CN112625397A - Peek基复合材料、骨修复体、制备方法和应用 - Google Patents

Peek基复合材料、骨修复体、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种PEEK基复合材料、骨修复体、制备方法和应用。其包括下述组分：PEEK粉末和NaTaO3亚微米颗粒，NaTaO3亚微米颗粒和PEEK粉末的质量比为1：(1.5～4)，NaTaO3亚微米颗粒的粒径为100～300nm。本发明飞秒激光处理后的PEEK基复合材料的粗糙度、亲水性、表面能(表面暴露的ST粒子和形成的微/纳孔结构可以提高材料的表面能)及蛋白吸附(表面暴露的ST粒子和形成的亚微米结构表面以及微/纳米孔会增加材料对蛋白质分子的吸附)等表面性质相较未处理的PEEK基复合材料显著提升。

Description

PEEK基复合材料、骨修复体、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种PEEK基复合材料、骨修复体、制备方法和应用。
背景技术
骨修复材料既要与骨组织产生整合，又要与上皮组织产生密封，避免因感染造成手术失败；同时应赋予材料尽可能多的生物学功能(抑制破骨、促进血管化)，以满足临床需求。
聚醚醚酮(Polyetheretherketone，PEEK)拥有良好的生物相容性、优异的机械性能和稳定性，广泛应用于骨科、牙科、整形外科、创伤外科、脊柱和关节外科等领域。PEEK在骨修复应用中具有出色的机械性能，但它们的表面具有生物惰性，仅具有非常有限的固有骨传导性能，这极大地限制了其临床应用。因此发明了许多方法来优化PEEK的生物学功能，其中包括PEEK基复合材料。玻璃纤维、羟基磷灰石颗粒(HA)、介孔硅酸钙(m-CS)等材料均被证实可以增强PEEK的生物活性，具备与骨组织的高度相容性。
钽(Ta)基材料的性能作为一种稀有的过渡金属，钽(Ta)具有高熔点(2996℃)、优异的化学稳定性，抗压缩性和耐磨性，在医疗器械和机械制造等领域具有广泛的应用。目前钽(Ta)在市场上主要用作手术缝合线，其优点是具有良好的耐腐蚀性、生物相容性，其缺点是弹性模量过大，与骨组织不匹配，易造成骨吸收。现有的应用于临床的钽材料为多孔钽—产品名为“骨小梁金属”，其制备工艺复杂：首先对聚氨酯泡沫材料前体进行热解，获得具有海绵状多孔结构的玻璃质热解碳骨架，然后以商业纯钽作为原料，使用化学气相沉积的方法，与Cl2发生反应，生成气态TaCl5，再使用H2将TaCl5中的Ta还原出来并沉积到碳骨架上，得到多孔钽。其制备工艺繁杂，故其成本较高，给患者造成极大的负担。Ta具备杰出的生物安全性，然而其通常不具备生物活性，因此不能与骨结合。
现有技术中在钽表面进行碱-热处理，获得一层NaTaO3晶体凝胶(ST晶体凝胶)，虽然现有技术中证明具有优良的生物活性，但从制备工艺的角度来讲，它是Ta表面的一层膜，但是其仅是在钽金属的表面改性工艺，而不是颗粒，分散性能差，限制了其应用。
现有技术中还公开了一种低温合成NaTaO3纳米颗粒，具体地，以草酸钠和氢氧化钽为原料,少量水为溶剂，在红外灯下充分研磨烘干后得到前驱体，利用热重分析(TG)技术对前驱体进行分析。将制备的前驱体分别在500℃～800℃下焙烧3h，得到的产物均为单相的NaTaO3粉体。所合成NaTaO3纳米微粒为不规则球形，粒径为43nm～54nm，纳米尺度的颗粒相较亚微米尺度颗粒对细胞有一定的毒性。现有技术所合成的NaTaO3纳米微粒应用领域为光波导、调节器和表面声波装置，暂时没有应用于生物材料领域的案例，并且没有公开其具有生物活性。
中国专利申请CN110935069A公开了一种复合材料、原料组合物、骨修复体、制备方法和应用，具体地，其公开了将Ta单质粉末和PEEK粉末进行复配、氧化钽粉末和PEEK粉末进行复配分别制得相应的原料组合物、复合材料以及骨修复体。但是其产品只研究了复合材料对rBMSCs的粘附、增殖、分化的影响，且未涉及到细胞迁移，更为涉及对HGE-1细胞的粘附、增殖、分化及迁移的影响，而且其亲水性(水接触角)及表面能数据较差，有待进一步改善。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服现有技术中的骨修复材料只研究了复合材料对rBMSCs的粘附、增殖、分化的影响，且未涉及到细胞迁移，更为涉及对HGE-1细胞的粘附、增殖、分化及迁移的影响，而且其亲水性(水接触角)及表面能数据较差的缺陷，提供了一种PEEK基复合材料、骨修复体、制备方法和应用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供一种原料组合物，其包括下述组分：PEEK粉末和NaTaO3亚微米颗粒，所述NaTaO3亚微米颗粒和所述PEEK粉末的质量比为1：(1.5～4)，
所述NaTaO3亚微米颗粒的粒径为100～300nm。
本发明中，所述聚醚醚酮PEEK一般是指主链结构中含有一个酮键和两个醚键的重复单元所构成的高聚物。优选地，所述聚醚醚酮的熔点为330～340℃、玻璃化转变温度为140～150℃、密度为1.0～1.5g/cm3、聚合度为150～250和分子量为40000～60000；更优选地，所述聚醚醚酮的熔点为334℃、玻璃化转变温度为143℃、密度为1.3g/cm3、聚合度为200和分子量为50000，例如型号为450G的聚醚醚酮(购自英国Victrex公司)。
本发明中，所述NaTaO3亚微米颗粒和所述PEEK粉末的质量比优选为20:80、50:50或者40:60，优选地，所述原料组合物中，所述NaTaO3亚微米颗粒的质量分数占比为20～50％(例如50％)，所述PEEK粉末的质量分数占比为50～80％(例如50％)。
本发明中，所述PEEK粉末的粒径优选为5～40μm，进一步优选为5～15μm。
本发明中，所述NaTaO3亚微米颗粒中的粒径为100～300nm，优选为150～250nm。若粒径低于100nm范围，NaTaO3亚微米颗粒在PEEK中的分散均匀性较难控制，容易出现团聚；若粒径高于300nm范围，NaTaO3亚微米颗粒比表面积相对较小，会影响复合材料表面的整体表面性质(如粗糙度、亲水性等)。
本发明中，所述NaTaO3亚微米颗粒可通过本领域常规的葡萄糖辅助水热法进行制备。优选通过下述步骤制得：以Ta2O5和NaOH为原料，葡萄糖为辅助剂，通过水热法合成NaTaO3亚微米颗粒。本发明所合成NaTaO3亚微米颗粒形貌为立方体形状，尺寸均一，粒径约150～250nm，所制备出的复合材料表面颗粒分散更均匀，表面性质更稳定(如亲水性、粗糙度等，有更好的细胞相容性。
其中，所述Ta2O5和NaOH的质量比优选为1：(3～5)，例如1:4.68。
其中，所述葡萄糖和“所述Ta2O5和NaOH”的质量比优选为1：(6～8)，例如1：7.28。
其中，所述水热法合成过程中，反应温度优选为180～200℃。
其中，所述水热法合成过程中，反应时间优选为12～15h。
其中，所述水热法合成过程中，一般在反应釜中密封静置。
其中，一般将水热法合成的产物冷却至室温后，洗涤至中性，离心，干燥即可。
在一较佳地的实施例中，所述NaTaO3亚微米颗粒通过下述步骤制得：称取2g葡萄糖置入60mL去离子水中，然后将2.56g Ta2O5和12g NaOH加入上述溶液中搅拌1h，随后移入100mL反应釜密封。密封的反应釜在180℃下反应12h，室温冷却，倒掉反应釜中上清液并使用无水乙醇及去离子水清洗底部的白色物质至中性。最后，将所得物质离心、干燥，获得NaTaO3亚微米颗粒。
本发明中，若所述NaTaO3亚微米颗粒和所述PEEK粉末的质量比大于1:1.5，则由原料组合物制得的复合材料力学强度较弱，无法满足骨修复体应用；若所述NaTaO3亚微米颗粒和所述PEEK粉末的质量比小于1:4，则由原料组合物制得的复合材料硬度及弹性模量过高，也无法满足骨修复体要求。
本发明中，所述原料组合物的制备方法可通过本领域常规方法制得，一般将所述NaTaO3亚微米颗粒添加至含有PEEK粉末的分散液中，混合均匀，离心获取沉淀物，干燥即可。
在一优选实施例中，所述原料组合物可通过下述方法制得：1)将PEEK粉料加至无水乙醇，搅拌分散1h，得PEEK分散液；2)将NaTaO3亚微米颗粒添加至PEEK分散液中，持续搅拌3h，离心获取沉淀物，干燥，即可获得均匀分散的混合粉末。
本发明提供了一种PEEK基复合材料的制备方法，其制备方法包括下述步骤：将所述原料组合物经冷压烧结成型即可。
本发明中，所述冷压烧结的操作和条件可为本领域常规。一般包括以下步骤：将所述原料组合物压制成型，再升温，烧结成型即可。
所述压制成型的操作和条件可为本领域常规，一般是常温条件下，在粉末压片机中进行。
所述压制成型后样品的尺寸可为本领域常规，例如Φ12×2mm
所述烧结成型一般是在马弗炉中进行，所述马弗炉的升温速度优选为0.5～2℃/min，例如1～2℃/min。所述烧结成型的温度优选为345～355℃，例如350℃。若烧结温度低于345℃，则所得复合材料强度较低，无法烧结成块。若烧结温度高于355℃，则所得复合材料中PEEK会碳化。
所述烧结成型的时间优选为2h～3.5h，例如3h。若烧结成型的时间低于2h，则所得复合材料强度较低，无法烧结成块。若烧结成型的时间高于3.5h，则所得复合材料中PEEK会碳化。
本发明中，优选将所述PEEK基复合材料的表面进行飞秒激光的手段进行处理。所述飞秒激光的手段进行处理的操作方法可为本领域常规，优选地为下述方式中的任意一种：
方式I：在所述PEEK基复合材料表面进行平面扫描；
方式II：在所述PEEK基复合材料表面进行周期性扫描；
方式III：在所述PEEK基复合材料表面先进行平面扫描后，再进行周期性扫描。
方式II或方式III中，经周期性扫描后使材料表面形成沟槽结构，例如可形成含有50μm、或者100nm的孔洞。
对所述PEEK基复合材料的表面进行平面扫描和/或周期性扫描后，在复合材料表面形成的特征进一步影响复合材料的表面性能，从而影响细胞在其表面的行为(如粘附、增殖、分化等)以及后面的细胞响应有很大的影响。经平面扫描后：烧蚀掉复合材料整个表面的PEEK，从而暴露出NaTaO3亚微米颗粒；激光的高温(几千度)同时也烧蚀了NaTaO3亚微米颗粒表面，使其表面纳米粗糙化；也可能使NaTaO3亚微米颗粒细化，从而提高了细胞在复合材料整个表面粘附、铺展，生长。经周期性扫描后：烧蚀掉复合材料表面一部分的PEEK(沿着沟槽烧蚀)，其它部分仍然的复合材料表面。只有沟槽里面暴露出NaTaO3亚微米颗粒，而沟脊表面仍然的复合材料表面，细胞沿着沟槽生长。
所述飞秒激光的工艺参数可按本领域常规操作进行设置，其中：所述飞秒激光的输出波长优选为800nm；所述飞秒激光的脉冲宽度优选50fs～200fs；所述飞秒激光的频率优选为1000Hz；所述飞秒激光的光功率优选为20mW～40mW(例如30mW)；所述飞秒激光的扫描速度优选为400μm/s～1000μm/s(例如600μm/s)。所述沟槽结构的宽度可为20～90μm，优选为60μm。所述沟槽结构的深度优选为10～30μm，例如15～25μm，再例如20μm。所述沟槽结构的间距优选为20～40μm，例如25～35μm，再例如30μm。若宽度、间隔、深度不在上述范围内，材料表面细胞行为(粘附、增殖、分化及迁移等)较可能受到影响，细胞活力较可能受到抑制。
本发明还提供了一种由上述制备方法所制得的复合材料。
本发明还提供了一种上述复合材料在骨修复体中的应用。
其中，所述的骨修复体优选为脊柱骨修复体或牙种植体。所述的脊柱骨修复体也称为椎间融合器，包括颈椎间融合器和胸/腰椎间融合器。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的PEEK基复合材料由飞秒激光加工后，其结晶度没有受到影响。飞秒激光处理后，试样表层致密的PEEK基材被破坏，产生多孔结构，由50μm的大孔和100nm的小孔组成；同时，试样裸露出更多的ST颗粒，产生亚微米结构。
(2)本发明飞秒激光处理后的PEEK基复合材料的粗糙度、亲水性、表面能(表面暴露的ST粒子和形成的微/纳孔结构可以提高材料的表面能)及蛋白吸附(表面暴露的ST粒子和形成的亚微米结构表面以及微/纳米孔会增加材料对蛋白质分子的吸附)等表面性质相较未处理的PEEK基复合材料显著提升。
(3)体外细胞实验表明，本发明飞秒激光处理后的PEEK基复合材料明显促进了rBMSCs和HGE-1的粘附和增殖，同时增强了rBMSCs的成骨分化能力。
例如一较佳实施例中，FTPC30对HGE-1的初始诱导行为明显；FTPC60可以定向诱导rBMSCs和HGE-1的粘附和延伸，并能进一步提升rBMSCs和HGE-1的活力；FTPC90对rBMSCs和HGE-1行为有诱导作用，但限制了细胞的活力(与FTPC相比)。FTPC60可以定向诱导rBMSCs和HGE-1的生长，有望成为一种很好的骨科植入物。
因此，飞秒激光处理后的PEEK基复合材料能够显著提升细胞(rBMSCs和HGE-1)的细胞响应(粘附、增殖、分化及迁移等)。
附图说明
图1为TPC(图1a，图1f)、FTPC(图1b，图1g)、FTPC30(图1c，图1h)、FTPC60(图1d，图1i)和FTPC90(图1e，图1j)表面形貌的SEM照片。
图2为TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的XRD(a)和FTIR(b)谱图。
图3为TPC(图3a，图3b，图3c)、FTPC(图3d，图3e，图3f)、FTPC30(图3g，图3h，图3i)、FTPC60(图3j，图3k，图3l)和FTPC90(图3m，图3n，图3o)的XPS全谱图(图3a，图3d，图3g，图3j，图3m)及C1s的高分辨(图3b，图3e，图3h，图3k，图3n)和Ta4f的高分辨(图3c，图3f，图3i，图3l，图3o)谱图。
图4为TPC(图4a，图4b，图4c)、FTPC(图4d，图4e，图4f)、FTPC30(图4g，图4h，图4i)、FTPC60(图4j，图4k，图4l)和FTPC90(图4m，图4n，图4o)的EDS元素面分布(图4a,图4d,图4g,图4j)。图4m中点代表C元素，图4b,图4e,图4h,图4k,图4n中点代表Na元素，图4c,图4f,图4i,图4l,图4o中点代表Ta元素)。
图5为TPC(图5a)、FTPC(图5b)、FTPC30(图5c)、FTPC60(图5d)和FTPC90(图5e)的3D激光共聚焦照片(3D-LCM图像)以及样品表面粗糙度(图5f)；(*p<0.05，vs.TPC)。
图6为TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的水接触角(图6a)、二碘甲烷接触角(图6b)、表面能(图6c)和蛋白吸附量(图6d)；(*p<0.05，vs.TPC)。
图7为rBMSCs在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面培养不同时间后的细胞粘附率(*p<0.05，vs.TPC)。
图8为rBMSCs在TPC(图8a，图8f，图8k，图8p)，FTPC(图8b，图8g，图8l，图8q)，FTPC30(图8c，图8h，图8m，图8r)，FTPC60(图8d，图8i，图8n，图8s)和FTPC90(图8e，图8j，图8o，图8t)表面培养1d(图8a-图8j)和3d(图8k-图8t)后的不同倍数的SEM图像；图8a-图8e的放大图像为图8f-图8j；图8k-图8o的放大图像为图8p-图8t。图8中箭头表示rBMSCs细胞。
图9为rBMSCs在TPC(图9a，图9f，图9k)，FTPC(图9b，图9g，图9l)，FTPC30(图9c，图9h，图9m)，FTPC60(图9d，图9i，图9n)和FTPC90(图9e，图9j，图9o)表面培养1d(图9a-图9e)，3d(图9f-图9j)和7d(图9k-图9o)后的CLSM图像。
图10为rBMSCs在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面培养不同时间的OD值(图10a)和ALP活性(图10b)；(*p<0.05，vs.TPC)。
图11为HGE-1在TPC(图11a，图11f，图11k，图11p)，FTPC(图11b，图11g，图11l，图11q)，FTPC30(图11c，图11h，图11m，图11r)，FTPC60(图11d，图11i，图11n，图11s)和FTPC90(图11e，图11j，图11o，图11t)表面培养1d(图11a-图11j)和3d(图11k-图11t)后的不同倍数的SEM图像；图11a-图11e的放大图像为图11f-图11j；图11k-图11o的放大图像为图11p-图11t。
图12为HGE-1在TPC(图12a，图12f)，FTPC(图12b，图12g)，FTPC30(图12c，图12h)，FTPC60(图12d，图12i)和FTPC90(图12e，图12j)表面培养1d(图12a-图12e)和3d(图12f-图12j)后的CLSM图像。
图13为HGE-1在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面培养不同时间的细胞粘附率(图13a)和OD值(13b)；(*p<0.05，vs.TPC)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
PEEK粉料购自英国Victrex公司，型号为450G。
实施例1
采用冷压烧结法制得包含40wt％ST的PEEK基复合材料(TPC)。具体方法如下：
S1，将粒径为5～15μm的PEEK粉料加至无水乙醇，搅拌分散1h，得PEEK分散液；
S2，将ST颗粒按照用量比(40wt％)添加至PEEK分散液中，持续搅拌3h，离心获取沉淀物；在烘箱内干燥，获得均匀分散的混合粉末；
NaTaO3亚微米颗粒可通过葡萄糖水热法进行制备：称取2g葡萄糖置入60mL去离子水中，然后将2.56g Ta2O5和12g NaOH加入上述溶液中搅拌1h，随后移入100mL反应釜密封。密封的反应釜在180℃下反应12h，室温冷却，倒掉反应釜中上清液并使用无水乙醇及去离子水清洗底部的白色物质至中性。最后，将所得物质离心、干燥，获得粒径为150～250nm的NaTaO3亚微米颗粒(颗粒的粒径是通过“激光光散射仪”进行测试的。仪器型号：ALV/CGS-5022F；仪器厂家：德国ALV公司)。
S3，将混合粉末置于不锈钢模具中，用粉末压片机制备复合样品(尺寸：Φ12×2mm)；
S4，使用马弗炉将样品烧结成型(条件：350℃，3h)，获得包含40wt％ST颗粒的PEEK基复合材料(TPC)。
S5，采用飞秒激光仪器(GLX-200HP-1053，Time Bandwidth Products AG，瑞士)对TPC表面实行平面扫描，得到样品FTPC；在FTPC表面周期性扫描分别构建宽度为30μm、60μm、90μm的微沟槽。飞秒激光加工后各组样品的沟槽尺寸参数和样品名称见表1；平面扫描和周期性扫描的加工参数见表2。
表1飞秒激光加工后的沟槽参数以及样品简称
Figure BDA0002834578940000081
备注：步骤S1-S4制得的产品是指的实施例1中步骤S1-S4中制得的产品(未进行飞秒激光处理)。实验组1只进行平面扫描，未进行周期性扫描。实验组2-4的产品先进行平面扫描，再进行周期性扫描。
表2飞秒激光加工参数
Figure BDA0002834578940000082
效果实施例1飞秒激光表面改性PEEK基复合材料理化性能的表征
1.SEM观察
将TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品粘贴在导电胶上，喷金40s，利用扫描电子显微镜(SEM)表征样品表面的微观形貌。
图1为TPC(图1a，图1f)、FTPC(图1b，图1g)、FTPC30(图1c，图1h)、FTPC60(图1d，图1i)和FTPC90(图1e，图1j)表面形貌的SEM照片。结果表明：复合材料经过飞秒激光平扫后，表面形成50μm的孔洞，无机粒子ST完全暴露在样品表面。图1c，图1d，图1e表明，在材料表面构建了30μm、60μm和90μm的沟槽，而且在试样表面依然有50μm的孔洞。由放大倍数的扫描图可以显示，加工后材料表面还形成了100nm的纳米孔。
由此可见，TPC由飞秒激光加工后，其结晶度没有受到影响。飞秒激光处理后，试样表层致密的PEEK基材被破坏，产生多孔结构，由50μm的大孔和100nm的小孔组成；同时，试样裸露出更多的ST颗粒，产生亚微米结构。
2.FTIR和XRD分析
通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品的官能团，测试范围为4000-400cm-1；此外，通过X射线衍射(XRD)分析TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品的晶体结构，测试范围为2θ＝10-80°。
图2为TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的XRD(图2a)和FTIR(图2b)谱图。图2a展示了TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的XRD谱图，呈现了ST的特征峰，且飞秒激光处理后样品的峰值强度没有显著的变化。此外，XRD显示没有新的特征峰出现。图2b为样品的FTIR光谱图，可以看到PEEK和ST的特征峰，PEEK基体的峰绝对强度降低。
3.XPS分析
使用X射线光电子能谱仪(XPS，ESCALAB 250Xi，Thermo Scientific，美国)对TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面的成分组成进行分析。
图3为TPC(图3a，图3b，图3c)、FTPC(图3d，图3e，图3f)、FTPC30(图3g，图3h，图3i)、FTPC60(图3j，图3k，图3l)和FTPC90(图3m，图3n，图3o)的XPS全谱图(图3a，图3d，图3g，图3j，图3m)及C1s的高分辨(图3b，图3e，图3h，图3k，图3n)和Ta4f的高分辨(图3c，图3f，图3i，图3l，图3o)谱图。
图3是TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的XPS分析谱图。从XPS的全谱图(图3a，图3d，图3g，图3j，图3m)看出，样品含有C、O、Na、Ta元素，且样品表面的C1s峰下降，Ta4f和Na1s峰值上升。C元素的分峰拟合图中检测到C-C、C-O和C＝O，其中C＝O的比例增加。样品Ta元素的高分辨谱图中，在25.8eV和27.8eV处的衍射峰分别是Ta4f7/2和Ta4f5/2的特征峰，这表明Ta元素以TaO3 -的形式存在。
4.EDS分析
将TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品粘贴在导电胶上，喷金40s，通过EDS分析样品的元素组成及ST颗粒在材料中的分散状况。
图4为TPC(图4a，图4b，图4c)、FTPC(图4d，图4e，图4f)、FTPC30(图4g，图4h，图4i)、FTPC60(图4j，图4k，图4l)和FTPC90(图4m，图4n，图4o)的EDS元素面分布(图4a,图4d,图4g,图4j)。图4m中点代表C元素，图4b,图4e,图4h,图4k,图4n中点代表Na元素，图4c,图4f,图4i,图4l,图4o中点代表Ta元素)。
图4是TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的EDS元素分布图。在所有样品中的面分布中均检测到C、Ta和Na元素。经飞秒激光处理后，材料表面的C元素比例降低，Na和Ta元素的比例增长，与FTIR、XPS结果一致。试样经飞秒激光处理后，得到30μm、60μm和90μm的微沟槽(EDS是表征材料的表面，沟槽底部元素不能完全检测到)。
5.表面粗糙度分析3D-LCM分析
通过激光共聚焦3D显微镜观察TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品的表面，并以轮廓的平均算术偏差(Ra)来分析样品的表面粗糙度。
图5为TPC(图5a)、FTPC(图5b)、FTPC30(图5c)、FTPC60(图5d)和FTPC90(图5e)的3D激光共聚焦照片(3D-LCM图像)以及样品表面粗糙度(图5f)；(*p<0.05，vs.TPC)。
由样品的3D图像可以清楚的看到在表面成功构建了不同尺寸的微沟槽(30μm、60μm、90μm)。图5f显示了样品的粗糙度数值。TPC和FTPC表面的粗糙度分别为2.21±0.11μm和3.52±0.18μm，与TPC相比，FTPC的粗糙度有明显的提高。FTPC30、FTPC60和FTPC90的槽脊粗糙度分别为3.79±0.15μm、3.58±0.18μm和3.48±0.13μm，FTPC30、FTPC60和FTPC90的槽内粗糙度分别为4.09±0.21μm、4.08±0.13μm和3.92±0.17μm，槽沟和槽脊无明显差别。
6.表面能和蛋白吸附分析
亲水性和表面能分析：将两种液体(去离子水、二碘甲烷)分别滴到TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品的表面(测试接触角时，液体的体积为10μL)，利用接触角测量仪分别测定样品对应的接触角，并采用Owen-Wendt二液法，确定样品的表面能。
蛋白吸附分析：将TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品置于含有10％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，在37℃下摇晃4h。移出样品，用PBS缓慢清洗表面(2次)以除去未结合的BSA。然后，用400μL的2％十二烷基硫酸钠溶液(SDS)分离吸附在样品表面的BSA(15min)，最后，使用BCA蛋白定量试剂盒测定蛋白浓度。
图6为TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的水接触角(图6a)、二碘甲烷接触角(图6b)、表面能(图6c)和蛋白吸附量(图6d)；(*p<0.05，vs.TPC)。
图6a显示了样品的水接触角。TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的水接触角分别为64.50±1.35°、13.20±0.81°、11.50±1.05°、11.10±0.67°和11.00±0.93°。图6b是TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的二碘甲烷接触角，分别为27.20±1.95°、65.20±2.51°、75.50±3.05°、77.30±2.67°和78.25±3.51°。如图6c所示，TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90的表面能分别为42.12±2.35mJ/m2、72.67±2.75mJ/m2、76.86±3.95mJ/m2，分别为77.16±2.25mJ/m2和77.57±3.28mJ/m2。图6d显示了样品吸附蛋白质的能力。TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90对蛋白质的吸附量分别为34.42±1.92μg/mL、58.23±2.11μg/mL、59.42±1.92μg/mL、58.51±2.32μg/mL和51.75±2.52μg/mL。
数据可见表3。
表3
组别 TPC FTPC FTPC 30 FTPC 60 FTPC 90
接触角(水)° 64.50±1.35° 13.20±0.81° 11.50±1.05° 11.10±0.67° 11.00±0.93°
接触角(二碘甲烷)° 27.20±1.95° 65.20±2.51° 75.50±3.05° 77.30±2.67° 78.25±3.51°
表面能mJ/m<sup>2</sup> 42.12±2.35 72.67±2.75 76.86±3.95 77.16±2.25 77.57±3.28
蛋白质的吸附量μg/mL 34.42±1.92 58.23±2.11 59.42±1.92 58.51±2.32 51.75±2.52
与TPC相比，FTPC表面的亲水性(13.20°)、表面能(72.67mJ/m2)得到了明显提升。
TPC经过飞秒激光加工后，材料表面的表面能显著提升，表明表面暴露的ST粒子和形成的微/纳孔结构可以提高材料的表面能。
TPC经由飞秒激光表面处理，对BSA的吸附量显著增长。表明，表面暴露的ST粒子和形成的亚微米结构表面以及微/纳米孔会增加材料对蛋白质分子的吸附。
本发明飞秒激光处理后的PEEK基复合材料的粗糙度、亲水性、表面能及蛋白吸附等表面性质相较未处理的PEEK基复合材料显著提升。
效果实施例2体外rBMSC细胞相容性
1.细胞粘附
细胞培养
选用rBMSCs和HGE-1进行体外细胞相容性评价。将rBMSCs培养于α-MEM培养基，HGE-1培养于DMEM培养基，培养基内添加10vt％的胎牛血清和1vt％的双抗(100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素)，放置于培养箱内(温度：37℃，CO2含量：5％，湿度：100％)，培养基隔天更换一次。待汇合达到80％后，通过胰蛋白酶消化传代rBMSCs和HGE-1细胞。
图7为rBMSCs在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面培养不同时间后的细胞粘附率(*p<0.05，vs.TPC)。研究表明：rBMSCs在每组样品表面的粘附率随时辰增长而提高。相比以TPC，飞秒激光加工处理后，显著增加了FTPC、FTPC30、FTPC60对细胞的粘附能力，但是FTPC90的粘附率并没有得到显著提高。
与TPC相比，FTPC/FTPCX明显促进了rBMSCs和HGE-1的粘附和增殖，同时增强了rBMSCs的成骨分化能力。
通过体外细胞实验发现，FTPC30对HGE-1的初始诱导行为明显；FTPC60可以定向诱导rBMSCs和HGE-1的粘附和延伸，并能进一步提升rBMSCs和HGE-1的活力；FTPC90对rBMSCs和HGE-1行为有诱导作用，但限制了细胞的活力(与FTPC相比)。
细胞粘附率数据可见表4。细胞粘附率的计算公式如下：
细胞粘附率＝(该时间点t待测组材料上的细胞OD值-初始时间点t0的细胞OD值)/(该时间点t空白孔的细胞OD值-初始时间点t0的细胞OD值)。
表4
组别 TPC FTPC FTPC 30 FTPC 60 FTPC 90
细胞粘附率/％(6h) 43.0±1.7 53.0±0.9 54.0±1.5 55.0±1.3 48.0±1.2
细胞粘附率/％(12h) 56.0±0.9 69.0±1.3 70.0±1.4 73.0±1.9 62.0±0.8
细胞粘附率/％(24h) 75.0±1.1 85.0±1.4 88.0±1.0 90.0±1.1 80.0±1.1
2.细胞形态
实验前，用高温高压灭菌器对TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品消毒。将rBMSCs和HGE-1(细胞密度：2×104细胞/孔)分别接种于不同的24孔板内，与样品共培养1d和3d。随后，移出板中的液体，经PBS清洗后，在戊二醛溶液(2.5％)中固定4h。
细胞脱水(用于SEM观察细胞形态)：移出戊二醛，用PBS洗涤3次。采用梯度酒精(10％、20％、30％、50％、70％、85％、90％和100％)分别对rBMSCs和HGE-1脱水(脱水时间：10min/梯度)，随后置于室温干燥。用SEM观察样品表面rBMSCs和HGE-1的细胞形态。
细胞荧光染色(用于激光共聚焦显微镜(CLSM)观察rBMSCs和HGE-1的细胞形态)：吸出戊二醛，用PBS清洗3次。将浓度为5μg/mL的FITC-phalloidin加入孔板中，对样品表面rBMSCs和HGE-1的细胞骨架进行染色。30min后去除FITC-phalloidin，并用PBS清洗。然后用DAPI对样品表面rBMSCs和HGE-1的细胞核进行染色。8min后去除孔板内的DAPI液体，用PBS清洗样品。染色和观察均需避光进行。
图8为rBMSCs在TPC(图8a，图8f，图8k，图8p)，FTPC(图8b，图8g，图8l，图8q)，FTPC30(图8c，图8h，图8m，图8r)，FTPC60(图8d，图8i，图8n，图8s)和FTPC90(图8e，图8j，图8o，图8t)表面培养1d(图8a-图8j)和3d(图8k-图8t)后的不同倍数的SEM图像；图8a-图8e的放大图像为图8f-图8j；图8k-图8o的放大图像为图8p-图8t。图8中箭头表示rBMSCs细胞。
图8是rBMSCs在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面培养1d和3d的不同放大倍数的SEM图像。第1d，飞秒激光处理后的样品对细胞的粘附性能要明显好于TPC，TPC表面仅有少量细胞且铺展形态不好，FTPC、FTPC30和FTPC60表面粘附大量细胞并且形貌较好(平铺在样品表面)。FTPC30样品的rBMSCs沟槽诱导性不明显，槽内槽脊都有大量细胞粘附。FTPC60组分的rBMSCs明显沿沟槽的方向生长，呈现沟槽诱导性。FTPC90组分的rBMSCs粘附量要少于FTPC、FTPC30和FTPC60，但是比TPC组的细胞铺展好一些。第3d，细胞形貌要好于第1d，复合材料表面可以看到细胞的丝状伪足，相较于飞秒激光处理后的样品细胞数量较少。FTPC30和FTPC60表面细胞进一步扩散，平铺在样品表面。
图9为rBMSCs在TPC(图9a，图9f，图9k)，FTPC(图9b，图9g，图9l)，FTPC30(图9c，图9h，图9m)，FTPC60(图9d，图9i，图9n)和FTPC90(图9e，图9j，图9o)表面培养1d(图9a-图9e)，3d(图9f-图9j)和7d(图9k-图9o)后的CLSM图像。结果表明，rBMSCs数目和形态都随时间增加而变好，与SEM结果一致。可以观察到，FTPC30、FTPC60和FTPC90均对rBMSCs生长有一定的趋势诱导，其中FTPC60效果最好，FTPC30和FTPC60表面细胞最多，FTPC90表面细胞较少。
3.细胞增殖与分化
使用细胞计数试剂盒检测rBMSCs和HGE-1在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品表面的粘附和增殖情况。对于细胞粘附，移取rBMSCs和HGE-1(细胞密度：2×104细胞/孔)到TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90样品表面和空白组(无试样)，共培养6、12和24h。对于细胞增殖，移取rBMSCs和HGE-1(细胞密度：2×104细胞/孔)到每个样品表面，每个培养时间点分别为1、3和7d，随后弃去旧培养基，并用PBS缓慢冲洗。移取400μL培养基和40μL CCK-8组成的工作液添加至各孔中，培养3h。将上清液移至全新的96孔板中，并利用酶标仪在450nm处获取光密度(OD)值。细胞粘附率(％)按照下述公式进行计算：
细胞粘附率(％)＝样品组OD值/空白组OD值×100％
ALP活性：通过分析rBMSCs的ALP活性来检测成骨分化。接种细胞(rBMSCs)，与TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90共培养7、10和14d，移除培养基，用PBS缓慢清洗两次。随后添加200μL的NP-40溶液，获得细胞裂解物。之后，将100μL的pNPP溶液与50μL细胞裂解液混合，在37℃下培养2h。然后将NaOH溶液与上述溶液混合以终止反应。在450nm处用酶标仪测量OD值。此外，用BCA试剂盒测量裂解物中的总蛋白。ALP活性等于OD值/总蛋白含量。
图10为rBMSCs在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面培养不同时间的OD值(图10a)和ALP活性(图10b)；(*p<0.05，vs.TPC)。可以观察到，所有样品组分的细胞增殖和分化均随时间而增加。和复合材料TPC相比，飞秒激光后所有样品的细胞增殖和分化能力均得到提高。其中，相较于FTPC，FTPC90对细胞的增殖和分化不太有利。FTPC30和FTPC60的细胞增殖和分化能力要高于TPC和FTPC组分，其中FTPC60最好。吸光度数据、ALP活性数据可见表5。
表5
组别 TPC FTPC FTPC 30 FTPC 60 FTPC 90
吸光度(1天) 0.300±0.008 0.340±0.014 0.350±0.011 0.360±0.010 0.310±0.008
吸光度(3天) 0.450±0.011 0.530±0.007 0.580±0.019 0.590±0.014 0.500±0.018
吸光度(7天) 0.700±0.007 0.810±0.009 0.880±0.010 0.890±0.015 0.750±0.021
ALP活性数据(7天) 0.090±0.008 0.104±0.006 0.113±0.007 0.116±0.006 0.096±0.008
ALP活性数据(10天) 0.125±0.009 0.180±0.007 0.190±0.008 0.200±0.007 0.135±0.009
ALP活性数据(14天) 0.200±0.007 0.310±0.009 0.330±0.009 0.350±0.008 0.240±0.009
效果实施例3体外HGE-1细胞相容性
1.细胞形貌
效果实施例3中(1)细胞形貌的实验方法与效果实施例2中(2)细胞形态的实验方法相同。
图11为HGE-1在TPC(图11a，图11f，图11k，图11p)，FTPC(图11b，图11g，图11l，图11q)，FTPC30(图11c，图11h，图11m，图11r)，FTPC60(图11d，图11i，图11n，图11s)和FTPC90(图11e，图11j，图11o，图11t)表面培养1d(图11a-图11j)和3d(图11k-图11t)后的不同倍数的SEM图像；图11a-图11e的放大图像为图11f-图11j；图11k-图11o的放大图像为图11p-图11t。
可以观察到，所有样品表面的细胞形貌随着时间呈扩散现象。第1d，飞秒激光处理后的样品对细胞的粘附性能要明显好于TPC，TPC表面细胞铺展形态不好。FTPC、FTPC30和FTPC60表面粘附大量细胞并且形貌较好(平铺在样品表面)。在第1d，FTPC30和FTPC60样品对HGE-1均表现出不错的沟槽诱导性。第3d，FTPC30组分HGE-1生长扩散开，槽内槽脊都有大量细胞粘附；而FTPC60组分，HGE-1仍明显沿槽延伸，呈现沟槽诱导性。FTPC90组分的细胞铺展要劣于FTPC、FTPC30和FTPC60，但是比TPC组的细胞形貌好一些。
图12为HGE-1在TPC(图12a，图12f)，FTPC(图12b，图12g)，FTPC30(图12c，图12h)，FTPC60(图12d，图12i)和FTPC90(图12e，图12j)表面培养1d(图12a-图12e)和3d(图12f-图12j)后的CLSM图像。与SEM结果一致。能够观察到，试样由飞秒激光处理后，表面HGE-1粘附和形貌较未处理的TPC要好。FTPC30、FTPC60和FTPC90均对HGE-1生长有一定的趋势诱导，其中FTPC60效果最好，FTPC30和FTPC60表面细胞最多，FTPC90表面细胞较少。
2.细胞粘附与增殖
效果实施例3中细胞粘附与增殖的实验方法与效果实施例2中细胞粘附与增殖的实验方法相同。
图13为HGE-1在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面培养不同时间的细胞粘附率(图13a)和OD值(图13b)；(*p<0.05，vs.TPC)。图13是HGE-1在TPC、FTPC、FTPC30、FTPC60和FTPC90表面培养特定时辰的粘附率和OD值。所有样品组分的细胞粘附和增殖均随时间而增加。和TPC相较，飞秒激光后所有样品对HGE-1粘附和增殖效果均得到提高。FTPC30展现出最大的初始细胞粘附率，FTPC、FTPC30和FTPC60的细胞粘附和增殖要明显高于TPC。其中，相较于FTPC，FTPC90对细胞的粘附和增殖不太有利。
吸光度数据、细胞粘附率数据可见表6。
表6
组别 TPC FTPC FTPC 30 FTPC 60 FTPC 90
细胞粘附率(6h) 43.0±1.3 58.0±1.7 69.0±0.9 60.0±0.9 53.0±1.2
细胞粘附率(12h) 58.0±1.6 73.0±0.9 78.0±1.4 75.0±1.3 70.0±0.8
细胞粘附率(24h) 78.0±1.1 85.0±1.1 92.0±1.0 90.0±1.4 82.0±1.1
吸光度(1天) 0.350±0.010 0.380±0.008 0.415±0.011 0.400±0.014 0.370±0.016
吸光度(3天) 0.580±0.014 0.710±0.011 0.780±0.019 0.760±0.017 0.620±0.018
吸光度(7天) 0.750±0.015 0.860±0.017 0.920±0.021 0.900±0.023 0.800±0.021
由效果实施例2和3的细胞形貌分析可知，对rBMSCs和HGE-1的诱导行为，发现60μm的沟槽对rBMSCs的诱导行为明显(细胞沿沟槽生长)；30μm、60μm的沟槽对HGE-1均有明显的初始诱导行为(细胞沿沟槽生长)；随着时间推移，相比于30μm的沟槽，60μm的沟槽展现出更好的诱导行为。对于rBMSCs和HGE-1，30μm和60μm的沟槽均可以保持优良的细胞活力。其中，90μm的沟槽对rBMSCs和HGE-1也呈现一定的诱导行为(细胞沿沟槽生长)，但是细胞的活力相比于FTPC明显下降。FTPC90的微沟槽尺寸过大，反而不利于细胞的响应。
由效果实施例2和3的细胞粘附与增殖实验可知，30μm的沟槽对HGE-1的初始诱导行为明显，60μm的沟槽对rBMSCs和HGE-1展现出最好的诱导行为，90μm的沟槽也有一定的细胞诱导行为，但是尺寸要明显大于rBMSCs和HGE-1的尺寸，进而限制了细胞的活力(与FTPC相比)。
效果实施例4统计学分析
所有实施例中测试进行多次(≥5)，结果表示为Mean±SD。测试结果利用“one-wayANOVA”手段进行统计学分析，并使用Tukey检验。p<0.05被认为测试所得结果具有显著性差异。

Claims (10)

1.一种原料组合物，其特征在于，其包括下述组分：PEEK粉末和NaTaO3亚微米颗粒，所述NaTaO3亚微米颗粒和所述PEEK粉末的质量比为1：(1.5～4)；所述NaTaO3亚微米颗粒的粒径为100～300nm。
2.如权利要求1所述的原料组合物，其特征在于，所述PEEK粉末的熔点为330～340℃、玻璃化转变温度为140～150℃、密度为1.0～1.5g/cm3、聚合度为150～250和分子量为40000～60000；优选地，所述PEEK粉末的熔点为334℃、玻璃化转变温度为143℃、密度为1.3g/cm3、聚合度为200和分子量为50000；
所述NaTaO3亚微米颗粒和所述PEEK粉末的质量比为20:80、50:50或者40:60，优选地，所述NaTaO3亚微米颗粒的质量分数占比为20～50％，所述PEEK粉末的质量分数占比为50～80％，例如所述NaTaO3亚微米颗粒的质量分数占比为50％，所述PEEK粉末的质量分数占比为50％；
所述PEEK粉末的粒径为5～40μm，优选为5～15μm；
所述NaTaO3亚微米颗粒中的粒径为150～250nm；
所述NaTaO3亚微米颗粒通过葡萄糖辅助水热法进行制备；优选通过下述步骤制得：以Ta2O5和NaOH为原料，葡萄糖为辅助剂，通过水热法合成NaTaO3亚微米颗粒；
其中，所述Ta2O5和NaOH的质量比优选为1：(3～5)，例如1:4.68；
所述葡萄糖和“所述Ta2O5和NaOH”的质量比优选为1：(6～8)，例如1：7.28；
所述水热法合成过程中，反应温度优选为180～200℃；
所述水热法合成过程中，反应时间优选为12～15h。
3.一种PEEK基复合材料的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将如权利要求1或2所述原料组合物经冷压烧结成型即可。
4.如权利要求3所述的PEEK基复合材料的制备方法，其特征在于，所述冷压烧结包括以下步骤：将所述原料组合物压制成型，再升温，烧结成型即可；
所述烧结成型优选在马弗炉中进行，所述马弗炉的升温速度优选为0.5～2℃/min，例如1～2℃/min；
所述烧结成型的温度优选为345～355℃，例如350℃；
所述烧结成型的时间优选为2h～3.5h，例如3h。
5.如权利要求3或4所述的PEEK基复合材料的制备方法，其特征在于，将所述PEEK基复合材料的表面进行飞秒激光的手段进行处理。
6.如权利要求5所述的PEEK基复合材料的制备方法，其特征在于，所述飞秒激光的手段为下述三种方式中的任意一种：
方式I：在所述PEEK基复合材料表面进行平面扫描；
方式II：在所述PEEK基复合材料表面进行周期性扫描；
方式III：在所述PEEK基复合材料表面先进行平面扫描后，再进行周期性扫描；
其中，方式II或方式III中，经所述周期性扫描后使材料表面形成沟槽结构。
7.如权利要求6所述的PEEK基复合材料的制备方法，其特征在于，所述飞秒激光的输出波长为800nm；
所述飞秒激光的脉冲宽度50fs～200fs；
所述飞秒激光的频率为1000Hz；
所述飞秒激光的光功率为20mW～40mW，例如30mW；
所述飞秒激光的扫描速度为400μm/s～1000μm/s，例如600μm/s。
8.如权利要求6所述的PEEK基复合材料的制备方法，其特征在于，所述沟槽结构的宽度为20～90μm，优选为60μm；
所述沟槽结构的深度为10～30μm，优选15～25μm，例如20μm；
所述沟槽结构的间距为20～40μm，优选25～35μm，例如30μm。
9.一种如权利要求3～8任一项所述的PEEK基复合材料的制备方法所制得的PEEK基复合材料。
10.一种如权利要求9所述的PEEK基复合材料在骨修复体中的应用；其中，所述的骨修复体优选为脊柱骨修复体或牙种植体。
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