CN112638289A - 治疗血栓形成的药物组合物和方法以及医疗设备递送 - Google Patents
治疗血栓形成的药物组合物和方法以及医疗设备递送 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112638289A CN112638289A CN201980057015.2A CN201980057015A CN112638289A CN 112638289 A CN112638289 A CN 112638289A CN 201980057015 A CN201980057015 A CN 201980057015A CN 112638289 A CN112638289 A CN 112638289A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thrombus
- enzyme
- pharmaceutical composition
- balloon
- proteolytic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 104
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 97
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims abstract description 44
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 64
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 62
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 62
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 23
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 claims description 21
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 claims description 11
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 claims description 11
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 9
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 9
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 claims description 8
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 claims description 5
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 claims description 4
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 claims description 3
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 claims description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 19
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 37
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 16
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 14
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 7
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 6
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 6
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 6
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 3
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 3
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 2
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 2
- -1 for example Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 2
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960005044 vorapaxar Drugs 0.000 description 2
- ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N vorapaxar Chemical compound C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N 0.000 description 2
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 1
- ZDPIZLCVJAAHHR-UHFFFAOYSA-N Clopidol Chemical compound CC1=NC(C)=C(Cl)C(O)=C1Cl ZDPIZLCVJAAHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000680651 Thysanoessa raschii Species 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229940125669 adenosine diphosphate receptor inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000731 clopidol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940125672 glycoprotein IIb/IIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940056984 integrilin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229940095638 pletal Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229940116243 retavase Drugs 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 229960004929 tirofiban hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HWAAPJPFZPHHBC-FGJQBABTSA-N tirofiban hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 HWAAPJPFZPHHBC-FGJQBABTSA-N 0.000 description 1
- 229940113038 tnkase Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960002268 triflusal Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- NQRYCIGCIAWEIC-CKLVGUEFSA-N vorapaxar sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 NQRYCIGCIAWEIC-CKLVGUEFSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940087881 zontivity Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4826—Trypsin (3.4.21.4) Chymotrypsin (3.4.21.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4806—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4) from animals other than mammals, e.g. snakes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21001—Chymotrypsin (3.4.21.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21004—Trypsin (3.4.21.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
- A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
- A61B17/12027—Type of occlusion
- A61B17/12036—Type of occlusion partial occlusion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
- A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
- A61B17/12027—Type of occlusion
- A61B17/1204—Type of occlusion temporary occlusion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
- A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
- A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
- A61B17/12136—Balloons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M25/00—Catheters; Hollow probes
- A61M25/10—Balloon catheters
- A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
- A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M25/00—Catheters; Hollow probes
- A61M25/10—Balloon catheters
- A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
- A61M2025/1052—Balloon catheters with special features or adapted for special applications for temporarily occluding a vessel for isolating a sector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
本发明提供了一种药物组合物和使用该药物组合物治疗血栓形成的方法。该药物组合物可以包括蛋白水解酶混合物和可选的其他化合物。该药物组合物可以包括抗聚集或抗血栓形成的化合物,例如Lisini外消旋乙酰水杨酸酶。该方法可以包括将该药物组合物施用于有此需要的患者,包括将药物组合物施用于血栓直至血栓溶解。该方法还可以包括向患者施用一个或多个球囊导管。
Description
相关申请的交叉引用
本申请基于2018年6月28日提交的美国临时专利申请序列号62/691,319,并根据35U.S.C.§120要求其优先权,其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗血栓形成的组合物、设备和方法。
背景技术
当从心脏到身体其他部位(动脉)输送氧气和营养的血管变粗和变硬时,就会发生动脉硬化,这有时会限制血液流向器官和组织。健康的动脉具有柔韧性和弹性。但是久而久之,动脉壁会变硬,这种情况通常称为动脉硬化。动脉粥样硬化是动脉硬化的一种,具体是指脂肪、胆固醇和/或其他物质在动脉壁中堆积(斑块),限制了血液流动。斑块可能破裂,引发血块。在人体血管系统内原位形成并阻碍血液流动的血块称为血栓。因此,动脉粥样硬化会影响人体任何部位的动脉。动脉粥样硬化是可以预防和/或可以治疗的,但仍然是死亡的主要原因。
动脉血栓和血栓闭塞会引发动脉粥样硬化斑块破裂(溃疡形成)。恢复血流量越早,避免对心脏或脑组织造成损害的机会就越大。目前的治疗方法包括机械再通(PTCA/PTA+支架置入术)和溶栓(使用药物分解血管中形成的血块)。用现有的溶栓剂进行再通的效率仅为约40-50%。PTA(经皮腔内血管成形术)涉及所有血管中血栓和/或动脉粥样斑块的机械性破裂(例如导管插入,球囊扩张)。PTCA(经皮腔内冠状动脉成形术)涉及冠状动脉中血栓和/或动脉粥样斑块的机械破裂。PCI(经皮冠状动脉介入治疗)涉及一种通过AIM()分解冠状动脉血栓或通过PTCA进行严重狭窄的急性手术,并且与支架置入相关。这些技术在侵入性心脏病学/血管病学方面广为人知,但存在缺点。接受双重抗聚集疗法的患者会增加出血(脑,胃肠道)的风险,这是常规急性手术(例如,阑尾炎等)和意外手术(骨折等)的禁忌症。PCI无法评估血栓与动脉硬化之间的比例,至多可避免50%的支架置入。
现有的血栓溶解剂包括丝氨酸蛋白酶,丝氨酸蛋白酶可将纤溶酶原转化为天然纤维蛋白溶解剂纤溶酶,从而分解血块中的纤维蛋白原和纤维蛋白。这些纤维蛋白溶解剂可分为两类:纤维蛋白特异性试剂和非纤维蛋白特异性试剂,其中一些可以催化全身性纤维蛋白溶解。溶栓剂可以系统给药或直接给药用于血栓区域(选择性冠状动脉内溶栓术-SIT)。
目前一些血栓溶解剂与循环血纤维蛋白溶酶原的活性增强有关。目前使用的溶栓剂的相关风险是出血。最显著的出血并发症是出血性中风,伴有高死亡率和长期残疾。当前的溶栓剂也可能很慢才能实现溶栓和再通(例如约30分钟)。由于所用时间对治疗很重要(例如,仅3约分钟后神经元就会受到伤害;8分钟之内会发生心肌初始损伤),因此减少了溶栓剂或溶栓治疗的使用,而采用了更快的机械再通,如PTA和PTCA。因此,需要快速、安全和有效的治疗血栓的方法,特别是不会引起出血或出血性中风的方法。
发明内容
在各种实施方案中,提供了一种包含酶或酶混合物的药物组合物。在一些实施方案中,该酶是蛋白水解酶。在一些实施方案中,酶混合物是蛋白水解酶混合物。在一些实施方案中,蛋白水解酶混合物是磷虾酶(Krill enzymes)。在一些实施方案中,药物组合物包括另外的试剂,例如抗聚集(antiaggregatory)化合物。在一些实施方案中,抗聚集化合物是Lisini外消旋乙酰水杨酸酶(Lisiniracemiciacetylsalicylase)。
在各种实施方案中,提供了一种治疗患者的血栓的方法。该方法可以包括向患者施用包括酶或酶混合物的药物组合物。在一些实施方案中,该酶是蛋白水解酶。在一些实施方案中,酶混合物是蛋白水解酶混合物。在一些实施方案中,蛋白水解酶混合物是磷虾酶。在一些实施方案中,药物组合物还可以包括另外的化合物,包括抗聚集化合物。在一些实施方案中,抗聚集化合物是Lisini外消旋乙酰水杨酸酶。在一些实施方案中,治疗方法还包括使用球囊导管。在一些实施方案中,治疗方法包括使用两个球囊导管。
本文发明的实施方案的其他特征和优点将在下面的详细描述中进行阐述,并且根据该描述,或者通过实践本文所述的实施方案(包括下面的详细描述、权利要求书以及附图),本领域技术人员将部分地清楚这些特征和优点。
上述描述和下面的详细描述都提出了实施方案,旨在提供用于理解本文公开的实施方案的性质和特征的概述或框架。所包含的附图可以帮助进一步的理解,并且附图被并入本说明书中并构成本说明书的一部分。附图示出了本发明的各种实施方案,并且与说明书一起解释了其原理和操作。
附图说明
通过结合附图考虑并且通过参考以下详细描述,将更容易完整地理解本实施方案及其优点和特征,其中:
图1示出了使用诸如X射线导管插入术的标准程序将导管引入血栓附近的过程。
图2示出了使用诸如X射线导管插入术的标准程序将导管引入血栓附近的过程,以及通过球囊将酶组合物输送到血栓性血管中以溶解血栓的过程。
图3A是从具有致命性肺栓塞的患者中分离出的“新鲜”红色血栓(约2天)的图像。
图3B是根据本文所述的实施方案,在被酶组合物溶解后,图3A的红色血栓的图像。
图4A是包括大量结缔组织的数周龄的血栓的图像。
图4B是用根据本文所述的实施方案的酶组合物治疗后的图4A的数周龄的血栓的图像,显示了选择性分解模式,其中纤维蛋白溶解,而结缔组织保持不变。
图5A是具有正常血流的血管的多普勒图像。
图5B是具有血流残留的血栓的血管的多普勒图像。
图5C是根据本文描述的实施方案的在用酶组合物治疗之后具有血栓的血管的多普勒图像,显示了血栓的溶解。
图6显示了根据本文所述的实施方案,在用酶组合物治疗新形成的血栓15分钟后开放血管的组织学情况,确认酶组合物不会改变正常的血液形成级联反应。
图7示出了支架植入后即刻在血管中的正常血流。
图8示出了图7的支架植入后十分钟的血管,其中血栓阻塞了支架内腔。
图9示出了施用酶组合物两分钟后图8的血管,其中支架内腔中的血流完全恢复正常。
应该理解的是,出于说明目的,一些或全部附图是示意性的。提供这些附图是为了说明一个或多个实施方案,而不是用于限制权利要求的范围或含义。
具体实施方式
除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管类似或等同于本文所述的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或测试中,但是描述了优选的方法、设备和材料。本文引用的所有技术和专利出版物均通过引用全文合并入本文中。本文中的任何内容均不得解释为,承认由于先前的发明,本发明无权先于这种公开。
除非上下文另有明确规定,如说明书和权利要求书中所使用的,单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“the(该/所述)”包括复数形式。
如本文所使用的,术语“包含”旨在表示所述组合物和方法包括所列举的要素,但不排除其他要素。在用于定义组合物和方法时,“基本上由......组成”应表示排除对组合具有任何实质意义的其他元素。例如,“一种基本上由本文所定义的元素组成的组合物”将不排除不会实质影响本发明的基本和新颖特征的其他元素。“由......组成”是指排除超出痕量的其他成分和所述的实质性方法步骤。这些过渡术语中的每一个所定义的实施方案都在本发明的范围内。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指对受试者(例如哺乳动物)的疾病或病症的任何治疗,包括:抑制疾病或病症,即阻止或抑制临床症状的发展;和/或缓解引起临床症状消退的疾病或病症。
如本文所使用的,术语“防止(preventing)”是指对有此需要的患者的预防性治疗。预防性治疗可以通过向具有小病(ailment)风险的受试者提供适当剂量的治疗剂来实现,从而基本上避免了小病的发作。预防包括预防疾病或病症,例如引起临床症状不发生进展。
本领域技术人员将理解,在人类医学中,可能并非总是在“防止”和“制止(suppressing)”之间进行区分,因为最终的一个或多个最终诱发事件可能是未知的、潜在的,或者患者是在事件发生后很久才确定。因此,如本文所使用的,术语“预防(prophylaxis)”旨在作为“治疗”的要素,以涵盖如本文所定义的“防止”和“制止”。如本文所使用的,术语“保护”旨在包括“预防”。
术语“治疗有效量”是指通常以药物组合物形式递送的蛋白水解酶混合物的量,当将其施用于需要这种治疗的受试者时,其用量足以进行本文所定义的治疗。治疗有效量将根据受试者和所治疗的疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重性、所选的特定化合物、要遵循的剂量方案、给药时间、给药方式等等而变化,所有这些都可以由本领域普通技术人员很容易地确定。
如本文所使用的,术语“血栓形成”是指在血管内部形成血块,从而阻碍血液通过循环系统的流动。在某些方面,血栓形成是“静脉血栓形成”,其是在静脉内形成的血块。
本发明涉及用于治疗血栓的蛋白水解酶组合物。在一些实施方案中,该蛋白水解酶组合物包含来自磷虾酶(例如,南极和/或北极磷虾酶)的冻干水提取物。
在一些实施方案中,组合物包含天然存在的蛋白水解酶混合物和任选的其他酶。在一些实施方案中,组合物包含蛋白水解酶混合物和抗聚集化合物,例如,诸如Lisini外消旋乙酰水杨酸酶。
在一些实施方案中,组合物包含来自磷虾的冻干水提取物,水提取物包含以协同方式起作用的天然存在的蛋白水解酶的平衡混合物。蛋白水解酶混合物包含协同的多酶系统,该系统涉及内切-(胰蛋白酶样酶和胰凝乳蛋白酶样酶)和外肽酶(羧肽酶A和羧肽酶B)。组合物混合物的蛋白水解酶尤其可以包括三种具有胰蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶(两种内肽酶/外肽酶,一种内肽酶);和一种具有胰凝乳蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶,四种外肽酶(两种羧肽酶A和两种羧肽酶B)。酶混合物以两步的方式相互保护,并起协同作用:内肽酶首先攻击多肽链结构内部分的肽键,随后所得的肽片段被外肽酶切割为小肽和游离氨基酸。
在一些实施方案中,蛋白水解酶混合物可用于治疗血栓。在一些实施方案中,蛋白水解酶混合物可通过选择的设备将酶组合物溶液注入具有血栓形成的血管中直至血栓溶解,从而在体外、体内和/或原位用于治疗血栓。
在一些实施方案中,蛋白水解酶混合物可以与抗聚集或抗血栓形成化合物同时或随后给药。在一些实施方案中,将抗聚集/抗血栓形成的化合物与(天然)蛋白水解酶混合在一个小瓶中提供。用于这种用途的可能的化合物包括Lysini外消旋乙酰水杨酸(LRS)(LysiniRacemiciAcetylsalicylas)(可从Kardegic中获得)、Eptifibbatium(可从Intergrilin中获得)或Abciximabum(可从Reopro中获得)。也可能是各种其他的抗聚集或抗血栓形成的化合物,包括:
·环氧合酶抑制剂,例如乙酰水杨酸(阿司匹林);三氟柳(Disgren);
·二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂,例如氯匹多瑞(Clopidogrel)(氯吡格雷(Plavix));普拉各雷(Prasugrel)(普拉格雷(Effient));替卡格雷(Ticagrelor)(替格瑞洛(Blininta);噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得(Ticlid));
·磷酸二酯酶抑制剂,例如西洛他唑(Cilostazol)(西洛它唑(Pletal));
·蛋白酶激活受体1(PAR-1)拮抗剂,例如沃拉帕沙(Vorapaxar)(已上市(Zontivity));
·糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(仅限静脉使用),例如阿昔单抗(阿昔单抗(ReoPro));依替巴肽(Integrilin);盐酸替罗非班(Tirofiban)(替罗非班(Aggrastat));
·腺苷再摄取抑制剂,例如双嘧达莫(Dipyridamole)(潘生丁(Persantine));
·血栓烷抑制剂,例如血栓烷合酶抑制剂;血栓烷受体拮抗剂;特鲁曲班(Terutroban);
·肝素;和
·组织纤溶酶原激活物t-PA,例如阿替普酶(alteplase)(阿克伐司(Activase));替普酶(Retavase);替奈普酶(TNKase);复合纤溶酶链激酶(anistreplase)(阿尼普酶(Eminase));链球菌激酶(streptokinase)(链激酶(Kabikinase),链激酶(Streptase));尿激素(urokinase)(尿激酶(Abbokinase))。
在一些实施方案中,Lysini外消旋乙酰水杨酸(LRS)是乙酰水杨酸(acidumacetylosalicylicum)(ASA)的衍生物,用于静脉用药,与蛋白水解酶共同施用。其是一种非常有效的抗凝剂,注射后即刻起作用。作用方式与ASA相同。LRS的适应症包括,例如急性心肌梗塞、STEM、不稳定型心绞痛、猝发、TIA等。
在一些实施方案中,药物组合物包含约60iU的蛋白水解酶混合物和约900mg的LRS。该组合物可用于引发溶栓。如果需要,可以仅使用蛋白水解酶混合物进行其他溶栓。
在一些实施方案中,除了活性剂外,该组合物还包含填充剂、粘合剂、压缩剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、水和本领域普通技术人员公认的其他元素。
在各种实施方案中,治疗上文提及的适应症的方法包括根据本文的实施方案向有此需要的患者施用药物组合物。
在一些实施方案中,通过在去除血液(冲洗)后在血栓附近或在血栓内输注来确定蛋白水解酶混合物的纤维蛋白溶解活性。如图1和图2所示,使用专门设计的用于酶混合物溶栓的导管是切实可行的。溶栓后,可通过PTCA消除残留的动脉粥样硬化狭窄(接近50%的患者)。此外,还可进行支架置入。蛋白水解酶混合物还可在血管扩张期间使用(破坏血栓和硬化斑块),因为该酶混合物可分解血栓碎屑和碎屑硬化斑块。蛋白水解酶混合物不会影响全身性凝血。因此,在局部应用后,血凝也立即恢复正常,从而可能发生新的血栓形成。用蛋白水解酶治疗不会改变基本的局部状况-斑块溃疡(凝血区)。为避免在动脉中发生血栓再次形成,应预防性使用抗凝剂/抗血栓药。因此,期望使用包含蛋白水解酶和Lisini外消旋乙酰水杨酸酶的药物组合物作为防止再血栓形成的最佳药物。
实施例
以下实施例旨在进一步说明本发明的一些实施方案。这些实施例并不意味着以任何方式限制权利要求的范围。本领域普通技术人员将理解,可以在不偏离本文描述的本发明的总体思路的情况下做出进一步的扩展。
蛋白水解酶的安全性
本文所述的实施方案的蛋白水解酶混合物显示出了广泛的安全潜力,没有全身效应。因此,所述的混合物没有影响健康组织的风险,因为体液中的蛋白酶抑制剂会使其失活。
蛋白水解组合物混合物的一些关键临床特征包括其新颖的组合物,这是基于涉及内肽酶和外肽酶的多酶合作系统的唯一产品。该组合物具有优异的安全性,即当组合物到达健康组织时,该酶立即被蛋白酶抑制剂灭活;并且,该组合物在时间上仅具有有限的活性,并且迅速分解为无害的基本成分,例如水和可溶性氨基酸。
静脉、动脉或肌肉注射大剂量的蛋白水解酶混合物没有影响基本生理或干扰凝血级联反应,这一事实进一步强化了上述发现。此外,实验和临床研究表明,蛋白水解酶混合物是有效的并且具有良好的耐受性,没有全身反应的风险。
对七头猪(60-80千克)进行了实验,以确定蛋白水解酶混合物是否会影响哺乳动物的基本代谢。(在注射前和6小时后)对动物进行连续监测。监测的参数为血压、EGG、心率和呼吸频率。在静脉内或动脉内施用了大剂量的蛋白水解组合物混合物(600U)。没有记录到从正常到畸变的情况,从而得出结论,蛋白水解酶混合物不会影响哺乳动物的基本生理机能。
此外,还进行了确定蛋白水解酶混合物是否影响凝血的实验。为此,五名健康志愿者(32至75岁)捐赠了20ml血液。将样品分到两个试管(每个10ml)。将包含60U/ml蛋白水解酶混合物的溶液添加到第一试管中,而第二试管用作对照。所有试管均在室温下保存。10分钟后,将内容物倒入托盘进行检查。在所有样品中,均形成了具有相似构型和强度的典型血凝块。蛋白水解酶混合物不会影响正常的凝血级联反应,并且其会被新鲜血液迅速灭活。
在不进行血管成形术的情况下,使用新型导管对冠状动脉、四肢和其他动脉进行溶栓
以下研究的目的是评估在临床环境中溶栓的速度,包括蛋白水解酶的导管插入。首先用林格(Ringer)或生理溶液进行冲洗,除去血管中的血液,而近端部分用阻塞球囊阻塞。此后,在血栓之前或中直接注射蛋白水解酶以确定其溶解。在这种情况下,暴露时间对于心脏和大脑而言并不那么重要,其可以使蛋白水解酶至少作用3分钟。在这种情况下,使用蛋白水解酶的典型方法需要球囊导管,以允许蛋白水解酶的膨胀和递送。
该过程在图1和图2中示出,分为四个连续的步骤执行:(1)使用标准程序(例如X射线导管插入术)将球囊导管引入血栓附近;(2)给球囊充气,以在血栓之前闭合血管;(3)在闭合血管后,立即将溶液中的蛋白水解酶混合物注入到球囊和血栓之间的空间中。输液会挤出剩余的血液,因此可以模拟快速溶栓。继续进行输液,直到血栓溶解并且血管再次完全通开为止。(4)停止输液,使用常规技术使球囊放气并取出导管。
在一些实施方案中,可从两侧隔离血栓。在这样的实施方案中,可以使用两个球囊导管来阻塞血栓上游和下游的血管。可以用林格液冲洗产生的两个空间,然后用磷虾酶溶液填充。溶栓后,可在球囊放气之前再次冲洗该空间,以允许血液循环。该技术的优势包括有效性,溶栓无剩余,并且酶将进入血流。这种治疗方法最好用于允许从两侧进入血栓的区域。
溶栓后残留的动脉粥样硬化狭窄可通过PTCA消除(50%),也可进行支架置入术(20-50%)
如果在溶栓后,由于动脉硬化的存在,仍然存在明显狭窄的血管(大约50%),则溶栓、常规经皮腔内血管成形术(PTA)或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)也可以执行。
在一些实施方案中,如图1和图2所示,按照逐步的步骤采用了新型的球囊导管。此外,还密切监测了血栓附近的血液去除情况,以将血液残留可能引起的酶混合物失活减至最小。
实验
使用选择的溶栓动物模型(家猪)(由于较低的四肢)模仿了人类的常见情况。猪的重量为70千克,血管组织学相似,因此可以使用现有的设备和药物。
目的是评估PTCA/PTA中的蛋白水解酶,特定的球囊导管的功能以及从手术(PTCA+支架植入术)中溶解血栓和动脉粥样硬化碎屑的功效。
通过血液使蛋白水解酶混合物失活构成了溶栓的优点。PTCA和PTA(也称为冠状动脉球囊扩张术和支架植入术)已成为针对冠状动脉阻塞进行的常见医学干预之一。通过球囊血管成形术,动脉粥样斑块被压缩,血管被拉伸,导致内腔及其外径增大。动脉内的球囊充气和放气(最大20atm),以压缩对动脉壁的阻塞并使动脉变宽,从而改善血液流动。可以将支架放置在冠状动脉内以保持血管开放。斑块碎片的微栓塞和粘附的血栓通过减少血流而引起并发症,从而导致组织外围出现新的局部缺血。
蛋白水解酶混合物可引起纤维蛋白快速溶解,通过有效去除血管成形术后的残留物,并因此从根本上改善血流量和限制相关的组织缺血,从而消除其副作用。使用PTCA的时间因素很重要,最长治疗时间约为3分钟。
蛋白水解酶的应用与溶栓过程相似(见上文)。在气球膨胀以及随后的冠状动脉扩张和支架置入过程中,用溶液短暂冲洗后再注入酶。整个过程,充气/放气2-3次只需要大约3分钟。
这项研究的目的是使用酶混合物消除局部缺血脆弱区域(如大脑或心脏)中的血栓和残留硬化斑块。此外,还通过PTCA/蛋白水解酶混合物研究了栓塞的预防措施。进行了3分钟的溶栓,模拟了脑组织不可逆损伤的关键时间。
这些实验也是在动物模型(家猪)上进行。蛋白水解酶混合物的疗效通过已建立的技术(如血管造影、多普勒超声检查、照相记录、生化测试(前后)和溶栓前后的组织学分析)进行了测量。此外,在酶处理之后,将血液过滤,并且残余碎片的量为零。
避免血栓再次形成
为防止血栓再次形成,应使用抗血栓治疗直至内皮完全愈合。现已发现,蛋白水解酶混合物不影响凝血,这在先前的体外和目前进一步的体内(多普勒超声检查和血管造影)中已得到证实。如以上实施方案中所解释的,现已发现,为了避免血栓再次形成,溶血性磷虾酶可以与抗聚集化合物(如Lisini外消旋乙酰水杨酸酶)相结合。通过这种组合,确保了抗聚集作用。
结合蛋白水解酶和抑制细胞剂(cytostatic)的药物洗脱(DE)涂层
PTCA和支架植入会损害血管(主要是内膜层)。在如此大的表面(2-5cm2)上缺乏内皮覆盖会导致血栓快速形成。为了避免这种情况,通常要进行双重抗聚集治疗(ACP+氯匹多瑞)。但是,这种方法可能会导致严重的副作用,例如出血等。
此外,受创伤的血管会通过肌腱形成而愈合,从而导致管腔变窄(肌腱狭窄)。通过使用含细胞抑制剂(例如紫杉醇)的DE涂层球囊,可禁止肌腱快速向内生长。
在体外(图3A、3B、4A、4B)和体内(图4A、5B、5C)均证明了蛋白水解酶混合物异常快速的溶栓,例如,在不到3分钟的时间内将1cm3的血栓溶解。血栓降解基本上是纤维状基质的分解,该纤维状基质连续溶解(在显微镜下,图6),并且没有残留碎片。
关于“旧(old)”血栓的溶栓,肌腱(基质)的沉积物将保持附着在血管壁上(图4A、4B),而血栓的纤维状基质则被血液溶解并冲走(图9)。在决定机械再通(PTCA、PTA)或支架植入前,通过蛋白水解酶的快速溶栓可以立即判断狭窄状态。通过这种方式,支架的数量最多可减少50%。
在一些实施方案中,为了实现蛋白水解酶混合物的最佳使用,设计了新型的导管来避免血液导致酶混合物失活。
如图7所示,蛋白水解酶不影响全身和局部凝血。仍如图7所示,溶栓后,2-5mm2的凝血区域仍然存在溃疡斑块,这会引发新的血栓和血栓再次形成。当将蛋白水解酶混合物与抗聚集化合物(例如Lisini外消旋乙酰水杨酸(Lisiniracemiciacetylosalicylici))组合时,血栓再次形成的风险就被消除了。蛋白水解酶混合物充当溶栓剂,与血液因子(血纤维蛋白溶酶原)无关。如图9所示,可以通过用细胞抑制剂(例如紫杉醇、西罗莫司(Sierolimus)等),将可生物降解的聚合物覆盖到支架上(从而形成药物洗脱支架(DES)),可以利用这一独特的特性来防止肌腱狭窄。与这些细胞抑制剂结合的导管或支架称为DE-K(图6、7、9)。
本发明的优点包括:相比PTCA或PTA,具有无创快速再通的特性;更温和,不损伤血管;与PTCA和支架术相比,可将凝血面积降至最低;减少了对支架术的需求(大约50%);和无凝血功能障碍。
蛋白水解酶符合再通的最重要要求:起效快(大约3分钟,因此比市售溶栓剂快10倍);选择性-不影响天然组织,仅降解无活性菌斑/血栓;不干扰血液凝固级联反应(与现有的溶栓剂相反),表明副作用率低;(与PCTA/PTA/支架术相比)不会扩大内皮表面。
迄今,酶还不能用于临床实践中,这是因为还没有如何防止其被血液灭活的方法。当前的实施方案提供了克服这种缺点的创新性的解决方案。
早期已经在标准模型中研究了蛋白水解酶的溶栓/纤溶潜力(Chandler环分析(Chandler loop assay),其中包括与痕量125I标记的人纤维蛋白原混合的人血浆),并用于评估血栓溶解剂,例如链球菌激酶或tPA(参考)。观察到蛋白水解酶混合物具有最快速的血块溶解速度。此外,蛋白水解酶还显示能快速溶解从人尸体分离出的血栓。例举了两种类型的血栓:第一种是“新鲜的”,几天前的旧“红色”血栓(图3A),第二种是数周龄的血栓,包括大量的结缔组织(图4A)。
两种样品均用蛋白水解酶处理,结果与先前的体外数据一致,表明新鲜血栓能快速溶栓(在3分钟内溶解,图3B),而旧血栓显示出选择性的分解模式,即,纤维蛋白的相似溶解,而结缔组织保持不变(图4A)。结缔组织与血管紧密相连,因此不会引起栓塞的风险。
基于上述实验,还在(兔)体内研究了蛋白水解酶的体外活性。结果进一步显示了蛋白水解酶被血浆抑制剂有效地灭活。这些数据证实了临床中应用蛋白水解酶混合物的总体安全性。
磷虾酶具有两个不同的特征,即体外高效和快速起效以及体内完全抑制(重要的安全性)。矛盾的是,这两个看似矛盾的特性可能为使用蛋白水解酶治疗心绞痛问题开启一个重要的市场。
多普勒超声检查
这项研究选择了动物(猪)模型,这是因为其与人类相似(生化、血液学和免疫学特征)。根据欧盟法规,对3头体重约70千克的猪进行了研究。
测试是由一个包括兽医,麻醉师和专家的团队来执行,采用了现代监测方法(例如超声检查和多普勒检查)来监测血流。在每只动物中,手术确定进入4条动脉和一条静脉。根据标准方案将动物麻醉。因此,对ECG、O2、CO2、呼吸频率等进行了连续监测。实验后,按照欧盟指令对动物进行安乐死。血栓是通过血管的机械损伤而形成的(血管内膜的分解)。通过添加少量的凝血酶(0.1cc)可加速血栓形成,在约20分钟内形成固体血栓。从血管中冲洗血液后,注射蛋白水解酶(0.5ml)。通过超声检查和多普勒检查来监测血流、血栓形成、溶栓以及血流重新开始的过程。所有的实验过程均拍照记录,并进行组织学分析(图5A、5B、5C和6)。进行开放血管的组织学检查(图6),用蛋白水解酶混合物处理15分钟后观察到新的血栓形成,证实磷虾酶不会改变正常的血液形成级联。用蛋白水解酶完全溶栓的时间平均为3分钟(约2分钟至约4分钟)。这与目前的治疗方法(例如链球菌激酶或tPA,要求至少持续30分钟)相比,有了显著的改善。开放血管后,将溶栓的剩余产物洗掉。没有观察到血栓(碎屑)的固体残留物。另外,已证实蛋白水解酶被血液灭活,因此溶栓停止。此后,当血液被清除后,可以使用新的蛋白水解酶进行溶栓,从而确认蛋白水解酶不会改变正常的血液形成级联。这与目前的溶栓治疗相反,目前的溶栓治疗会导致局部和全身的严重的出血并发症(脑出血、急诊手术的禁忌症等)。
未观察到临床副作用(血压、心率、过敏反应等)。化验检查结果(生化检查)正常(手术前、手术中和手术后)。
所得数据显示,与目前的溶栓剂(如链激酶(Streptase)或tPA)相比,蛋白水解酶在体内具有快速溶栓作用。此外,蛋白水解酶治疗是安全的,不会引起出血或影响正常的局部或全身性凝血。
先前研究采用超声检查和多普勒的手术技术和记录,这是之前研究的一项补充研究,应用了目前在临床实践中使用的技术,即导管插入术和血管造影术。这种方法被认为是评估人类医学中血栓形成和血管再通的“金标准”。
该研究使用常规临床设备进行,并通过血管造影术进行监测,整个过程已数字化并保存在DVD上。
将支架植入测试血管中,会导致内皮破裂和表面受创。此后,在支架附近使球囊膨胀,以使内腔没有完全闭合,而只是减慢了血液循环。下一步,添加凝血酶以增强固体血栓的形成(大约5分钟内)。通过血管造影术证实血管完全闭合。在1分钟内,在血栓附近连续注入蛋白水解酶溶液(5ml)。在仅有少量血液流入的血管中,连续注射蛋白水解酶可导致血栓附近的血液被完全清除。血栓在约3分钟内溶解,随后血液循环正常。整个过程可以通过血管造影术进行监测,参见图7、8、9。
此外,选择了包含多种分支的大供血血管,并将支架植入其中一个分支中。此后,该供血血管在楔形位置被导管机械阻塞。如上添加凝血酶,并且在6分钟后所有血管网被凝血酶完全阻塞,并因此阻止了血液循环。将蛋白水解酶(5ml)缓慢注入如此大的供血血管中,大约4分钟后,整个血管网被清除,并且通过血管造影术证实了血液循环正常,并保存在DVD中。
这些实施例证实了蛋白水解酶混合物独特的纤维蛋白溶解和/或血栓溶解活性,这也在先前的体外和体内研究中通过多普勒超声检查、手术和组织学检查得到了证实(图5A、5B、5C和6)。采用在临床实践中使用的技术(导管插入术/血管造影术)清楚地揭示了蛋白水解酶的溶栓潜能(图7、8、9)。
如本发明中所述的新型导管允许在临床实践中优化使用蛋白水解酶。此外,实验数据证实,蛋白水解酶不会影响正常的血液凝固级联反应,与抗血栓药物联用可防止血栓再次形成。
蛋白水解酶作用方式的累积实验数据表明,成功溶栓后,可能有必要添加抗凝剂以防止血栓再次形成。与引起较大的局部损伤并快速形成血栓的PIC相比,这种蛋白水解酶(例如Lysini外消旋乙酰水杨酸酶)有效地消除了血栓再次形成。
在一些实施方案中,包含上述参考实施方案的蛋白水解酶混合物的任意选择的药物组合物与一种或多种医疗设备结合使用。
在一些实施方案中,提供了递送用于治疗血栓的药物组合物的方法。在一些实施方案中,将蛋白水解酶组合物递送至含有新的或老化的血栓的人血管中,以试图分解血栓,从而提供增强的治疗效果。
在一些实施方案中,血栓形成疗法的先决条件可能包括通过导管插入术可达到目标血栓,从而使球囊导管能够阻塞被血栓阻塞的血管中的血流,因此形成可以冲洗(例如,用盐水或林格液冲洗)的小空间(空间只有2-5cm3)。
在一些实施方案中,球囊导管阻塞了被血栓阻塞的血管中的血流,因此形成了可以冲洗(例如,用盐水或林格液冲洗)的小空间(空间只有2-5cm3),并且可以在其中应用蛋白水解酶混合溶液。在一些实施方案中,蛋白水解酶溶液包含6单位/毫升溶液。确将定的空间冲洗,使基本不含可能使蛋白水解酶失活的血液成分。如有必要,可再次冲洗血栓,然后重新应用蛋白水解酶溶液。如下所示,可以使用蛋白水解酶溶液在3分钟内将体积为10mm3的血栓溶解,这比以前报道的使用不同的溶栓剂要快得多。另外,还有一个优点是,由于血流(被球囊导管)阻塞,因此不存在血栓部分从该部位移动并因此导致栓塞的风险。该治疗的其他优点描述如下。
在一些实施方案中,可以使用小直径、多腔导管。钡填充的聚合物,尤其是在人体温度下会软化的聚氨酯,是外围插入管线和引流导管的理想选择。随着推动力的增大,可以到达更多的远端血管区域,以进行血管造影成像或治疗性消融,这得益于多种设备的选择,这些设备现在可到达心脏内和心脏周围较小的血管通路,以部署(deploy)基于聚酰胺基的聚合物和铋辐射乳化剂(radiopacifiers)的球囊。
在一些实施方案中,在现有生产线中可以很容易实现导管。不同公司之间的生产方法可能有所不同,但预期结果是相同的。包含球囊的导管可以用现有的材料制成,并得到诸如的卫生当局的批准。在一些实施方案中,导管具有两个功能,因此包括两个管,第一个用于球囊的充气,第二个用于冲洗。如图1和图2所示,球囊导管将从远离血栓的一端通过第一管进行充气,并且第二管的出口位于血栓和球囊之间。在一些实施方案中,球囊是细长的。例如,导管的尺寸应与标准使用的导管相对应;例如,长度约为100-120cm,厚度约为5-7French。低压闭塞/闭合球囊,例如,充气后长度为1cm,横截面直径为3或20mm。导管的最终设计必须针对适应症/位置(冠状动脉、颈总动脉、股动脉等)来确定。此外,导管可以制成不同的厚度,以适合不同适应症(冠状或股血管,脑动脉等)。
在一些实施方案中,可以使用超声原位递送蛋白水解酶组合物混合物以治疗血管内血栓。在一些实施方案中,可以使用脉冲激光原位递送蛋白水解酶组合物混合物,以产生声光效果并治疗血管内血栓。
在一些实施方案中,将蛋白水解酶组合物混合物通过空化作用(cavitation)直接递送至血管内血栓。
此外,如果能源(例如)指向血栓,则可能使血栓破裂并为蛋白水解酶发挥作用提供额外的表面积。
另外,可以使用各种设备来递送蛋白水解酶,但是这种设备应含有具有腔或特别是径向内腔的生物相容性导管,该腔足够大以递送含有蛋白水解酶混合物的溶液。导管也能够递送声能或激光能。此外,在导管的末端,导管可以具有半透膜,只要其截留分子量大于酶的分子量,该半透膜可以允许酶的释放。该膜也可以是弹性的,因此可以通过一种或多种酶的溶液充气以使其扩大,从而使血管闭塞。
在一些实施方案中,为了使酶稳定和/或渗透,可以在注入前用快速溶解的高分子量聚合物将酶材料的制剂包封。在一些实施方案中,为了使酶稳定和/或渗透,可以在注入前将酶材料的制剂与碳水化合物例如淀粉共沉淀。在一些实施方案中,为了使酶稳定和/或渗透,可以在注入前将酶材料的制剂制成含脂质的胶团。
在各种实施方案中,提供了一种从磷虾原料中提取天然蛋白水解酶混合物的方法。将源自市场上的磷虾原料应立即冷冻并保持在-20℃,直至使用。使用前,将块解冻并在蒸馏水中均质。将这种含水粗提取物脱脂并通过凝胶过滤进一步纯化。合并含有分子量为20-40kD的物质的成分,并进行超滤浓缩。对纯化的提取物进行无菌生产,包括膜过滤,装入玻璃小瓶和冷冻干燥。通常以每小瓶60单位来使用产品(用氨丁三醇缓冲至pH7.5),其用10ml的0.9%氯化钠水溶液复溶。该产品在蛋白水解活性、批次间差异和均匀性方面具有很好的特性。冷冻干燥的水提取物具有优异的稳定性。当存放在阴凉处(3-8℃)时,保质期至少为两年。
对于本领域技术人员将显而易见的是,在不脱离本发明的主旨和范围的情况下,可以对本发明的实施方案进行各种修改和变型。因此,意图是只要其落在所附权利要求及其等同物的范围内,本发明将涵盖这些修改和变型。
Claims (20)
1.一种用于治疗有此需要的患者的血栓形成的方法,包含:
向患者施用包含蛋白水解酶或蛋白水解酶混合物的药物组合物,以及
向患者施用第一球囊导管。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述第一球囊导管包含球囊、第一管和第二管,所述第一管和第二管各自具有位于所述球囊的同一侧的入口,
其中所述第一管在所述球囊的内部具有出口以使所述球囊充气,且所述第二管具有位于所述球囊的另一端的出口,所述出口远离所述入口以位于所述球囊与血栓之间。
3.根据权利要求1所述的方法,还包含向所述患者施用第二球囊导管。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物组合物还包含Lisini外消旋乙酰水杨酸酶。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述蛋白水解酶混合物包含磷虾酶。
6.一种治疗患者的血栓形成的方法,包含:
a)用第一球囊导管阻塞在所述血栓下游的含有血栓的血管,以在所述第一球囊导管和所述血栓之间形成小的体积,
b)冲洗所述体积,
c)将磷虾酶溶液施用至所述体积,直至血栓溶解,
d)可选地,将支架应用到所述血管中,以及
e)可选地,将包含蛋白水解酶或蛋白水解酶混合物、Lysini外消旋乙酰水杨酸酶和药学上可接受的赋形剂的药物组合物应用于所述患者。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,在步骤a)中,在所述血栓的上游和下游阻塞所述血管,以在所述第一球囊导管和所述血栓之间,以及在第二球囊导管和所述血栓之间形成两个小的体积;
其中,在步骤c)中,将磷虾酶溶液应用于所述两个小的体积中直至血栓溶解,并且
其中在所述血栓溶解后,再次冲洗所述两个球囊导管之间的所述两个小的体积。
8.根据权利要求6所述的方法,其中盐水或林格液是用于冲洗所述第一球囊导管与所述血栓之间的体积的冲洗剂。
9.根据权利要求5所述的方法,其中所述磷虾酶包含三种具有胰蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶和一种具有胰凝乳蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶。
10.根据权利要求5所述的方法,其中所述磷虾酶包含四种外肽酶,并且其中所述四种外肽酶包括两种羧肽酶A和两种羧肽酶B。
11.根据权利要求9所述的方法,其中所述三种具有胰蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶包括两种内肽酶/外肽酶和一种内肽酶。
12.根据权利要求5所述的方法,其中所述磷虾酶减少动脉壁上的斑块。
13.一种药物组合物,包含蛋白水解酶或蛋白水解酶混合物,Lysini外消旋乙酰水杨酸酶和药学上可接受的赋形剂的混合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其中所述蛋白水解酶混合物包含磷虾酶。
15.根据权利要求13所述的药物组合物,包含约900mg的Lisini外消旋乙酰水杨酸酶。
16.根据权利要求14所述的药物组合物,包含约60单位的磷虾酶和约900mg的Lisini外消旋乙酰水杨酸酶。
17.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述磷虾酶包含三种具有胰蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶和一种具有胰凝乳蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶。
18.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述磷虾酶包含四种外肽酶。
19.根据权利要求17所述的药物组合物,其中所述三种具有胰蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶包括两种内肽酶/外肽酶和一种内肽酶。
20.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述四种外肽酶包括两种羧肽酶A和两种羧肽酶B。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862691319P | 2018-06-28 | 2018-06-28 | |
US62/691,319 | 2018-06-28 | ||
PCT/US2019/039878 WO2020006444A1 (en) | 2018-06-28 | 2019-06-28 | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of thrombosis and delivery by medical devices |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112638289A true CN112638289A (zh) | 2021-04-09 |
Family
ID=68985200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980057015.2A Pending CN112638289A (zh) | 2018-06-28 | 2019-06-28 | 治疗血栓形成的药物组合物和方法以及医疗设备递送 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3813687A4 (zh) |
JP (1) | JP2022525713A (zh) |
CN (1) | CN112638289A (zh) |
AU (1) | AU2019292557A1 (zh) |
BR (1) | BR112021004809A2 (zh) |
CA (1) | CA3110779A1 (zh) |
CR (1) | CR20210059A (zh) |
EA (1) | EA202190494A1 (zh) |
WO (1) | WO2020006444A1 (zh) |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0170115A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-02-05 | Kao Corporation | Thrombus dissolvent |
WO1995033471A1 (en) * | 1994-06-07 | 1995-12-14 | Hellgren, Lars | Intravasal thrombolysis |
CN1463704A (zh) * | 2002-06-18 | 2003-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 赖氨匹林药的新用途 |
US6828307B1 (en) * | 1999-09-01 | 2004-12-07 | Institut Francais De Recherche Pour L'exploitation De La Mer | Low molecular weight sulphated polysaccharide to obtain a medicine with antithrombotic activity |
US20050053548A1 (en) * | 2001-10-01 | 2005-03-10 | Strauss Bradley H. | Use of collagenase to facilitate guide wire crossing in total arterial occlusions |
CN101208077A (zh) * | 2005-05-24 | 2008-06-25 | 弗拉梅技术公司 | 新颖的乙酰水杨酸制剂 |
US20130236443A1 (en) * | 2003-12-30 | 2013-09-12 | Bioactive Polymers Ab | Surface protection of exposed biological tissues |
US20130287757A1 (en) * | 2011-01-13 | 2013-10-31 | Medestea Internazionale S.P.A. | Composition for the regeneration of atrophic tissues |
US20180042767A1 (en) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Clearside Biomedical, Inc. | Devices and methods for adjusting the insertion depth of a needle for medicament delivery |
US20180110533A1 (en) * | 2015-03-17 | 2018-04-26 | Gerhard-Friedrich Horak | Infusion, dilation and aspiration catheter (idac) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6022309A (en) * | 1996-04-24 | 2000-02-08 | The Regents Of The University Of California | Opto-acoustic thrombolysis |
ES2321066T3 (es) * | 2001-06-18 | 2009-06-02 | NEPTUNE TECHNOLOGIES & BIORESSOURCES INC. | Extracto de krill para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
JP4677557B2 (ja) * | 2005-05-11 | 2011-04-27 | 国立大学法人東北大学 | 超音波プローブ及びそれを用いたカテーテル並びにその製造方法 |
DE102005042338B4 (de) * | 2005-09-06 | 2007-07-05 | Siemens Ag | Kathetereinrichtung |
WO2007080515A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Aker Biomarine Asa | Thrombosis preventing krill extract |
US10687832B2 (en) * | 2013-11-18 | 2020-06-23 | Koninklijke Philips N.V. | Methods and devices for thrombus dispersal |
EP3554611A1 (en) * | 2016-12-13 | 2019-10-23 | Boston Scientific Scimed Inc. | Thrombolysis catheter system |
-
2019
- 2019-06-28 CN CN201980057015.2A patent/CN112638289A/zh active Pending
- 2019-06-28 WO PCT/US2019/039878 patent/WO2020006444A1/en unknown
- 2019-06-28 CR CR20210059A patent/CR20210059A/es unknown
- 2019-06-28 BR BR112021004809-0A patent/BR112021004809A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-06-28 CA CA3110779A patent/CA3110779A1/en active Pending
- 2019-06-28 JP JP2021517700A patent/JP2022525713A/ja active Pending
- 2019-06-28 EA EA202190494A patent/EA202190494A1/ru unknown
- 2019-06-28 AU AU2019292557A patent/AU2019292557A1/en active Pending
- 2019-06-28 EP EP19824845.2A patent/EP3813687A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0170115A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-02-05 | Kao Corporation | Thrombus dissolvent |
WO1995033471A1 (en) * | 1994-06-07 | 1995-12-14 | Hellgren, Lars | Intravasal thrombolysis |
US6828307B1 (en) * | 1999-09-01 | 2004-12-07 | Institut Francais De Recherche Pour L'exploitation De La Mer | Low molecular weight sulphated polysaccharide to obtain a medicine with antithrombotic activity |
US20050053548A1 (en) * | 2001-10-01 | 2005-03-10 | Strauss Bradley H. | Use of collagenase to facilitate guide wire crossing in total arterial occlusions |
CN1463704A (zh) * | 2002-06-18 | 2003-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 赖氨匹林药的新用途 |
US20130236443A1 (en) * | 2003-12-30 | 2013-09-12 | Bioactive Polymers Ab | Surface protection of exposed biological tissues |
CN101208077A (zh) * | 2005-05-24 | 2008-06-25 | 弗拉梅技术公司 | 新颖的乙酰水杨酸制剂 |
US20130287757A1 (en) * | 2011-01-13 | 2013-10-31 | Medestea Internazionale S.P.A. | Composition for the regeneration of atrophic tissues |
US20180110533A1 (en) * | 2015-03-17 | 2018-04-26 | Gerhard-Friedrich Horak | Infusion, dilation and aspiration catheter (idac) |
US20180042767A1 (en) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Clearside Biomedical, Inc. | Devices and methods for adjusting the insertion depth of a needle for medicament delivery |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CR20210059A (es) | 2021-12-23 |
EP3813687A4 (en) | 2022-03-23 |
CA3110779A1 (en) | 2020-01-02 |
AU2019292557A1 (en) | 2021-04-01 |
WO2020006444A1 (en) | 2020-01-02 |
EP3813687A1 (en) | 2021-05-05 |
EA202190494A1 (ru) | 2021-12-09 |
JP2022525713A (ja) | 2022-05-19 |
BR112021004809A2 (pt) | 2021-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10314684B2 (en) | Simultaneous rotating separator, irrigator microcatheter for thrombectomy | |
Morgan et al. | Current treatment methods for postcatheterization pseudoaneurysms | |
Rabkin et al. | Transcatheter embolization in the management of pulmonary hemorrhage. | |
Colletti et al. | Contemporary management of vascular malformations | |
US10299824B2 (en) | Rotating separator, irrigator microcatheter for thrombectomy | |
Stock et al. | Massive pulmonary embolism: treatment with thrombus fragmentation and local fibrinolysis with recombinant human-tissue plasminogen activator | |
Liu et al. | Catheter-directed thrombolysis for acute iliofemoral deep venous thrombosis | |
Duan et al. | Randomized study of different approaches for catheter-directed thrombolysis for lower-extremity acute deep venous thrombosis | |
Quinones-Baldrich et al. | Intraoperative fibrinolytic therapy: an adjunct to catheter thromboembolectomy | |
Reimer et al. | Use of rheolytic thrombectomy in the treatment of feline distal aortic thromboembolism | |
Rabuffi et al. | Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for acute iliofemoral deep vein thrombosis: our case series. | |
Daniel et al. | Ultrasound-guided percutaneous thrombin injection for femoral artery pseudoaneurysms | |
Marques et al. | Post-catheterisation arterial thrombosis in children–pathophysiology, prevention, and treatment | |
US11259820B2 (en) | Methods and devices to ameliorate vascular obstruction | |
CN112638289A (zh) | 治疗血栓形成的药物组合物和方法以及医疗设备递送 | |
Selim et al. | Carotid artery dissection | |
US20220240955A1 (en) | Methods and devices to ameliorate vascular obstruction | |
US20200405332A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of thrombosis and delivery by medical devices | |
Lei et al. | Intra-arterial infusion of tirofiban and urokinase for thromboembolic complications during coil embolization of ruptured intracranial aneurysms | |
LAIRD | The management of acute limb ischemia: techniques for dealing with thrombus | |
KR20210040108A (ko) | 확산 촉진 화합물, 및 혈전절제술, 색전절제술 및 다른 혈관 질환 절차에 있어서의 이의 용도 | |
FEUGIER et al. | The Place of Thrombolysis in the Treatment of Peripheral Arterial Thrombosis | |
Richter et al. | Percutaneous transluminal angioplasty: adjunct drug therapy | |
Mularczyk et al. | Fibrinolytic intra-arterial therapy in treatment of arterial occlusion in femoropopliteal segment | |
Siemieniuk et al. | Intravascular fibrinolysis in treating the thromboembolic changes in lower limbs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |