CN112635051A - 小分子标志物在诊断肺部疾病中的用途 - Google Patents

小分子标志物在诊断肺部疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了小分子标志物在诊断肺部疾病中的用途。本发明证明小分子标志物在肺癌组织中表现为显著差异表达现象，能够明确清楚地表征肺癌的发生。针对本发明的小分子标志物的表达水平进行大规模检测，可以快速、便捷、准确及灵敏的预测和诊断肺癌的发生。

Description

小分子标志物在诊断肺部疾病中的用途
技术领域
本发明涉及疾病诊断领域，更具体地，本发明涉及小分子标志物在诊断肺部 疾病中的用途。
背景技术
目前针对肺癌尚无有效的治疗手段。早期肺癌患者可通过手术治疗达到较 好的预后，因此肺癌的早发现早预防早治疗，防止疾病进展，避免临床失代偿 性并发症的出现是肺癌治疗的基本原则。由于肺具有较强的代偿性，早期肺癌 往往并不表现出明显的临床症状，而到了症状较明显时，往往已到了肺癌晚 期。因此发现肺癌的诊断标志物具有良好的临床意义及应用价值。
临床上用于确诊肺癌的手段主要依靠超声影像并由肺穿刺进行确诊。超声 诊断的灵敏度较低，而肺穿刺对患者的肺部有损伤，存在风险，不易推广，导 致很多患者直到肺癌失代偿期才被确诊。最近有研究发现基因分子可以作为肺 癌诊断的标志物，但是单个基因诊断的敏感度与特异性有待提高。
发明内容
本发明提供了一种诊断肺癌或预测肺癌预后的系统，该系统包括用于输入分 子标志物的表达量的输入装置、用于输出肺癌诊断结果或预测肺癌预后结果的输 出装置；其中所述分子标志物为ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1。
进一步，所述系统还包括计算装置，所述计算装置包括存储器和处理器；所 述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计 算机程序；计算装置用于根据所述标志物的表达量，分析出肺癌风险结果的可能 性或预测出肺癌患者预后情况。
例如，所述计算机程序运行以下公式：riskScore＝(-0.05289*SIX1基因 mRNA表达水平)+(0.022085*MFAP5基因mRNA表达水平)+(0.174704* ARNTL2基因mRNA表达水平)+(-0.06516*HLF基因mRNA表达水平)。所述计算 装置以riskScore的中位数为阈值，高于该阈值，判断肺癌患者预后差；低于该阈 值，判断肺癌患者预后良好。
进一步，该系统还包括分子标志物的表达量的检测装置；优选地，所述检测 装置包括实时定量PCR仪和实时定量PCR引物、高通量测序平台、检测芯片和 芯片信号读取器。
进一步，所述芯片包括检测标志物表达量的探针；优选地，所述芯片还包括 内参探针，所述内参探针为检测GAPDH或β-Actin的表达量的探针。
进一步，实时定量PCR引物包括检测分子标志物表达量的实时定量PCR引 物；优选地，实时定量PCR引物还包括内参引物，所述内参引物为检测GAPDH 或β-Actin的实时定量PCR引物。
本发明还提供了检测分子标志物的试剂在制备用于诊断肺癌或预测肺癌预 后的产品中的用途，其中，所述分子标志物为ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1。
进一步，所述试剂包括能够结合所述分子标志物的核酸；所述核酸能够检测 所述分子标志物的表达水平。
更进一步，所述核酸包括实时定量PCR中使用的特异扩增所述分子标志物的 引物。
更进一步，所述核酸包括基因芯片中使用的针对所述分子标志物的探针。
进一步，检测分子标志物是通过以下步骤进行的：
1)获得受试者样本；
2)确定所述样本中所述分子标志物的表达量。
本发明还提供了一种用于诊断肺癌或预测肺癌预后的产品，所述产品包括检 测分子标志物表达量的试剂，所述分子标志物为ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1。
进一步，所述产品包括芯片、试剂盒、试纸或高通量测序平台。
进一步，所述试剂的限定同前面所述。
所述芯片包括固相载体以及固定在固相载体的寡核苷酸探针。
所述试剂盒包括用于检测所述分子标志物转录水平的试剂。
所述高通量测序平台包括用于检测所述分子标志物转录水平的试剂。
所述试纸包括试纸载体和固定在试纸载体上的寡核苷酸，所述寡核苷酸能够 检测所述分子标志物的转录水平。
本发明还提供了一种用于诊断肺癌或预测肺癌预后的分子标志物组合，所述 分子标志物组合包括ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1。
本发明还提供了用于检测前面所述的分子标志物组合表达量的试剂。
进一步，所述试剂包括能够结合所述分子标志物的核酸；所述核酸能够检测 所述分子标志物的表达水平。
更进一步，所述核酸包括实时定量PCR中使用的特异扩增所述分子标志物的 引物、基因芯片中使用的针对所述分子标志物的探针。
本发明的引物可以通过化学合成来制备，通过使用本领域技术人员知道的方 法参考已知信息来适当地设计，并通过化学合成来制备。
本发明的探针可以通过化学合成来制备，通过使用本领域技术人员知道的方 法参考已知信息来恰当设计，并通过化学合成来制备，或者可以通过从生物材料 制备含有期望核酸序列的基因，并使用设计用于扩增期望核酸序列的引物扩增它 来制备。
与基因的核酸序列杂交的探针可以是DNA、RNA、DNA-RNA嵌合体、PNA 或其它衍生物。所述探针的长度没有限制，只要完成特异性杂交、与目的核苷酸 序列特异性结合，任何长度都可以。所述探针的长度可短至25、20、15、13或 10个碱基长度。同样，所述探针的长度可长至60、80、100、150、300个碱基 对或更长，甚至整个基因。由于不同的探针长度对杂交效率、信号特异性有不同 的影响，所述探针的长度通常至少是14个碱基对，最长一般不超过30个碱基 对，与目的核苷酸序列互补的长度以15-25个碱基对最佳。所述探针自身互补序 列最好少于4个碱基对，以免影响杂交效率。
根据本申请，ARNTL2在NCBI数据库中的参考编号为56938；MFAP5在 NCBI数据库中的参考编号为8076；SIX1在NCBI数据库中的参考编号为6495； HLF在NCBI数据库中的参考编号为3131。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本申请，但并不构成对本申请的限制。在附图中：
图1显示ARNTL2基因mRNA差异表达的箱线图，其中A：TCGA；B：GEO；
图2显示MFAP5基因mRNA差异表达的箱线图，其中A：TCGA；B：GEO；
图3显示HLF基因mRNA差异表达的箱线图，其中A：TCGA；B：GEO；
图4显示SIX1基因mRNA差异表达的箱线图，其中A：TCGA；B：GEO；
图5显示ARNTL2基因诊断肺腺癌的ROC曲线图，其中A：TCGA；B：GEO；
图6显示MFAP5基因诊断肺腺癌的ROC曲线图，其中A：TCGA；B：GEO；
图7显示HLF基因诊断肺腺癌的ROC曲线图，其中A：TCGA；B：GEO；
图8显示SIX1基因诊断肺腺癌的ROC曲线图，其中A：TCGA；B：GEO；
图9显示ARNTL2+HLF+MFAP5+SIX1联合诊断肺腺癌的ROC曲线图，其中A： TCGA；B：GEO；
图10显示TCGA中ARNTL2+HLF+MFAP5+SIX1预测肺腺癌预后的生存曲线图；
图11显示GEO中ARNTL2+HLF+MFAP5+SIX1预测肺腺癌预后的生存曲线图。
具体的实施方式
以下结合附图对本申请的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处 所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本申请，并不用于限制本申请。
实施例1与肺癌诊断与预测预后相关的基因标志物
1、数据下载
从TCGA数据库下载肺腺癌的RNA-seq数据及临床信息，去除生存信息缺失 的样本后，剩余样本量为癌旁：癌＝59:500。从GEO下载了GSE31210数据集的芯 片数据及临床信息，样本量为癌旁：癌＝20:226。
2、数据标准化
对于TCGA的RNA-seq数据使用Voom方法进行标准化，GEO的芯片数据使用 RMA方法进行标准化。
3、差异表达分析
使用R软件中的“limma”包进行差异表达分析，差异基因的筛选标准为adj.Pvalue<0.05,|log2FC|>1。在此标准下，TCGA中差异表达的基因有3948个，上 调的差异表达基因有1504个，下调的差异表达基因有2444个。GEO中差异表达的 基因有866个，上调的差异表达基因有323个，下调的差异表达基因有543个。在 两个数据库中差异表达一致的基因有717个，一致上调的有241个，一致下调的有 476个。
4、单因素Cox分析
对差异表达一致的717个基因进行单因素Cox分析，P<0.05的基因被认为是对 肺腺癌患者的生存有影响。在此标准下，TCGA数据库中有246个基因，GEO数 据库中有314个基因。两者进行取交集处理后，共156个基因。
5、多基因联合预测ROC曲线分析
使用R包“pROC”(版本1.15.0)绘制受试者工作曲线(ROC)，分析AUC值、 敏感性和特异性，判断指标单独或者联合的诊断效能。
在判断单独指标的诊断效能时，直接使用基因的表达量(log2表达量)进行 分析，选择约登指数最大的一点对应的水平作为其cutoff值。
在判断指标联合的诊断效能时，首先是对基因进行logistics回归，其中，自 变量为对应的指标，因变量为患病情况，通过拟合出的回归曲线可以计算出每个 个体患癌与否的概率，确定不同的概率划分阈值即可得到预测结果。最佳概率划 分阈值通过约登指数最大的一点确定。根据确定的概率划分阈值，可以计算得出 每种联合方案在训练组和验证组的灵敏度、特异性。
6、Lasso cox回归分析
进行Lasso cox回归分析，构建LASSO回归模型。TCGA数据作为训练集， GEO数据作为测试集。利用Lasso cox回归模型系数(X1-4)与mRNA表达水平的线 性组合构建预后genesignature。
riskScore＝(X1*expression level of mRNA1)+(X2*expression level ofmRNA2)+(X3*expression level of mRNA3)+(X4*expression level of mRNA4)。
根据riskScore的中位数将肺腺癌患者分析高危(高分)和低危(低分)两组， 通过KM生存分析，比较两组在生存时间上的差异，以此来评价gene signature在 预后方面的预测价值。为了验证gene signature的预测价值，使用相同的公式在 GEO数据中计算了风险评分。
7、结果
1)基因差异表达
ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1在TCGA和GEO数据库中差异表达情况见图 1-图4，差异具有统计学意义。
2)ROC曲线分析
ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1和组合的诊断效能数据参见表1、表2和图5- 图9。
表1 TCGA诊断效能分析
Figure BDA0002868270960000061
Figure BDA0002868270960000071
表2 GEO诊断效能分析
指标 AUC 敏感性 特异性
ARNTL2 0.790 0.699 0.800
MFAP5 0.722 0.752 0.700
HLF 0.817 0.668 0.950
SIX1 0.876 0.690 0.950
ARNTL2+HLF+MFAP5+SIX1 0.959 0.912 0.900
3)预后分析
TCGA数据作为训练集，利用Lasso cox回归模型系数与mRNA表达水平的线 性组合构建预后gene signature。
riskScore＝(-0.05289*SIX1基因mRNA表达水平)+(0.022085*MFAP5基 因mRNA表达水平)+(0.174704*ARNTL2基因mRNA表达水平)+(-0.06516* HLF基因mRNA表达水平)。
根据riskScore的中位数将肺腺癌患者分析高危和低危两组，通过KM生存分 析，比较两组在生存时间上的差异，发现高危组患者的总体生存率显著低于低危 组。使用相同的公式在GEO数据中计算了风险评分。与TCGA队列的结果一致， 高危组患者的总体生存率显著低于低危组(图10和图11)。
综上所述，基于本发明的四个基因的gene signature能够预测肺腺癌的总体生存率。
以上结合附图详细描述了本申请的优选实施方式，但是，本申请并不限于上 述实施方式中的具体细节，在本申请的技术构思范围内，可以对本申请的技术方 案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本申请的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在 不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复， 本申请对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本申请的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违 背本申请的思想，其同样应当视为本申请所公开的内容。

Claims (10)

1.一种诊断肺癌或预测肺癌预后的系统，其特征在于，该系统包括用于输入分子标志物的表达量的输入装置、用于输出肺癌诊断结果或预测肺癌预后结果的输出装置；其中所述分子标志物为ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1；
优选地，所述系统还包括计算装置，所述计算装置包括存储器和处理器；所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序；
优选地，该系统还包括分子标志物的表达量的检测装置；优选地，所述检测装置包括实时定量PCR仪和实时定量PCR引物、高通量测序平台、检测芯片和芯片信号读取器；
优选地，所述芯片包括检测标志物表达量的探针；优选地，所述芯片还包括内参探针，所述内参探针为检测GAPDH或β-Actin的表达量的探针；
优选地，实时定量PCR引物包括检测分子标志物表达量的实时定量PCR引物；优选地，实时定量PCR引物还包括内参引物，所述内参引物为检测GAPDH或β-Actin的实时定量PCR引物。
2.检测分子标志物的试剂在制备用于诊断肺癌或预测肺癌预后的产品中的用途，其中，所述分子标志物为ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述试剂包括能够结合所述分子标志物的核酸；所述核酸能够检测所述分子标志物的表达水平。
4.根据权利要求3所述的工具，其特征在于，所述核酸包括实时定量PCR中使用的特异扩增所述分子标志物的引物。
5.根据权利要求3所述的工具，其特征在于，所述核酸包括基因芯片中使用的针对所述分子标志物的探针。
6.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，检测分子标志物是通过以下步骤进行的：
1)获得受试者样本；
2)确定所述样本中所述分子标志物的表达量。
7.一种用于诊断肺癌或预测肺癌预后的产品，其特征在于，所述产品包括检测分子标志物表达量的试剂，所述分子标志物为ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1。
8.根据权利要求7所述的产品，其特征在于，所述产品包括芯片、试剂盒、试纸或高通量测序平台。
9.一种用于诊断肺癌或预测肺癌预后的分子标志物组合，其特征在于，所述分子标志物组合包括ARNTL2、HLF、MFAP5、SIX1。
10.用于检测权利要求9所述的分子标志物组合表达量的试剂；优选地，所述试剂包括能够结合所述分子标志物的核酸；所述核酸能够检测所述分子标志物的表达水平；优选地，所述核酸包括实时定量PCR中使用的特异扩增所述分子标志物的引物、基因芯片中使用的针对所述分子标志物的探针。
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