CN112569361A - 一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法，所述组合物包括以下重量份的组分：哌柏西利75‑125份、填充剂260‑280份、助悬剂30‑45份、助流剂5份和矫味剂4‑14份；所述制备方法包括S1、将配方量的哌柏西利，微粉化处理，粒径控制在D90小于20微米；S2、将微粉化处理的哌柏西利与过筛后的填充剂、助悬剂、粘合剂混合并进行流化床制粒，得到活性组分；S3、向活性组分中加入过筛后的助流剂、润滑剂和矫味剂，混合均匀，分装即得。本发明的哌柏西利干混悬组合物稳定性好，生物利用度高、口服吸收迅速，工艺简单、携带运输方便，对吞咽困难的患者顺应性更好，更容易吞咽。

Description

一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法。
背景技术
哌柏西利，化学名为e6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2-3-d]嘧啶-7-酮，结构式如下所示：
Figure BDA0002874972530000011
哌柏西利是用于治疗一线联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后女性，激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性的乳腺癌。
哌柏西利是全球首个上市的细胞周期素依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，目前已在美国、欧盟、日本、中国等多个国家和地区上市。曾2次被FDA授予快速审评通道，以及1次突破性疗法认定。
它先于2015年02月03日获得FDA上市批准，用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。后于2016年02月19日，被FDA批准扩大适应症，联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。
哌柏西利原料药在pH高于4时溶解性极差，生物利用度低。且哌柏西利制剂的规格为75mg，100mg和125mg，规格较大，制成固体制剂时单剂量较大，胶囊和片剂尺寸都偏大，存在患者吞咽困难的问题。
干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。大多数混悬剂为液体制剂，干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜的方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水迅速分散成混悬剂，有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。在混悬剂中药物以微粒状态分散，分散度较大，胃肠道吸收迅速，有利于提高生物利用度。
CN105213322A公开了一种干法制粒工艺制备的药用组合物，以帕波克利或其药用盐为有效成分，添加适宜辅料如填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，通过干法制粒后压片或胶囊填充制成，制备的药用组合物具有高稳定性与高生物利用度的特性，但该发明是针对帕波克利的性质特点而设计，利用该制备方法制备的哌柏西利干混悬剂的稳定性差，溶出度低，不符合临床用药的要求。因此，该发明并不适用于制备哌柏西利干混悬组合物。
CN105816437A公开了一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法，该药物制剂包括帕布昔利布和酸性辅料以及任选的亲水性高分子材料，制备方法为将帕布昔利布与酸性辅料混合后，再共同粉碎后制成制剂，控制粒径在20微米，药物在pH 6.0下60分钟的累积溶出度提高到68.7％。该发明使用了固体分散体工艺，工艺复杂不适合工业化生产，其溶出度对pH敏感性增强，在pH>4时溶出度稳定性不好。
因此，亟需提供一种稳定性好，溶出度高，符合临床要求的哌柏西利干混悬组合物及其制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
一种哌柏西利干混悬组合物，包括以下重量份的组分：哌柏西利75-125份、填充剂260-280份、助悬剂30-45份、助流剂4-6份和矫味剂4-14份。
优选地，所述哌柏西利、填充剂和助悬剂的质量比为125:270:36-42；进一步优选为125:270:40。
优选地，所述哌柏西利的粒径D90小于20微米；进一步优选地，所述哌柏西利的粒径D90为15微米。
优选地，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、预交化淀粉、淀粉和甘露醇和蔗糖中的至少一种；进一步优选为乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和甘露醇中的至少一种。
优选地，所述助悬剂包括阿拉伯胶、黄原胶、槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和皂土硅酸铝镁中的至少一种；进一步优选为槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的至少一种。
优选地，所述助流剂包括二氧化硅和滑石粉中的至少一种；进一步优选为二氧化硅。
优选地，所述矫味剂包括甜菊素、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、柠檬酸、橘子香精、樱桃香精、薄荷香精和甜橙香精中的至少一种；进一步优选为蔗糖、阿斯巴甜和橘子香精中的至少一种。
本发明还提供了上述哌柏西利干混悬组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将配方量的哌柏西利，微粉化处理，粒径控制在D90小于20微米；
S2、将微粉化处理的哌柏西利与过筛后的填充剂、助悬剂、粘合剂混合并进行流化床制粒，得到活性组分；
S3、向步骤S2得到的活性组分中加入助流剂、润滑剂和矫味剂，混合均匀，分装即得。
优选地，步骤S1中所述粒径D90为15微米。
优选地，步骤S2中所述过筛为过40目筛。
本发明还提供了上述哌柏西利干混悬组合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
本发明的哌柏西利干混悬组合物稳定性好，生物利用度高、口服吸收迅速，工艺简单、携带运输方便，同时对癌症晚期患者等吞咽困难的患者顺应性更好，更容易吞咽。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的技术方案做进一步详述。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
如无特殊说明，本发明所采用的原料均为普通市售产品。
基础实施例
一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
一种哌柏西利干混悬组合物，包括以下重量份的组分：哌柏西利75-125份、填充剂260-280份、助悬剂30-45份、助流剂4-6份和矫味剂4-14份；
其中，所述哌柏西利、填充剂和助悬剂的质量比为125:270-280:36-42；进一步优选为125:280:40。
其中，所述哌柏西利的粒径D90小于20微米；进一步优选地，所述哌柏西利的粒径D90为15微米。
其中，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、预交化淀粉、淀粉和甘露醇和蔗糖中的至少一种；进一步优选为乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和甘露醇中的至少一种。
其中，所述助悬剂包括阿拉伯胶、黄原胶、槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和皂土硅酸铝镁中的至少一种；进一步优选为槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的至少一种。
其中，所述助流剂包括二氧化硅和滑石粉中的至少一种；进一步优选为二氧化硅。
其中，所述矫味剂包括甜菊素、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、柠檬酸、橘子香精、樱桃香精、薄荷香精和甜橙香精中的至少一种；进一步优选为蔗糖、阿斯巴甜和橘子香精中的至少一种。
上述哌柏西利干混悬组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将配方量的哌柏西利，微粉化处理，粒径控制在D90小于20微米；
S2、将微粉化处理的哌柏西利与过筛后的填充剂、助悬剂、粘合剂混合并进行流化床制粒，得到活性组分；
S3、向步骤S2得到的活性组分中加入助流剂、润滑剂和矫味剂，混合均匀，分装即得。
实施例1-5一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
实施例1-5的哌柏西利干混悬组合物的组分和用量如表1所示，表中“-”表示不存在。
表1哌柏西利干混悬组合物的组分和用量(1000个制剂单位)
Figure BDA0002874972530000051
Figure BDA0002874972530000061
实施例6-8一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
实施例6-8的哌柏西利干混悬组合物的组分和用量如表2所示，表中“-”表示不存在。
表2哌柏西利干混悬组合物的组分和用量(1000个制剂单位)
Figure BDA0002874972530000062
上述实施例1-5和实施例6-8的制备方法为：
S1、将配方量的哌柏西利，微粉化处理，粒径控制在D90为15微米；
S2、将微粉化处理的哌柏西利与过筛后的填充剂、助悬剂、粘合剂混合并进行流化床制粒，得到活性组分；
S3、向步骤S2得到的活性组分中加入助流剂、润滑剂和矫味剂，混合均匀，分装即得。
对比例1
本对比例与实施例6区别在于：哌柏西利干混悬组合物中，海藻酸钠代替甲基纤维素。
对比例2
本对比例与实施例6区别在于：哌柏西利干混悬组合物中，填充剂为290g、助悬剂为50g，其中，乳糖为150g，无水磷酸氢二钠为140g、甲基纤维素为25g，槐豆胶为12.5g、瓜尔树胶为12.5g。
对比例3
本对比例与实施例6区别在于：哌柏西利干混悬组合物中，甲基纤维素为10g，槐豆胶为25g、瓜尔树胶为5g。
实验例一干混悬组合物沉降性能测试
根据《中国药典》2010年版有关干混悬剂沉降体积比的规定进行试验，其中，F值在0-1之间，F值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂高度，混悬剂越稳定，结果如下表3所示。
表3
Figure BDA0002874972530000071
Figure BDA0002874972530000081
由上表可知，本发明实施例1-8制备的哌柏西利干混悬组合物的沉降体积比F均不低于0.90，表明本发明制备的哌柏西利干混悬组合物的稳定性好。同时发现，当哌柏西利、填充剂和助悬剂的质量比为125:270-280:36-42时，制备的哌柏西利干混悬组合物的沉降体积比F为0.94-0.96，稳定性较佳；当助悬剂由质量比为18-22:5-13:9-13的甲基纤维素、槐豆胶和瓜尔树胶组成时制备的哌柏西利干混悬组合物的稳定性更佳。
实验例二溶出度性能测试
按2010版《中国药典》二部附录X C溶出度测定法第二法(桨法)测定哌柏西利干混悬组合物中哌柏西利的溶出度。结果如表4所示。
表4溶出度测定结果/％
0min 5min 10min 20min 30min
实施例1 0.0 10.8 74.2 90.5 93.2
实施例2 0.0 10.6 74.5 86.7 90.5
实施例3 0.0 11.0 73.8 87.2 91.1
实施例4 0.0 10.9 78.6 89.7 92.6
实施例5 0.0 11.9 76.9 91.1 93.8
实施例6 0.0 20.8 88.6 96.8 98.1
实施例7 0.0 15.6 84.3 95.0 96.6
实施例8 0.0 16.7 85.6 95.2 97.0
对比例1 0.0 10.1 45.2 68.1 78.6
对比例2 0.0 10.4 53.8 70.1 80.1
对比例3 0.0 10.8 61.7 73.9 83.0
对比例4 0.0 8.9 35.8 63.5 76.4
由上表可知，本发明实施例1-8制备的哌柏西利干混悬组合物30min的累积溶出度为90.5-98.1％，表明本发明制备的哌柏西利干混悬组合物的生物利用度高。
同时发现，当助悬剂由质量比为18-22:5-13:9-13的甲基纤维素、槐豆胶和瓜尔树胶组成时制备的哌柏西利干混悬组合物30min的累积溶出度达到96.6-98.1％，表明，其制备的哌柏西利干混悬组合物的生物利用度更高。
综上所述，本发明的哌柏西利干混悬组合物稳定性好，生物利用度高、口服吸收迅速，工艺简单、携带运输方便，同时对癌症晚期患者等吞咽困难的患者顺应性更好，更容易吞咽。
需要强调的是，本发明所述的实施例是说明性的，而不是限定性的，因此本发明包括并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本发明的技术方案得出的其他实施方式，同样属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种哌柏西利干混悬组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：哌柏西利75-125份、填充剂260-280份、助悬剂30-45份、助流剂4-6份和矫味剂4-14份。
2.根据权利要求1所述的哌柏西利干混悬组合物，其特征在于，所述哌柏西利、填充剂和助悬剂的质量比为125:270-280:36-42。
3.根据权利要求1所述的哌柏西利干混悬组合物，其特征在于，所述哌柏西利的粒径D90小于20微米。
4.根据权利要求1所述的哌柏西利干混悬组合物，其特征在于，所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、预交化淀粉、淀粉、甘露醇和蔗糖中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的哌柏西利干混悬组合物，其特征在于，所述助悬剂包括阿拉伯胶、黄原胶、槐豆胶、瓜耳树胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和皂土硅酸铝镁中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的哌柏西利干混悬组合物，其特征在于，所述助流剂包括二氧化硅和滑石粉中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的哌柏西利干混悬组合物，其特征在于，所述矫味剂包括甜菊素、蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、柠檬酸、橘子香精、樱桃香精、薄荷香精和甜橙香精中的至少一种。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的哌柏西利干混悬组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将配方量的哌柏西利，微粉化处理，粒径控制在D90小于20微米；
S2、将微粉化处理的哌柏西利与过筛后的填充剂、助悬剂、粘合剂混合并进行流化床制粒，得到活性组分；
S3、向步骤S2得到的活性组分中加入助流剂、润滑剂和矫味剂，混合均匀，分装即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述粒径D90为15微米。
10.根据权利要求1-7任一项所述的哌柏西利干混悬组合物或权利要求8-9任一项所述的制备方法制备的哌柏西利干混悬组合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
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