与包括(i)或(ii)工序的制造方法相同的单体。另外，关于自由基产生剂，也可以使用与包括(i)或(ii)工序的制造方法相同的自由基产生剂。
可推定：通过包括上述(v)工序的制造方法而得到的本发明的一个实施方式涉及的固定相具有上述式(v)表示的结构。
通过包括上述(i)～(v)中的任意工序的制造方法而得到的固定相也具有作为超临界流体色谱用固定相而言优异的性能。
经过上述操作而得到的、本发明的一个实施方式涉及的固定相的键合于载体的、在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物的重均分子量优选为1000以上、5000000以下。需要说明的是，本发明中所说的聚合物的重均分子量例如在上述式(II)、(IV)表示的结构的情况下为主链的重复单元即-(CH2-CAB)n-的部位的重均分子量。
从聚合物在溶剂中的溶解性、使聚合物担载于载体时防止粒子的凝聚、抑制在流动相溶剂中的溶解、维持化学键合于载体时的键合量等观点考虑，上述重均分子量优选为上述范围。最佳点根据聚合物的种类的不同而异。
其中，在包括(i)、(iv)、(v)工序的制造方法中，由于同时引起具有亲水性基团的单体的聚合与向硅胶的固定，因此，由聚合溶液的上清液估算重均分子量。
在包括(ii)、(iii)工序的制造方法中，在使在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物键合于载体之前，对该聚合物的重均分子量进行测定。
重均分子量可以通过将聚苯乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙二醇)作为标准物质的凝胶渗透色谱法(GPC)方法来进行测定。
本发明的一个实施方式涉及的固定相中，在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物共价键合于载体表面，因此，即使将原本能够将这些聚合物溶解的溶剂或包含该溶剂的混合溶剂用作展开溶剂，也不发生溶解，不会损害作为固定相的功能。
本发明的一个实施方式涉及的固定相的比表面积相当于所使用的载体的比表面积，因此，选择所期望的比表面积的载体即可。载体为例如包含多孔质硅胶作为选项的多孔质无机粒子的情况下，可以通过选择适当的制品来进行调整。一般而言，在将聚合物担载于载体的方式中，在担载前后，比表面积没有误差以上的变化，因此，固定相的比表面积可以视为与使用的载体的比表面积相同。
在作为载体而使用核壳型粒子的情况下，其比表面积相当于壳的比表面积。
本发明中可以使用的载体的平均粒径通常为0.1μm以上、50μm以下，在另一个方式中为1μm以上、40μm以下，在又一个方式中为1μm以上、30μm以下，在又一个方式中为1μm以上、5μm以下，在又一个方式中为1μm以上、3μm以下。平均孔径通常为以上、/>以下，在另一个方式中为/>以上、/>以下，在又一个方式中为/>以上、/>以下。
另外，在包含多孔质硅胶作为选项的多孔质无机粒子的情况下，载体的比表面积通常为5m2/g以上、1000m2/g以下，在另一个方式中为10m2/g以上、500m2/g以下。另一方面，在包含无孔质硅胶作为选项的无孔质无机粒子的情况下，其比表面积通常低于5m2/g，在另一个方式中为4m2/g以下，通常为0.01m2/g以上。一般而言，如果为使聚合物担载于载体的情况，则在担载前后，比表面积没有误差以上的变化，因此，固定相的平均粒径可以视为与使用的载体的平均粒径相同。也就是说，本发明的粒子状的固定相可以举出其平均粒径为0.1μm以上、1000μm以下的方式，通常为0.1μm以上、50μm以下，在另一个方式中为1μm、50μm以下。
担载于载体的该聚合物的平均厚度(每g载体的担载量/载体比表面积)通常优选为0.5nm以上、5nm以下。如果为上述范围，则存在峰变尖锐的倾向，故优选。
另一方面，本发明的实施方式中，作为载体，可以使用具有无孔性的核以及在其外面具有多孔性的壳的核壳型粒子。本说明书中，核壳型粒子被分类为多孔质无机粒子。可以使用该核壳型粒子的壳的平均细孔直径为9nm以上的粒子，另外，还可以使用为30nm以上的粒子。壳的平均细孔直径通常为300nm以下。
通过使核壳型粒子的壳的平均细孔直径为9nm以上、在另一个方式中为30nm以上，从而可期待：成为配体的物质渗透至核壳型粒子的壳的内部，有助于目标物质的良好分离。
核壳粒子的壳的平均细孔直径可以通过气体吸附法进行测定。气体吸附法为下述方法：使压力变化地使气体吸附于多孔质试样，测定此时的吸附量，将相对压(＝吸附平衡状态的压力与饱和蒸汽压之比)和吸附量作图，利用由此得到的吸附脱附等温线而算出比表面积、细孔容积、细孔分布等的方法，可以适用针对粉体(固体)的细孔径分布及细孔特性所规定的JIS Z8831-2(中细孔及大细孔)或JIS Z8831-3(微细孔)。
此处，本发明中提及的无孔性是指：将通过BET法测定的核粒子的表面的比表面积(m2/g)设为A、将可以利用由核粒子的粒径求出的表面积(由粒子半径r算出的4πr2)算出的每单位重量的表面积(m2/g)设为B时，(A-B)/B×100低于20。
另一方面，本发明中提及的多孔性是指：通过BET法测定的其表面的比表面积为10mm2/g以上。
核壳型粒子的核与壳的厚度之比通常为1：9～9：1。从确保目标物质的良好的分离特性的观点考虑，该比优选为4：1～2：1。关于该比，能够通过如后所述地调整核壳粒子的壳层的厚度来调整。
此处，核的厚度是指核的直径。
构成核壳型粒子的核的材料为无机物质，作为其具体例，为从以玻璃、钛及锆之类的金属或该金属氧化物及膨润土、云母等粘土矿物为代表的无机物质中选择的物质，可以优选举出无孔性的粒子。
使用核壳型粒子的平均粒径通常为0.1μm以上、10μm以下、优选为1μm～5μm、进一步优选为1μm～3μm的核壳型粒子。需要说明的是，本发明中提及的核壳型粒子的粒径是指通过基于离心沉淀法的平均粒径的测定方法进行测定的粒径。
作为构成核壳型粒子的壳的材料，是使通过烷氧基硅烷的部分水解而得的聚烷氧基硅氧烷进一步水解而得到的材料。从可以容易地制造核壳型粒子的观点考虑，优选为这样的材料。
作为上述烷氧基硅烷，优选为四烷氧基硅烷，其中，优选使用四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷，更优选使用四乙氧基硅烷。
在制作上述核壳型粒子时，可以参照日本特开昭49-36396号公报。具体而言，首先，针对烷氧基硅烷进行部分水解而生成聚烷氧基硅氧烷。然后，使由此而得的聚烷氧基硅氧烷溶解于醚、丙酮、二氯甲烷之类的溶剂中，从而制备聚烷氧基硅氧烷的溶液。将该溶液涂布于上述成为核的粒子或者使上述核粒子浸渍于该溶液中，然后将溶剂除去，由此使聚烷氧基硅氧烷作为壳而层叠于核粒子的表面。而且，之后，针对所层叠的聚烷氧基硅氧烷，在水的存在下使其进行缩聚(水解)。由此，可以得到核壳型粒子。
构成核壳型粒子的壳的厚度能够在0.1～100μm的范围内适当地进行调整，作为其方法，可举出对成为壳的烷氧基硅烷的粘度进行调整的方法，例如，在使壳的厚度变厚的情况下，可举出使烷氧基硅烷的粘度降低的方法。
另外，作为壳的比表面积及细孔直径的调整方法，可举出层叠壳并调整进行缩聚时使用的水溶液的pH的方法，例如在使比表面积及细孔直径变大的情况下，可考虑使pH增加。
此处，壳的厚度是指，从核壳型粒子的直径中减去核的直径并使该值除以2而得的值。
上述核壳型粒子可以使用作为市售品所售卖的“核壳型硅胶”。对于这样的市售品而言，是作为商品目录值而具有上述范围的细孔直径、比表面积、粒径的市售品。另外，在这样的被市售的核壳型硅胶中，可以使用核由玻璃形成且壳由硅胶(聚烷氧基硅氧烷的水解物)形成的核壳型硅胶。
上述核壳型粒子可以使用作为市售品所售卖的“核壳型硅胶”。对于这样的市售品而言，是作为商品目录值而具有上述范围的细孔直径、比表面积、粒径的市售品。
聚合物担载于载体上而得的固定相中，100质量份固定相中包含的聚合物的质量份的比例(％)优选为1～50质量％，更优选为3～30质量％，进一步优选为5～30质量％。通过设为这样的比例，从而能够适当地表现出聚合物的吸附能力，同时能够避免徒劳地增强保留的情形和使峰变宽的情形，故优选。
需要说明的是，100质量份固定相中包含的聚合物的质量份的比例(％)能够通过元素分析来进行测定，基于聚合物键合之前的载体的碳含量、和得到的固定相的碳含量的测定结果，将聚合物键合之前的载体中包含的碳以外的碳全部作为来源于聚合物的碳，从而算出固定相中的聚合物的质量份的比例。
对于本发明的粒子状的固定相的平均粒径而言，如果为球形，则是指其直径，在不定形粒子的情况下，用与该粒子体积相等的球的直径表示。平均粒径可以通过使用显微镜图像进行测定的装置、例如Malvern公司制Mastersizer 2000E来进行测定。
本发明的粒子状的固定相优选为长宽比为2以下、优选为1.5以下的球状粒子状。越接近圆球越优选，因此下限至1，没有特别限制。
长宽比如下所述地进行测定。在将试样随意地散布于观察台上的状态下从正上方利用电子显微镜或光学显微镜进行观察，在观察到10个以上独立的(不与其他任何粒子接触或重复)一次粒子的任意画面中，针对画面内的各个独立的一次粒子，求出长轴和短轴(与长轴垂直且最长部分的长度)，将两者之比作为各个粒子的长宽比。将对于画面内的所有独立的一次粒子而言的长宽比进行算术平均，将由此而得的值作为本发明的长宽比。一次粒子是指能够清晰地观察到粒子间的界面的粒子。通常，对于观察而言，使一次粒子适度地分散而进行，以避免试样台上的一次粒子的重叠，但难以避免偶发性重叠，另外，还存在多个一次粒子凝聚而成的块状粒子，这些粒子被从观察对象中排除。
本发明的一个实施方式涉及的固定相优选用作超临界流体色谱(SFC)的固定相。
若将本发明的一个实施方式涉及的固定相用于SFC用途，则对于亲水性物质具有优异的分离特性。
本发明的一个实施方式涉及的固定相可以填充于例如日本特开2006-058147号记载的那样的超临界流体色谱用柱中来使用。
超临界流体色谱中，将含有超临界流体和溶剂的流体用作流动相。此处提及的超临界流体色谱是针对以超临界流体为主要的流动相的色谱的一般名称。上述超临界流体为处于临界压力以上及临界温度以上的状态(即，超临界状态)的物质。作为用作超临界流体的物质，例如可以举出二氧化碳、氨、二氧化硫、卤化氢、一氧化二氮、硫化氢、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、卤代烃、水等，从适当的临界条件、安全性、成本等考虑，实质上是指二氧化碳。另外，严格地说，超临界并不是必须的，将亚临界状态下的使用也包括在内地称为“超临界流体色谱法”。
作为上述溶剂，可根据上述目标物质的种类、超临界流体的种类等而从已知的各种溶剂中选择一种或两种以上。作为上述溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、2-丙醇等低级醇、丙酮等酮、乙腈、乙酸乙酯、THF等。
上述超临界流体色谱只要为将含有上述超临界流体和上述溶剂的流体用于流动相的色谱，就没有特别限定。使用了本发明的一个实施方式涉及的固定相的上述超临界流体色谱可以用于分析，也可以用于分取。
用于分取的超临界流体色谱只要是包括下述工序的超临界流体色谱，就没有特别限定，所述工序为根据在柱中分离到的目标物质而利用馏分收集器来分取通过柱后的流动相的工序。
进行填充的柱可以使用已知尺寸的柱。
另外，还可以适当调整流速而使用，可以举出0.3～10mL/min的方式，优选可以举出1～6mL/min的方式。
另外，柱温还可以举出0～50℃左右的方式，可以举出20～40℃左右。
背压可以举出120～180bar左右的方式，可以举出130～160bar左右。
对于本发明的超临界流体色谱用固定相而言，其水溶性维生素、氨基酸、糖类、核酸、亲水性代谢物之类的亲水性物质的分离性能优异。
实施例
以下，参照实施例对本发明具体地进行说明。但是，本发明不限制于以下的实施例的方式。
<制备例1>
(硅胶的N-甲基-N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]2-丙烯酰胺处理)
首先，利用以下的步骤进行含丙烯酰胺的硅烷偶联剂的制备。在烧瓶中添加151mg的4-吡咯烷基吡啶，并在脱气后进行氮吹扫。在氮气氛下向其中依次添加95mL甲苯、4.04mL的N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷、5.66mL三乙胺。其后，在氮气氛下用约10分钟滴加2.16mL丙烯酰氯的甲苯溶液(5mL)。于60℃加热3小时，合成了N-甲基-N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]2-丙烯酰胺粗产物。
将通过上述反应而得到的粗产物进行过滤，将副产物的三乙胺盐酸盐去除，将滤液置于20.1g硅胶上。需要说明的是，将硅胶预先于160℃进行3小时真空干燥后，冷却至室温。利用约10mL的甲苯将粗产物洗涤后，在油浴中将分散有硅胶的甲苯溶液于130℃进行3小时加热回流。热处理结束后，冷却至室温并过滤回收之后，利用100mL甲苯、400mL甲醇、200mL丙酮进行洗涤。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥，得到键合有丙烯酰胺的硅胶(以下为丙烯酰胺处理硅胶)。
由此得到的硅胶的碳含量为4.26质量％。利用BET法对得到的硅胶的比表面积进行测定，结果为119m2/g，平均粒径视为3μm。
<实施例1>
在烧瓶中加入1.11g的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PA)，并依次添加5.89mL的2-丙醇、0.1mL吡啶。向其中添加0.4mL调整为0.23M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的2-丙醇溶液。最后，在烧瓶中添加2.00g由制备例1得到的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为)，在油浴中将烧瓶加热至60℃并保持6小时。共聚结束后，将得到的粉末过滤回收之后，利用50mL的甲醇洗涤4次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为8.81质量％，原料硅胶的碳含量为4.26质量％，由此推定：键合了约12.7质量％的聚(PA)。碳含量的测定通过元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(PA)的量而算出。
可以推定：得到的聚(PA)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式17]
/>
<实施例2>
在烧瓶中加入1.69g甲基丙烯酸2-(N-3-磺基丙基-N,N-二甲基铵)乙酯(AS)，并依次添加5.23mL水、0.1mL吡啶。向其中添加0.4mL调整为0.38M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐的水溶液。最后，在烧瓶中添加2.00g由制备例1得到的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为)，在油浴中将烧瓶加热至70℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加10mL饱和食盐水后，进行过滤回收。其后，利用10mL的饱和食盐水洗涤两次，利用50mL的水洗涤1次，利用50mL的甲醇洗涤两次，利用50mL的丙酮洗涤1次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为10.02质量％，原料硅胶的碳含量为4.19质量％，由此推定：键合了约15.6质量％的聚(AS)。碳含量的测定通过元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(AS)的量而算出。
可以推定：得到的聚(AS)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式18]
<实施例3>
在烧瓶中加入1.83g的3-(甲基丙烯酰基氨基)丙基三甲基氯化铵(A)，并依次添加5.93mL的2-甲氧基乙醇、0.1mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.52M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的2-甲氧基乙醇溶液。最后，在烧瓶中添加2.21g由制备例1得到的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为)，在油浴中将烧瓶加热至80℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加10mL甲醇后，进行过滤回收。其后，利用50mL的甲醇洗涤4次，利用50mL的丙酮洗涤1次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为10.09质量％，原料硅胶的碳含量为4.19质量％，由此推定：键合了约13.3质量％的聚(A)。碳含量的测定通过元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(A)的量而算出。
可以推定：得到的聚(A)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式19]
<实施例4>
在烧瓶中加入1.88g的数均分子量为500的聚(乙二醇)单甲醚甲基丙烯酸酯(PEG)，并依次添加5.26mL二乙二醇二甲醚、0.1mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.234M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的二乙二醇二甲醚溶液。最后，在烧瓶中添加2.03g由制备例1得到的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为)，在油浴中将烧瓶加热至80℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加10mL甲醇后，进行过滤回收。其后，利用50mL的甲醇洗涤3次，利用50mL的丙酮洗涤1次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为12.24质量％，原料硅胶的碳含量为4.19质量％，由此推定：键合了约18.6质量％的聚(PEG)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(PEG)的量而算出。
可以推定：得到的聚(PEG)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式20]
<实施例5>
在烧瓶中加入1.60g的3-(甲基丙烯酰氧基)丙烷磺酸钾(S)，并依次添加5.81mL水、0.1mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.38M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐的水溶液。最后，在烧瓶中添加2.03g由制备例1得到的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为)，在油浴中将烧瓶加热至80℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加10mL水后，进行过滤回收。其后，利用10mL的水洗涤两次，利用40mL的甲醇洗涤1次，利用50mL的丙酮洗涤1次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为9.52质量％，原料硅胶的碳含量为4.19质量％，由此推定：键合了约21.7质量％的聚(S)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(S)的量而算出。
可以推定：得到的聚(S)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式21]
<实施例6>
在烧瓶中加入0.98g的甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)，并依次添加6.09mL的2-甲氧基乙醇、0.1mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.47M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的2-甲氧基乙醇溶液。最后，在烧瓶中添加2.02g由制备例1得到的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为)，在油浴中将烧瓶加热至80℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加10mL甲醇后，进行过滤回收。其后，利用50mL的甲醇洗涤3次，利用50mL的丙酮洗涤1次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为10.45质量％，原料硅胶的碳含量为4.19质量％，由此推定：键合了约13.9质量％的聚(HEMA)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(HEMA)的量而算出。
可以推定：得到的聚(HEMA)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式22]
<实施例7>
在烧瓶中加入0.53g丙烯酰胺(Am)，并依次添加6.47mL水、0.1mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.47M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐的水溶液。最后，在烧瓶中添加2.21g由制备例1得到的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为)，在油浴中将烧瓶加热至70℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加20mL甲醇、20mL水后，进行过滤回收。其后，利用50mL的水洗涤两次，利用50mL的甲醇洗涤1次，利用50mL的丙酮洗涤1次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为7.87质量％，原料硅胶的碳含量为4.19质量％，由此推定：键合了约8.6质量％的聚(Am)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(Am)的量而算出。
可以推定：得到的聚(Am)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式23]
<实施例8>
在烧瓶中加入2.48g的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PA)，并依次添加8.92mL的2-甲氧基乙醇、0.2mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.52M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的2-甲氧基乙醇溶液。最后，在烧瓶中添加3.49g利用与制备例1同样的方法得到的经丙烯酰胺处理后的核壳硅胶(平均粒径为2.7μm，平均细孔径为壳厚为0.5μm)，在油浴中将烧瓶加热至80℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加10mL甲醇后，进行过滤回收。其后，利用50mL的甲醇洗涤4次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为5.57质量％，原料硅胶的碳含量为2.97质量％，由此推定：键合了约6.6质量％的聚(PA)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(PA)的量而算出。
可以推定：得到的聚(PA)键合硅胶具有与实施例1同样的结构。
<实施例9>
在烧瓶中加入1.55g的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PA)，并依次添加5.45mL的2-甲氧基乙醇、0.1mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.33M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的2-甲氧基乙醇溶液。最后，在烧瓶中添加2.24g利用与制备例1同样的方法得到的经丙烯酰胺处理后的硅胶(平均粒径为1.6μm，平均细孔径为)，在油浴中将烧瓶加热至80℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加15mL甲醇后，进行过滤回收。其后，利用50mL的甲醇洗涤4次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为14.02质量％，原料硅胶的碳含量为6.49质量％，由此推定：键合了约24.5质量％的聚(PA)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(PA)的量而算出。
可以推定：得到的聚(PA)键合硅胶具有与实施例1同样的结构。
<实施例10>
在烧瓶中加入3.55g的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PA)，并依次添加12.5mL的2-甲氧基乙醇、0.2mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.8mL调整为0.37M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的2-甲氧基乙醇溶液。最后，在烧瓶中添加5.01g利用与制备例1同样的方法得到的经丙烯酰胺处理后的无孔质硅胶(平均粒径为2.5μm)，在油浴中将烧瓶加热至80℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中加入20mL甲醇，进行过滤回收。其后，利用50mL的甲醇洗涤4次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的无孔质硅胶的碳含量为0.62质量％，原料的无孔质硅胶的碳含量为0.44质量％，由此推定：键合了约0.4质量％的聚(PA)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(PA)的量而算出。
可以推定：得到的聚(PA)键合硅胶具有与实施例1同样的结构。
<实施例11>
在烧瓶中加入1.55g的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PA)，并依次添加5.32mL的2-甲氧基乙醇、0.1mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.33M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的2-丙醇溶液。向其中添加2.21g硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为)后，最后在烧瓶中添加0.12mL的甲基丙烯酸3-(三甲基甲硅烷基)丙酯，在油浴中将烧瓶加热至60℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加15mL的甲醇后，进行过滤回收。其后，利用15mL的甲醇进行洗涤，利用25mL的丙酮进行洗涤。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为9.14质量％，由此推定：键合了约20.4质量％的聚(PA)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(PA)的量而算出。
可以推定：得到的聚(PA)键合硅胶具有与实施例1同样的结构。
<实施例12>
在烧瓶中加入1.56g的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PA)，并依次添加5.45mL的2-甲氧基乙醇、0.1mL的N,N-二甲基乙酰胺。向其中添加0.4mL调整为0.33M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙酸)二甲酯的2-甲氧基乙醇溶液。最后，在烧瓶中添加2.21g对表面进行硫醇处理后的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为市售品)，在油浴中将烧瓶加热至80℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加20mL甲醇后，进行过滤回收。其后，利用50mL的甲醇洗涤3次，利用50mL的丙酮洗涤1次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为6.41质量％，原料硅胶的碳含量为1.94质量％，由此推定：键合了约11.7质量％的聚(PA)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(PA)的量而算出。
可以推定：得到的聚(PA)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式24]
<实施例13>
在烧瓶中加入1.68g的[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺基丙基)氢氧化铵(AS)，并依次添加5.33mL水、0.1mL吡啶。向其中添加0.4mL调整为0.38M的2,2’-偶氮双(2-甲基丙脒)二盐酸盐的水溶液。最后，在烧瓶中添加2.21g对表面进行硫醇处理后的丙烯酰胺处理硅胶(平均粒径为3μm，平均细孔径为市售品)，在油浴中将烧瓶加热至70℃并保持6小时。共聚结束后，向得到的粉末中添加20mL饱和食盐水后，进行过滤回收。其后，利用30mL的饱和食盐水洗涤2次，利用30mL的水洗涤两次，利用50mL的甲醇洗涤1次，利用50mL的丙酮洗涤1次。将得到的固定相于60℃进行一晚真空干燥。
得到的硅胶的碳含量为2.35质量％，原料硅胶的碳含量为1.94质量％，由此推定：键合了约0.9质量％的聚(AS)。碳含量的测定利用元素分析来进行，增加量全部作为来源于聚(AS)的量而算出。
可以推定：得到的聚(AS)键合硅胶具有以下的结构。
[化学式25]
将由实施例1得到的聚(PA)键合硅胶固定相於浆填充于3.0mmφ×150mm柱中，利用SFC将维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12分离。图1是在线性梯度条件下耗时10分钟而使包含20mM甲酸铵作为改性剂的甲醇从10％变为60％时的SFC色谱图。在流速：3mL/min、温度：40℃、背压：15.0MPa的条件下进行。样品的检测条件如下所述。维生素B1：UV266nm、维生素B2：UV 268nm、维生素B6：UV 284nm、维生素B12：361nm。
图2为使用现有市售品的P4VP柱(DAICEL DCpak P4VP，粒径：3μm)在与图1相同的条件下对水溶性维生素进行分析而得的SFC色谱图。
本发明的一个实施方式涉及的固定相对于水溶性维生素明确地显示出良好的保留特性和分离能力。
将由实施例1～7得到的固定相於浆填充于4.6mmφ×150mm柱中，通过使用了所得各柱的HPLC来进行尿苷的分析。分析在流速：1mL/min、温度：25℃、流动相A：乙腈、流动相B：20mM乙酸铵水溶液、流动相比A：B＝90：10的条件下进行。该样品在亲水性相互作用色谱(HILIC)模式中常被用作表示固定相的保留强度的指标(J.Chromatogr.A1218(2011)5903)。将结果的色谱图示于图3。
使用现有市售品的Agilent HILIC-Z柱(粒径：2.7μm)、HILICON iHILIC Fusion(粒径：3.5μm)、HILICON iHILIC Fusion(+)(粒径：3.5μm)、HILICON iHILIC Fusion(P)(粒径：5.0μm)、DAICEL，DCpakP4VP(粒径：3.0μm)、Merck，ZIC-HILIC(粒径：3.0μm)柱，在与使用实施例1～7的固定相时相同的条件下，实施尿苷的分析。将各色谱图示于图4。表1中汇总了图3、4的色谱图中显示的保留系数(k)的值。将甲苯的保留时间设为t0来进行计算。可知：特别是在实施例3和5中，显示出比现有市售品更优异的保留特性。
[表1]
表1
将由实施例8得到的固定相於浆填充于3.0mmφ×50mm柱中，通过使用了所得柱的HPLC来进行尿苷的分析。分析在流速：0.43mL/min、温度：25℃、流动相A：乙腈、流动相B：20mM乙酸铵水溶液、流动相比A：B＝90∶10的条件下进行。将结果的色谱图示于图5。尽管以低流速通液，但保留时间比实施例1短，峰对称性也良好，因此，可以说适于高通量分析。
将由实施例1、9、11、12得到的固定相於浆填充于4.6mmφ×150mm柱中，通过使用了所得各柱的HPLC来进行尿苷的分析。分析在流速：1mL/min、温度：25℃、流动相A：乙腈、流动相B：20mM乙酸铵水溶液、流动相比A：B＝90：10的条件下进行。将结果的色谱图示于图6。与实施例1相比，实施例9、12赋予了尖锐的峰。表1汇总了图6的色谱图中显示的保留系数(k)的值。
产业上的可利用性
本发明的一个实施方式涉及的固定相对于利用以往的分离剂难以分离的物质、特别是亲水性物质具有良好的分离特性。具体而言，可预期柱的塔板数的提高。另外，还显示出：亲水性化合物的保留特性比现有市售品更优异。由此可期待：本发明的一个实施方式涉及的固定相不仅有助于发现或改良迄今为止难以分离的各种物质的新的分离条件，而且有助于提高被分离的物质的鉴定、分析的便利性。
Claims (10)
1.色谱用固定相，其由无机载体粒子构成，所述无机载体粒子键合有在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物，
所述固定相具有以下式(II)表示的结构，
[化学式1]
式(II)中，W’为单键或任选具有支链的碳原子数为1～10的亚烷基，W”为氢或碳原子数为1～12的烷基，X为酰胺基、酯基、碳原子数为1～3的N-烷基酰胺基、醚基、亚砜基、磺基、硫醚基或磷酸酯基，Y为碳原子数为1～30的亚烷基，V为与无机载体表面键合的醚基、碳原子数为1～5的烷氧基、卤素、碳原子数为1～20的烷基巯基、含氮基团、烯丙基、2-甲基-2-丙烯基或碳原子数为1～3的烷基，R1为氢或碳原子数为1～6的烷基，R2为单键或碳原子数为1～12的亚烷基，R3为碳原子数为1～6的亚烷基，X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，Y2为-PO4 --、-N+H2-、-N+(R4)2-或(-(CH2)a-O-)b，a为1～5的整数，b为1～20的整数，Z2为氢、碳原子数为1～6的烷基、卤素、-N+R4 3、-SO3 -、-CO2 -或-PO4-R4，R4为氢、碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为1～6的羟烷基；p为1～10，q为10～3000。
2.色谱用固定相，其由无机载体粒子构成，所述无机载体粒子键合有在主链的重复单元中具有亲水性基团的聚合物，
所述固定相具有以下式(V)表示的结构，
[化学式2]
式(V)中，Y为单键或碳原子数为1～30的亚烷基，V为与无机载体表面键合的醚基、碳原子数为1～5的烷氧基、卤素、含氮基团、烯丙基、异丙烯基或碳原子数为1～5的烷基，T’为碳原子数为1～12的亚烷基残基或硫醚基，R1为氢或碳原子数为1～6的烷基，R2为单键或碳原子数为1～12的亚烷基，R3为碳原子数为1～6的亚烷基，X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，Y2为-PO4 --、-N+H2-、-N+(R4)2-或(-(CH2)a-O-)b，a为1～5的整数，b为1～20的整数，Z2为氢、碳原子数为1～6的烷基、卤素、-N+R4 3、-SO3 -、-CO2 -或-PO4-R4，R4为氢、碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为1～6的羟烷基；q为2～300的整数。
3.根据权利要求1或2所述的色谱用固定相，其特征在于，所述无机载体粒子为多孔质无机粒子或无孔质无机粒子。
4.根据权利要求3所述的色谱用固定相，其中，所述无机载体粒子为多孔质无机粒子，所述多孔质无机粒子为核壳型粒子。
5.根据权利要求1或2所述的色谱用固定相，其特征在于，平均粒径为0.1μm～50μm。
6.根据权利要求1或2所述的色谱用固定相，其用于超临界流体色谱。
7.目标物质的分离方法，其包括：使用权利要求1～6中任一项所述的固定相和包含超临界流体的流动相而将目标物质分离的工序。
8.色谱用固定相的制造方法，其包括下述(i)～(v)中的任意工序：
(i)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体、与键合有聚合性官能团的无机载体粒子进行自由基共聚的工序；
(ii)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在末端具有交联性甲硅烷基的链转移剂的存在下进行自由基聚合而得到聚合物的工序、和将得到的聚合物在无机载体粒子表面进行硅烷偶联的工序；
(iii)使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体与具有聚合性双键的硅烷偶联剂进行共聚的工序、和将得到的聚合物在无机载体粒子表面进行硅烷偶联的工序；
(iv)使具有聚合性双键的硅烷偶联剂、与具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体在无机载体粒子的存在下进行共聚的工序；
(v)在无机载体粒子表面导入链转移性官能团，使具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体进行自由基聚合的工序，
其中，所述(i)～(v)中的任意工序中的具有亲水性基团的(甲基)丙烯酸类单体或具有亲水性基团的(甲基)丙烯酰胺单体具有以下式(1)表示的结构，
[化学式3]
式(1)中，
R1为氢或碳原子数为1～6的烷基，
R2为单键或碳原子数为1～12的亚烷基，
R3为碳原子数为1～6的亚烷基，
X2为-O-、-NH-或-N(CH3)-，
Y2为-N+H2-、-N+(R4)2-或/>a为1～5的整数，b为1～20的整数，
Z2为氢、碳原子数为1～6的烷基、卤素、-N+R4 3、-CO2 -或/>R4为氢、碳原子数为1～6的烷基、或碳原子数为1～6的羟烷基。
9.根据权利要求8所述的色谱用固定相的制造方法，其特征在于，所述无机载体粒子为多孔质无机粒子或无孔质无机粒子。
10.根据权利要求9所述的色谱用固定相的制造方法，其中，所述无机载体粒子为多孔质无机粒子，所述多孔质无机粒子为核壳型粒子。
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