CN112569403A - 一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法 - Google Patents

一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，方法部分首先通过碱热‑煅烧处理在钛材表面获得二氧化钛网状纳米结构；然后，将在碱热‑煅烧处理的样本表面通过基于浸涂的层层自组装技术构建由聚多巴胺/氧化石墨烯/I型胶原纳米膜组成的生物活性物质缓释涂层。所获得系列涂层功能化钛样本表面均呈现出不同程度成骨诱导特性，其中AHTi‑PGC20样本表面具备最优越的综合性能。所获得的示例样本AHTi‑PGC5@BSA、AHTi‑PGC10@BSA和AHTi‑PGC20@BSA表现出良好的BSA缓控释能力，其中AHTi‑PGC20@BSA样本的BSA装载量最大、BSA释放速率最小。可见，基于聚多巴胺/氧化石墨烯/I型胶原纳米膜的生物活性物质缓释涂层具有良好的临床应用前景。

Description

一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂 层构建方法
技术领域
本发明涉及生物医用金属材料领域，具体是一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法。
背景技术
自然骨组织的微环境非常复杂，对外来植入物的要求极其苛刻。钛基生物材料由于具有优良的机械性能和生物相容性而在骨科及牙科领域被广泛应用。但是，其表面的生物学惰性一直困扰着骨科医师、研究者和病人。氧化形成的无定型二氧化钛致密层阻碍了钛基植入体与周围环境的相互作用。比如钛材与骨组织间整合有限，多为“机械缩合”，极易发生植入体的松动或移位；缺乏有效的抗菌性能，手术创口感染导致的植入失败屡见不鲜。
理想的种植体表面至少是一个能够介导骨形成相关细胞的细胞分化、诱导新血管的形成、调节炎症反应等的表面。近年来，人们在设计多功能钛基植入体表面上做了大量的工作。其中成功的案例大多数是在钛基植入物表面通过嫁接或载入生物活性物质实现的。然而，这些方法通常只适用于装载一类生物活性物质，显然离大众的期望还有很长的路要走。因此，迫切需要在钛基种植体表面开发一种多功能的、个性化的和生物相容性好的涂层，以满足个性化种植体的需求。
多巴胺具有较强的共价和非共价结合能力和优异的金属离子螯合性能，并能强烈地诱导各种生物活性物质吸附在基底上。研究证实，邻苯二酚基团在PDA增强的有机/无机界面相互作用中起决定性作用。在pH＝8.5以上环境中，邻苯二酚基团与无机表面上的羟基和有机表面上的氨基同时形成共价键。氧化石墨烯已被证实对金属离子有强大的吸附能力，也被证明对许多其他生物活性物质具有出色的装载能力。I型胶原是人体骨组织不可缺少的成分之一，已被证明具有促进成骨细胞分化和细胞外活动的作用。
因此，如何基于聚多巴胺/氧化石墨烯/I型胶原纳米膜的生物活性物质构建缓释涂层，成为重要的待解决技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法。
为解决上述技术问题，本发明的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；
S6，配置盐酸多巴胺溶液、氧化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液；
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S9，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S10，重复步骤S7至步骤S9。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S1中钛片的预处理具体过程为：使用目数为400～8000目的砂纸将钛片进行打磨抛光，将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗，且超声清洗的声强为 0.1～0.5W/cm2、频率为30～50KHz、时间为5～30min、温度为0～30℃。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S1的氢氧化钠溶液的浓度为1～10M，所述步骤S1的反应温度为50～80℃，所述步骤S1的腐蚀时间为12～24h。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S3的稀盐酸溶液的浓度为0.01～0.5M，所述浸泡的时间为30～150min。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S4的煅烧温度为250～ 500℃、煅烧时间为30～150min。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S6中的盐酸多巴胺溶液、氧化石墨烯悬浮液的溶剂均为去离子水，且盐酸多巴胺、氧化石墨烯和去离子水的重量体积比mg:mL均为0.1～5.0:0～10.0；所述盐酸多巴胺溶液的pH为7.0～10.0。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S6中的I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水，其中I型胶原和去离子水的重量体积比mg: mL为0.1～5.0:0～10.0；所述I型胶原溶液的pH值为4.0～6.0。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S7-S9中的盐酸多巴胺溶液、化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液的体积均为0.05～0.2mL，步骤S7-S9 的反应温度均为20～40℃、反应时间均为0.1～120min、清洗时间均为 0.1～2min、清洗次数均为1～5次。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S2和S5中超声清洗过程中：声强为0.1～0.5W/cm2，频率为30～50KHz，时间为0.5～5min，温度为0～30℃；烘干过程中：温度为30～100℃，时间为6～24h。
一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法所制得的生物活性物质缓释涂层的应用。
本发明采用以上技术方案，具有以下有益效果：
1)本发明在钛基材料表面构建生物活性物质缓释涂层，该涂层使个性化、多功能的钛基植入体成为可能。
2)本发明中的制备方法重复性好、操作简便、可控性强。
3)本发明所获得系列生物活性物质缓释涂层修饰的钛样本具备优越的综合性能，其具有良好的临床应用前景，在骨移植技术中有重要的研究价值和临床意义。
附图说明
下面结合附图与具体实施方式对本发明做进一步详细的说明：
图1为本发明不同样本的表面电子扫描电镜(SEM)图；
图2为本发明不同样本的X射线光电子能谱(XPS)图；
图3为本发明不同材料表面元素含量；
图4为本发明骨髓间充质干细胞在各样本表面培养7和14天后的细胞活性图，置信区间为99.5％(*p<0.05)、99.9％(**p<0.01)和99.99％ (***p<0.001)；
图5为本发明骨髓间充质干细胞在各样本表面培养4和7天后的碱性磷酸酶活性定量数据统计图，置信区间为99.5％(*p<0.05)和99.9％ (**p<0.01)；
图6为本发明骨髓间充质干细胞在各样本表面培养14和21天后的矿化染色定量数据统计图，置信区间为99.5％(*p<0.05)、99.9％(**p<0.01) 和99.99％(***p<0.001)；
图7为本发明不同载牛血清白蛋白(BSA)的缓释涂层功能化植入体表面电子扫描电镜(SEM)图；
图8为本发明不同载BSA的缓释涂层中BSA含量定量数据统计图，置信区间为99.99％(***p<0.001)；
图9为本发明PBS环境中不同的载BSA的缓释涂层的BSA释放行为图；
图10为本发明整体流程步骤示意图。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述。
本发明提供了一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；
S6，配置盐酸多巴胺溶液、氧化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液；
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S9，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S10，重复步骤S7至步骤S9，重复次数为≥1次。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S1中钛片的预处理具体过程为：使用目数为400～8000目的砂纸将钛片进行打磨抛光，将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗，且超声清洗的声强为 0.1～0.5W/cm2、频率为30～50KHz、时间为5～30min、温度为0～30℃。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S1的氢氧化钠溶液的浓度为1～10M，所述步骤S1的反应温度为50～80℃，所述步骤S1的腐蚀时间为12～24h。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S3的稀盐酸溶液的浓度为0.01～0.5M，所述浸泡的时间为30～150min。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S4的煅烧温度为250～ 500℃、煅烧时间为30～150min。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S6中的盐酸多巴胺溶液、氧化石墨烯悬浮液的溶剂均为去离子水，且盐酸多巴胺、氧化石墨烯和去离子水的重量体积比mg:mL均为0.1～5.0:0～10.0；所述盐酸多巴胺溶液的pH为7.0～10.0。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S6中的I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水，其中I型胶原和去离子水的重量体积比mg: mL为0.1～5.0:0～10.0；所述I型胶原溶液的pH值为4.0～6.0。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S7-S9中的盐酸多巴胺溶液、化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液的体积均为0.05～0.2mL，步骤S7-S9 的反应温度均为20～40℃、反应时间均为0.1～120min、清洗时间均为 0.1～2min、清洗次数均为1～5次。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述步骤S2和S5中超声清洗过程中：声强为0.1～0.5W/cm2，频率为30～50KHz，时间为0.5～5min，温度为0～30℃；烘干过程中：温度为30～100℃，时间为6～24h。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述氧化石墨烯悬浮液配置过程如下：将一定量氧化石墨烯首先与去离子水共混后，超声一定时间使氧化石墨烯均匀分散；其中，超声声强为0.1～0.5W/cm2、超声频率为30～ 50KHz、超声温度为0～30℃、超声时间为1～60min。
作为一种可能的实施方式，进一步的，所述I型胶原溶液配置过程如下：用冰醋酸调节去离子水pH至一定值后，将一定量的I型胶原溶于其中。
一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法所制得的生物活性物质缓释涂层的应用。
实施例1：
AHTi植入材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理。其中预处理为：使用目数为400、1000、2000和7000目的砂纸将钛片(Ti)进行打磨抛光；如图1所示，即为打磨抛光后的钛片的表面扫描电镜(SEM) 图；将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗；超声清洗过程中：声强为0.4W/cm2，频率为40KHz，时间为20min，温度为25℃。其中，氢氧化钠溶液的浓度为5M、腐蚀温度为80℃、腐蚀时间为24h。
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；得到的产物的表面扫描电镜(SEM)图如图1所示；超声清洗过程中：声强为0.2 W/cm2，频率为40KHz，时间为5min，温度为25℃；烘干过程中温度为 40℃，时间为24h。
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；煅烧温度为450℃；煅烧时间为120min。
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用，其中浸泡时间为2min，浸泡次数为3次。
实施例2：
AHTi-GPC5植入材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；其中的预处理具体为使用目数为400、1000、2000和7000目的砂纸将钛片(Ti) 进行打磨抛光；如图1所示，即为打磨抛光后的钛片的表面扫描电镜(SEM) 图；将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗；超声清洗过程中：声强为0.4W/cm2，频率为40KHz，时间为20min，温度为25℃。将得到的预处理过的钛片浸泡在一定浓度的氢氧化钠溶液中，于一定温度下腐蚀处理一定时间；氢氧化钠溶液的浓度为5M；腐蚀温度为80℃；腐蚀时间为24h。
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；得到的产物的表面扫描电镜(SEM)图如图1所示；超声清洗过程中：声强为0.2 W/cm2，频率为40KHz，时间为5min，温度为25℃；烘干过程中：温度为40℃，时间为24h。
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；煅烧温度为450℃；煅烧时间为120min。
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；浸泡时间为2min；浸泡次数为3次。
S6，配置盐酸多巴胺溶液(3,4-二羟苯乙胺盐酸盐)、氧化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液；其中的，盐酸多巴胺溶液的溶剂为去离子水；盐酸多巴胺和去离子水的重量体积比(mg:mL)为2:1；盐酸多巴胺溶液的pH为 8.5。其中的，氧化石墨烯悬浮液的溶剂为去离子水；氧化石墨烯和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；氧化石墨烯悬浮液配置过程如下：将一定量氧化石墨烯首先与去离子水共混后，超声一定时间使氧化石墨烯均匀分散；超声声强为0.4W/cm2；超声频率为40KHz；超声温度为25℃；超声时间为30min。其中的，I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水；I 型胶原和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；I型胶原溶液配置过程如下：用冰醋酸调节去离子水pH至一定值后，将一定量的I型胶原溶于其中；溶液pH值为5.0。
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，盐酸多巴胺溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S9，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，I型胶原溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3 次。
S10，重复步骤S7至步骤S9，重复次数为5次。
实施例3：
AHTi-GPC10植入材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；其中的预处理具体为使用目数为400、1000、2000和7000目的砂纸将钛片(Ti) 进行打磨抛光；如图1所示，即为打磨抛光后的钛片的表面扫描电镜(SEM) 图；将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗；超声清洗过程中：声强为0.4W/cm2，频率为40KHz，时间为20min，温度为25℃。将得到的预处理过的钛片浸泡在一定浓度的氢氧化钠溶液中，于一定温度下腐蚀处理一定时间；氢氧化钠溶液的浓度为5M；腐蚀温度为80℃；腐蚀时间为24h。
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；得到的产物的表面扫描电镜(SEM)图如图1所示；超声清洗过程中：声强为0.2 W/cm2，频率为40KHz，时间为5min，温度为25℃；烘干过程中：温度为40℃，时间为24h。
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；煅烧温度为450℃；煅烧时间为120min。
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；浸泡时间为2min；浸泡次数为3次。
S6，配置盐酸多巴胺溶液(3,4-二羟苯乙胺盐酸盐)、氧化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液；其中的，盐酸多巴胺溶液的溶剂为去离子水；盐酸多巴胺和去离子水的重量体积比(mg:mL)为2:1；盐酸多巴胺溶液的pH为 8.5。其中的，氧化石墨烯悬浮液的溶剂为去离子水；氧化石墨烯和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；氧化石墨烯悬浮液配置过程如下：将一定量氧化石墨烯首先与去离子水共混后，超声一定时间使氧化石墨烯均匀分散；超声声强为0.4W/cm2；超声频率为40KHz；超声温度为25℃；超声时间为30min。其中的，I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水；I 型胶原和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；I型胶原溶液配置过程如下：用冰醋酸调节去离子水pH至一定值后，将一定量的I型胶原溶于其中；溶液pH值为5.0。
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，盐酸多巴胺溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S9，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，I型胶原溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3 次。
S10，重复步骤S7至步骤S9，重复次数为10次。
实施例4：
AHTi-GPC20植入材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；其中的预处理具体为使用目数为400、1000、2000和7000目的砂纸将钛片(Ti) 进行打磨抛光；如图1所示，即为打磨抛光后的钛片的表面扫描电镜(SEM) 图；将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗；超声清洗过程中：声强为0.4W/cm2，频率为40KHz，时间为20min，温度为25℃。将得到的预处理过的钛片浸泡在一定浓度的氢氧化钠溶液中，于一定温度下腐蚀处理一定时间；氢氧化钠溶液的浓度为5M；腐蚀温度为80℃；腐蚀时间为24h。
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；得到的产物的表面扫描电镜(SEM)图如图1所示；超声清洗过程中：声强为0.2 W/cm2，频率为40KHz，时间为5min，温度为25℃；烘干过程中：温度为40℃，时间为24h。
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；煅烧温度为450℃；煅烧时间为120min。
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；浸泡时间为2min；浸泡次数为3次。
S6，配置盐酸多巴胺溶液(3,4-二羟苯乙胺盐酸盐)、氧化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液；其中的，盐酸多巴胺溶液的溶剂为去离子水；盐酸多巴胺和去离子水的重量体积比(mg:mL)为2:1；盐酸多巴胺溶液的pH为8.5。其中的，氧化石墨烯悬浮液的溶剂为去离子水；氧化石墨烯和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；氧化石墨烯悬浮液配置过程如下：将一定量氧化石墨烯首先与去离子水共混后，超声一定时间使氧化石墨烯均匀分散；超声声强为0.4W/cm2；超声频率为40KHz；超声温度为25℃；超声时间为30min。其中的，I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水；I 型胶原和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；I型胶原溶液配置过程如下：用冰醋酸调节去离子水pH至一定值后，将一定量的I型胶原溶于其中；溶液pH值为5.0。
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，盐酸多巴胺溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S9，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，I型胶原溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3 次。
S10，重复步骤S7至步骤S9，重复次数为20次。
实施例5：
AHTi-GPC5@BSA植入材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；其中的预处理具体为使用目数为400、1000、2000和7000目的砂纸将钛片(Ti) 进行打磨抛光；如图1所示，即为打磨抛光后的钛片的表面扫描电镜(SEM) 图；将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗；超声清洗过程中：声强为0.4W/cm2，频率为40KHz，时间为20min，温度为25℃。将得到的预处理过的钛片浸泡在一定浓度的氢氧化钠溶液中，于一定温度下腐蚀处理一定时间；氢氧化钠溶液的浓度为5M；腐蚀温度为80℃；腐蚀时间为24h。
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；得到的产物的表面扫描电镜(SEM)图如图1所示；超声清洗过程中：声强为0.2 W/cm2，频率为40KHz，时间为5min，温度为25℃；烘干过程中：温度为40℃，时间为24h。
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；煅烧温度为450℃；煅烧时间为120min。
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；浸泡时间为2min；浸泡次数为3次。
S6，配置盐酸多巴胺溶液(3,4-二羟苯乙胺盐酸盐)、氧化石墨烯悬浮液、血清白蛋白(BSA)溶液、I型胶原溶液；其中的，盐酸多巴胺溶液的溶剂为去离子水；盐酸多巴胺和去离子水的重量体积比(mg:mL)为2:1；盐酸多巴胺溶液的pH为8.5。其中的，氧化石墨烯悬浮液的溶剂为去离子水；氧化石墨烯和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；氧化石墨烯悬浮液配置过程如下：将一定量氧化石墨烯首先与去离子水共混后，超声一定时间使氧化石墨烯均匀分散；超声声强为0.4W/cm2；超声频率为40 KHz；超声温度为25℃；超声时间为30min。其中的，牛血清白蛋白溶液的溶剂为PBS溶液；牛血清白蛋白和PBS溶液的重量体积比(mg:mL) 为1:1。其中的，I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水；I型胶原和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；I型胶原溶液配置过程如下：用冰醋酸调节去离子水pH至一定值后，将一定量的I型胶原溶于其中；溶液pH值为5.0。
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，盐酸多巴胺溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S9，将步骤S6中配制的牛血清白蛋白溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S10，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，I型胶原溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3 次。
S11，重复步骤S7至步骤S10，重复次数为5次。
实施例6：
AHTi-GPC10@BSA植入材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；其中的预处理具体为使用目数为400、1000、2000和7000目的砂纸将钛片(Ti) 进行打磨抛光；如图1所示，即为打磨抛光后的钛片的表面扫描电镜(SEM) 图；将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗；超声清洗过程中：声强为0.4W/cm2，频率为40KHz，时间为20min，温度为25℃。将得到的预处理过的钛片浸泡在一定浓度的氢氧化钠溶液中，于一定温度下腐蚀处理一定时间；氢氧化钠溶液的浓度为5M；腐蚀温度为80℃；腐蚀时间为24h。
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；得到的产物的表面扫描电镜(SEM)图如图1所示；超声清洗过程中：声强为0.2 W/cm2，频率为40KHz，时间为5min，温度为25℃；烘干过程中：温度为40℃，时间为24h。
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；煅烧温度为450℃；煅烧时间为120min。
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；浸泡时间为2min；浸泡次数为3次。
S6，配置盐酸多巴胺溶液(3,4-二羟苯乙胺盐酸盐)、氧化石墨烯悬浮液、血清白蛋白(BSA)溶液、I型胶原溶液；其中的，盐酸多巴胺溶液的溶剂为去离子水；盐酸多巴胺和去离子水的重量体积比(mg:mL)为2:1；盐酸多巴胺溶液的pH为8.5。其中的，氧化石墨烯悬浮液的溶剂为去离子水；氧化石墨烯和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；氧化石墨烯悬浮液配置过程如下：将一定量氧化石墨烯首先与去离子水共混后，超声一定时间使氧化石墨烯均匀分散；超声声强为0.4W/cm2；超声频率为40 KHz；超声温度为25℃；超声时间为30min。其中的，牛血清白蛋白溶液的溶剂为PBS溶液；牛血清白蛋白和PBS溶液的重量体积比(mg:mL) 为1:1。其中的，I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水；I型胶原和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；I型胶原溶液配置过程如下：用冰醋酸调节去离子水pH至一定值后，将一定量的I型胶原溶于其中；溶液 pH值为5.0。
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，盐酸多巴胺溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S9，将步骤S6中配制的牛血清白蛋白溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S10，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，I型胶原溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3 次。
S11，重复步骤S7至步骤S10，重复次数为10次。
实施例7：
AHTi-GPC20@BSA植入材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；其中的预处理具体为使用目数为400、1000、2000和7000目的砂纸将钛片(Ti) 进行打磨抛光；如图1所示，即为打磨抛光后的钛片的表面扫描电镜(SEM) 图；将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗；超声清洗过程中：声强为0.4W/cm2，频率为40KHz，时间为20min，温度为25℃。将得到的预处理过的钛片浸泡在一定浓度的氢氧化钠溶液中，于一定温度下腐蚀处理一定时间；氢氧化钠溶液的浓度为5M；腐蚀温度为80℃；腐蚀时间为24h。
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；得到的产物的表面扫描电镜(SEM)图如图1所示；超声清洗过程中：声强为0.2 W/cm2，频率为40KHz，时间为5min，温度为25℃；烘干过程中：温度为40℃，时间为24h。
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；煅烧温度为450℃；煅烧时间为120min。
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；浸泡时间为2min；浸泡次数为3次。
S6，配置盐酸多巴胺溶液(3,4-二羟苯乙胺盐酸盐)、氧化石墨烯悬浮液、血清白蛋白(BSA)溶液、I型胶原溶液；其中的，盐酸多巴胺溶液的溶剂为去离子水；盐酸多巴胺和去离子水的重量体积比(mg:mL)为2:1；盐酸多巴胺溶液的pH为8.5。其中的，氧化石墨烯悬浮液的溶剂为去离子水；氧化石墨烯和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；氧化石墨烯悬浮液配置过程如下：将一定量氧化石墨烯首先与去离子水共混后，超声一定时间使氧化石墨烯均匀分散；超声声强为0.4W/cm2；超声频率为40 KHz；超声温度为25℃；超声时间为30min。其中的，牛血清白蛋白溶液的溶剂为PBS溶液；牛血清白蛋白和PBS溶液的重量体积比(mg:mL) 为1:1。其中的，I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水；I型胶原和去离子水的重量体积比(mg:mL)为1:1；I型胶原溶液配置过程如下：用冰醋酸调节去离子水pH至一定值后，将一定量的I型胶原溶于其中；溶液 pH值为5.0。
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，盐酸多巴胺溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S9，将步骤S6中配制的牛血清白蛋白溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，氧化石墨烯悬浮液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3次。
S10，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；其中的，I型胶原溶液体积为0.1mL；反应温度为25℃；反应时间为30min；清洗时间为2min；清洗次数为3 次。
S11，重复步骤S7至步骤S10，重复次数为20次。
实验例1：
将实施例1～4中得到的中间物和产物进行观察，可知：
碱热-煅烧处理后，材料表面出现了均匀的网状纳米结构(图1)； AHTi-PGC5表面已有可见的膜状物形成，但是不能完全覆盖底层的网状纳米结构；而AHTi-PGC10和AHTi-PGC20表面则完全被PDA/GO/Col(PGC) 纳米膜覆盖，且显得更加平整。上述形貌变化表明基于PGC的生物活性缓释涂层在样本表面被成功制备，该结论进一步得到了X射线光电子能谱(XPS)(图2)和元素含量结果(图3)的验证。
从图2中XPS结果可发现：与纯钛(Ti)组相比，碱热-煅烧处理的样本(AHTi)表面的元素组成没有发生显著变化；但PGC生物活性缓释涂层形成后，在材料表面只能检测到C、N和O三种元素，基底特征元素Ti已完全消失，这表明样本表面相应涂层稳定生成。
从图3中元素含量数据可观测到：O元素是Ti和AHTi样本表面最主要的元素，Ti含量其次，C含量则低于20％；在AHTi-PGC5、AHTi-PGC10 和AHTi-PGC20样本表面，C含量显著增加到87％以上，而O元素降低到 5％以下。这主要是因为C是聚多巴胺、氧化石墨烯和I型胶原最主要的组成元素。
综上所述，实施例1～4中的生物活性物质缓释涂层修饰的钛基植入材料被成功制备。
实验例2：
将实施例1～4中得到的样本材料表面上进行骨髓间充质干细胞 (BMSCs)增殖检测，具体实验步骤如下：
1)初始浓度为2×104个/孔的BMSCs被接种于各样本表面，培养7 和14天后，移除旧培养基，再每孔添加200μL含20μL CCK-8的无血清培养基；
2)细胞孵育0.5h后，于450nm波长下测量溶液吸光度。
实验结果如图4所示，即为骨髓间充质干细胞在各样本表面培养7和 14天后的细胞活性图，置信区间为99.5％(*p<0.05)、99.9％(**p<0.01) 和99.99％(***p<0.001)；
从图4中可发现：与Ti组相比，AHTi样本对BMSCs表现出显著的细胞毒性；但PGC生物活性缓释涂层生成后，材料的细胞相容性显著改善， AHTi-PGC20样本呈现出最优越的BMSCs活性。
上述结果表明，PGC生物活性缓释涂层功能化钛基植入体拥有相对优越的细胞相容性。
实验例3：
将实施例1～4中得到的样本表面进行BMSCs成骨分化性能检测，具体实验步骤如下：
1)以初始浓度为2×104个/孔将BMSCs接种于不同的钛样本表面；
2)培养4和7天后，用碱性磷酸酶活性检测试剂盒对细胞碱性磷酸酶表达进行定量分析，具体实验流程可参考试剂盒说明书；
3)培养14和21天后，用茜素红染液对细胞基质矿化进行染色及定量分析，具体实验流程可参考试剂盒说明书；
实验结果如图5和图6所示，即为BMSCs在各样本表面培养一定天数后的碱性磷酸酶活性及矿化染色的定量数据统计图，置信区间为99.5％ (*p<0.05)、99.9％(**p<0.01)和99.99％(***p<0.001)；
从图5和图6中的相应结果中可看出：与Ti和AHTi组相比，AHTi-PGC5、 AHTi-PGC10和AHTi-PGC20样本对BMSCs的成骨分化有显著的促进作用，且AHTi-PGC20样本表现最优越的促分化效果。
上述结果表明，PGC生物活性缓释涂层具有良好的促成骨分化性能，这为将其开发成为骨科用个性化、多功能涂层奠定了基础。
实验例4：
在实施例4基础上，以BSA为生物活性物质模型，验证PGC涂层缓控释生物活性物质的能力。
实验结果如图7、8和9所示，即为不同载BSA的缓释涂层功能化植入体表面电子扫描电镜(SEM)图、涂层中BSA含量定量数据统计图以及 PBS环境中不同的载BSA的缓释涂层的BSA释放行为图，置信区间为 99.99％(***p<0.001)。
从图7中可发现：载BSA后，涂层的表面形貌没有发生显著变化。
从图8中可发现：随着PGC纳米膜的层数的增加，BSA的装载量显著增加，这说明通过控制PGC纳米膜的层数，就可以调控生物活性物质的装载量。
从图9中可发现：随着PGC纳米膜的层数的增加，BSA的释放速率逐渐减小，但当层数达到10层以后，释放速率趋于稳定，这说明通过控制PGC 纳米膜的层数，可调控生物活性物质的释放速率。
以上结果表明，PGC涂层具有优良的生物活性物质缓控释能力，且仅通过PGC纳米膜层数的控制，即可调控生物活性物质的装载量和释放速率。
以上所述为本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，根据本发明的教导，在不脱离本发明的原理和精神的情况下凡依本发明申请专利范围所做的均等变化、修改、替换和变型，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (10)

1.一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1，将预处理过的钛片浸入到氢氧化钠溶液中进行腐蚀处理；
S2，将腐蚀样本置于去离子水中，进行超声清洗，烘干备用；
S3，将得到的钛样本浸泡在稀盐酸溶液中；
S4，将步骤S3中得到的钛样本在马弗炉中煅烧；
S5，将步骤S4中得到的钛样本置于去离子水中浸泡清洗后烘干备用；
S6，配置盐酸多巴胺溶液、氧化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液；
S7，将步骤S6中配制的盐酸多巴胺溶液滴加到步骤S5中得到的预化处理钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S8，将步骤S6中配制的氧化石墨烯悬浮液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S9，将步骤S6中配制的I型胶原溶液滴加到步骤S7中得到的钛样本表面进行反应，而后去离子水清洗；
S10，重复步骤S7至步骤S9。
2.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：所述步骤S1中钛片的预处理具体过程为：使用目数为400～8000目的砂纸将钛片进行打磨抛光，将打磨抛光后的钛片依次用乙醇和去离子水进行超声清洗，且超声清洗的声强为0.1～0.5W/cm2、频率为30～50KHz、时间为5～30min、温度为0～30℃。
3.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：所述步骤S1的氢氧化钠溶液的浓度为1～10M，所述步骤S1的反应温度为50～80℃，所述步骤S1的腐蚀时间为12～24h。
4.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：所述步骤S3的稀盐酸溶液的浓度为0.01～0.5M，所述浸泡的时间为30～150min。
5.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：所述步骤S4的煅烧温度为250～500℃、煅烧时间为30～150min。
6.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：所述步骤S6中的盐酸多巴胺溶液、氧化石墨烯悬浮液的溶剂均为去离子水，且盐酸多巴胺、氧化石墨烯和去离子水的重量体积比mg:mL均为0.1～5.0:0～10.0；所述盐酸多巴胺溶液的pH为7.0～10.0。
7.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：所述步骤S6中的I型胶原溶液的溶剂为冰醋酸和去离子水，其中I型胶原和去离子水的重量体积比mg:mL为0.1～5.0:0～10.0；所述I型胶原溶液的pH值为4.0～6.0。
8.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：所述步骤S7-S9中的盐酸多巴胺溶液、化石墨烯悬浮液、I型胶原溶液的体积均为0.05～0.2mL，步骤S7-S9的反应温度均为20～40℃、反应时间均为0.1～120min、清洗时间均为0.1～2min、清洗次数均为1～5次。
9.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法，其特征在于：所述步骤S2和S5中超声清洗过程中：声强为0.1～0.5W/cm2，频率为30～50KHz，时间为0.5～5min，温度为0～30℃；烘干过程中：温度为30～100℃，时间为6～24h。
10.一种根据权利要求1～9任一项所述的基于聚多巴胺/氧化石墨烯/胶原纳米膜生物活性缓释涂层构建方法所制得的生物活性物质缓释涂层的应用。
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