CN112584827A - 用米诺环素治疗细菌感染的方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了使用各种剂量的米诺环素来治疗受试者的耐碳青霉烯的细菌感染的方法。

Description

用米诺环素治疗细菌感染的方法

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年4月30日提交的共同未决的美国序列号62/664,884和于2018年9月13日提交的共同未决的美国序列号62/730,993的权益和优先权，所述文献的内容特此通过全文引用的方式并入。

本专利公开含有受版权保护的材料。版权所有人不反对任何人如本专利文件或专利公开内容出现在美国专利与商标局的专利文档和记录中那样对本专利文件或专利公开内容进行复制再现，但在其它方面保留任何和所有版权。

本文所引用的所有专利、专利申请和出版物均特此通过全文引用的方式并入。这些出版物的公开内容特此通过全文引用的方式并入本申请，以便更全面地描述自本文所述的发明的日期起本领域技术人员已知的现有技术的状态。

技术领域

本公开涉及抗微生物化合物、组合物、其作为治疗剂的用途和制备，以及治疗各种细菌感染的方法。

背景技术

细菌感染具有传染性，并且可能会导致许多严重或危及生命的并发症。在过去的半个世纪期间，抗生素一直是对抗细菌感染的有效工具。一些细菌感染尤其成问题，并且对治疗具有抗性。革兰氏阴性细菌会导致感染，包含肺炎、血流感染和伤口感染。然而，许多革兰氏阴性细菌对市场上可获得的抗生素具有抗性，并且给患者带来显著的风险，特别是在高剂量时。

耐碳青霉烯的肠杆菌科是对碳青霉烯类抗生素具有抗性的革兰氏阴性细菌，所述碳青霉烯类抗生素被认为是用于此类感染的最后手段的药物。CRE感染的预后可能很好也可能较差；所述细菌可以杀死多达一半的患有血流感染的患者。耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染被世界卫生组织视为严重威胁。

静脉注射米诺环素在美国被批准用于以每天施用两次，每次至多200mg的剂量治疗不动杆菌(Acinetobacter)感染。然而，为了增加治疗功效，期望确定成年受试者中米诺环素的安全剂量范围和给药方案。

发明内容

本公开的一些实施例涉及治疗受试者的一种或多种细菌感染的方法，其中所述感染是耐碳青霉烯的，所述方法包括以大于200mg的剂量向有需要的受试者施用米诺环素。

在一些实施例中，所述细菌感染可以选自由以下组成的组：大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、阴沟肠杆菌复合种(Enterobacter cloacae speciescomplex)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、鲍曼不动杆菌、杆菌状巴尔通体(Bartonella bacilliformis)、布鲁氏菌(Brucella species)、肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacterium granulomatis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)。在一些具体实施例中，所述细菌感染可以是鲍曼不动杆菌。

在一些实施例中，米诺环素的施用可以是口服、静脉内、腹膜内、胃内或血管内施用。在一些具体实施例中，米诺环素的施用是静脉内施用。

在一些实施例中，施用的所述米诺环素的剂量可以为约250mg到约1000mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约300mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约400mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约500mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约600mg。

在一些实施例中，米诺环素的所述剂量可以每天施用一到四次。在一些实施例中，米诺环素的所述剂量可以每天施用一次。在一些实施例中，米诺环素的所述剂量可以每天施用两次。在一些实施例中，米诺环素的所述剂量每天施用三次。

在一些实施例中，可以施用约600mg米诺环素的初始负荷剂量。在一些实施例中，在600mg米诺环素的初始负荷剂量之后，约100mg到约600mg米诺环素的剂量可以每天施用两次。

在一些实施例中，可以施用所述米诺环素约1天到至少约4周。

附图说明

为了符合PCT专利申请的要求，本文所呈现的附图是最初用彩色创建的图像的黑白表示。

图1示出了在健康志愿者中静脉内输注1小时之后米诺环素的血浆药代动力学。

图2示出了在负荷剂量然后每天两次给药持续7天之后，在健康志愿者中米诺环素的血浆药代动力学。

具体实施方式

本公开的一些实施例涉及治疗受试者的一种或多种细菌感染的方法，其中所述感染是耐碳青霉烯的，所述方法包括以大于200mg的剂量向有需要的受试者施用米诺环素。

在一些实施例中，所述细菌感染可以选自由以下组成的组：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌复合种、屎肠球菌、粘质沙雷氏菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙眼衣原体、肺炎支原体、嗜肺军团菌、鲍曼不动杆菌、杆菌状巴尔通体、布鲁氏菌、肉芽肿鞘杆菌、胎儿弯曲杆菌、土拉弗朗西斯菌、杜克雷嗜血杆菌、霍乱弧菌和鼠疫耶尔森菌。在一些具体实施例中，所述细菌感染可以是鲍曼不动杆菌。

在一些实施例中，米诺环素的施用可以是口服、静脉内、腹膜内、胃内或血管内施用。在一些具体实施例中，米诺环素的施用是静脉内施用。

在一些实施例中，施用的所述米诺环素的剂量可以为约250mg到约1000mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约300mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约400mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约500mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约600mg。

在一些实施例中，米诺环素的所述剂量可以每天施用一到四次。在一些实施例中，米诺环素的所述剂量可以每天施用一次。在一些实施例中，米诺环素的所述剂量可以每天施用两次。在一些实施例中，米诺环素的所述剂量每天施用三次。

在一些实施例中，可以施用约600mg米诺环素的初始负荷剂量。在一些实施例中，在600mg米诺环素的初始负荷剂量之后，约100mg到约600mg米诺环素的剂量可以每天施用两次。

在一些实施例中，可以施用所述米诺环素约1天到至少约4周。

定义

如本文所用，“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包含冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，如鱼、甲壳类动物、爬行动物，并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”包含但不限于小鼠；大鼠；兔；豚鼠；狗；猫；绵羊；山羊；牛；马；灵长类动物，如猴、黑猩猩和猿，并且特别是人类。

如本文所用，“患者”是指由医学专业人员如医学博士(即，对抗医学博士或整骨医学博士)或兽医学博士治疗以试图治愈或至少改善特定疾病或病症的影响或首先预防疾病或病症的发生的受试者。

如本文所用，“治疗(treat、treatment或treating)”是指出于预防性和/或治疗目的来施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患有相关疾病或病症，但易于患有特定疾病或病症或处于特定疾病或病症风险中的患者，由此治疗降低了患者将发展所述疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病症的患者施用治疗。

如本文所用，“施用(administration或administering)”是指给予脊椎动物一定剂量的药物活性成分的方法。

如本文所用，“剂量”是指施用于患者的治疗剂的量。

如本文所用，“每日剂量”是指一天中施用于患者的治疗剂的总量。

如本文所用，术语“治疗剂”意指在疾病或病状的治疗中有效的物质。

如本文所用，“治疗有效量”或“药物有效量”意指具有治疗效果的治疗剂的量。可用于治疗的药物活性成分的剂量是治疗有效量。因此，如本文所用，治疗有效量意指产生如通过临床试验结果和/或模型动物研究判断的所期望的治疗效果的治疗剂的量。

如本文所用，“治疗效果”在一定程度上缓解疾病或病症的症状中的一种或多种症状。例如，可以通过由受试者传达的主观不适的减少(例如，在自我施用的患者问卷中记录的减少的不适)来观察治疗效果。

细菌感染的治疗

在一个方面，本公开涉及对可能患有一种或多种细菌感染的受试者的治疗。在一些实施例中，受试者可能被革兰氏阴性细菌感染。在一个实施例中，受试者可能被大肠杆菌感染。在一个实施例中，受试者可能被肺炎克雷伯菌感染。在一个实施例中，受试者可能被铜绿假单胞菌感染。在一个实施例中，受试者可能被阴沟肠杆菌复合种感染。在一个实施例中，受试者可能被屎肠球菌感染。在一个实施例中，受试者可能被粘质沙雷氏菌感染。在一个实施例中，受试者可能被酿脓链球菌感染。在一个实施例中，受试者可能被肺炎链球菌感染。在一个实施例中，受试者可能被流感嗜血杆菌感染。在一个实施例中，受试者可能被沙眼衣原体感染。在一个实施例中，受试者可能被肺炎支原体感染。在一个实施例中，受试者可能被嗜肺军团菌感染。在一个实施例中，受试者可能被鲍曼不动杆菌感染。在一个实施例中，受试者可能被杆菌状巴尔通体感染。在一个实施例中，受试者可能被布鲁氏菌感染。在一个实施例中，受试者可能被肉芽肿鞘杆菌感染。在一个实施例中，受试者可能被胎儿弯曲杆菌感染。在一个实施例中，受试者可能被土拉弗朗西斯菌感染。在一个实施例中，受试者可能被杜克雷嗜血杆菌感染。在一个实施例中，受试者可能被霍乱弧菌感染。在一个实施例中，受试者可能被鼠疫耶尔森菌感染。

药物组合物

在另一方面，本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括：生理学上可接受的表面活性剂、载剂、稀释剂、赋形剂、平滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂或其组合；以及本文所公开的化合物。用于治疗用途的可接受的载剂或稀释剂在药学领域是众所周知的，并且描述于例如《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA)(1990)，其通过引用以其整体并入本文中。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、调味剂等。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸以及邻羟基苯甲酸的酯类可以作为防腐剂而被添加。另外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各个实施例中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可以用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、硅酸铝镁(magnesium methasilicate aluminate)、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可以用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可以用作平滑剂；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆可以用作悬浮剂或润滑剂；作为如纤维素或糖等碳水化合物的衍生物的乙酸邻苯二甲酸纤维素或作为聚乙烯基衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸酯共聚物可以用作悬浮剂；并且如邻苯二甲酸酯等增塑剂可以用作悬浮剂。

米诺环素可以调配成与药学上可接受的载剂或稀释剂一起施用。作为药学领域的常规做法,米诺环素可以调配成具有标准的药学上可接受的一种或多种载剂和/或一种或多种赋形剂的药物。调配物的确切性质将取决于若干因素，包含所期望的施用途径。通常，米诺环素被调配用于口服、吸入、静脉内、胃内、血管内或腹膜内施用。

术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物与如稀释剂或载剂等其它化学组分的混合物。药物组合物会促进将一种或多种化合物施用于生物体。本领域存在多种施用化合物的技术，包含但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。药物组合物也可以通过使一种或多种化合物与无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)反应获得。

术语“载剂”限定了促进将化合物并入细胞或组织的化学化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是常用的载剂，因为其促进将许多有机化合物吸收到生物体的细胞或组织中。

术语“稀释剂”限定了在水中稀释的化学化合物，其将溶解感兴趣化合物并稳定化合物的生物活性形式。溶解在缓冲溶液中的盐在本领域中被用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为其模拟了人类血液的盐环境。由于缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH，所以缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。

术语“生理上可接受的”限定了不破坏化合物的生物活性和性质的载剂或稀释剂。

本文所述的药物组合物可以施用于人类患者本身，或处于药物组合物之中，其中它们与其它活性组分(如在组合疗法中)或合适的载体或一种或多种赋形剂混合。本文公开的用于化合物或化合物的组合的调配和施用的技术可以在《雷明顿药物科学》,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司,第18版,1990中找到。

一些实施例以片剂、薄膜包衣片剂、胶囊、囊片、丸剂、胶囊锭、团粒、珠剂或糖衣丸剂型形式提供本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合。优选地，本文公开的调配物可以提供有利的药物加工质量，包含例如但不限于快速压片机速度、降低的压缩力、降低的喷射力、混合均匀性、含量均匀性、颜色的均匀分散、加速的崩解时间、快速溶解、低脆性(优选地用于如包装、运输、分装等下游加工)和几乎没有变化的剂型物理特性(例如，重量、硬度、厚度、脆性)。

本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合可以容易地调配，例如通过将药物物质与任何合适的一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如但不限于粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、载剂、包衣、助流剂、调味剂、颜色添加剂等，如下所述)组合。这种组合物可以被制备用于储存和用于后续加工。

赋形剂

用于治疗用途的可接受赋形剂在药学领域中是众所周知的，并且描述于例如《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》,第5版(Raymond C Rowe、Paul J Sheskey和

C Owen编2005)和《雷明顿：药学科学与实践(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)》,第21版(利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins),2005)，所述文献中的每一篇特此以其整体并入。术语“载剂”材料或“赋形剂”在本文中可以意指其本身不是治疗剂的用作载剂和/或稀释剂和/或佐剂的任何物质，或用于将治疗剂递送给受试者或添加到药物组合物中的媒剂，以改善其处理或储存性质，或允许或促进组合物的剂量单位形成为适合口服施用的离散的制品，如胶囊、片剂、薄膜包衣片剂、囊片、胶囊锭、丸剂、团粒、珠剂等。通过说明性而非限制性的方式，赋形剂可以包含稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、包衣、甜味剂、增溶剂、添加以掩盖或抵消不愉快的味道或气味的物质、调味剂、着色剂、芳香剂和添加以改善组合物外观的物质。

组合物和调配物可以包含提供改善的转移、递送、耐受性等的任何其它试剂。这些组合物和调配物可以包含例如，粉末、糊剂、凝胶剂、蜡、油、脂质、含有囊泡的脂质(阳离子或阴离子)(如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸收膏、水包油和油包水乳剂、碳蜡乳剂(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有碳蜡的半固体混合物。

只要调配物中的活性成分不被调配物灭活并且调配物与施用途径在生理上相容且可耐受，任何前述混合物都可以适用于根据本文中的公开内容的治疗和疗法。还参见Baldrick P.“药物赋形剂开发：临床前指导的需要(Pharmaceutical excipientdevelopment:the need for preclinical guidance.)”《管制毒理学与药理学(Regul.Toxicol.Pharmacol.)》32(2):210-8(2000),Charman WN“脂类、亲脂性药物和口服药物递送—一些新兴概念(Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-someemerging concepts.)”《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》89(8):967-78(2000)，以及本文中针对关于药物化学家熟知的调配物、赋形剂和载剂的另外的信息的引文。

在一些实施例中，一种或多种所列赋形剂或所列赋形剂的任何组合可以具体地包含在本文公开的调配物和/或方法中或排除在其外。如本领域的技术人员将理解的，赋形剂的量将由药物剂量和剂型大小确定。

润滑剂

在一些实施例中，润滑剂用于某些剂型的制造。例如，在生产片剂时，通常会采用润滑剂。在一些实施例中，润滑剂可以恰好在压片步骤之前添加，并且可以与调配物混合最小时间段以获得良好的分散。在一些实施例中，可以使用一种或多种润滑剂。合适的润滑剂的实例包含但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷聚合物(例如，可以从密歇根州米德兰市的陶氏化学公司(Dow ChemicalCompany,Midland,Mich.)以注册商标

(聚乙二醇)和

(聚环氧乙烷)获得)、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂基富马酸钠、DL-亮氨酸、胶体二氧化硅和本领域中已知的其它润滑剂。典型的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。

颜色添加剂

在一些实施例中，还可以包含颜色添加剂。着色剂可以以足以区分剂型强度的量使用。优选地，将批准用于药物的颜色添加剂(21CFR 74，其通过全文引用的方式并入本文)添加到商业调配物中以区分片剂强度。其它药学上可接受的着色剂以及其组合的使用涵盖在本公开中。

粘合剂

粘合剂可以用于例如赋予调配物粘性特性，并且因此确保压制之后所得剂型保持完整。合适的粘合剂材料包含但不限于微晶纤维素、明胶、糖(包含例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和麦芽糖糊精)、聚乙二醇、蜡、天然和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、聚维酮、纤维素聚合物(包含例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素等)、羟丙基纤维素(HPC)等。因此，在一些实施例中，本文公开的调配物可以包含至少一种粘合剂以增强一种或多种主要赋形剂的压缩性。在一些实施例中，从溶液中喷射一种或多种粘合剂(例如湿法造粒)以增加粘合活性。

崩解剂

在一些实施例中，崩解剂用于例如在施用之后促进片剂崩解，并且通常是淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶、树胶或交联聚合物。合适的崩解剂包含但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、羟乙酸淀粉钠、藻酸、甲基丙烯酸DYB、微晶纤维素、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠等。如果期望的话，药物调配物还可以含有少量的无毒助剂物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯、月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等。

包衣

在一些实施例中，调配物可以包含包衣，例如薄膜包衣。当涉及薄膜包衣时，包衣制剂可以包含例如成膜聚合物、增塑剂等。此外，包衣可以包含颜料和/或遮光剂。成膜聚合物的非限制性实例包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和淀粉。增塑剂的非限制性实例包含聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油和乙酰化单酸甘油酯。此外，颜料和遮光剂的非限制性实例包含各种颜色的氧化铁、许多颜色的色淀染料、二氧化钛等。

稀释剂

在一些实施例中，使用稀释剂，并且稀释剂通常选自以下化合物中的一种或多种：蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、转化糖、碳酸钙、乳糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖一水合物、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、药学上可接受的多元醇(如木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇和甘油、聚右旋糖、淀粉等)或其任何混合物。

表面活性剂

在一些实施例中，使用表面活性剂。表面活性剂在口服药物形式中作为润湿剂的使用在文献中有所描述，例如H.Sucker、P.Fuchs、P.Speiser,《制药技术(PharmazeutischeTechnologie)》,第2版,泰米出版社(Thieme)1989,第260页。从其它论文，如发表在《高级药物递送综述(Advanced Drug Delivery Reviews)》(1997),23,第163-183页的论文中可知，还可以使用表面活性剂，尤其是用于改善药物活性化合物的渗透性和生物利用度。表面活性剂的实例包括但不限于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂及其混合物。优选地，表面活性剂选自由以下组成的组：聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙二醇化甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁盐与卵磷脂的混合胶束、葡萄糖酯维生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸钠等及其混合物。

助流剂

在一些实施例中，使用助流剂。可以使用的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙等及其混合物。

合适的施用途径可以例如包含口服、直肠、经粘膜、局部或肠道施用；胃肠外递送，包含肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。本文公开的化合物或化合物的组合也可以以持续或控制释放剂型(包含积存注射、渗透泵、丸剂、透皮(包含电转运)贴剂等)施用，用于以预定速率的延长和/或定时脉冲施用。

本公开的药物组合物可以以本身已知的方式进行制备，例如，借助于常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或压片方法。

因此，可以使用包括赋形剂和助剂的一种或多种生理学上可接受的载剂以常规方式调配根据本公开使用的药物组合物，所述赋形剂和助剂有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂。适当的调配物取决于所选择的施用途径。任何众所周知的技术、载剂和赋形剂都可以适当地且如本领域中所理解的；例如，在上文的《雷明顿药物科学》中那样使用。

可以以常规形式(液体溶液或悬浮液、适合于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式或乳剂形式)制备注射剂。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。另外，如果期望的话，可注射的药物组合物可以含有少量无毒的助剂物质，如润湿剂、pH缓冲剂等。生理上相容的缓冲液包含但不限于汉克氏溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液。如果期望的话，可以利用吸收增强制剂(例如，脂质体)。

对于经粘膜施用，可以在调配物中使用适合待渗透屏障的渗透剂。

用于肠胃外施用(例如，通过弹丸注射或连续输注)的药物调配物包含水溶性形式的活性化合物或固体的水溶液。在一些实施例中，调配物可以包括米诺环素和二价或三价阳离子(例如，Ca²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺)。在各个实施例中，阳离子与米诺环素的摩尔比可以大于3:1、4:1或5:1。在一些实施例中，摩尔比高于5:1。另外，活性化合物的悬浮液可以制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒剂包含脂肪油(如芝麻油)，或其它有机油(如大豆、葡萄柚或杏仁油)，或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的增加化合物的溶解度的稳定剂或试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。注射用调配物可以以单位剂型存在，例如在安瓿或在多剂量容器中，并添加有防腐剂。这些组合物可以采用以下形式：在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液、或乳剂，并且可以含有调配剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前与合适的媒剂(例如，无菌无热原水)组构。

对于口服施用，本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载剂组合容易地调配。此类载剂使得本文公开的化合物或化合物的组合能够被调配成片剂、薄膜包衣片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、胶囊锭、团粒、珠剂、糖浆、浆液、悬浮液等，用于待治疗的患者的口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所产生的混合物并且在添加适当的助剂之后(如果有必要的话)对颗粒混合物进行加工以获得片剂或糖衣丸芯。适当的赋形剂具体地是如糖等填充剂，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。为糖衣丸芯提供合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以便于识别或表征活性化合物剂的不同组合。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以便于识别或表征活性化合物剂的不同组合。另外，可以添加稳定剂。所有口服施用的调配物都应该是适合此类施用的剂量。在一些实施例中，公开了本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合的调配物，所述调配物具有可接受的立即释放溶解曲线和稳健的、可扩展的制备方法。

可以口服使用的药物制剂包含由明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。所述推合式胶囊可以含有活性成分，所述活性成分与如乳糖等填充剂、如淀粉等粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适当的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。所有口服施用的调配物都应该是适合此类施用的剂量。

对于经颊施用，组合物可以采用以常规方式调配的片剂或锭剂的形式。

对于吸入施用，本文公开的化合物或化合物的组合可以通过使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)以气雾剂喷雾呈现的形式从加压包装或喷雾器中方便地递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。可以调配用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如，明胶)，其含有化合物和如乳糖或淀粉等合适的粉末基质的粉末混合物。

本文进一步公开了药学领域众所周知的用于包含眼内、鼻内和耳内递送的用途的各种药物组合物。用于这些用途的合适渗透剂是本领域所公知的。用于眼内递送的药物组合物包含：水溶性形式的活性化合物的眼用水溶液(如滴眼剂)或结冷胶形式(Shedden等人,《临床疗法(Clin.Ther.)》,23(3):440-50(2001))或水凝胶形式(Mayer等人,《眼科学报(Ophthalmologica)》,210(2):101-3(1996))；眼用软膏；眼用悬浮液，如微粒、悬浮在液体载剂介质中的含药物的小聚合物颗粒(Joshi,A.,《眼科药理学杂志(J.Ocul.Pharmacol.)》,10(1):29-45(1994))、脂溶性调配物(Alm等人,《临床生物研究进展(Prog.Clin.Biol.Res.》),312:447-58(1989))和微球(Mordenti,《毒理科学(Toxicol.Sci.)》,52(1):101-6(1999))；和眼插入件。所有上述参考文献都通过引用以其整体并入本文。这种合适的药物调配物最经常且优选地被调配为无菌、等渗且缓冲的，以获得稳定性和舒适度。用于鼻内递送的药物组合物还可以包含滴剂和喷雾剂，所述滴剂和喷雾剂通常被制备成在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常的纤毛作用。如《雷明顿药物科学》,第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(1990)中所公开的(所述文献通过引用以其整体并入本文)并且本领域的技术人员所熟知的，合适的调配物最经常且优选地为等渗、轻微缓冲的，以维持5.5到6.5的pH，并且最经常且优选地包含抗微生物防腐剂和合适的药物稳定剂。用于耳内递送的药物调配物包含用于在耳中局部施用的悬浮液和软膏。用于此类耳用调配物的常用溶剂包含甘油和水。

也可以将本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合调配成例如含有常规栓剂基质(如可可脂或其它甘油酯)的直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)。

除了先前所述的调配物之外，本文公开的化合物或化合物的组合也可以调配成积存制剂。此类长效调配物可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本文公开的化合物或化合物的组合可以用以下进行调配：合适的聚合或疏水性材料(例如作为可接受的油中的乳剂)；或离子交换树脂；或作为微溶衍生物，例如，作为微溶盐。

对于疏水性化合物，合适的药物载剂可以是包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂系统。常用的共溶剂系统为VPD共溶剂系统，其为3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80^TM和65％w/v聚乙二醇300的溶液，用无水乙醇补足体积。天然地，共溶剂系统的比例可以在不破坏其溶解度和毒性特性的情况下发生较大变化。此外，共溶剂组分的同一性可以变化：例如，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨酯80^TM；聚乙二醇的级分大小可以改变；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以取代右旋糖。

可替代地，可以采用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是众所周知的用于疏水性药物的递送媒剂或载剂的实例。尽管通常以更大的毒性为代价，但是也可以采用某些有机溶剂，如二甲基亚砜。另外，可以使用持续释放系统来递送化合物，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。已经建立了各种持续释放材料并且所述持续释放材料是本领域的技术人员熟知的。持续释放胶囊可以根据其化学性质释放化合物几周，最长超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以采用另外的蛋白质稳定性策略。

可以使用本领域的普通技术人员熟知的技术来施用旨在在细胞内施用的药剂。例如，此类药剂可被包封到脂质体中。在脂质体形成时存在于水溶液中的所有分子均被掺入水性内部。脂质体内容物既能免受外部微环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜融合，因此可以有效递送到细胞质中。可以用组织特异性抗体对脂质体进行包被。脂质体将靶向于期望的器官并且由所述器官选择性地吸收。可替代地，小的疏水性有机分子可以直接在细胞内施用。

可以将另外的治疗剂或诊断剂掺入药物组合物中。可替代地或另外，药物组合物可以与含有其它治疗剂或诊断剂的其它组合物组合。

施用方法

本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合或药物组合物可以通过任何合适的方式施用于患者。施用方法的非限制性实例尤其包含：(a)通过口服途径施用，其包含以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆或其它此类形式施用；(b)通过如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内等非口服途径施用，所述途径包含如水性悬浮液、油性制剂等或如滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等施用；(c)通过注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌内、皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内等施用，包含输注泵递送；(d)局部施用，如通过直接在肾或心脏区域中(例如通过积存植入)注射；以及(e)局部施用；如本领域的技术人员认为使本文公开的化合物或化合物的组合与活组织接触是合适的。

适于施用的药物组合物包含其中本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合以有效实现其预期目的的量被包含的组合物。本文公开的作为剂量所需的化合物或化合物的组合的治疗有效量将取决于施用途径、所治疗的动物的类型(包含人类)和所考虑的特定动物的身体特征。剂量可以被定制以实现期望的效果，但是将取决于如体重、饮食、并行药物和医学领域的技术人员将认识到的其它因素。更具体地，治疗有效量意指有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗受试者的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的具体实施方式。

如将对本领域的技术人员显而易见的是，待施用的有用体内剂量和特定施用模式将根据年龄、体重和所治疗的哺乳动物物种以及本文公开的化合物或化合物的组合所用于的具体用途而变化。有效剂量水平(即达到所期望的结果所需的剂量水平)的测定可以由本领域的技术人员使用常规药理学方法来完成。通常，产品的人类临床应用以较低剂量水平开始，随着剂量水平增加直到达到所期望的效果。可替代地，可接受的体外研究可以用于使用已建立的药理学方法来建立通过本方法鉴定的组合物的有用剂量和施用途径。

如本文所用，“剂量”是指活性药物成分(例如米诺环素)的量。

本文提供的米诺环素的剂量可以为每kg体重0.5mg到50mg，例如每kg体重1mg到10mg，这取决于多种因素，包含患者的年龄和性别、所治疗的确切病症及其严重程度。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以大于200mg。例如，在一些实施例中，所施用的米诺环素的剂量可以为约250mg到约1000mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约300mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约400mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约500mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为至少约600mg。在一些实施例中，米诺环素的剂量可以为约250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg或更多。

在一些实施例中，可以在治疗开始时施用约300mg到1000mg米诺环素的初始负荷剂量。在一些实施例中，负荷剂量可以为约250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg或更多的米诺环素。在一些实施例中，在米诺环素的初始负荷剂量后，可以施用100mg到约600mg的米诺环素，例如约150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，每天一次、两次或三次。

在一些实施例中，本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合的给药方案施用某一时间段，所述时间段可以为例如至少约1天到至少约3天、至少约1天到至少约1周、至少约1天到至少约10天、至少1天到至少约4周、至少约1周到至少约2周、至少约1周到至少约4周、至少约4周到至少约8周、至少约4周到至少约12周、至少约4周到至少约16周或更长。本文公开的一种或多种化合物或化合物的组合的给药方案可以一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天一次、一周三次、每隔一周一次、每月三次、每月一次、基本上连续或连续地施用。

一些实施例提供了一种用于使用有效量的米诺环素来治疗受试者的细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者静脉内施用每剂量的本文公开的化合物或化合物的组合含有大于200mg的量的药物的剂量的米诺环素，基本上连续或连续地每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次，持续所期望的治疗持续时间。

如果需要，组合物可能呈现于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可能包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明。包装或分配器还可以附有与容器相关联的告示，其形式由规范药品的生产、使用或销售的政府机构规定，所述告示反映了所述机构对人用或兽用药物形式的批准。例如，此类告示可以是美国食品药品监督管理局批准的处方药标签，或批准的产品插页。也可以制备在相容的药物载剂中调配的包括本文公开的化合物或化合物的组合的组合物，将所述组合物置放于合适的容器中，并且进行标记以治疗所指示的病状。

优选的治疗受试者包含患有门静脉高压的动物，最优选地如人等哺乳动物物种以及如狗、猫等家畜。

还公开了包括本文公开的能够以有效量治疗细菌感染的米诺环素以及药学上可接受的载剂或稀释剂的药物组合物。根据如药物调配物领域中众所周知的或公认的药学实践所要求的技术，本公开的组合物可以含有如下所述的其它治疗剂，并且可以例如通过采用常规的固体或液体媒剂或稀释剂以及适合于所期望的施用模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来调配。

本文公开的米诺环素剂量可以通过例如以下的任何合适的方式施用：口服，如以片剂、胶囊、颗粒或粉末的形式；舌下；经颊；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射的水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻腔施用，如通过吸入喷雾剂；局部，如以乳膏或软膏的形式；或直肠，如以栓剂形式；以含有无毒、药学上可接受的媒剂或稀释剂的剂量单位调配物的形式。

本文公开的米诺环素例如可以以适于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以通过使用包括米诺环素的适合的药物组合物来实现，或者，特别是在延长释放的情况下，通过使用如皮下植入器或渗透泵等装置来实现。

本文公开的米诺环素也可以经脂质体施用。例如，活性物质可以用于如本文公开的米诺环素的片剂、胶囊、溶液或悬浮液等组合物中，或以局部形式用于伤口愈合(以本文公开的米诺环素计为0.01％到5％，每天1到5次治疗)。

本文公开的米诺环素可以以常规方式与生理上可接受的媒剂或载剂、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等或与局部载剂混配。

本文公开的米诺环素也可以调配成用于肠胃外施用的组合物，如无菌溶液或悬浮液。本文公开的米诺环素可以以如公认的药物实践所要求的单位剂量形式与生理学上可接受的媒剂、载剂、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂等混配。这些组合物或制剂中的活性物质的量优选地使得获得在所示范围内的合适剂量。

用于口服施用的示例性组合物包含悬浮液，所述悬浮液可以含有例如用于赋予体积量的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素以及甜味剂或调味剂，如本领域已知的那些；和速释片剂，所述速释片剂可以含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，如本领域已知的那些。模制片剂、压制片剂或冷冻干燥片剂是可以使用的示例性形式。示例性组合物包含用如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精等快速溶解的稀释剂调配本文公开的化合物或化合物的组合的那些组合物。此类调配物中还可以包含如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)等高分子量赋形剂。此类调配物还可以包含帮助粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如，甘特兹(Gantrez))以及控制释放的试剂，如聚丙烯酸类共聚物(例如，卡波姆934)。为了易于制造和使用，还可以添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。

用于鼻用气雾剂或吸入施用的示例性组合物包含盐水中的溶液，所述溶液可以含有例如苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂和/或其它增溶剂或分散剂，如本领域已知的那些。

用于肠胃外施用的示例性组合物包含可注射的溶液或悬浮液，所述可注射溶液或悬浮液可以含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液)或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂(包含合成的甘油一酯或甘油二酯)以及脂肪酸(包含油酸)。

用于直肠施用的示例性组合物包含栓剂，其可以含有例如合适的非刺激性赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

用于局部施用的示例性组合物包含局部载剂，如软膏基质(Plastibase)(用聚乙烯胶凝的矿物油)。例如，本文公开的化合物或化合物的组合可以局部施用以治疗外周血管疾病，并且如此可以调配成乳膏或软膏。

在一些实施例中，本文公开的组合物可以包括至少0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1.0％(w/w)、1.1％(w/w)或1.2％(w/w)的防腐剂。在一些实施例中，本文公开的局部组合物可以包括0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1.0％(w/w)、1.1％(w/w)、1.2％(w/w)、1.5％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、20％(w/w)或30％(w/w)的防腐剂或由前述值中的任何两个值限定的范围。在一些实施例中，防腐剂可以包含一种或多种组分、两种或更多种组分或三种或更多种组分。

在一些实施例中，本文公开的组合物可以包括至少0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1.0％(w/w)、1.1％(w/w)或1.2％(w/w)的防腐剂，所述防腐剂包含苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。在一些实施例中，本文公开的局部组合物可以包括0.1％(w/w)、0.2％(w/w)、0.3％(w/w)、0.4％(w/w)、0.5％(w/w)、0.6％(w/w)、0.7％(w/w)、0.8％(w/w)、0.9％(w/w)、1.0％(w/w)、1.1％(w/w)、1.2％(w/w)、1.5％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、20％(w/w)或30％(w/w)的防腐剂或由前述值中的任何两个值限定的范围，所述防腐剂包含苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。

在一些实施例中，组合物可以包含着色剂、除臭剂、芳香剂、香料、消泡剂、润滑剂、天然保湿剂、皮肤调理剂、皮肤保护剂、皮肤有益剂、溶剂、增溶剂、悬浮剂、润湿剂、保湿剂、推进剂、染料、颜料及其组合。

在一些实施例中，组合物可以包含添加的另外的组分以增强组合物的气味、质地或颜色。例如，可以添加芳香剂以增强气味。例如，可以添加乳化剂或惰性球体以增强质地。例如，可以添加着色剂以增强颜色。

在一些实施例中，组合物可以应用于身体部分，如手、脚、膝、肘等，以治疗身体部分的疼痛和/或炎症。组合物可以通过任何合适的方式应用，如摩擦、喷雾、滚动、擦拭等，并按摩到待治疗的身体部分中。

在一些实施例中，如本文公开和描述的米诺环素和/或其局部组合物可以在组合疗法中与至少一种其它药剂一起使用。在一些实施例中，本文公开的米诺环素和/或其局部组合物与另一种药剂的施用同时施用，所述另一种药剂可以是与本发明化合物相同的局部组合物的一部分或不同的组合物。在其它实施例中，本发明的局部组合物在施用另一种药剂之前或之后施用。

在一些实施例中，本文所述的组合物被掺入用于透皮药物递送的贴剂或膜中。在一些实施例中，此类贴剂进一步包括多孔或可再吸收的膜、活性药剂以及任选的透皮载剂或渗透增强剂。示例性透皮载剂包含二甲基亚砜；1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮或月桂氮革酮(laurocapran)；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；月桂酸；肉豆蔻酸；癸酸；辛酸；油酸；二甘醇；四甘醇；萜烯；桉树、藜和依兰的精油；二甲基异山梨醇；噁唑烷酮，如4-癸基噁唑烷丁-2-酮；2-吡咯烷酮；N-甲基-2-吡咯烷酮；尿素；EDTA；乙醇酸钠；聚山梨醇酯；脱氧胆酸钠；聚乙二醇；PLA/PLGA纳米粒子；聚合物纳米粒子；嵌段共聚物纳米粒子，特别是包括

型聚环氧乙烷-嵌段-聚环氧丙烷共聚物的那些；多孔二氧化硅纳米粒子；金属纳米粒子，特别是包括金、钯和铁的那些；金属氧化物纳米粒子，特别是包括TiO₂和Al₂O₃的那些；短链醇，如乙醇、丙醇和丁醇；以及油，如矿物油和椰子油。在一些实施例中，本文所述的组合物被掺入透皮贴剂的粘结剂中。在一些另外的实施例中，本文所述的组合物被掺入可再吸收的膜中。在一些实施例中，活性药剂包含在单独的储库层内。在一些实施例中，透皮贴剂由单层组成。在一些实施例中，透皮贴剂以多层构造。

试剂盒

本发明的一些实施例包含包括米诺环素的试剂盒。一些试剂盒包含包括米诺环素的一次性容器。一次性容器包含安瓿瓶、小瓶等。一次性容器可以包括米诺环素的冻干调配物。一些试剂盒包含用于重构米诺环素冻干调配物的稀释剂。

在一些实施例中，米诺环素可以制备成用于单剂量使用。在此实施例中，本发明的溶液在单独的小瓶，如20-mL小瓶中冻干。在冻干后，用任何可接受的塞子塞住小瓶。然后运输被塞住的小瓶以供使用。在需要时，可以通过添加足够的稀释剂重构小瓶，以达到所期望的米诺环素浓度。本领域的普通技术人员可以容易地确定重构溶液的浓度。可以使用任何药学上可接受的稀释剂。此类稀释剂的实例包含但不限于水、0.9％盐水、乳酸化林格氏注射溶液和包含5％右旋糖(5DW)的右旋糖溶液。

在一些实施例中，稀释剂不包括药学上可接受的油(例如，聚氧乙烯氢化蓖麻油)、含吡啶的化合物(例如，烟酰胺)、葡萄糖酸盐、抗氧化剂、醇(例如，多元醇，如丙二醇、乙二醇)、甘油、聚乙二醇、含吡咯烷酮的化合物、水混溶性局部麻醉剂(例如，普鲁卡因、丁卡因)、尿素、乳糖或脱水剂(例如，乙酸乙酯、乙酸酐、无水乙醇、乙酸乙酯、乙酸酐及其混合物)。在一些实施例中，稀释剂不包括四环素增溶共溶剂。

在一些实施例中，稀释剂含有二价或三价阳离子。例如，一些实施例包含试剂盒，所述试剂盒包括：第一容器，所述第一容器包括稀释剂，所述稀释剂包括二价或三价阳离子的水溶液；和第二容器，所述第二容器包括可溶于稀释剂中的固体组合物，其中所述固体组合物包括米诺环素，所述米诺环素的量使得二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于约2:1。在一些实施例中，稀释剂包括酸，例如HCl。在一些实施例中，稀释剂包括缓冲剂。在一些实施例中，缓冲剂是乙酸钠。

更多的实施例包含试剂盒，所述试剂盒包括：第一容器，所述第一容器包括稀释剂，所述稀释剂包括二价或三价阳离子的水溶液；和第二容器，所述第二容器包括可溶于稀释剂中的固体组合物，其中所述固体组合物包括米诺环素，所述米诺环素的量使得二价或三价阳离子与米诺环素的摩尔比大于3:1。

更多的实施例包含包括任何组合物的一次性小瓶，其中所述小瓶包括的米诺环素的量为至少100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1000μg。在一些实施例中，小瓶包括的米诺环素的量为至少1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg和130mg。在一些实施例中，小瓶包括的米诺环素的量为至少100mg、200mg、300mg、400mg、500mg和600mg。在一些实施例中，小瓶包括约1000mg米诺环素。在一些实施例中，小瓶包括约300mg米诺环素。在一些实施例中，小瓶包括约400mg米诺环素。在一些实施例中，小瓶包括约500mg米诺环素。在一些实施例中，小瓶包括约600mg米诺环素。

实例

在以下实例中进一步详细地公开了本申请的实施例，所述实例决不旨在限制本公开的范围。

实例1

本实例描述了范围为100mg到600mg米诺环素的6个静脉内剂量(群组)的随机、双盲、安慰剂对照、单递增剂量和多递增剂量(SAD/MAD)研究中健康成年受试者的结果。每个群组由10名受试者组成(8名受试者用于活性药物和2名受试者用于安慰剂)。在每个群组中，受试者在第1天接受单剂量，之后在第4天接受负荷剂量，然后持续7天的每天两次给药(第4-10天)，之后在第11天接受单剂量，如表1所示。在每个群组内，受试者被随机分配到米诺环素组(n＝8)或生理盐水安慰剂(n＝2)。收集一系列血液和尿液样品用于药代动力学评定。

表1：SAD/MAD研究中的群组给药

所有输注均在1小时内施用。在单剂量或多剂量后开始给药之后1(输注结束)、2、4、8、12、18、24、36、48和72小时获得血浆样品，并且使用经验证的HPLC/MS方法来测定米诺环素含量。IV输注一小时之后米诺环素在健康志愿者中的浓度如图1所示，而在负荷剂量然后持续七天的每天两次给药之后，米诺环素在健康志愿者中的浓度如图2所示。

六十九名受试者被随机化：91.3％白人，平均年龄28.1岁，平均身体质量指数(BMI)为22.8kg/m²，并且平均估计肾小球滤过率(eGFR)为103.0mL/min/1.73m²。表2提供了患者人口统计。未发生严重不良事件。五十例良好(79.9％)报告了与研究药物相关的不良事件：头晕41例(59.4％)，恶心35例(50.7％)，包含伴中度恶心和/或头晕的9例。所有其它不良事件均为轻度。在400mg群组中的6名受试者由于恶心和头晕而停止使用研究药物后，MAD增加停止。随后的群组仅从SAD和负荷剂量开始增加。表3示出了单递增剂量研究的结果，并且表4示出了多递增剂量研究的结果。

表2：基线人口统计

表3：米诺环素在单递增剂量(SAD)阶段中的药代动力学

AUC＝药物浓度-时间曲线下的面积；C_max＝最大观察到的药物浓度；T_1/2＝半衰期；Cl＝血浆清除率；V_ss＝稳态时的分布容积。

表4：米诺环素在每天两次的递增剂量(MAD)阶段中的药代动力学

AUC＝药物浓度-时间曲线下的面积；C_max＝最大观察到的药物浓度；T_1/2＝半衰期；Cl＝血浆清除率；V_ss＝稳态时的分布容积。

单次静脉内给药米诺环素至多600mg的耐受性相当好，但最大耐受多剂量为300mg，每天施用两次。最常见的不良反应为轻度恶心和头晕。暴露量以剂量比例方式增加，其中500mg剂量除外。

在整个研究过程中对安全性进行了评定。在多于10％的受试者中观察到的不良事件(AE)中，绝大多数被研究者评定为可能与研究药物相关(表5)。在57名受试者中，共有21名受试者停止了试验。群组4中的10名受试者中有六名在试验的MAD部分(400mg BID)期间由于轻度到中度头晕而停止。在所述群组中的剩余4名受试者中停止给药，并且对于试验的MAD部分，群组5和6限于300mg BID。群组6中的四名受试者(600mg/300mg)由于恶心而停止。未报告严重不良事件(SAE)。

表5：相关不良事件(发生率>10％)

*单剂量(第1天)和负荷剂量(第4天第1剂)：500mg；后续剂量：300mg

^单剂量(第1天)和负荷剂量(第4天第1剂)：600mg；后续剂量：300mg

尽管出于清楚和理解的目的，已经通过说明和举例的方式对前述内容进行了一些详细描述，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神的情况下，可以进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅是说明性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还覆盖落入本发明的真实范围和精神内的所有修改和替代方案。

Claims (16)

1.一种治疗受试者的一种或多种细菌感染的方法，其中所述感染是耐碳青霉烯的，所述方法包括以大于200mg的剂量向有需要的受试者施用米诺环素。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述细菌感染选自由以下组成的组：大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)复合种、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、杆菌状巴尔通体(Bartonella bacilliformis)、布鲁氏菌(Brucella species)、肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacterium granulomatis)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述细菌感染为鲍曼不动杆菌。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述施用为口服、静脉内、腹膜内、胃内或血管内施用。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述施用为静脉内施用。

6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所施用的所述米诺环素的剂量为约250mg到约1000mg。

7.根据权利要求6所述的方法，其中米诺环素的剂量为至少约300mg。

8.根据权利要求6所述的方法，其中米诺环素的剂量为至少约400mg。

9.根据权利要求6所述的方法，其中米诺环素的剂量为至少约500mg。

10.根据权利要求6所述的方法，其中米诺环素的剂量为至少约600mg。

11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中米诺环素的所述剂量每天施用一到四次。

12.根据权利要求11所述的方法，其中米诺环素的所述剂量每天施用两次。

13.根据权利要求12所述的方法，其中米诺环素的所述剂量每天施用三次。

14.根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中施用约600mg米诺环素的初始负荷剂量。

15.根据权利要求14所述的方法，进一步地其中约100mg到约600mg米诺环素的剂量每天施用两次。

16.根据权利要求1到15中任一项所述的方法，其中所述米诺环素施用约1天到至少约4周。

Images