CN112546296A - 具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料及其制备方法，属于生物医学工程领域。本发明提供一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，包括以下步骤：1)制备具有光效应的3,4,9,10‑苝四甲酸二酰胺二酸盐；2)制备具有自由氨基的聚氨基酸；3)制备具有3,4,9,10‑苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸；4)制备具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料。本发明所得复合骨修复材料具有光显效应和自定位功能，在一定波长下自动发光，能够自动定位，为手术操作带来极大方便，同时，其弯曲强度可达130MPa、模量可达8GPa，抗压强度可达150MPa、模量可达10GPa。
Description
技术领
本发明涉及一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料及制备方法，属于生物医学工程领域。
背景技术
成人脊柱由26块椎骨(颈椎7块，胸椎12块，腰椎5块，骶椎1块(刚出生时5块)、尾椎1块)、借韧带、关节及椎间盘连接而成。脊柱上端承托颅骨，下联髋骨，中附肋骨，并作为胸廓、腹腔和盆腔的后壁。脊柱具有支持躯干、保护内脏、保护脊髓和进行运动的功能。脊柱内部自上而下形成一条纵行的脊管，内有脊髓。由于生理疾病、日常生活习惯和各种疾病、损伤造成的脊柱椎骨形变、损伤、功能退化严重影响人体健康，如脊椎的骨质、椎间盘、韧带、肌肉发生病变，进而压迫、牵引刺激脊髓、脊神经、血管、植物神经从而出现复杂多样的症状：不能直立、头痛、眩晕、视力模糊、记忆力下降、颈肩酸痛、食欲不振、反胃、呕吐、下肢无力，严重者可能导致瘫痪。因此对病变和受损椎骨的修复是保证人体健康和正常生活的十分重要的手段。目前修复脊柱椎骨的材料主要有(1)金属与合金，其生物力学相差太大；(2)生物陶瓷，脆性太大、冲击破裂；(3)聚合物，惰性强、活性差。
从仿生的角度设计，聚氨基酸复合材料是比较理想的脊柱椎骨修复材料(聚氨基酸的构成基本单元是氨基酸，氨基酸也是构成人体蛋白质的基本单元。聚氨基酸在体内可以被特定的酶降解从而被人体所吸收，具有独特的生物相容性和生物可降解性)。近十年本发明申请人致力于将氨基酸用于骨组织修复材料，从分子链设计、无机填充物选择、以及全有机填充聚氨基酸等，如聚合物形式的组织修复材料及制备方法(CN 101342383 B)、多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料及制备方法(CN 101385869 B)、含钙的磷酸盐成分的可降解生物活性复合材料及制备方法(CN 101417149 B)、氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料及制备方法(CN 101560326 B)、多元氨基酸聚合物-羟基磷灰石骨修复材料、支撑型植入物及制备方法(CN104324415B)、可控降解多元氨基酸共聚物-有机钙/磷盐填充型复合骨植入物及制备方法(CN 104307048 B)等，但是真正与骨组织结构和性能接近的修复体及其骨移植物还需要更深入的研究。本发明申请人还提出了温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植物材料及其制备方法，为生物力学跟匹配的骨修复材料提供了一个可选的途径。
但是脊柱椎骨的修复手术一般式置换掉原有病变、受损和功能退化的椎体、椎间盘等，需要进行病灶病变、受损和功能退化的椎体、椎间盘清除，并植入人造椎骨进行替换、获得支撑和生理功能，恢复脊柱的正常功能。在此过程中需要把人工椎骨精确的植入到原有椎骨位置，稍有变差就会导致功能发挥效果以及其他副作用。因此，对植入椎骨的精确定位异常重要。但是聚氨基酸和其它聚合物一样，容易被X光透过、需要靠在聚合物人工椎骨上加入钽或钛金属进行显影定位，这种方法既增加制造过程的复杂性、又导致终身长期留在体内，因此寻找更科学合理的光显和定位方法显得非常重要。
现有技术中尚未有具有光显效应和自定位功能的骨修复材料的相关报道。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料，所得材料在一定波长下自动发光，能够自动定位，为手术操作带来极大方便。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)制备具有光效应的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐：先将3,4,9,10-苝四甲酸二酐与脂肪族二胺反应形成带有双氨基末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺，所得产物再与含镧系元素的化合物反应形成具有光效应的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐；
2)制备具有自由氨基的聚氨基酸：直链非α氨基酸与碱性氨基酸聚合形成有氨基端基的聚氨基酸；
3)制备具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸：先将步骤1)制得的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐与双酰氯反应形成具有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯；所得产物再与步骤2)制得的带有自由氨基的聚氨基酸在无水极性溶剂中反应形成具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸；
4)制备具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料：将步骤3)所得具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸与成骨诱导剂复合，形成具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料；其中，所述成骨诱导剂为金属无机酸盐或金属有机盐，所述金属为有利于骨形成的金属元素。
进一步，步骤1)中，所述脂肪族二胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,7-庚二胺、1,8-辛二胺、1,9-壬二胺和1,10-癸二胺等。
进一步，步骤1)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酐与脂肪族二胺的摩尔比为：1～1.10:1.0。
进一步，步骤1)中，所述含镧系元素的化合物记为MX，其中，M＝镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥，X＝碳酸根、氢氧根、硫酸根、硝酸根或者卤素；即含镧系元素的化合物为镧系元素的氧化物、氢氧化物或者盐类。
进一步，步骤1)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酐与含镧系元素的化合物中镧系元素的摩尔比为：1:0.5～1.0。
进一步，步骤1)中，所述制备具有光效应的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐的方法为：把真空干燥过的脂肪族二胺溶解到干燥的极性非质子溶剂中，再加入真空干燥过的3,4,9,10-苝四甲酸，在干燥过的氮气保护下于常温下搅拌3～18小时(优选6～12小时)；然后加入真空干燥过的含镧系元素的化合物，继续在惰性气体保护下于常温搅拌1～9小时，(优选2～4小时)；再将反应液倒进常温去离子水中，搅拌洗涤，重复至少4次后，用无水乙醇洗涤2～3次；最后在真空烘箱中于50～70(优选为60℃)℃干燥6～24小时(优选8～12小时)，得到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐。
更进一步，上述制备具有光效应的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐的方法的方法中，所述极性非质子溶剂选自：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-环己基吡咯烷酮(NCHP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基酰胺、N-乙基己内酰胺、N,N-乙烯基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(MI)内酰胺、四甲基脲、二甲基亚砜或环丁砜中任一种。
进一步，步骤2)中，所述具有自由氨基的聚氨基酸中直链非α氨基酸占带有自由氨基的聚氨基酸的摩尔数的60～95％，碱性氨基酸占带有自由氨基的聚氨基酸的摩尔数的5～40％。
进一步，步骤2)中，所述直链非α氨基酸选自：甘氨酸、β-丙氨酸γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸、ε-氨基己酸、ζ-氨基庚酸、η-氨基辛酸、θ-氨基壬酸、ι-氨基癸酸、κ-氨基十一酸或λ-氨基十二酸中的至少一种。
进一步，步骤2)中，所述碱性氨基酸选自：懒氨酸、精氨酸或组氨酸中的至少一种。
进一步，步骤2)中，所述制备具有自由氨基的聚氨基酸的方法为：将直链非α氨基酸和碱性氨基酸混合后，在惰性气体保护下逐步升温到180～210℃，然后在210℃保温1～5个小时，逐步升温到215～250℃，在该温度区间下保持0.5～3.5小时，得到有氨基端基的聚氨基酸。
进一步，上述制备具有自由氨基的聚氨基酸的方法中，还可加入催化剂，所述催化剂选自：磷酸、钛酸酯或者辛酸亚锡；由于氨基酸本身也是聚合催化剂，也可以不加入催化剂。
进一步，步骤3)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐与双酰氯的摩尔比例为0.4～1.10：1.0。
进一步，步骤3)中，所述双酰氯为脂肪族双酰氯或者是芳香族双酰氯，优选芳香族双酰氯。
更进一步，步骤3)中，所述双酰氯选自：对苯二甲酰氯、间苯二甲酰氯、4，4‘-联苯基乙酰氯、2,6-萘二甲酰氯、2,6-吡啶二甲酰氯、2,2-联吡啶-4,4-二甲酰氯、2,5-呋喃二甲酰氯或1,3,5-苯三甲酰氯等。
进一步，步骤3)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯与带有自由氨基的聚氨基酸的摩尔比例为：0.10～0.25:0.09～0.75。
进一步，步骤3)中，具有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯采用下述方法制得：将3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐溶解到干燥的极性非质子溶剂中，在惰性气体保护下，加入双酰氯，搅拌1～5小时(优选2～3小时)，得到有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯。
更进一步，上述制备具有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯的方法中，所述极性非质子溶剂选自：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-环己基吡咯烷酮(NCHP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基酰胺、N-乙基己内酰胺、N,N-乙烯基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(MI)内酰胺、四甲基脲、二甲基亚砜或环丁砜中任一种。
进一步，步骤3)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯与步骤2)制得的具有自由氨基的聚氨基酸在无水极性溶剂中反应形成具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸的方法为：将具有氨基端基的聚氨基酸加入到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯中，氮气保护下继续搅拌1～5小时(优选2～3小时)。
更进一步，所述形成具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸的方法中，所述无水极性溶剂选自：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-环己基吡咯烷酮(NCHP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基酰胺、N-乙基己内酰胺、N,N-乙烯基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(MI)内酰胺、四甲基脲、二甲基亚砜或环丁砜中任一种。
进一步，步骤4)中，具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料中成骨诱导剂的含量为25～65wt％。
进一步，步骤4)中，所述金属无机酸盐或金属有机盐为磷酸盐、甘油磷酸盐、类骨磷灰石、硅酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或碳酸盐等。选择原则是中性、微溶、难溶性盐，且无毒、含有有利于骨形成的金属元素。
更进一步，所述成骨诱导剂为类骨磷灰石、磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸钙石或磷酸锶。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料，其采用上述制备方法制得。
本发明要解决的第三个技术问题是指出：上述具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料能够加工成颈椎融合器、胸腰椎融合器、椎体、椎板或不规则骨创伤支撑体使用。将具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料通过常规加工成型工艺加工成临床所需形状即可，如将具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪、注塑机等注塑成标准样条、各种临床所需要的形状；注塑温度为160℃～330℃(优选为180～290℃)，注塑压力750～1250bar。
本发明的有益效果：
本发明提供一种具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料，在一定波长下自动发光，能够自动定位，为手术操作带来极大方便，同时，其弯曲强度可达130MPa、模量可达8GPa，抗压强度可达150MPa、模量可达10GPa，与人体密质骨一致、具有良好的生物力匹配性能，并具有成骨活性，在承重骨修复、重建和替代方面具有广泛的应用前景。
具体实施方式
本发明提供一种具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：
(一)先通过3,4,9,10-苝四甲酸二酐与脂肪族二胺反应带有双氨基末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺(I)，然后与镧系元素反应形成具有光效应的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(II)；3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(II)通过其稠环结构的光电效应与镧系元素离子的光电效应协同，可以在一定波长下发光或者对X射线阻隔而显像，从而具备材料在光和射线下的定位功能；具体反应式如下所示：
(二)合成具有氨基端基的聚氨基酸(III)，作为具有较高强度、并能与3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(II)发生偶合反应的主链聚氨基酸分子；是通过将直链非α氨基酸与碱性氨基酸聚合形成带有自由氨基的聚氨基酸，反应式如下所示：
其中直链氨基酸为m＝1-11，m＝1，
甘氨酸；m＝2，为
(β-丙氨酸)；m＝3，为
(γ-氨基丁酸)；m＝4，为
(δ-氨基戊酸)；m＝5，为
(ε-氨基己酸)；m＝6，为
(三)3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(II)与双酰氯反应形成具有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯(IV)：称取一定量的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(III)溶解到氧化钙干燥过的极性非质子溶剂中，在氮气保护下、加入计算比例的双酰氯，搅拌1-5小时，得到有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯(IV)；进一步，称取计算比例的具有氨基端基的聚氨基酸(III)，加入到反应体系中，氮气保护下继续搅拌1-5小时；具体反应式如下：
(四)称取无机化合物如磷酸镁、类骨磷灰石等，加入到反应体系中，继续在氮气保护下搅拌1-5小时(优选2-3小时)，得到具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)，结构式如下所示：
本发明是利用3,4,9,10-苝四甲酸二酐自身的结构在一定波长下具有发光效应，结合特定稀土元素的发光效应，通过脂肪族二胺和酰氯反应，使其能够与聚氨基酸结合，形成具有光显效应、显示形状二定位的聚合物；再通过无机物的增强和钙磷等离子的加入，从而形成具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
实施例1
在3L带有干燥氮气保护、搅拌和温度计的三颈瓶中，加入于80℃真空干燥过的3,4,9,10-苝四甲酸二酐392.32g,和1L灼烧的氧化钙干燥过的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)，在干燥过的氮气保护下搅拌，加入干燥过的116.2g1,6-己二胺，与常温搅拌6小时。然后加入80g干燥过的氧化铒，继续在氮气保护下于常温搅拌6小时。然后将反应液倒进常温去离子水中，搅拌洗涤，重复4次后，用无水乙醇洗涤2-3次。在真空烘箱中于60℃干燥10小时。得到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸铒盐(II)650g。
分别称取ε-氨基己酸1050g,羟脯胺酸130g、赖氨酸150g，加入2500ml三颈瓶中，加500ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融等方式判断脱水处理是否已完成)；脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1小时，之后继续升温至220℃进行聚合反应3小时，完成反应，冷却至室温，将得到的聚氨基酸粉碎成为100目的颗粒，得到1150g端基为氨基的聚氨基酸(III)，并在真空干燥器中保存备用。
称取3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(III)65g,溶解到500ml氧化钙干燥过的的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中，在氮气保护下、加入40.6的对苯二甲酰氯，搅拌3小时，得到有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯(IV)。然后加入230端基为氨基的聚氨基酸(III，ε)；氮气保护下继续搅拌并升温到60℃、保持3小时。
称取280g类骨磷灰石加入到上述反应体系中，继续在氮气保护下60℃搅拌3小时。然后将产品倒入到5000ml去离子水中，搅拌升温到60℃，保留30分钟，然后过滤，并用去离子水洗涤4次，无水乙醇洗涤2次，与60℃真空烘箱干燥；得到600g得到具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)。
将上述复合骨修复材料(VI)粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪、注塑机等注塑成标准样条；其注塑温度为210℃，注塑压力750～1250bar。测得复合骨修复材料的抗压强度为135MPa，弯曲强度110MPa，弯曲模量6.5GPa，与人体密质骨接近。通过在800℃6小时灼烧，类骨磷灰石含量为46wt％。
该材料在154μm波长附近发出粉红色光、能够清晰显形和定位，并在X射线照射下出现清晰轮廓，能够方便手术中的精确定位。
实施例2
在3L带有干燥氮气保护、搅拌和温度计的三颈瓶中，加入于80℃真空干燥过的3,4,9,10-苝四甲酸二酐392.32g,和1L灼烧的氧化钙干燥过的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)，在干燥过的氮气保护下搅拌，加入干燥过的116.2g1,6-己二胺，与常温搅拌6小时。然后加入80g干燥过的氧化铒，继续在氮气保护下于常温搅拌6小时。然后将反应液倒进常温去离子水中，搅拌洗涤，重复4次后，用无水乙醇洗涤2-3次。在真空烘箱中于60℃干燥10小时；得到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸铒盐(II)650g。
分别称取ζ-氨基庚酸1162g,羟脯胺酸130g、赖氨酸150g，加入2500ml三颈瓶中，加500ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融等方式判断脱水处理是否已完成)；脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1小时，之后继续升温至220℃进行聚合反应3小时，完成反应，冷却至室温，将得到的聚氨基酸粉碎成为100目的颗粒，得到1290g端基为氨基的聚氨基酸(III)，并在真空干燥器中保存备用。
称取3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(III)65g,溶解到500ml氧化钙干燥过的的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中，在氮气保护下、加入40.6的对苯二甲酰氯，搅拌3小时，得到有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯(IV)。然后加入260端基为氨基的聚氨基酸(III，ζ)；氮气保护下继续搅拌并升温到60℃、保持3小时。
称取265g类骨磷灰石加入到上述反应体系中，继续在氮气保护下60℃搅拌3小时。然后将产品倒入到5000ml去离子水中，搅拌升温到60℃，保留30分钟，然后过滤，并用去离子水洗涤4次，无水乙醇洗涤2次，与60℃真空烘箱干燥。得到600g得到具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)。
将上述复合骨修复材料(VI)粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪、注塑机等注塑成标准样条。其注塑温度为220℃，注塑压力750～1250bar。其抗压强度为150MPa，弯曲强度120MPa，弯曲模量8.0GPa,与人体密质骨接近。通过在800℃6小时灼烧，类骨磷灰石含量为45wt％。
该材料在154μm波长附近发出粉红色光、能够清晰显形和定位，并在X射线照射下出现清晰轮廓，能够方便手术中的精确定位。
实施例3
在3L带有干燥氮气保护、搅拌和温度计的三颈瓶中，加入于80℃真空干燥过的3,4,9,10-苝四甲酸二酐392.32g,和1L灼烧的氧化钙干燥过的DMAc N,N-二甲基乙酰胺，在干燥过的氮气保护下搅拌，加入干燥过的116.2g1,6-己二胺，与常温搅拌6小时。然后加入166g干燥过的碳酸铽，继续在氮气保护下于常温搅拌6小时。然后将反应液倒进常温去离子水中，搅拌洗涤，重复4次后，用无水乙醇洗涤2-3次。在真空烘箱中于60℃干燥10小时。得到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸铽盐(II)645g。
分别称取ε-氨基己酸1050g，羟脯胺酸130g、赖氨酸150g，加入2500ml三颈瓶中，加500ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融等方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1小时，之后继续升温至220℃进行聚合反应3小时，完成反应，冷却至室温，将得到的聚氨基酸粉碎成为100目的颗粒，得到1150g端基为氨基的聚氨基酸(III)，并在真空干燥器中保存备用。
称取3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(III)64.5g，溶解到500ml氧化钙干燥过的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中，在氮气保护下、加入40.6的间二甲酰氯，搅拌3小时，得到有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯(IV)。然后加入230端基为氨基的聚氨基酸(III，ε)。氮气保护下继续搅拌并升温到60℃、保持3小时。
称取245g磷酸三钙加入到上述反应体系中，继续在氮气保护下60℃搅拌3小时。然后将产品倒入到5000ml去离子水中，搅拌升温到60℃，保留30分钟，然后过滤，并用去离子水洗涤4次，无水乙醇洗涤2次，与60℃真空烘箱干燥。得到565g得到具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)。
将上述复合骨修复材料(VI)粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪、注塑机等注塑成标准样条。其注塑温度为210℃，注塑压力750～1250bar。其抗压强度为145MPa，弯曲强度115MPa，弯曲模量7.5GPa,与人体密质骨接近；通过在800℃6小时灼烧，类骨磷灰石含量为43wt％。
该材料在226nm、545附近波长发出较强绿色荧光、能够清晰显形和定位，并在X射线照射下出现清晰轮廓，能够方便手术中的精确定位。
实施例4
在3L带有干燥氮气保护、搅拌和温度计的三颈瓶中，加入于80℃真空干燥过的3,4,9,10-苝四甲酸二酐392.32g,和1L灼烧的氧化钙干燥过的DMAc N,N-二甲基乙酰胺，在干燥过的氮气保护下搅拌，加入干燥过的116.2g1,6-己二胺，与常温搅拌6小时。然后加入64g干燥过的氢氧化镨，继续在氮气保护下于常温搅拌6小时。然后将反应液倒进常温去离子水中，搅拌洗涤，重复4次后，用无水乙醇洗涤2-3次。在真空烘箱中于60℃干燥10小时。得到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸镨盐(II)640g。
分别称取ε-氨基己酸1050g,羟脯胺酸130g、赖氨酸150g，加入2500ml三颈瓶中，加500ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融等方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1小时，之后继续升温至220℃进行聚合反应3小时，完成反应，冷却至室温，将得到的聚氨基酸粉碎成为100目的颗粒，得到1150g端基为氨基的聚氨基酸(III)，并在真空干燥器中保存备用。
称取3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(III)64g,溶解到500ml氧化钙干燥过的的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中，在氮气保护下、加入40.6的对苯二甲酰氯，搅拌3小时，得到有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯(IV)(90g)。然后加入260g端基为氨基的聚氨基酸(III，ε)。氮气保护下继续搅拌并升温到60℃、保持3小时。
称取220g羟基磷灰石加入到上述反应体系中，继续在氮气保护下60℃搅拌3小时。然后将产品倒入到5000ml去离子水中，搅拌升温到60℃，保留30分钟，然后过滤，并用去离子水洗涤4次，无水乙醇洗涤2次，与60℃真空烘箱干燥。得到565g得到具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)。
将上述复合骨修复材料(VI)粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪、注塑机等注塑成标准样条。其注塑温度为220℃，注塑压力750～1250bar。其抗压强度为150MPa，弯曲强度120MPa，弯曲模量7.0GPa,与人体密质骨接近。通过在800℃6小时灼烧，类骨磷灰石含量为39wt％。
该材料在625nm附近波长发出较强淡绿色荧光、能够清晰显形和定位，并在X射线照射下出现清晰轮廓，能够方便手术中的精确定位。
实施例5
同实施例1，其中极性非质子溶剂换用使用灼烧氧化钙干燥的你，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
结果为：具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)。其抗压强度为125MPa，弯曲强度118MPa，弯曲模量6.5GPa,与人体密质骨接近。通过在800℃6小时灼烧，类骨磷灰石含量为46wt％。
该材料在154μm波长附近发出粉红色光、能够清晰显形和定位，并在X射线照射下出现清晰轮廓，能够方便手术中的精确定位。
实施例6
在3L带有干燥氮气保护、搅拌和温度计的三颈瓶中，加入于80℃真空干燥过的3,4,9,10-苝四甲酸二酐392.32g,和1L灼烧的氧化钙干燥过的DMAc N,N-二甲基乙酰胺，在干燥过的氮气保护下搅拌，加入干燥过的116.2g1,6-己二胺，与常温搅拌6小时。然后加入64g干燥过的氢氧化镨，继续在氮气保护下于常温搅拌6小时。然后将反应液倒进常温去离子水中，搅拌洗涤，重复4次后，用无水乙醇洗涤2-3次。在真空烘箱中于60℃干燥10小时。得到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸镨盐(II)640g。
分别称取ε-氨基己酸1050g,羟脯胺酸130g、精氨酸175g，加入2500ml三颈瓶中，加500ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融等方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1小时，之后继续升温至220℃进行聚合反应3小时，完成反应，冷却至室温，将得到的聚氨基酸粉碎成为100目的颗粒，得到1175g端基为氨基的聚氨基酸(III)，并在真空干燥器中保存备用。
称取3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐(III)64g,溶解到500ml氧化钙干燥过的的N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中，在氮气保护下、加入40.6的对苯二甲酰氯，搅拌3小时，得到有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯(IV)(90g)。然后加入235g端基为氨基的聚氨基酸(III，ε-L-ARGININE)。氮气保护下继续搅拌并升温到60℃、保持3小时。
称取250g羟基磷灰石加入到上述反应体系中，继续在氮气保护下60℃搅拌3小时。然后将产品倒入到5000ml去离子水中，搅拌升温到60℃，保留30分钟，然后过滤，并用去离子水洗涤4次，无水乙醇洗涤2次，与60℃真空烘箱干燥。得到565g得到具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)。
将上述复合骨修复材料(VI)粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪、注塑机等注塑成标准样条。其注塑温度为210℃，注塑压力750～1250bar。其抗压强度为150MPa，弯曲强度130MPa，弯曲模量7.5GPa,与人体密质骨接近；通过在800℃6小时灼烧，类骨磷灰石含量为43wt％。
该材料在625nm附近波长发出较强淡绿色荧光、能够清晰显形和定位，并在X射线照射下出现清晰轮廓，能够方便手术中的精确定位。
实施例7
同实施例6，用磷酸钙石、磷酸锶替代羟基磷灰石。
称取200g磷酸钙石、50g磷酸锶加入到上述反应体系中，继续在氮气保护下60℃搅拌3小时。然后将产品倒入到5000ml去离子水中，搅拌升温到60℃，保留30分钟，然后过滤，并用去离子水洗涤4次，无水乙醇洗涤2次，与60℃真空烘箱干燥。得到560g得到具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)。
将上述复合骨修复材料(VI)粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪、注塑机等注塑成标准样条。其注塑温度为220℃，注塑压力750～1250bar。其抗压强度为145MPa，弯曲强度125MPa，弯曲模量7.0GPa,与人体密质骨接近；通过在800℃6小时灼烧，类骨磷灰石含量为43wt％。
该材料在625nm附近波长发出较强淡绿色荧光、能够清晰显形和定位，并在X射线照射下出现清晰轮廓，能够方便手术中的精确定位。
实施例8
同实施例1，用2,6-吡啶二甲酰氯
代替对苯二甲酰氯
具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料(VI)其抗压强度为135MPa，弯曲强度120MPa，弯曲模量6.5GPa,与人体密质骨接近。通过在800℃6小时灼烧，类骨磷灰石含量为46wt％。
该材料在154μm波长附近发出粉红色光、能够清晰显形和定位，并在X射线照射下出现清晰轮廓，能够方便手术中的精确定位。
对比例1
称取ε-氨基己酸131g加入250ml的三颈瓶中，加50ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水，升到202℃水全部脱完，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1小时，之后继续升温至220℃进行聚合反应4小时。
在该温度和氮气保护下，加入干燥过的羟基磷灰石50g,保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1个小时，结束全部反应、氮气保护下冷却至室温，复合材料162g。
将上述纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植物材料，粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为90MPa，弯曲强度75MPa，弯曲模量5GPa；为201℃。通过在800℃6小时灼烧，残余量羟基磷灰石为55.1g,占复合材料的30％。
该复合材料中聚合物为PA6，活性差，加入羟基磷灰石后其强度与模量与人体密质骨不匹配。
该材料不能在光照射下发色光、无法能够清晰显形和定位，需要嵌入金属钽钛、在X射线照射下方可出现清晰轮廓。
对比例2
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸分别为105.25g、8.9g、8.25g、7.3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后(111.7)，加入羟基磷灰石50g，继续220℃反应2小时，得到161g羟基磷灰石/聚氨基酸复合材料，即得无机物含量30％。
将上羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植物材料，粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为80MPa，弯曲强度65MPa，弯曲模量3GPa。虽然改材料含有多种氨基酸，但主链结构混乱，没有形成链接分子链的化学键，柔性太高、变形性太大，热形变温度低，模量低，不适于承重骨修复使用。
该材料不能在光照射下发色光、无法能够清晰显形和定位，需要嵌入金属钽钛、在X射线照射下方可出现清晰轮廓。
对比例3
取6-氨基己酸、丙氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为117.9g、4.45g、3.28g、3.65g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后(129.28)，加入羟基磷灰石70g，继续220℃反应2小时，获得199g复合材料，即无机物含量35％。
将上述羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植物材料，粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为90MPa，弯曲强度75MPa，弯曲模量4GPa；虽然改材料含有多种氨基酸，但主链活性氨基酸基团没有形成有效的链接，没有形成链接分子链的化学键，柔性太高、变形性太大，不适于承重骨修复使用。
该材料不能在光照射下发色光、无法能够清晰显形和定位，需要嵌入金属钽钛、在X射线照射下方可出现清晰轮廓。
对比例4
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为98.25g、8.9g、8.25g、6.55g、7.3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后(111.25)，加入羟基磷灰石80g，继续220℃反应2小时，获得190g复合材料，即无机物含量40％。
将上述羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植物材料，粉碎成粒，粒度5-10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为95MPa，弯曲强度82MPa，弯曲模量5.5GPa。
虽然改材料含有多种氨基酸，生物力学性能接近密质骨，该材料不能在光照射下发色光、无法能够清晰显形和定位，需要嵌入金属钽钛、在X射线照射下方可出现清晰轮廓。
Claims (10)
1.一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1)制备具有光效应的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐：先将3,4,9,10-苝四甲酸二酐与脂肪族二胺反应形成带有双氨基末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺，所得产物再与含镧系元素的化合物反应形成具有光效应的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐；
2)制备具有自由氨基的聚氨基酸：直链非α氨基酸与碱性氨基酸聚合形成有氨基端基的聚氨基酸；
3)制备具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸：先将步骤1)制得的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐与双酰氯反应形成具有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯；所得产物再与步骤2)制得的带有自由氨基的聚氨基酸在无水极性溶剂中反应形成具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸；
4)制备具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料：将步骤3)所得具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸与成骨诱导剂复合，形成具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料；其中，所述成骨诱导剂为金属无机酸盐或金属有机盐，所述金属为有利于骨形成的金属元素。
2.根据权利要求1所述的一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述脂肪族二胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,7-庚二胺、1,8-辛二胺、1,9-壬二胺或1,10-癸二胺；
进一步，步骤1)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酐与脂肪族二胺的摩尔比为：1～1.10:1.0；
进一步，步骤1)中，所述含镧系元素的化合物记为MX，M＝镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥，X＝碳酸根、氢氧根、硫酸根、硝酸根或者卤素；
进一步，步骤1)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酐与含镧系元素的化合物中镧系元素的摩尔比为：1:0.5～1.0。
3.根据权利要求1或2所述的一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述制备具有光效应的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐的方法为：把干燥的脂肪族二胺溶解到干燥的极性非质子溶剂中，再加入干燥的3,4,9,10-苝四甲酸，在氮气保护下于常温搅拌3～18小时；然后加入真空干燥的含镧系元素的化合物，继续在惰性气体保护下于常温搅拌1～9小时；再将反应液倒进常温去离子水中，搅拌洗涤，重复至少4次后，用无水乙醇洗涤2～3次；最后在真空烘箱中于50～70℃干燥6～24小时，得到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐；
进一步，所述极性非质子溶剂选自：N-甲基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基酰胺、N-乙基己内酰胺、N,N-乙烯基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮内酰胺、四甲基脲、二甲基亚砜或环丁砜中任一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述具有自由氨基的聚氨基酸中直链非α氨基酸占具有自由氨基的聚氨基酸的摩尔数的60～95％，碱性氨基酸占具有自由氨基的聚氨基酸的摩尔数的5～40％；
进一步，步骤2)中，所述直链非α氨基酸选自：甘氨酸、β-丙氨酸γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸、ε-氨基己酸、ζ-氨基庚酸、η-氨基辛酸、θ-氨基壬酸、ι-氨基癸酸、κ-氨基十一酸或λ-氨基十二酸中的至少一种；
进一步，步骤2)中，所述碱性氨基酸选自：懒氨酸、精氨酸或组氨酸中的至少一种；
进一步，步骤2)中，所述制备具有自由氨基的聚氨基酸的方法为：将直链非α氨基酸和碱性氨基酸混合后，在惰性气体保护下逐步升温到180～210℃，然后在210℃保温1～5个小时，逐步升温到215～250℃，在该温度区间下保持0.5～3.5小时，得到有氨基端基的聚氨基酸。
5.根据权利要求1～4任一项所述的一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤3)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐与双酰氯的摩尔比例为0.4～1.10：1.0；
进一步，步骤3)中，所述双酰氯为脂肪族双酰氯或者是芳香族双酰氯，优选芳香族双酰氯；
更进一步，步骤3)中，所述双酰氯选自：对苯二甲酰氯、间苯二甲酰氯、4，4‘-联苯基乙酰氯、2,6-萘二甲酰氯、2,6-吡啶二甲酰氯、2,2-联吡啶-4,4-二甲酰氯、2,5-呋喃二甲酰氯或1,3,5-苯三甲酰氯；
进一步，步骤3)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯与带有自由氨基的聚氨基酸的摩尔比为：0.10～0.25:0.09～0.75。
6.根据权利要求1～5任一项所述的一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤3)中，具有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯采用下述方法制得：将3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐溶解到干燥的极性非质子溶剂中，在惰性气体保护下，加入双酰氯，搅拌1～5小时，得到有酰氯末端的3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯；
进一步，所述极性非质子溶剂选自：N-甲基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基酰胺、N-乙基己内酰胺、N,N-乙烯基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮内酰胺、四甲基脲、二甲基亚砜或环丁砜中任一种。
7.根据权利要求1～6任一项所述的一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤3)中，3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯与步骤2)制得的具有自由氨基的聚氨基酸在无水极性溶剂中反应形成具有3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐的聚氨基酸的方法为：将具有氨基端基的聚氨基酸加入到3,4,9,10-苝四甲酸二酰胺二酸盐酰胺盐酰氯中，氮气保护下继续搅拌1～5小时；
进一步，所述无水极性溶剂选自：N-甲基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基酰胺、N-乙基己内酰胺、N,N-乙烯基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮内酰胺、四甲基脲、二甲基亚砜或环丁砜中任一种。
8.根据权利要求1～7任一项所述的一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤4)中，具有光显效应和自定位功能的聚氨基酸复合骨修复材料中成骨诱导剂的含量为25～65wt％；
进一步，步骤4)中，所述金属无机酸盐或金属有机盐为磷酸盐、甘油磷酸盐、类骨磷灰石、硅酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐或碳酸盐。
9.一种具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料，其特征在于，所述具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料采用权利要求1～8任一项所述的制备方法制得。
10.具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料能够加工成颈椎融合器、胸腰椎融合器、椎体、椎板或不规则骨创伤支撑体使用，其特征在于，所述具有光显效应和自定位功能的复合骨修复材料采用权利要求1～8任一项所述的制备方法制得。
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